Талідомід-Мілі 50 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАЛИДОМИД-МИЛИ (THALIDOMIDE - MILI)

активное вещество: талидомид; одна 1 капсула содержит талидомида 50 мг; вспомогательные вещества: гранулированный порошок: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; состав твердой желатиновой капсулы (размер «4»): титана диоксид (Е 171), желатин, вода очищенная, состав черных чернил (Black Ink): шеллак (Е 904), этанол безводный, спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, железа оксид черный (Е 172), калия гидроксид, вода очищенная.

Капсулы твёрдые желатиновые. Основные физико-химические свойства: твёрдая желатиновая капсула, состоящая из белого непрозрачного корпуса и колпачка с надписью «SML» на колпачке и «28» – на корпусе чёрными чернилами, содержащая гранулированный порошок от белого до почти белого цвета.

Иммуносупрессанты, другие иммуносупрессанты. Код АТХ L04A X02.

Фармакологические свойства Фармакодинамика Талидомид имеет хиральный центр и клинически используется в виде рацемата (+)-(R)- и (–)-(S)-талидомида. Спектр действия талидомида полностью не охарактеризован. Механизм действия Талидомид оказывает иммуномодулирующее, противовоспалительное и потенциальное противоопухолевое действие. Данные исследований in vitro и клинических испытаний свидетельствуют о том, что иммуномодулирующее, противовоспалительное и противоопухолевое действие талидомида может быть связано с подавлением избыточного образования фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), снижением модуляции адгезивных молекул поверхности отдельных клеток, вовлечённых в миграцию лейкоцитов, и антиангиогенной активностью. Талидомид также является небарбитуратным центральнодействующим снотворным седативным средством. Он не обладает антибактериальным действием. Фармакокинетика Абсорбция. При приёме внутрь талидомид всасывается медленно. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–5 часов. Одновременный приём с пищей замедляет абсорбцию, но не изменяет общую степень абсорбции. Распределение. Установлено, что связывание энантиомеров (+)-(R) и (–)-(S) с белками плазмы составляет 55 % и 65 % соответственно. Талидомид присутствует в сперме пациентов мужского пола в количествах, сходных с концентрациями в плазме (см. раздел «Особенности применения»). На распределение талидомида существенно не влияют возраст, пол, функция почек и биохимические показатели крови. Метаболизм. Талидомид метаболизируется почти исключительно путём неферментативного гидролиза. В плазме неизменённый талидомид составляет 80 % компонентов кровообращения. Неизменённый талидомид был незначительным компонентом (< 3 % дозы) в моче. Помимо талидомида, в плазме крови и преимущественно в моче присутствуют продукты гидролиза N-(о-карбоксибензоил)глутаримид и фталоил изоглутамин, образующиеся в результате неферментативных процессов. Окислительный метаболизм не оказывает значительного влияния на общий метаболизм талидомида. Существует минимальный метаболизм талидомида в печени, катализируемый цитохромом P450. Некоторые данные in vitro свидетельствуют о том, что преднизон может вызывать индукцию ферментов, уменьшая системное воздействие одновременно применяемых лекарственных средств. Релевантность этих результатов in vivo неизвестна. Элиминация. Средний период полувыведения талидомида из плазмы после однократного перорального приёма дозы от 50 мг до 400 мг составил 5,5–7,3 часов. После однократной пероральной дозы 400 мг радиоактивно меченного талидомида общее среднее восстановление составило 93,6 % введённой дозы на 8-й день. Большая часть радиоактивной дозы выводилась в течение 48 часов после введения дозы. Основной путь выведения был с мочой (> 90 %), тогда как выделение с калом было незначительным. Существует линейная зависимость между массой тела и расчётным клиренсом талидомида; у пациентов с множественной миеломой с массой тела 47–133 кг клиренс талидомида составлял примерно 6–12 л/ч, что означает увеличение клиренса талидомида на 0,621 л/ч на каждое 10 кг увеличение массы тела. Линейность/нелинейность. Общая системная экспозиция (AUC) пропорциональна дозе в условиях однократного введения. Зависимости фармакокинетики от времени не наблюдалось. Нарушение функции печени и почек. Степень метаболизма талидомида системой цитохрома Р450 печени минимальна, и неизменённый талидомид не выводится почками. Параметры функции почек (КК [клиренс креатинина]) и функции печени (биохимия крови) указывают на минимальное влияние функции почек и печени на фармакокинетику талидомида. Таким образом, изменений метаболизма талидомида при нарушении функции печени или почек не ожидается. Данные у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности свидетельствуют об отсутствии влияния функции почек на фармакокинетику талидомида.

Клинические характеристики Показания Применять как терапию первой линии в комбинации с мелфаланом и преднизоном для пациентов в возрасте ≥ 65 лет с множественной миеломой (ММ), ранее не получавших лечения, и пациентов, которым нельзя проводить высокодозную химиотерапию. ТАЛИДОМИД-МИЛИ назначается и отпускается в соответствии с условиями Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Беременные женщины (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Женщины репродуктивного возраста, если не выполняются все условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Мужчины, не использующие адекватные контрацептивные средства (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Талидомид является плохим субстратом для агентов, индуцирующих цитохром P450, поэтому клинически значимое взаимодействие с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами и/или индукторами этой ферментной системы, маловероятно. Неферментативный гидролиз талидомида, который является основным механизмом клиренса, свидетельствует о том, что потенциал межлекарственных взаимодействий талидомида низок.

Усиление седативных эффектов других лекарственных средств. Талидомид обладает седативными свойствами, поэтому может усиливать седативный эффект, вызванный анксиолитиками, снотворными, антипсихотическими средствами, H1-антигистаминными препаратами, производными опиатов, барбитуратами и алкоголем. Следует с осторожностью применять талидомид в комбинации с лекарственными средствами, вызывающими сонливость.

Эффект брадикардии. Поскольку талидомид способен индуцировать брадикардию, следует соблюдать осторожность с лекарственными средствами, имеющими такое же фармакодинамическое действие, в частности с активными веществами, индуцирующими пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes), бета-блокаторами или антихолинэстеразными средствами.

Лекарственные средства, вызывающие периферическую нейропатию. Лекарственные средства, связанные с периферической нейропатией (например, винкристин и бортезомиб), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих талидомид.

Гормональные контрацептивы. Талидомид не взаимодействует с гормональными контрацептивами. В ходе исследований у 10 здоровых женщин изучали фармакокинетические профили норэтиндрона и этинилэстрадиола после введения однократной дозы, содержавшей 1,0 мг норэтиндрона ацетата и 0,75 мг этинилэстрадиола. Результаты были сходными как при одновременном применении талидомида 200 мг/сутки, так и без него до сопоставимых уровней. Однако комбинированные гормональные контрацептивы не рекомендуются из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии.

Варфарин. Многократное введение 200 мг талидомида в течение 4 дней не влияло на международное нормализованное отношение (МНО) у здоровых добровольцев. Однако из-за повышенного риска тромбоза у больных раком и потенциально ускоренного метаболизма варфарина с кортикостероидами рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО во время комбинированного лечения талидомидом и преднизоном, а также в течение первых недель после окончания этого лечения.

Дигоксин. Талидомид не взаимодействует с дигоксином. У 18 здоровых мужчин-добровольцев многократное введение 200 мг талидомида не оказывало заметного влияния на фармакокинетику однократной дозы дигоксина. Кроме того, однократное введение 0,5 мг дигоксина не оказывало заметного влияния на фармакокинетику талидомида. Неизвестно, будет ли эффект иным у пациентов с множественной миеломой.

Тератогенные эффекты Талидомид оказывает выраженное тератогенное действие у человека и часто может вызывать тяжёлые и опасные для жизни врождённые пороки. Талидомид ни в коем случае нельзя назначать беременным женщинам или женщинам, которые могут забеременеть, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности. Условия Программы предотвращения беременности должны выполняться для всех пациентов мужского и женского пола. Критерии для женщин, не способных к деторождению Женщины — пациентки или партнёрши пациентов-мужчин считаются способными к деторождению, кроме случаев, когда имеется хотя бы один из перечисленных критериев: · возраст ≥ 50 лет и продолжительность естественной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие онкотерапии или в период лактации не исключает наличие репродуктивного потенциала); · преждевременное угасание функции яичников, подтверждённое специалистом-гинекологом; · двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе; · генотип XY, синдром Тёрнера, агенезия матки. Рекомендации Для женщин репродуктивного возраста применение талидомида противопоказано, если не выполняется хотя бы одно из нижеприведённых условий: · пациентка понимает ожидаемый тератогенный риск для будущего ребёнка; · пациентка понимает необходимость непрерывного применения эффективных методов контрацепции за 4 недель до начала лечения, в течение всего курса лечения и в течение 4 недель после окончания лечения; · даже если женщина репродуктивного возраста имеет аменорею, она должна следовать всем советам по эффективной контрацепции; · пациентка должна быть в состоянии использовать эффективные средства контрацепции; · пациентка должна быть проинформирована, понимать возможные последствия беременности и необходимость незамедлительного обращения за консультацией при подозрении на наступление беременности; · пациентка понимает необходимость начать лечение талидомидом сразу после отрицательного теста на беременность; · пациентка понимает и соглашается проводить тест на беременность каждые 4 недель, за исключением случаев подтверждённой стерилизации маточных труб; · пациентка признаёт, что понимает опасность и необходимость предохранительных мер, связанных с применением талидомида. Поскольку талидомид выявляется в семенной жидкости, все пациенты мужского пола, принимающие талидомид, должны: · осознавать существование тератогенного риска при половом акте с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом; · понимать необходимость использования презерватива (даже если у мужчины была вазэктомия) при половом акте с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом, которая не использует эффективную контрацепцию, в период лечения и в течение 7 дней после прекращения применения и/или окончания лечения; · понимать, что если его партнёрша-женщина забеременела во время его лечения талидомидом или в течение 7 дней после прекращения терапии, он должен немедленно проинформировать об этом своего врача, а его партнёрше рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератологу. Врач, назначающий талидомид женщинам репродуктивного возраста, должен быть уверен, что: · пациентка соблюдает условия Программы предотвращения беременности, в частности убедиться, что она должным образом понимает проблему; · пациентка соглашается соблюдать все вышеуказанные условия.

Правила контрацепции Женщины репродуктивного возраста должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала терапии, на протяжении всего курса лечения, а также в течение 4 недель после завершения терапии талидомидом, даже в случае временного прекращения терапии, если пациентка не соглашается на абсолютное и длительное половое воздержание в течение месяца. В случае, когда пациентка не использует эффективную контрацепцию, она должна быть направлена к специалисту для подбора эффективного метода контрацепции. Эффективными методами контрацепции можно считать следующие: – импланты; – внутриматочные системы (ВМС), выделяющие левоноргестрел; – депо-препараты медроксипрогестерона ацетата; – стерилизация маточных труб; – вазектомия партнера (подтверждается двумя негативными анализами семенной жидкости); – ингибиторы овуляции, содержащие только прогестерон (например, дезогестрел).

Не рекомендуется применять комбинированные пероральные контрацептивы пациентам с ММ из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, то она должна перейти на один из эффективных методов, перечисленных выше. Риск венозной тромбоэмболии существует в течение 4–6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Тест на беременность Тест на беременность у женщин детородного возраста нужно выполнять под медицинским наблюдением, как указано ниже, при минимальной чувствительности теста 25 мМЕ/мл. Это требование относится и к женщинам детородного возраста, которые практикуют абсолютное и длительное половое воздержание. До начала лечения. Тест на беременность следует проводить под медицинским наблюдением во время консультирования, когда талидомид уже назначен, или за 3 дней до визита к врачу, если пациентка использовала эффективные методы контрацепции не менее 4 последних недель. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки, когда она начинает лечение талидомидом. Дальнейшее наблюдение и окончание лечения. Тест на беременность следует повторять под медицинским наблюдением каждые 4 недель, охватывая 4 недель после окончания лечения, за исключением случаев, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Эти тесты на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дней до визита к врачу.

Мужчины

Поскольку талидомид присутствует в сперме, все пациенты мужского пола должны использовать презервативы в период лечения, во время перерыва в приёме препарата и в течение по меньшей мере 7 дней после прекращения лечения во время полового акта с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, которая не использует эффективные средства контрацепции. Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму в период лечения (включая перерыв в дозе) и по меньшей мере в течение 7 дней после прекращения приёма талидомида.

Ограничения по назначению и отпуску

Выдавать лекарственное средство женщинам с сохранённой способностью к деторождению следует не более чем на 4 недель лечения в соответствии с утверждёнными схемами по показанию (см. раздел «Показания»), а для продолжения лечения нужен новый рецепт. В идеале тест на беременность, выдача рецепта и выдача препарата должны происходить в один день. Выдача талидомида женщинам детородного возраста должна произойти в течение 7 дней после назначения. Для всех остальных пациентов рецепты на талидомид могут быть выданы на максимальную продолжительность лечения 12 недель, а для продолжения лечения нужен новый рецепт. Дополнительные меры предосторожности Пациентов следует проинструктировать, что никогда нельзя давать этот лекарственный препарат другому лицу, а неиспользованные капсулы по окончании лечения следует вернуть своему фармацевту. Пациенты не должны быть донорами во время лечения (включая перерыв в приёме препарата) и по меньшей мере в течение 7 дней после прекращения приёма талидомида. Медицинские работники и лица, которые за ними ухаживают, должны носить одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулой. Беременным женщинам или женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременными, не следует прикасаться к блистерам или капсулам (см. раздел «Условия хранения»). Учебные материалы Для повышения безопасности пациентов и снижения риска возникновения тератогенного эффекта при применении талидомида держатель регистрационного удостоверения обеспечивает врачей учебными материалами, которые включают всю необходимую информацию о возможных тератогенных эффектах в результате лечения талидомидом, рекомендации по эффективной контрацепции во время, до и после терапии, а также информацию об использовании тестов для определения беременности. Врач, выписывающий рецепты, должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о существовании тератогенного риска и о необходимости строгих мер для предотвращения беременности (в соответствии с Программой предотвращения беременности), а также обеспечить пациентов учебной брошюрой, картой пациента и/или эквивалентными материалами в соответствии с национальной системой идентификационных карт пациентов. Контролируемая на национальном уровне система распределения реализуется в сотрудничестве с государственными уполномоченными органами. Контролируемая система распределения включает использование карт пациентов или эквивалентной документации для контроля назначения и выдачи препарата и сбор подробных данных, касающихся показаний, чтобы отслеживать использование не по назначению на территории Украины. В идеале, проведение теста на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдачу талидомида женщинам репродуктивного возраста следует провести в течение 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением медицинского работника. Аменорея Применение талидомида может быть связано с нарушениями менструального цикла, включая аменорею. Следует считать, что аменорея во время терапии талидомидом является следствием беременности, пока не будет медицински подтверждено, что пациентка не беременна. Четкий механизм, посредством которого талидомид может индуцировать аменорею, не выяснен. Указанные явления возникали у молодых (пременопаузальных) женщин (средний возраст 36 лет), получавших талидомид по показанию множественной миеломы, начинались в течение 6 месяцев после начала лечения и исчезали после прекращения приема талидомида. В задокументированных случаях с определением гормонов аменорея была связана со снижением уровня эстрадиола и повышением уровня фолликулостимулирующего гормона / лютеинизирующего гормона. Антиовариальные антитела были отрицательными, а уровень пролактина был в пределах нормы. Сердечно-сосудистые нарушения Инфаркт миокарда. Инфаркт миокарда (ИМ) был зарегистрирован у пациентов, получавших талидомид, особенно у тех, у которых были факторы риска. За состоянием пациентов, имеющих известные факторы риска ИМ, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо тщательно следить и принять меры для того, чтобы свести к минимуму все факторы риска, которые возможно (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Венозные и артериальные тромбоэмболии. Пациенты, получающие талидомид, имеют повышенный риск венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии) и артериальной тромбоэмболии (преимущественно инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения) (см. раздел «Побочные реакции»). Риск является наибольшим в течение первых 5 месяцев терапии. Рекомендации по профилактике тромбов и дозированию / антикоагулянтной терапии приведены в разделе «Способ применения и дозы». Тромбоэмболии в анамнезе или сопутствующее применение эритропоэтических средств или других средств, таких как заместительная гормональная терапия, также повышают риск тромбоэмболии. Таким образом, эти средства следует применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, получающим талидомид с преднизоном и мелфаланом. При концентрации гемоглобина выше 12 г г/дл необходимо прекратить использование стимуляторов эритропоэза. Следует принять меры для того, чтобы свести к минимуму все факторы риска, которые возможно (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Пациентам и врачам рекомендуется следить за признаками и симптомами тромбоэмболии. Пациентам следует дать указание обратиться к врачу при развитии таких симптомов, как затрудненное дыхание, боль в груди, отек руки или ноги. Расстройства щитовидной железы Были зарегистрированы случаи гипофункции щитовидной железы. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, которые могут влиять на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата. Периферическая нейропатия Периферическая нейропатия является очень распространенной потенциально тяжелой побочной реакцией на лечение талидомидом, которая может привести к необратимому повреждению (см. раздел «Побочные реакции»). В исследовании 3 фазы среднее время до первого проявления нейропатии составило 42,3 недели. Если у пациента развивается периферическая нейропатия, необходимо следовать инструкциям по изменению дозы и схемы, приведенным в разделе «Способ применения и дозы». Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет симптомов нейропатии. Эти симптомы включают парестезию, дизестезию, дискомфорт, нарушение координации или слабость. Рекомендуется проводить клиническое и неврологическое обследование пациентов перед началом терапии талидомидом, а также проводить регулярный мониторинг во время лечения. Лекарственные средства, связанные с нейропатией, следует применять с осторожностью пациентам, получающим талидомид (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Талидомид также может усилить имеющуюся нейропатию, поэтому его не следует применять пациентам с клиническими признаками или симптомами периферической нейропатии, если только клинические преимущества не превышают риски. Синкопе, брадикардия и атриовентрикулярная блокада Следует наблюдать пациентов на предмет синкопе, брадикардии и атриовентрикулярной блокады; может потребоваться уменьшение дозы или прекращение лечения. Легочная гипертензия Сообщалось о случаях легочной гипертензии, некоторые со летальным исходом, у пациентов, получавших лечение талидомидом. Перед началом и во время терапии талидомидом пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов основного сердечно-легочного заболевания. Гематологические расстройства Нейтропения. Частота нейтропении 3 или 4 степени, о которой сообщалось как о побочной реакции, была выше у пациентов с множественной миеломой, получавших МПТ (мелфалан, преднизон, талидомид), чем у тех, кто получал МП (мелфалан, преднизон): 42,7 % против 29,5 % соответственно (исследование IFM 99-06). В постмаркетинговый период при применении талидомида сообщалось о таких побочных реакциях, как фебрильная нейтропения и панцитопения. За пациентами следует наблюдать, и может потребоваться отсрочка приема дозы, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тромбоцитопения. Сообщалось о тромбоцитопении, включая побочные реакции 3 или 4 степени, у пациентов с множественной миеломой, получавших МПТ. За пациентами следует наблюдать, и может потребоваться отсрочка приема дозы, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными к признакам и симптомам кровотечения, включая петехии, носовое кровотечение и желудочно-кишечные кровотечения, особенно при одновременном применении лекарственного средства, которое может вызывать кровотечение (см. разделы «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Нарушения функции печени Сообщалось о нарушениях функции печени, главным образом об отклонениях от нормы показателей печеночных проб. Не было выявлено какой-либо конкретной модели гепатоцеллюлярных и холестатических нарушений, в некоторых случаях нарушения носили смешанный характер. Большинство реакций возникали в течение первых 2 месяцев терапии и исчезали спонтанно без лечения после прекращения приема талидомида. Следует контролировать функцию печени у пациентов, особенно при наличии предшествующего заболевания печени или одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызывать нарушения функции печени (см. раздел «Побочные реакции»). Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции При применении талидомида сообщалось о случаях аллергических реакций, в том числе об ангионевротическом отеке, анафилактической реакции и тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Врачи, назначающие препарат, должны информировать пациентов о признаках и симптомах этих реакций; пациенты должны незамедлительно обратиться за медицинской помощью при развитии этих симптомов. При кожной сыпи 2–3 степени следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении приема талидомида. Применение талидомида следует прекратить при ангионевротическом отеке, анафилактической реакции, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, или если есть подозрение на ССД, ТЭН или DRESS-синдром, и не следует возобновлять прием после прекращения этих реакций. (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Сонливость

Очень часто талидомид вызывает сонливость. Пациентов следует информировать о необходимости избегать ситуаций, когда сонливость может быть проблемой, и обращаться к врачу перед приёмом других лекарственных средств, которые также вызывают сонливость. Нужно наблюдать за пациентами, поскольку может потребоваться снижение дозы. Пациентам следует сообщить о возможных нарушениях умственных и/или физических способностей, необходимых для выполнения опасных задач (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Синдром лизиса опухоли

Риск развития синдрома лизиса опухоли существует у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. За такими пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности.

Инфекции

Пациенты должны находиться под наблюдением в отношении тяжёлых инфекций, включая сепсис и септический шок. Сообщалось о случаях реактивации вируса у пациентов, получавших талидомид, включая серьёзные случаи реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита В (ВГВ). В некоторых случаях реактивация опоясывающего герпеса приводила к disseminated опоясывающему герпесу, что требовало временного прекращения лечения талидомидом и адекватной противовирусной терапии. Иногда реактивация ВГВ прогрессировала до острой печёночной недостаточности и требовала прекращения приёма талидомида. Перед началом лечения талидомидом следует определить статус вируса гепатита В. Пациентам с положительным тестом на инфекцию ВГВ рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита В. Ранее инфицированных пациентов следует тщательно наблюдать на предмет признаков и симптомов реактивации вируса, включая активную инфекцию ВГВ, на протяжении всего курса терапии.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении талидомида сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные случаи. В возникновении ПМЛ наблюдалось через несколько месяцев или несколько лет после начала лечения талидомидом. Обычно ПМЛ возникала у пациентов, которые одновременно принимали дексаметазон или ранее прошли другую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны отслеживать состояние пациентов с регулярной периодичностью и рассматривать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми неврологическими симптомами или их ухудшением, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также следует советовать пациентам информировать своих партнеров или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ДНК спинномозговой жидкости на вирус Джона Каннингема (ВДК) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с анализом на ВДК. Отрицательный анализ ПЦР ВДК не исключает наличия ПМЛ. Могут потребоваться дополнительное последующее наблюдение и оценка, если нельзя установить альтернативный диагноз. Если подозревается ПМЛ, дальнейший прием препарата следует прекратить, пока не будет исключена ПМЛ. Если ПМЛ подтверждена, прием талидомида следует прекратить полностью. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС) Статистически значимое увеличение количества случаев ОМЛ и МДС наблюдалось в одном клиническом исследовании у пациентов с ранее не леченной ММ, которые получали комбинацию мелфалана, преднизона и талидомида. Риск со временем возрастал и составлял приблизительно 2 % через два года и приблизительно 4 % через три года. Повышение частоты других первичных злокачественных новообразований (ПЗН) также наблюдалось у пациентов с недавно диагностированной ММ, которые получали леналидомид. Среди инвазивных ПЗН случаи МДС/ОМЛ наблюдались у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу после высокодозного мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток. Перед началом лечения талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном следует учитывать преимущества, достигнутые талидомидом, и риск ГМЛ и МДС. Врачи должны тщательно оценивать состояние пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг рака, и назначать лечение в соответствии с показаниями. Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой, свидетельствуют о том, что функция почек или печени не оказывает существенного влияния на действие талидомида (см. раздел «Фармакологические свойства»). Однако это влияние официально не изучалось у пациентов с нарушением функции почек или печени; поэтому за пациентами с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью следует тщательно наблюдать на предмет любых побочных явлений. Применение в период беременности или грудного вскармливания Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции не менее чем за 4 недель до начала лечения, во время лечения, включая перерывы в применении, и по крайней мере в течение 4 недель после лечения талидомидом (см. раздел «Особенности применения»). Если у женщины, получавшей лечение талидомидом, наступает беременность, то лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Поскольку талидомид присутствует в сперме, все пациенты мужского пола должны использовать презерватив в период лечения, во время перерыва в лечении и в течение 7 дней после прекращения лечения при половом акте с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, которая не использует эффективные средства контрацепции. Это относится даже к мужчинам, перенесшим вазэктомию. Если женщина забеременела от мужчины, получающего лечение талидомидом, то рекомендуется направить её к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Беременность Талидомид противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста, если не выполняются все условия Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»). Талидомид является известным тератогеном для человека, который с высокой частотой (около 30 %) вызывает тяжёлые, угрожающие жизни врождённые дефекты, такие как эктромелия (амелия, фокомелия, гемимелия) верхних и/или нижних конечностей, микротия с аномалиями наружного слухового прохода (слепой или отсутствующий), поражения среднего и внутреннего уха (реже), поражения глаз (анофтальмия, микрофтальмия), врождённые пороки сердца, аномалии почек. Также были описаны и другие, менее частые аномалии. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли талидомид в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что талидомид проникает в грудное молоко. Поэтому в период грудного вскармливания женщине следует прекратить лечение талидомидом. Фертильность Исследования на кроликах не показали влияния на показатели фертильности у самцов или самок, хотя у самцов наблюдалась дегенерация яичек. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Талидомид в рекомендованных дозах оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Талидомид может вызывать утомляемость (очень часто), головокружение (очень часто), сонливость (очень часто) и затуманивание зрения (часто) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует проинструктировать о том, что во время лечения талидомидом не следует управлять автомобилем, работать с механизмами или выполнять опасные работы, если они ощущают утомляемость, головокружение, сонливость или затуманивание зрения. Способ применения и дозы Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт работы с иммуномодулирующими или химиотерапевтическими средствами и полностью понимающий риски терапии талидомидом и требования к мониторингу (см. раздел «Особенности применения»). Дозирование Рекомендуемая доза талидомида составляет 200 мг перорально в сутки. Следует назначать максимум 12 циклов по 6 недель (42 дней). Таблица 1. Начальные дозы талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном Возраст (лет) *АНК (/µL) Количество тромбоцитов (/µL) Талидомид a,b Мелфалан c,d,e Преднизон ≤ 75 ≥ 1.500 и ≥ 100.000 200 мг/сутки 0,25 мг/кг/сутки 2 мг/кг/сутки ≤ 75 < 1.500, но ≥ 1.000 или < 100.000, но ≥ 50.000 200 мг/сутки 0,125 мг/кг/сутки 2 мг/кг/сутки > 75 ≥ 1.500 и ≥ 100.000 100 мг/сутки 0,20 мг/кг/сутки 2 мг/кг/сутки > 75 < 1.500, но ≥ 1.000 или < 100.000, но ≥ 50.000 100 мг/сутки 0,10 мг/кг/сутки 2 мг/кг/сутки * АНК — абсолютное количество нейтрофилов. a Талидомид один раз в день перед сном с 1 по 42 день каждого 42-дневного цикла. b Из-за седативного эффекта, связанного с талидомидом, приём перед сном в целом улучшает переносимость. c Доза мелфалана один раз в день в 1–4 день каждого 42-дневного цикла. d Дозирование мелфалана: уменьшить на 50 % при умеренной (КК: ≥ 30, но < 50 мл/мин) или тяжёлой (КК: < 30 мл/мин) почечной недостаточности. e Максимальная суточная доза мелфалана: 24 мг (субъекты в возрасте ≤ 75 лет) или 20 мг (субъекты в возрасте ˃ 75 лет). f Доза преднизона один раз в день в дни 1–4 каждого 42-дневного цикла. Следует наблюдать за пациентами на предмет развития тромбоэмболий, периферической нейропатии, тяжёлых кожных реакций, брадикардии, синкопе, сонливости, нейтропении и тромбоцитопении (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Может потребоваться отсрочка приёма дозы, уменьшение дозы или прекращение лечения в зависимости от класса ОКТ (Общие критерии токсичности Национального института рака, США — NCI CTC). Если пациент пропустил приём дозы и после пропуска приёма прошло менее 12 часов, пациент может принять эту дозу. Если после пропуска приёма минуло более 12 часов, пациент не должен принимать препарат, а должен принять следующую дозу в определённое время следующего дня. Тромбоэмболии Профилактику тромбообразований следует проводить по меньшей мере в течение первых 5 месяцев лечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбообразования. Рекомендуется применение профилактических антитромботических лекарственных средств, таких как низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о проведении антитромботических профилактических мероприятий следует принимать после тщательной оценки факторов риска индивидуально у каждого пациента (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Если у пациента возникают любые тромбоэмболии, лечение необходимо прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента антикоагулянтной терапией и лечения осложнений тромбоэмболий можно возобновить лечение талидомидом в начальной дозе, оценив соотношение польза/риск. Пациент должен продолжать антикоагулянтную терапию во время лечения талидомидом. Нейтропения Необходимо постоянно контролировать количество лейкоцитов в соответствии с онкологическими рекомендациями, особенно у пациентов, которые более склонны к нейтропении. Может потребоваться отсрочка приема дозы, снижение дозы или прекращение лечения в зависимости от степени ЗКТ. Тромбоцитопения Необходимо постоянно контролировать количество тромбоцитов в соответствии с онкологическими рекомендациями. Может потребоваться отсрочка приема дозы, снижение дозы или прекращение лечения в зависимости от степени ЗКТ. Периферическая нейропатия Изменения дозирования в связи с периферической нейропатией описаны в таблице 2. Таблица 2. Рекомендуемые модификации дозы при нейропатии, связанной с применением талидомида в первой линии лечения множественной миеломы Степень нейропатии Изменение дозы и режима 1 степень (парестезия, слабость и/или утрата рефлексов) без утраты функции Продолжить наблюдение за пациентом путем клинического обследования. Рассмотреть возможность снижения дозы, если симптомы ухудшаются. Однако уменьшение дозы не обязательно сопровождается улучшением симптомов 2 степень (нарушение функций, но не в ежедневной деятельности человека по самообслуживанию) Уменьшить дозу или прервать лечение и продолжать наблюдать за пациентом путем клинического и неврологического обследования. Если улучшение не наступает или нейропатия продолжает ухудшаться, прекратить лечение. Если нейропатия уменьшается до 1 степени или выше, лечение можно возобновить при условии благоприятного соотношения польза/риск 3 степень (нарушение в ежедневной деятельности человека по самообслуживанию) Прекратить лечение 4 степень (нейропатия, вследствие которой пациент является нетрудоспособным) Прекратить лечение Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции При кожной сыпи 2–3 степени следует рассмотреть целесообразность прерывания или прекращения приема талидомида. Применение талидомида необходимо прекратить в случае ангионевротического отека, анафилактической реакции, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), и нельзя возобновлять после прекращения этих реакций. Пациенты пожилого возраста Специальная коррекция дозы для пациентов пожилого возраста ≤ 75 лет не рекомендуется. Для пациентов старше 75 лет рекомендуемая начальная доза талидомида составляет 100 мг в сутки. Начальную дозу мелфалана для пациентов старше 75 лет снижают, учитывая исходный резерв костного мозга и функцию почек. Рекомендуемая начальная доза мелфалана составляет от 0,1 до 0,2 мг/кг в сутки в зависимости от резерва костного мозга с последующим снижением дозы на 50 % при умеренной (клиренс креатинина: ≥ 30, но < 50 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина: < 30 мл/мин) почечной недостаточности. Максимальная суточная доза мелфалана составляет 20 мг для пациентов старше 75 лет (см. таблицу 1). Пациенты с нарушением функции почек или печени Влияние талидомида не изучалось у пациентов с нарушением функции почек или печени. Нет конкретных рекомендаций по дозированию для этих групп пациентов. Пациенты с тяжелой органной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных реакций. Способ применения Лекарственное средство следует принимать однократно перед сном, чтобы уменьшить влияние сонливости. Капсулы нельзя открывать или раздавливать (см. раздел «Условия хранения»). Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы, чтобы извлечь её из блистера, тем самым уменьшая риск деформации или разлома капсулы.

Дети Отсутствует информация о применении талидомида детям при множественной миеломе, поэтому данное лекарственное средство не назначается детям.

Передозировка Известно о восемнадцати случаях передозировки при дозах до 14,4 г. В тринадцати из этих случаев пациенты принимали только талидомид; количества варьировались от 350 мг до 4000 мг. У этих пациентов либо не возникало никаких симптомов, либо возникали сонливость, раздражительность, тошнота и головная боль. У одного 2-летнего ребенка после приема 700 мг наблюдалась патология подошвенной части вместе с сонливостью и раздражительностью. Не было зарегистрировано ни одного летального случая, и все пациенты с передозировкой выздоровели без последствий. Специфического антидота при передозировке талидомида нет. В случае передозировки у пациента следует контролировать жизненно важные показатели и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления и респираторного статуса.

Побочные реакции Краткое описание профиля безопасности Можно ожидать, что у большинства пациентов, принимающих талидомид, возникнут побочные реакции. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном, являются: нейтропения, лейкопения, запор, сонливость, парестезия, периферическая нейропатия, анемия, лимфопения, тромбоцитопения, головокружение, дизестезия, тремор и периферический отек. На додаток до побічних реакцій, описаних вище, талидомид в комбинации с дексаметазоном в других клинических исследованиях очень часто вызывал утомляемость; часто — такие побочные реакции, как транзиторное ишемическое явление, синкопе, головокружение, артериальная гипотензия, изменение настроения, тревога, нарушения зрения, тошнота и диспепсия; нечасто — побочные реакции в виде нарушения мозгового кровообращения, перфорации дивертикула, перитонита, ортостатической гипотензии и бронхита. К наиболее клинически важным побочным реакциям, связанным с применением талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном или дексаметазоном, относятся: тромбоз глубоких вен и легочный тромбоз, эмболия, периферическая нейропатия, тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами, синкопе, брадикардия и головокружение (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перечень побочных реакций

Таблица 3 содержит только те побочные реакции, для которых можно обоснованно установить причинно-следственную связь с лечением талидомидом. Эти реакции наблюдались в основном исследовании и в постмаркетинговый период. Частота побочных реакций определялась во время основного сравнительного клинического исследования влияния талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечение. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто ( ³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до < 1/100), редко ( ³ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Таблица 3. Побочные реакции (ПР), о которых сообщалось в основном клиническом исследовании талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном, а также при постмаркетинговом применении Системы органов / вид нарушений Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии Часто Пневмония Частота неизвестна Тяжелые инфекции (такие как летальный сепсис, включая септический шок)†, вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес и реактивацию вируса гепатита В† Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы) Часто Острая миелоидная лейкемия *^ Нечасто Миелодиспластический синдром *^ Частота неизвестна Синдром лизиса опухоли Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения, тромбоцитопения Часто Фебрильная нейтропения †, панцитопения † Нарушения со стороны иммунной системы Частота неизвестна Аллергические реакции (гиперчувствительность, ангиоотек, анафилактические реакции, крапивница) † Эндокринные нарушения Частота неизвестна Гипотиреоз † Нарушения со стороны психики Часто Спутанность сознания, депрессия Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Периферическая нейропатия*, тремор, головокружение, парестезия, дизестезия, сонливость Часто Судороги†, нарушение координации Частота неизвестна Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ)*†, ухудшение симптомов болезни Паркинсона† Нарушения со стороны органов слуха Часто Нарушение слуха или глухота† Нарушения со стороны сердца Часто Сердечная недостаточность, брадикардия Нечасто Инфаркт миокарда†, фибрилляция предсердий†, атриовентрикулярная блокада Нарушения со стороны сосудистой системы Часто Тромбоз глубоких вен* Нарушения со стороны респираторной системы и органов средостения Часто Легочная эмболия*, интерстициальное заболевание легких, бронхопневмопатия, одышка Частота неизвестна Легочная гипертензия† Нарушения со стороны пищеварительной системы Очень часто Запор Часто Рвота, сухость во рту Нечасто Кишечная непроходимость Частота неизвестна Перфорация желудочно-кишечного тракта†, панкреатит†, желудочно-кишечное кровотечение† Нарушения со стороны печени Частота неизвестна Нарушение функции печени† Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Токсичные высыпания на коже, высыпания, сухость кожи Частота неизвестна Синдром Стивенса — Джонсона*†, токсический эпидермальный некролиз*†, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами*†, лейкоцитокластический васкулит† Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Часто Почечная недостаточность† Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Частота неизвестна Сексуальная дисфункция†, нарушения менструального цикла, включая аменорею† Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто Периферический отек Часто Лихорадка, астения, недомогание * См. «Описание отдельных побочных реакций» ниже. † Выявлено в постмаркетинговый период. ^ Острая миелоидная лейкемия и миелодиспластический синдром были зарегистрированы в одном клиническом исследовании у пациентов с ранее не леченной ММ, получавших комбинацию мелфалана, преднизона и талидомида. Описание отдельных побочных реакций Расстройства системы крови и лимфатической системы Гематологические расстройства, наблюдавшиеся при применении талидомида, представлены в сравнении с одновременно применяемыми препаратами, поскольку они оказывают значительное влияние на эти расстройства (таблица 4). Таблица 4. Сравнение гематологических расстройств при применении мелфалана, преднизона (МП) и комбинации мелфалана, преднизона и талидомида (МПТ) в исследовании IFM 99-06 (см. раздел «Фармакологические свойства»). Количество (%) пациентов МП (количество = 193) МПТ (количество = 124) Степень 3 и 4* Нейтропения 57 (29,5) 53 (42,7) Лейкопения 32 (16,6) 32 (25,8) Анемия 28 (14,5) 17 (13,7) Лимфопения 14 (7,3) 15 (12,1) Тромбоцитопения 19 (9,8) 14 (11,3) *Критерии ВОЗ. Дополнительные побочные реакции из постмаркетингового опыта применения талидомида, не наблюдавшиеся в основном исследовании, включают фебрильную нейтропению и панцитопению. Тератогенность Риск внутриутробной гибели или тяжелых врожденных дефектов, прежде всего фокомелии, чрезвычайно высок. Талидомид нельзя применять во время беременности (см. раздел «Особенности применения»). Венозные и артериальные тромбоэмболии Сообщалось о повышенном риске венозной тромбоэмболии (такой как тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии) и артериальной тромбоэмболии (такой как инфаркт миокарда и цереброваскулярные явления) у пациентов, получавших талидомид (см. раздел «Особенности применения»). Периферическая нейропатия Периферическая нейропатия является очень распространенной потенциально тяжелой побочной реакцией лечения талидомидом, которая может привести к необратимому повреждению (см. раздел «Особенности применения»). Периферическая нейропатия обычно возникает после длительного лечения в течение нескольких месяцев. Однако также имеются сообщения об относительно кратковременном использовании. Частота явлений нейропатии, приводящих к прекращению, снижению дозы или перерыву, возрастает с увеличением кумулятивной дозы и продолжительности терапии. Симптомы могут возникать через некоторое время после прекращения лечения талидомидом и могут исчезать медленно или не исчезать вовсе. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) Сообщалось о случаях СОЗЭ/СОЗЛ. Признаки и симптомы включали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния, с гипертензией или без неё. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛ требует подтверждения с помощью визуализации головного мозга. В большинстве зарегистрированных случаев существовали факторы риска СОЗЭ/СОЗЛ, включая гипертензию, нарушение функции почек и сопутствующее применение высоких доз кортикостероидов и/или химиотерапии. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС) ОМЛ и МДС были зарегистрированы в одном клиническом исследовании с участием пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, получавших комбинацию мелфалана, преднизона и талидомида (см. раздел «Особенности применения»). Аллергические реакции и тяжёлые кожные реакции При применении терапии талидомидом сообщалось о случаях аллергических реакций, включая ангионевротический отёк, анафилактическую реакцию и тяжёлые кожные реакции, в том числе синдром Стивенса — Джонсона, ТЭН и DRESS-синдром. Если имеется подозрение на ангионевротический отёк, анафилактическую реакцию, синдром Стивенса — Джонсона, ТЭН или DRESS-синдром, применение талидомида не следует возобновлять (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Пожилые пациенты: Профиль нежелательных реакций у пациентов в возрасте > 75 лет, которые получали талидомид в дозе 100 мг один раз в сутки, был похож на таковой у пациентов в возрасте ≤ 75 лет, которые получали лечение талидомидом 200 мг один раз в день (см. таблицу 3). Однако пациенты в возрасте > 75 лет более склонны к серьезным нежелательным реакциям. Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Особые меры предосторожности при утилизации Капсулы нельзя открывать или раздавливать. Если порошок талидомида попал на кожу, её следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если талидомид попал на слизистые оболочки, их следует тщательно промыть водой. Медицинские работники и лица, ухаживающие за пациентами, должны надевать одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулой. После этого нужно осторожно снять перчатки, избегая контакта с кожей, поместить их в закрывающийся полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с нормативными требованиями. Затем следует тщательно вымыть руки с мылом и водой. Беременным женщинам и женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременны, не следует работать с блистером или капсулой (см. раздел «Особенности применения»). Все неиспользованные капсулы следует вернуть фармацевту по окончании лечения.

№84: по 7 капсул в блистере, по 12 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Шилпа Медикеа Лимитед / Shilpa Medicare Limited

Юнит 4, Фармасьютикал Формулейшнс СЭЗ, Участок от S -20 до S -26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия / Unit -4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S -20 to S -26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabubnagar, Telangana, 509301, India. Заявитель. Мили Хелскеар Лимитед. Местонахождение заявителя. 2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия, TA 1 4 AS, Великобритания.