Тамістер, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАМИСТЕР (TAMISTER)

действующие вещества: дутастерид, тамсулозина гидрохлорид; 1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг и тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг; вспомогательные вещества: пропиленгликоля монокаприлат, тип II; бутилгидрокситолуол (Е 321); желатин; глицерин; титана диоксид (Е 171); метакрилатного сополимера дисперсия; целлюлоза микрокристаллическая; дибутилсебацинат; полисорбат 80; кремния диоксид коллоидный водный; кальция стеарат; оболочка твердой капсулы: железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), желатин; состав чернил: шеллак (Е 904), пропиленгликоль, железа оксид черный (Е 172), раствор аммиака концентрированный, калия гидроксид.

Твердые капсулы. Основные физико-химические свойства: твёрдая желатиновая капсула удлинённой формы № 0EL (приблизительно 24,2 × 7,7 мм), с корпусом коричневого цвета и крышечкой бежевого цвета с маркировкой C001 чёрными чернилами на крышечке. Содержимое капсулы: продолговатая мягкая желатиновая капсула (приблизительно 16,5 × 6,5 мм) светло-жёлтого цвета, заполненная прозрачной жидкостью и гранулами тамсулозина белого или почти белого цвета.

Засоби, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α 1 -адренорецепторов. Код АТХ G04C А52. Фармакологические свойства Фармакодинамика Тамистер является комбинацией двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α‑редуктазы, и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов α 1а и α 1d. Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм действия, благодаря которому происходит быстрое ослабление мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи (ОЗМ) и уменьшается вероятность возникновения необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозовой комбинации дутастерида и тамсулозина будут отличаться от таковых при одновременном применении дутастерида и тамсулозина как отдельных компонентов. Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типов изоферментов 5α-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов α 1а и α 1d в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75 % рецепторов α 1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α 1а. Одновременное применение дутастерида с тамсулозином В 4‑летнем многоцентровом многонациональном рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами изучали применение дутастерида 0,5 мг/сутки (n = 1 623), тамсулозина 0,4 мг/сутки (n = 1611) или одновременно дутастерида 0,5 мг с тамсулозином 0,4 мг (n = 1610) у пациентов мужского пола с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), которые имели простату объемом ≥ 30 мл и уровень простатспецифического антигена (ПСА) в пределах 1,5–10 нг/мл. Примерно 53 % пациентов ранее получали ингибитор 5α-редуктазы или антагонист α1-адренорецепторов. Основными конечными точками эффективности в течение первых 2 лет лечения были изменения по IPSS [международная шкала оценки симптомов предстательной железы], состоящей из 8 пунктов, разработанной на основе AUA-SI [индекс симптомов Американской урологической ассоциации] с дополнительным пунктом о качестве жизни. Вторичные конечные точки эффективности через 2 года включали максимальную скорость потока мочи (Q max) и объём простаты. Комбинация продемонстрировала статистически значимый эффект по шкале IPSS начиная с 3-го месяца по сравнению с дутастеридом и с 9-го месяца — по сравнению с тамсулозином. Для Q max комбинация продемонстрировала статистически значимое улучшение начиная с 6-го месяца по сравнению как с дутастеридом, так и с тамсулозином. Комбинация дутастерида и тамсулозина обеспечивает более существенное улучшение клинического состояния, чем раздельное применение компонентов. После 2 лет лечения комбинированная терапия показала статистически значимое скорректированное среднее улучшение оценки симптомов по сравнению с исходным уровнем на –6,2 единицы. Скорректированное среднее увеличение скорости кровотока по сравнению с исходным уровнем составило 2,4 мл/с при комбинированной терапии, 1,9 мл/с при применении дутастерида и 0,9 мл/с при применении тамсулозина. Скорректированное среднее улучшение индекса влияния ДГПЖ (BII) по сравнению с исходным уровнем составило –2,1 единицы при комбинированной терапии, –1,7 при терапии дутастеридом и –1,5 при терапии тамсулозином. Эти изменения были статистически значимыми при комбинированной терапии по сравнению с каждой из монотерапий. Уменьшение общего объёма предстательной железы и объёма переходной зоны после 2 лет лечения было статистически значимым при применении комбинированной терапии по сравнению с монотерапией тамсулозином. Первичной конечной точкой эффективности через 4 года лечения было время до первого случая острой задержки мочи (ОЗМ) или операции, связанной с ДГПЖ. После 4 лет лечения комбинированная терапия статистически достоверно снизила риск развития ОАЗ или возникновения необходимости в хирургическом вмешательстве, связанном с ДГПЖ (65,8 %, p < 0,001, 95 % ДИ [доверительный интервал] 54,7–74,1) по сравнению с монотерапией тамсулозином. Частота случаев ОАЗ или операции, связанной с ДГПЖ, до 4 года составила 4,2 % при применении комбинированной терапии и 11,9 % при применении тамсулозина (p < 0,001). По сравнению с монотерапией дутастеридом комбинированная терапия снизила риск ОАЗ или операции, связанной с ДГПЖ, на 19,6 % (p = 0,18 [95 % ДИ 10,9–41,7]). Частота случаев ОАЗ или операции, связанной с ДГПЖ, до 4 года при применении дутастерида составила 5,2 %. Вторичные конечные точки эффективности после 4 лет лечения включали время до клинического прогрессирования (определялось как совокупность следующих критериев: ухудшение по IPSS на ≥ 4 баллов, развитие связанных с ДГПЖ ОАЗ, недержания мочи, инфекций мочевыводящих путей и почечной недостаточности), изменения показателя по IPSS, максимальной скорости потока мочи (Q max) и объема простаты. Результаты после 4 лет лечения представлены ниже:

Параметр | Точка времени | Комбинация | Дутастерид | Тамсулозин | Хирургия, связанная с ГЗС или ДГПЖ (%) | Заболеваемость на 48 месяце | 4,2 | 5,2 | 11,9 a | Клиническое прогрессирование* (%) | Месяц 48 | 12,6 | 17,8 | b | 21,5 а | IPSS (единицы) | [Исходные значения] | Месяц 48 (изменение от исходного уровня) | [16,6] – 6,3 | [16,4] – 5.3б | [16,4] – 3,8 а | Q max (мл/с) | [Исходные значения] | Месяц 48 (изменение от исходного уровня) | [10,9] | 2,4 | [10,6] | 2,0 | [10,7] | 0,7 а | Объем простаты (мл) | [Исходные значения] | Месяц 48 (% изменение от исходного уровня) | [54,7] – 27.3 | [54,6] – 28,0 | [55,8] +4,6 a | Объем переходной зоны простаты (мл) # | [Исходные значения] | Месяц 48 (% изменение от исходного уровня) | [27,7] – 17,9 | [30,3] – 26,5 | [30,5] | 18,2 а | Индекс влияния ДГПЖ (единицы) | [Исходные значения] | Месяц 48 (изменение от исходного уровня) | [5,3] – 2,2 | [5,3] – 1,8 b | [5,3] – 1,2 а | Вопросы IPSS 8 (состояние здоровья, связанное с ДГПЖ) (единицы) | [Исходные значения] | Месяц 48 (изменение от исходного уровня) | [3,6] – 1,5 | [3,6] – 1,3 b | [3,6] – 1,1 а

Исходные значения являются средними значениями, а изменения от исходного уровня — скорректированными средними изменениями.

* Клиническое прогрессирование определялось как совокупность следующих критериев: ухудшение по IPSS на ≥ 4 баллов, развитие связанных с ДГПЖ ГЗС, недержание мочи, инфекции мочевыводящих путей и почечная недостаточность.

# Измерено в выбранных местах (13 % рандомизированных пациентов).

a. Комбинация продемонстрировала статистически значимый эффект (p < 0,001) по сравнению с тамсулозином на 48-м месяце.

b. Комбинация продемонстрировала статистически значимый эффект (p < 0,001) по сравнению с дутастеридом на 48-м месяце.

Дутастерид

В трёх 2-летних многоцентровых многонациональных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях первичной эффективности 4 325 пациентов мужского пола с умеренными и тяжёлыми симптомами ДГПЖ, которые имели объём простаты ≥ 30 мл и значение ПСА в диапазоне 1,5–10 нг/мл, получали дутастерид в дозе 0,5 мг/день или плацебо. После завершения двойного слепого этапа исследования было продолжено открытое наблюдение до 4 лет, при этом все пациенты, оставшиеся в исследовании, получали дутастерид в той же дозе 0,5 мг/день. Через 4 года в исследовании остались 37 % пациентов, рандомизированных в группу плацебо, и 40 % пациентов, рандомизированных в группу лечения дутастеридом. Большинство (71 %) из 2 340 субъектов, включённых в открытую фазу продолжения, завершили дополнительные 2 года открытого лечения. Наиболее важными параметрами клинической эффективности были индекс симптомов Американской урологической ассоциации (AUA-SI), максимальная скорость мочеиспускания (Q max) и частота случаев острой задержки мочи и хирургического вмешательства, связанного с ДГПЖ. AUA-SI — это опросник из семи пунктов о симптомах, связанных с ДГПЖ, с максимальным баллом 35. На исходном уровне средний балл составлял примерно 17. После шести месяцев и одного и двух лет лечения группа плацебо имела среднее улучшение на 2,5, 2,5 и 2,3 балла соответственно, тогда как группа исследуемого препарата — на 3,2, 3,8 и 4,5 балла соответственно. Различия между группами были статистически значимыми. Улучшение AUA‑SI, наблюдавшееся в течение первых 2 лет двойного слепого лечения, сохранялось в течение дополнительных 2 лет открытых расширенных исследований. Q max (максимальная скорость мочеиспускания). Среднее исходное значение Q max в исследованиях составляло примерно 10 мл/с (нормальное значение Q max ≥15 мл/с). После однолетнего и двухлетнего лечения показатель Q max в группе плацебо улучшился на 0,8 и 0,9 мл/с соответственно, а в группе исследуемого препарата — на 1,7 и 2,0 мл/с соответственно. Разница между группами была статистически значимой с 1-го по 24-й месяц. Увеличение максимальной скорости мочеиспускания, наблюдавшееся в течение первых 2 лет двойного слепого лечения, сохранялось в течение дополнительных 2 лет открытых расширенных исследований. Острая задержка мочи и хирургическое вмешательство. После двух лет лечения частота ГЗС составила 4,2 % в группе плацебо против 1,8 % в группе исследуемого препарата (57 % снижение риска). Эта разница статистически значима и означает, что 42 пациентов (95 % ДИ 30–73) необходимо лечить в течение двух лет, чтобы предотвратить один случай ГЗС. Частота операций, связанных с ДГПЖ, через два года составила 4,1 % в группе плацебо и 2,2 % в группе исследуемого препарата (48 % снижение риска). Эта разница статистически значима и означает, что 51 пациента (95 % ДИ 33–109) необходимо лечить в течение двух лет, чтобы предотвратить одно хирургическое вмешательство. Распределение волос. Официальные исследования влияния дутастерида на распределение волос в рамках программы III фазы не проводились. Вместе с тем ингибиторы 5α-редуктазы могут уменьшать выпадение волос и способствовать их росту у субъектов с андрогенной алопецией. Функция щитовидной железы. Функцию щитовидной железы оценивали в однолетнем исследовании у здоровых мужчин. Уровни свободного тироксина были стабильными во время лечения дутастеридом, однако уровни тиреотропного гормона (ТТГ) были несколько повышены (на 0,4 мкМЕ/мл) по сравнению с плацебо к концу однолетнего лечения. Однако, поскольку уровни ТТГ колебались, средний диапазон ТТГ (1,4–1,9 мкМЕ/мл) оставался в пределах нормы (0,5‑5/6 мкМЕ/мл), уровни свободного тироксина были стабильными в пределах нормы и были одинаковыми как в группе плацебо, так и в группе дутастерида, изменения уровня ТТГ не считались клинически значимыми. Во всех клинических исследованиях не было выявлено доказательств негативного влияния дутастерида на функцию щитовидной железы. Неоплазия молочной железы. Во время 2-летних клинических испытаний, охватывавших 3374 пациенто-лет воздействия дутастерида, и на момент регистрации в 2-летнем открытом продолжении было выявлено 2 случаев рака молочной железы у мужчин, получавших дутастерид, и 1 случай у пациента, получавшего плацебо. В 4-летних клинических исследованиях CombAT и REDUCE, в которых участвовали 17489 пациенто-лет воздействия дутастерида и 5 027 пациенто-лет воздействия комбинации дутастерида и тамсулозина, случаев рака молочной железы не зарегистрировано ни в одной группе лечения. Влияние на мужскую фертильность. Влияние дутастерида 0,5 мг/сутки на характеристики спермы оценивали у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет (дутастерид: n = 27, плацебо: n = 23) в течение 52 недель лечения и 24 недель наблюдения после лечения. Через 52 недель среднее процентное снижение общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов составило 23 %, 26 % и 18 % соответственно в группе дутастерида с поправкой на изменения по сравнению с исходным уровнем в группе плацебо. Концентрация спермы и морфология спермы не менялись. После 24 недель наблюдения среднее процентное изменение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23 % ниже исходного уровня. Хотя средние значения всех параметров во все моменты времени оставались в пределах нормального диапазона и не соответствовали предварительно определенным критериям клинически значимого изменения (30 %), у двух пациентов в группе дутастерида количество сперматозоидов уменьшилось более чем на 90 % от исходного уровня на 52-й неделе с частичным восстановлением на 24-й неделе наблюдения. Нельзя исключить вероятность снижения мужской фертильности. Тамсулозин Тамсулозин повышает максимальную скорость мочеиспускания за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играют недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается. Антагонисты α 1-адренорецепторов могут уменьшать кровяное давление путём снижения общего периферического сопротивления. В ходе исследования влияния тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения артериального давления. Фармакокинетика Была продемонстрирована биоэквивалентность введения комбинации дутастерид/тамсулозин и одновременного введения отдельных доз дутастерида и тамсулозина в капсулах. Исследование биоэквивалентности однократных доз было проведено как натощак, так и после приёма пищи. По сравнению с состоянием натощак, при применении после приёма пищи наблюдалось 30 % снижение C max (максимальной концентрации) тамсулозина в составе комбинации дутастерид/тамсулозин. Пища не влияла на AUC (площадь под фармакокинетической кривой) тамсулозина. Всасывание Дутастерид. После перорального введения однократной дозы 0,5 мг дутастерида время до достижения его пиковой концентрации в сыворотке крови составило 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляла примерно 60 %. Приём пищи не влиял на биодоступность дутастерида. Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимать в течение 30 минут после еды. Равномерность всасывания обеспечивается приёмом Тамстера в одно и то же время суток после приёма однотипной пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе. После приёма однократной дозы тамсулозина после еды пиковая концентрация в плазме крови достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя равновесная концентрация (C max) у пациентов примерно на две трети выше концентрации после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, того же результата можно ожидать и у более молодых пациентов. Распределение Дутастерид имеет большой объём распределения (300–500 л) и высокую связываемость с белками плазмы крови (> 99,5 %). После ежедневного приёма доз концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90 % — через 3 месяца. Равновесная концентрация в сыворотке крови ( C ss ), составляющая примерно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев приёма дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5 %. Тамсулозин. У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы примерно на 99 %. Объём распределения невелик (примерно 0,21/кг). Метаболизм. Дутастерид активно метаболизируется in vivo. In vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5 с образованием трёх моногидроксилированных метаболитов и одного дигидроксилированного метаболита. После перорального приёма дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки до достижения равновесной концентрации 1–15,4 % (среднее значение — 5,4 %) введённой дозы дутастерида выводится с калом в неизменённом виде. Остальное выводится с калом в виде 4 основных метаболитов (39 %, 21 %, 7 % и 7 %) и 6 второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаружены только незначительные количества неизменённого дутастерида (менее чем 0,1 % дозы). Тамсулозин. Энантиомерная биоконверсия тамсулозина гидрохлорида [R(–)-изомер] в S(+)-изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что в метаболизме тамсулозина участвуют ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а участие других изоферментов CYP незначительно. Подавление активности ферментов, участвующих в печёночном метаболизме, может привести к усилению действия тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом. Выведение. Дутастерид. Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс можно описать как происходящий двумя параллельными путями: один насыщаемый при клинически значимых концентрациях, а другой — ненасыщаемый. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как концентрационно-зависимым, так и концентрационно-независимым путём. После применения однократных доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса, а период полувыведения составлял от 3 до 9 дней. При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сутки доминирует более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет примерно 3–5 недель. Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой примерно 9 % дозы присутствуют в виде неизменённого активного вещества. После внутривенного или перорального введения в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина, содержащегося в плазме крови, колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. В случае тамсулозина в капсулах с модифицированным высвобождением фармакокинетика регулируется скоростью всасывания. Истинный период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет примерно 10 часов, а при равновесной концентрации у пациентов — примерно 13 часов. Пациенты пожилого возраста Дутастерид. Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости воздействия дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, но период полувыведения был короче у мужчин моложе 50 лет. Статистических различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы 50–69‑летних испытуемых с группой испытуемых старше 70 лет. Тамсулозин. Перекрёстное сравнительное исследование общего воздействия тамсулозина гидрохлорида (AUC [площадь под фармакокинетической кривой]) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть немного более продолжительным у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие на 40 % сильнее (AUC) у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 лет. Почечная недостаточность Дутастерид. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Но в моче человека обнаруживается менее 0,1 % дозы дутастерида 0,5 мг в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тамсулозин. Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью слабой или умеренной степени (30 ≤ CL cr < 70 мл / мин / 1,73 м 2) или от умеренной до тяжелой степени (10 ≤ CL cr < 30 мл / мин / 1,73 м 2) и у 6 испытуемых с нормальным клиренсом (CL cr < 90 мл / мин / 1,73 м 2). В то время как в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось изменение в результате переменного связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Но пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (CL cr < 10 мл / мин / 1,73 м 2) не исследовались. Печеночная недостаточность Дутастерид. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путём метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови у этих пациентов будут повышенными, а период полувыведения — более продолжительным (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Тамсулозин . Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (степени A и B по классификации Чайлда — Пью) и у 8 субъектов с нормальной функцией печени. В то время как общая концентрация тамсулозина гидрохлорида в плазме крови менялась в результате вариабельного связывания с α 1 -кислым гликопротеином , концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, а отмечалось только умеренное (32 %) изменение клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучали у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени. Безопасность и клинические исследования Сердечная недостаточность. В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4 844 мужчин (исследование CombAT ) частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1610, 0,9 %), чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2 %) или тамсулозином (10/1611, 0,6 %). В отдельном 4-летнем клиническом исследовании, в котором сравнивали плацебо с химической профилактикой дутастеридом, с участием 8 231 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными результатами биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА 2,5–10,0 нг/мл у мужчин от 50 до 60 лет или 3–10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследование REDUCE), частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки (30/4105, 0,7 %), была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126, 0,4 %). Ретроспективный анализ этого исследования показал более высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, которые принимали дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152, 1 %), по сравнению с субъектами, которые принимали дутастерид без альфа-блокатора (18/2953, 0,6 %), плацебо и альфа-блокатор (1/1399, <0,1 %) или плацебо без альфа-блокатора (15/2727, 0,6 %). Причинной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Особенности применения»). Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли. В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо, у 8 231 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными результатами биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА 2,5–10 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3–10 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) 6 706 субъектам была проведена игольчатая биопсия простаты (обязательная по первичному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1 517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона). У группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота (n = 29, 0,9 %) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %) (р = 0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n = 17, 0,5 %) и в группе плацебо (n = 18, 0,5 %). В течение 3–4-го года исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n = 12, 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n = 1, < 0,1 %) (р = 0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1–2-й год, 3–4-й год) в группе дутастерида (0,5 % в каждый период), в то время как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже на 3–4-м году, чем на 1–2-м году (< 0,1 % и 0,5 % соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7–10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81). В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Comb at), где первичным протоколом не предусматривалась обязательная биопсия и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона составила 0,5 % (n = 8) в группе дутастерида, 0,7 % (n = 11) в группе тамсулозина и 0,3 % (n = 5) в группе комбинированной терапии. Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненной. Рак молочной железы у мужчин. Два эпидемиологических исследования типа «случай — контроль», одно проведено в США (n = 339 случаев рака молочной железы, n = 6 780 в группе контроля), а другое — в Великобритании (n = 398 случаев рака молочной железы, n = 3 930 в группе контроля), на основе анализа медицинских баз данных не выявили никакого увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не показали связи с развитием рака молочной железы (относительный риск при применении препарата ≥ 1 года до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с применением < 1 года: 0,70, 95 % ДИ 0,34–1,45). Во втором исследовании относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы, по сравнению с таковым без применения ингибиторов 5α-редуктазы составил 1,08 (95 % ДИ 0,62–1,87). Причинная связь между случаями рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

Клинические характеристики

Показания Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Снижение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания Тамистер не применять для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Тамистер противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая индуцированный тамсулозином ангионевротический отек), другим компонентам лекарственного средства или к сое и арахису. Тамистер противопоказан пациентам, имеющим в анамнезе ортостатическую артериальную гипотензию. Тамистер противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Исследования взаимодействия лекарственного средства Тамистер с другими лекарственными средствами не проводились. Дутастерид О снижении уровней простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и рекомендациях относительно выявления рака предстательной железы см. в разделе «Особенности применения». Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида Применение совместно с ингибиторами CYP3A4 и/или P-гликопротеина. Дутастерид в основном выводится путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальных исследований взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводили. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого количества тех пациентов, которые одновременно лечились верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P-гликопротеина), чем у других пациентов. При длительном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (например: ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, которые вводили перорально), концентрация дутастерида в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Но возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида в случае развития побочных эффектов. Следует отметить, что в случае подавления активности фермента длительный период полувыведения может стать еще длиннее, и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 месяцев до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация. Применение 12 г холестирамина через 1 час после применения однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида. Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств. В небольшом исследовании (N = 24) продолжительностью в две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. У этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия. Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует / не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 или CYP3A4. Тамсулозин Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в том числе вместе с обезболивающими лекарственными средствами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими α 1-адреноблокаторами может теоретически приводить к усиленному гипотензивному действию. Тамистер не следует применять в комбинации с другими α 1-адреноблокаторами. Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает С max и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно. Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает С max и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с такими с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4. Эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не исследовался, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26 %) и увеличению AUC (площади под фармакокинетической кривой) (44 %) тамсулозина гидрохлорида. Тамистер следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином. Исчерпывающего исследования взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводили. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo являются недостаточными. С осторожностью следует проводить одновременное лечение варфарином и тамсулозина гидрохлоридом. Никакого взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозина гидрохлорид вводили одновременно с атенололом или эналаприлом, или нифедипином, или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровней тамсулозина в сыворотке крови, но, поскольку эти уровни остаются в пределах нормы, коррекция дозы не требуется. В условиях in vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона. Никакого взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось во время исследований in vitro с микросомальными фракциями печени (показательна система связанных с цитохромами Р450 ферментов, метаболизирующих лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина. Особенности применения. Комбинированную терапию назначать после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (в частности сердечной недостаточности) и изучения вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию. Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (обобщенный термин для всех сообщений, наиболее касательно сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, получавших комбинацию дутастерида с альфа-блокатором, главным образом тамсулозином, по сравнению с лицами, не получавшими такую комбинацию. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤1 %) и вариабельной в пределах этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений нет ни в одном из исследований. Причинно-следственной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Фармакологические свойства»). Проведён метаанализ 12 рандомизированных, плацебо-контролируемых или сравнительных клинических исследований (n = 18 802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено устойчивого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (ОР [относительный риск] 1,05; 95 % ДИ 0,71 – 1,57), острого инфаркта миокарда (ОР 1,00; 95 % ДИ 0,77–1,30) или инсульта (ОР 1,20; 95 % ДИ 0,88–1,64). Рак предстательной железы и опухоли высокой степени по шкале Глисона (низкодифференцированные)

В ходе 4-летнего клинического исследования с участием > 8 000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущим отрицательным результатом биопсии на рак предстательной железы и фоновым уровнем ПСА 2,5–10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1 517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n = 29, 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %). Причинно-следственной связи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена. Мужчины, принимающие Тамистер, должны регулярно проходить обследование для определения риска развития рака предстательной железы, включая тест на простатспецифический антиген. В дополнительном последовательном двухлетнем наблюдении пациентов, участвовавших в первичном исследовании, при применении дутастерида в качестве химиопрофилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n = 14] — 1,2 %, группа плацебо [n = 7] — 0,7 %) без новых идентифицированных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8‑10 баллов по шкале Глисона. Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) в качестве химиопрофилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (ОР [отношение рисков] 1,02, 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностирования рака предстательной железы (ОР 1,01, 95 % ДИ 0,85–1,20).

Влияние на простатспецифический антиген

Концентрация простатспецифического антигена (ПСА) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простатспецифического антигена у больных примерно на 50 % через 6 месяцев лечения. У пациентов, принимающих Тамистер, нужно определить новый исходный уровень ПСА через 6 месяцев лечения этим препаратом. В дальнейшем этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтверждённое увеличение уровня ПСА от самого низкого уровня во время применения Тамистера может быть свидетельством наличия рака предстательной железы или несоблюдения режима лечения препаратом Тамистер и требует тщательного изучения, даже если показатели ПСА находятся в пределах нормы у мужчин, которые не лечились ингибиторами 5α‑редуктазы. При интерпретации показателей ПСА у больных, получающих Тамистер, следует учитывать предыдущие показатели ПСА для сравнения. Применение лекарственного средства Тамистер не влияет на использование уровня простатспецифического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня. Общий уровень сывороточного простатспецифического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Соотношение же свободного простатспецифического антигена и его общего уровня остается постоянным даже во время лечения препаратом Тамистер. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процентный показатель свободного простатспецифического антигена у пациента, который лечится препаратом Тамистер, никакой корректировки показателя свободного простатспецифического антигена проводить не нужно. Перед началом курса лечения препаратом Тамистер и периодически во время лечения у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы. Почечная недостаточность Лечение больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) нужно проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетику дутастерида у таких больных не изучали. Артериальная гипотензия Как и при применении других α1-адреноблокаторов, ортостатическая гипотензия может возникнуть у пациентов, которые принимали тамсулозин, и в редких случаях может привести к синкопе. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, которые начали лечение препаратом Тамистер, следует перевести в положение сидя или лежа, пока симптомы не пройдут. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. Альфа-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Интраоперационный синдром атонической радужки При операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка). Интраоперационный синдром атонической радужки увеличивает риск глазных осложнений во время или после операции. Поэтому лечение препаратом Тамистер не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты. Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, назначался ли пациенту ранее или назначается ли сейчас Тамистер. Это позволит предвидеть возможное появление интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции. Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 недель до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены. Негерметичные капсулы Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом. Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6 Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или — в меньшей мере — с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, которые лечатся сильными ингибиторами CYP3A4, и рекомендовано с осторожностью применять тамсулозин пациентам, которые лечатся умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином), сильными или умеренными ингибиторами CYP2D6, комбинацией ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6 или пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6. Печеночная недостаточность Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Из-за активного метаболизма дутастерида и 3–5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»). Рак молочной железы у мужчин Сообщали о редких случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например о выделениях из соска или припухлости. Применение в период беременности или кормления грудью Тамистер противопоказан для лечения женщин. Исследования по изучению влияния Тамистер на беременность, лактацию и фертильность не проводили. Далее предоставляется информация относительно отдельных компонентов лекарственного средства. Фертильность Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключен риск снижения мужской фертильности. Оценку влияния тамсулозина гидрохлорида на количество или функцию сперматозоидов не проводили. Беременность Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семенной жидкостью мужчины, принимающего препарат Тамистер, на плод мужского пола. Как и в случае применения других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется пользоваться презервативом во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина принимает препарат Тамистер, с целью предотвращения попадания семенной жидкости в организм женщины. Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.

Грудное вскармливание Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Исследования по изучению влияния лекарственного средства Тамистер на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности о головокружении, при применении лекарственного средства Тамистер.

Способ применения и дозы Взрослые (включая пациентов пожилого возраста) Рекомендуемая доза лекарственного средства Тамистер — 1 капсула (0,5 мг / 0,4 мг) в сутки. Лекарственное средство принимать перорально через 30 минут после приёма пищи в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не открывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки. Тамистер можно применять для замещения комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоridом с целью облегчения лечения. Замена лекарственным средством Тамистер дутастерида или тамсулозина гидрохлорида при монотерапии возможна, если это клинически обосновано. Почечная недостаточность Фармакокинетику лекарственного средства Тамистер у пациентов с почечной недостаточностью не изучали. Изменять дозу лекарственного средства для лечения таких пациентов не нужно (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность Фармакокинетику лекарственного средства Тамистер у пациентов с печеночной недостаточностью не изучали, поэтому его следует применять с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Больным с тяжелой печеночной недостаточностью лекарственное средство противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение противопоказано. Передозировка Данных о случаях передозировки лекарственного средства Тамистер нет. Далее приводится информация относительно отдельных компонентов лекарственного средства. Дутастерид По данным клинических исследований у добровольцев, разовые дозы дутастерида до 40 мг/сутки (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали беспокойства относительно безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг/сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки. Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Тамсулозин Поступали сообщения об остром передозировании тамсулозина гидрохлорида в дозе 5 мг, в результате которого наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего пациент почувствовал облегчение в тот же день. В случае острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлорида, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии необходимо принять горизонтальное положение, чтобы восстановить артериальное давление и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не поможет, следует назначить плазмозаменители, а в случае необходимости — сосудосуживающие средства. Необходимо следить за функцией почек и проводить общеподдерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозина гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы. При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если принято большие дозы лекарственного средства, нужно провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например сульфат натрия. Побочные реакции Информация об одновременном применении получена из исследования CombAT, в котором сравнивали комбинацию дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в сутки в течение 4 лет и монотерапию этими средствами. Информация о побочных реакциях отдельных компонентов лекарственного средства (дутастерида и тамсулозина) также приведена ниже. Не о всех побочных реакциях, отмечавшихся при применении отдельных компонентов лекарственного средства, сообщали при применении лекарственного средства Тамистер, поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов лекарственного средства Тамистер также включена в данную инструкцию. По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, определенных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвертого года лечения, менялся: соответственно 22 %, 6 %, 4 % и 2 % при комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 % и 2 % при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушений эякуляции, которые наблюдались в группе. Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥ 1 % в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапий отдельными компонентами лекарственного средства, приведены в таблице. Информация о побочных реакциях тамсулозина основана на данных, доступных в соответствующих медицинских источниках. Частота их возникновения может возрастать при одновременном применении дутастерида и тамсулозина. Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях, определяется по следующим категориям: часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Побочные реакции классифицированы по системам органов и приведены в порядке снижения степени их тяжести. Системы органов Побочные реакции Дутастерид + тамсулозин а Дутастерид Тамсулозин c Со стороны нервной системы Обморок - - Редко Головокружение Часто - Часто Головная боль - - Нечасто Со стороны сердца Сердечная недостаточность (обобщенный термин 1) Нечасто Нечасто d - Усиленное сердцебиение - - Нечасто Со стороны сосудистой системы Постуральная гипотензия - - Нечасто Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Ринит - - Нечасто Со стороны желудочно-кишечного тракта Запор - - Нечасто Диарея - - Нечасто Тошнота - - Нечасто Рвота - - Нечасто Со стороны кожи и подкожных тканей Ангионевротический отек - - Редко Синдром Стивенса — Джонсона - - Очень редко Крапивница - - Нечасто Сыпь - - Нечасто Зуд - - Нечасто Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Приапизм - - Очень редко Импотенция 3 Часто Часто b - Нарушение 3 (снижение) либидо Часто Часто b - Нарушение 3^ эякуляции Часто Часто b Часто Заболевания молочных желез 2 Часто Часто b - Общие расстройства Астения - - Нечасто a Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым последующим годом с 1-го до 4-го. b Из исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом. c Из основной информации по безопасности тамсулозина для стран ЕС. d Исследование REDUCE. 1 Обобщенный термин «сердечная недостаточность» включает: застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиопатию. 2 Включая гиперестезию и увеличение молочных желез. 3 Побочные реакции, связанные с нарушением половой функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестно. ^ Включая уменьшение объема спермы. Данные постмаркетинговых исследований В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции фиксировались на основании спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна. Монотерапия дутастеридом Со стороны иммунной системы Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек. Со стороны психики Частота неизвестна: депрессия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Редко: алопеция (главным образом, потеря волос на теле), гипертрихоз. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Частота неизвестна: боль и отек яичек. Монотерапия тамсулозином По данным постмаркетингового наблюдения, во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших α 1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка) (см. «Особенности применения»). Во время послерегистрационного применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, диспное, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т. ч. в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита и сухости слизистой оболочки ротовой полости, ассоциированные с применением тамсулозина. Прочие данные В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, леченных дутастеридом, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона — 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Причинной связи между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой степени по шкале Глисона установлено не было. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях рака молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте. После вскрытия флакона препарат использовать в течение 90 дней. Упаковка: Флаконы из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовыми крышками, с системой защиты от открывания детьми и силикагелем-осушителем. По 30 или по 90 капсул во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

ЛАБОРАТОРИОС ЛЕОН ФАРМА С.А. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Калле Ла Валлина C/Н, Полигоно Индустриал Наватеджера, Вильякиламбре, 24193, Испания.