Тамоксифен Ебеве 20 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАМОКСИФЕН «ЕБЕВЕ» (TAMOXIFEN «EBEWE»)

активное вещество: tamoxifen citrate ; 1 таблетка содержит 30,4 мг тамоксифена цитрата (что эквивалентно 20 мг тамоксифена); вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: почти белого цвета, круглые таблетки с риской с одной стороны.

Антагонисты гормонов и родственные препараты. Антиэстрогенные средства. Код АТХ L02B A01.

Тамоксифен является мощным нестероидным антагонистом эстрогенов. Он также может обладать частичными или полными агонистическими свойствами в зависимости от тканей организма и вида животных. У человека наблюдается преимущественно антиэстрогенный эффект, который объясняется связыванием тамоксифена с гормонсвязывающим доменом рецептора эстрогенов и блокированием действия эстрадиола.

При пероральном применении тамоксифен быстро абсорбируется. Максимальная концентрация тамоксифена в плазме крови достигается через 4-7 часов после приёма, а равновесная концентрация — после 4-6 недель терапии. После однократного приёма тамоксифена в виде раствора максимальная концентрация тамоксифена в плазме крови у мужчин-добровольцев составила 42 мкг/л, а концентрация метаболита N‑дезметилтамоксифена — 12 мкг/л. Периоды полувыведения тамоксифена и его метаболита составили соответственно 4 и 9 суток. Соотношение концентраций N‑дезметилтамоксифена и тамоксифена в крови постепенно увеличивается примерно с 20 % после приёма первой дозы до 200 % в равновесном состоянии, вероятно, вследствие более длительного периода полувыведения метаболита. При терапии тамоксифеном в дозе 20 мг 2 раз в сутки средняя равновесная концентрация тамоксифена в плазме крови больных составила 310 мкг/л (диапазон 164-494 мкг/л), а N‑дезметилтамоксифена — 481 мкг/л (диапазон 300-851 мкг/л). При терапии тамоксифеном в дозе 40 мг/сутки концентрации тамоксифена и N‑дезметилтамоксифена в тканях опухолей составили соответственно 5,4-117 нг/мг (в среднем 25,1 нг/мг) белка и 7,8-210 нг/мг (в среднем 52 нг/мг) белка. Концентрации тамоксифена и N‑дезметилтамоксифена в плазме крови составили соответственно 27-520 нг/мг (в среднем 300 нг/мг) и 210-761 нг/мг (в среднем 462 нг/мг). Более 99 % тамоксифена связывается с белками плазмы крови. В организме человека тамоксифен метаболизируется в печени и выводится преимущественно с желчью. Экскреция исходного соединения с мочой очень незначительна. Главным путём метаболической трансформации тамоксифена у человека является деметилирование с образованием активного метаболита N‑дезметилтамоксифена, а затем N‑деметилирование с образованием N‑дездиметилметаболита. Процесс элиминации тамоксифена носит двухфазный характер. У женщин период полувыведения в начальной фазе составляет от 7 до 14 часов, а в терминальной фазе — примерно 7 суток. Период полувыведения N‑дезметилтамоксифена составляет примерно 14 суток. Клинический ответ на терапию наблюдается при концентрации тамоксифена в плазме крови более 70 мкг/л. Особенности фармакокинетики тамоксифена и его главных метаболитов у больных пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции печени, а также при приёме натощак и после приёма пищи, по-видимому, не изучались. Клинические характеристики.

- Адъювантная химиотерапия после первичного лечения рака молочной железы; - Метастатический рак молочной железы.

· Повышенная чувствительность к тамоксифену или к другим компонентам препарата. · Тяжелая тромбоцитопения, лейкопения. · Тяжелая гиперкальциемия. · Одновременное применение анастрозола и тамоксифена. · Беременность и период грудного вскармливания.

При применении тамоксифена в сочетании с другими гормональными препаратами, содержащими эстрогены, возможно снижение эффективности обоих лекарственных средств (в частности, ненадежный контрацептивный эффект соответствующих препаратов). Сообщалось об увеличении частоты тромбоэмболических событий при терапии тамоксифеном в сочетании с другими препаратами химиотерапии. При комбинированном применении тамоксифена и ингибиторов агрегации тромбоцитов может усиливаться тенденция к кровотечениям во время возможной тромбоцитопенической фазы. Применение тамоксифена в сочетании с антикоагулянтами кумаринового ряда, например, варфарином, возможно значительное усиление антикоагулянтного эффекта. Пациентам, принимающим кумариновые антикоагулянты с тамоксифеном, рекомендуется тщательно контролировать коагуляционный статус, особенно в начале лечения. Одновременное применение тамоксифена и ингибиторов ароматазы при адъювантной терапии не показало повышения эффективности по сравнению с применением одного лишь тамоксифена. Основным известным путем метаболизма тамоксифена у человека является деметилирование, обусловленное ферментами CYP3A4. В литературе сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии с индуктором CYP3A4 рифампицином, в результате которого происходит снижение уровня тамоксифена в плазме крови. Клиническая значимость этого снижения неизвестна. В литературе сообщалось о фармакокинетических взаимодействиях с ингибиторами CYP2D6, которые влияют на снижение уровня активного метаболита тамоксифена 4-гидрокси-N-дезметилтамоксифена (эндоксифена) в плазме крови. Препараты, ингибирующие действие цитохрома CYP2D6, снижают на 65-75 % концентрацию эндоксифена, активного метаболита тамоксифена, что приводит к снижению эффективности его терапевтического действия. В ходе отдельных исследований при одновременном применении препарата с некоторыми антидепрессантами – селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетином) – отмечалось снижение эффективности тамоксифена. Поэтому, по возможности, следует избегать применения мощных ингибиторов цитохрома CYP2D6, таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион. При применении анастрозола в период лечения тамоксифеном не наблюдалось усиления эффективности по сравнению с терапией одним лишь тамоксифеном. В случае одновременного применения тамоксифена и ингибитора ароматазы летрозола концентрации летрозола в плазме снизились на 37 %. При сопутствующей терапии бромкриптином повышаются концентрации тамоксифена и его активного метаболита N-дезметилтамоксифена в сыворотке крови.

Пациентки с эстроген-рецептор-положительными опухолями и пациентки в постменопаузе лучше отвечают на терапию тамоксифеном. Тамоксифен следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или почек, сахарным диабетом, тромбоэмболическими заболеваниями в анамнезе, а также офтальмологическими нарушениями. У женщин предклимактерического возраста, применяющих тамоксифен для лечения рака молочной железы, возможно прекращение менструаций. Сообщалось о повышенной частоте развития изменений в эндометрии, включая гиперплазию, полипы, рак и саркому матки (преимущественно злокачественные мюллеровы смешанные опухоли) у больных, получавших тамоксифен. Частота и характер этих изменений свидетельствуют о том, что они могут быть вызваны эстрогенным действием тамоксифена. Перед началом лечения, а также каждые 6 месяцев в дальнейшем пациентки должны проходить гинекологическое обследование. При появлении любых необычных симптомов (в том числе аномальных вагинальных кровотечений, нарушений менструального цикла, вагинальных выделений, боли или ощущения давления в области таза) необходимо немедленно провести тщательное обследование. Необходимо внимательно следить за признаками возможного развития гиперплазии эндометрия у больных, принимающих тамоксифен для профилактики рака молочной железы. В случае развития атипичной гиперплазии эндометрия тамоксифен отменяют, назначают соответствующее лечение и оценивают целесообразность проведения гистерэктомии, прежде чем продолжать терапию тамоксифеном. В ходе клинических исследований после лечения тамоксифеном рака молочной железы были отмечены случаи развития других первичных опухолей, локализованных не в эндометрии или в противоположной молочной железе. Причинная взаимосвязь этих событий не установлена, и клиническая значимость этих наблюдений остается неясной. Сообщалось о нарушениях зрения, в том числе о снижении остроты зрения, помутнении роговицы, развитии катаракты и ретинопатии у пациентов, принимавших тамоксифен. Поэтому до начала терапии и периодически в процессе лечения тамоксифеном рекомендуется проводить офтальмологические обследования с целью раннего выявления поражений роговицы или сетчатки, которые могут быть обратимыми при своевременном прекращении лечения препаратом. При наличии у пациента заболеваний печени в анамнезе необходимо тщательно контролировать функцию печени. У всех больных необходимо периодически определять количество форменных элементов крови (особенно тромбоцитов), показатели функции печени и почек, а также уровень кальция и глюкозы в сыворотке крови. С целью раннего выявления возможных метастазов рекомендуется периодически проводить рентгенологические исследования легких и костей, а также ультразвуковое исследование печени. Рекомендуется периодически контролировать количество форменных элементов крови, в том числе тромбоцитов, показатели функции печени и уровень кальция в сыворотке крови. Из печатных источников известно, что у пациентов с недостаточной скоростью метаболической биотрансформации с участием цитохрома CYP2D6 отмечается низкий уровень эндоксифена, одного из важнейших активных метаболитов тамоксифена. Одновременное применение препаратов, ингибирующих действие цитохрома CYP2D6, может вызвать снижение концентрации активного метаболита эндоксифена. Соответственно, если возможно, во время терапии тамоксифеном следует избегать применения мощных ингибиторов цитохрома CYP2D6, таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион. При лечении тамоксифеном увеличивается риск развития венозной тромбоэмболии. Такой риск возрастает у пациентов с высокой степенью ожирения, с увеличением возраста, при сопутствующей химиотерапии и при наличии других факторов развития тромбоэмболических явлений. Для некоторых пациентов, больных раком молочной железы, у которых выявлено несколько факторов риска развития венозной тромбоэмболии, следует рассмотреть возможность назначения долгосрочного лечения антикоагулянтами. Если у пациента выявлена венозная тромбоэмболия, необходимо немедленно прекратить лечение тамоксифеном и начать антитромбоцитарную терапию. Не следует применять тамоксифен для лечения пациентов, у которых в прошлом были зафиксированы случаи тромбоэмболических явлений. При отсроченной микрохирургической реконструкции груди тамоксифен может увеличить риск микрососудистых осложнений, связанных с пересаженным лоскутом. Применение тамоксифена может давать положительные результаты при проверке на допинг. Влияние пищи на абсорбцию тамоксифена не изучалось. Однако маловероятно, что приём пищи может влиять на равновесные фармакокинетические показатели тамоксифена. Препарат содержит лактозу, что нужно учитывать больным с непереносимостью лактозы и галактозы. В связи с лечением тамоксифеном наблюдались тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), который может угрожать жизни или привести к летальному исходу. При назначении лекарственного средства пациентам следует сообщать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно за ними наблюдать. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, следует немедленно отменить препарат и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости). Если во время применения тамоксифена у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса – Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, лечение препаратом необходимо немедленно прекратить и никогда не применять его впредь. У пациентов с наследственным ангионевротическим отеком тамоксифен может индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Тамоксифен «Эбеве» противопоказан к применению в период беременности или грудного вскармливания. Сообщалось о единичных случаях спонтанных абортов и врождённых пороков развития у детей, матери которых принимали тамоксифен в период беременности, однако причинная связь этих событий не установлена. До начала терапии тамоксифеном необходимо убедиться, что пациентка не беременна. Пациентки репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и не менее 3 месяцев после окончания лечения Тамоксифеном «Эбеве». Учитывая возможность взаимодействия, гормональные контрацептивы применять нельзя. Тамоксифен в дозе 20 мг 2 раз в сутки подавляет лактацию у женщин, которая не восстанавливается даже после окончания терапии. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что тамоксифен и его активные метаболиты выводятся в грудное молоко, где накапливаются с течением времени, поэтому препарат не рекомендуется применять во время грудного вскармливания. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения тамоксифеном должно учитывать важность приёма лекарственного средства для женщины.

Влияние тамоксифена на скорость реакции при управлении автотранспортом и использовании других механизмов маловероятно. Однако во время лечения тамоксифеном сообщалось об утомляемости, сонливости и ухудшении остроты зрения. Пациентам, у которых наблюдаются указанные симптомы, следует быть осторожными при управлении автотранспортом и использовании других механизмов.

Начальная доза корректируется в соответствии с общим состоянием пациента. Доза в норме составляет 20-40 мг в сутки, которую следует принимать в один приём или разделить на два приёма. Обычно доза 20 мг/сутки достаточно эффективна для лечения. Продолжительность лечения зависит от тяжести и течения болезни. Обычно лечение длительное. Для адъювантной терапии раннего гормон-рецептор позитивного подтипа рака молочной железы рекомендуемая продолжительность лечения составляет не менее 5 лет. Оптимальная продолжительность терапии тамоксифеном до настоящего времени не установлена. Таблетки глотают не разжёвывая, запивая достаточным количеством жидкости. Лечение особых групп пациентов. Для пожилых больных, а также пациентов с нарушениями функции печени или почек коррекция доз не требуется.

Рекомендации по лечению тамоксифеном детей до настоящего времени не разработаны.

Симптомы передозировки. Тамоксифен в высоких дозах вызывал эстрогенные эффекты у животных. Теоретически ожидается, что передозировка вызывает усиление антиэстрогенных побочных эффектов. Случаи острой передозировки у человека не зафиксированы. О передозировке у людей известно мало. При дозах 160 мг/м 2 и выше возникали изменения на ЭКГ (удлинённое время QT), а при дозах 300 мг/м 2 ежедневно – нейротоксичность (тремор, гиперрефлексия, неустойчивая походка и головокружение). Терапевтические мероприятия в случае передозировки. Специфического антидота не существует. При передозировке проводят симптоматическое лечение.

Большинство из перечисленных ниже побочных эффектов обратимы, часто они проходят после снижения доз. Следующие категории используются для обозначения частоты побочных реакций: очень частые (> 1/10), частые (≥ 1/100 - <1/10), нечастые (≥> 1/1000 - <1/100), единичные (≥ 1/10000 - <1/1000), редкие (<1/10000), неизвестная (не может быть оценена по имеющимся данным). Инфекции и инвазии. Буллезный пемфигоид. Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы). Отмечены случаи обострения заболевания. У небольшого количества больных с метастазами в костях в начале терапии тамоксифеном развивается гиперкальциемия. В этот начальный период может усиливаться боль в костях и опухоли, а также увеличиваться эритема вокруг поражений кожи, что является свидетельством реакции на терапию. Также могут увеличиваться имеющиеся поражения кожи или появляться новые. Терапия тамоксифеном ассоциируется с увеличением частоты случаев развития пролиферативных изменений в эндометрии, в том числе полипов и рака эндометрия. Риск развития рака эндометрия возрастает с увеличением продолжительности терапии тамоксифеном и примерно в 2-3 раза превышает вероятность развития рака эндометрия у женщин, не принимавших препарат. Также несколько возрастает частота случаев развития саркомы матки (преимущественно злокачественных мюллеровых смешанных опухолей). Однако клиническая польза от лечения тамоксифеном рака молочной железы превышает потенциальный риск развития новообразований эндометрия. Частые: миома матки. Нечастые: рак эндометрия. Редкие: саркома матки (в основном смешанные мюллеровы злокачественные опухоли). Со стороны системы крови и лимфатической системы. Частые: транзиторная анемия. Нечастые: лейкопения, транзиторная тромбоцитопения. Редкие: агранулоцитоз, нейтропения. Единичные: панцитопения. Со стороны иммунной системы. Частые: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек. Со стороны эндокринной системы. Очень частые: приливы. Нечастые: гиперкальциемия. Нарушения метаболизма. Очень частые: задержка жидкости в организме. Частые: повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, анорексия. Единичные: тяжелая гипертриглицеридемия, иногда сопровождающаяся панкреатитом. Со стороны нервной системы. Частые: головокружение, головная боль, сонливость, нарушения чувствительности (парестезия, дисгевзия). Психические расстройства. Редкие: депрессия. Со стороны органов зрения. Частые: снижение остроты зрения, помутнение роговицы, развитие катаракты и ретинопатии. Вероятно, эти эффекты зависят от доз тамоксифена и продолжительности терапии. Они могут быть частично обратимы после прекращения лечения тамоксифеном. Редкие: оптическая нейропатия, неврит зрительного нерва (в единичных случаях наблюдалась потеря зрения). Со стороны сосудистой системы. Частые: приливы крови к лицу, ишемические цереброваскулярные события, судороги нижних конечностей, тромбоз, инсульт. При терапии тамоксифеном в сочетании с другими цитотоксическими препаратами может возрастать риск тромбоэмболических событий, в том числе венозная тромбоэмболия: тромбоз глубоких вен, микрососудистый тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии. Нечастые: инсульт. Неизвестно: тромбофлебит. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечастые: интерстициальный пневмонит. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень частые: тошнота. Частые: рвота, запор, диарея. Нечастые: панкреатит. Редкие: потеря вкусовой чувствительности, расстройства аппетита. Со стороны гепатобилиарной системы. Частые: изменение уровня печеночных ферментов, жировая инфильтрация печени. Нечастые: цирроз, жировой гепатоз. Единичные: холестаз, гепатит, желтуха, некротический гепатит, гепатоцеллюлярные поражения, печеночная недостаточность. Иногда более тяжелые печеночные расстройства приводили к летальным исходам. Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень частые: кожные высыпания (в том числе сообщалось о единичных случаях развития мультиформной эритемы или буллезного пемфигоида). Частые: алопеция, реакции гиперчувствительности, увеличение имеющихся или возникновение новых поражений кожи. Редкие: гипертрихоз, мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, буллезный пемфигоид, кожный васкулит, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз. Единичные: также зафиксированы случаи красной волчанки кожи. Неизвестно: обострение наследственного ангионевротического отека. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей. Частые: судороги ног, миалгия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень частые: вагинальные выделения, нарушения менструального цикла и подавление менструаций в период пременопаузы, вагинальные кровотечения. Частые: генитальный зуд, увеличение размеров маточных фиброидов, пролиферативные изменения эндометрия (неоплазия эндометрия, гиперплазия и полипы, изредка эндометриоз). Нечастые: рак эндометрия. Редкие: импотенция у мужчин, кистозный отек яичников, саркома матки (преимущественно смешанные мюллеровы злокачественные опухоли), вагинальные полипы. Врожденные, наследственные и генетические нарушения. Единичные: хроническая гематопорфирия. Общие эффекты и местные реакции. Очень частые: приливы жара, частично обусловленные антиэстрогенным эффектом тамоксифена, утомляемость. Редкие: в начале терапии – боль в костях и в области пораженной ткани в ответ на терапию тамоксифеном. Изменения лабораторных показателей. Изменения липидного профиля сыворотки крови, повышение активности печеночных ферментов. Травмы, отравления и осложнения процедур. Единичные: реакции облучения.

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблетки в контейнере; по 1 контейнера вместе с инструкцией по медицинскому применению в коробке.

За рецептом. Производители. 1. ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ. 2. Салютас Фарма ГмбХ. Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности: 1. Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия. 2. Отто-фон-Гюрике-Аллее 1, 39179, Барлебен, Германия.