Таксотер 20 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАКСОТЕР ® (TAXOTERE Ò)

действующее вещество: доцетаксел; 1 мл концентрата содержит доцетаксела тригидрата в пересчёте на доцетаксел безводный 20 мг; вспомогательные вещества: полисорбат 80, этанол безводный.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: жидкость от бледно-желтого до коричневато-желтого цвета.

Антинеопластические средства. Код АТХ L01C D02.

Доцетаксел — антинеопластический препарат, механизм действия которого основан на способствовании объединению тубулина в стабильные микротрубочки и ингибировании их распада, что приводит к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов. Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, которая играет важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе. Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных линий опухолевых клеток мышей и человека, а также в отношении клеток недавно удаленных опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит сверхэкспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном медикаментозной полирезистентности. В исследованиях in vivo оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей. Клиническая эффективность и безопасность. Рак молочной железы. Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом: адъювантная терапия. Пациенты с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316). Данные, полученные в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, свидетельствуют о целесообразности применения доцетаксела для адъювантной терапии пациенток в возрасте от 18 до 70 лет с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы и индексом Карновского (KPS) ³ 80 %. После стратификации в соответствии с количеством поражённых лимфоузлов (1–3, 4+) 1491 пациентка была рандомизирована в две группы: для получения 75 мг/м2 доцетаксела через 1 час после введения 50 мг/м2 доксорубицина и 500 мг/м 2 циклофосфамида (группа TAC) или для получения 50 мг/м 2 доксорубицина с последующим введением 500 мг/м 2 фторурацила и 500 мг/м 2 циклофосфамида (группа FAC). Обе схемы лечения применяли каждые 3 недель, всего проводили 6 таких циклов. Доцетаксел вводился в виде 1-часовой инфузии, а все остальные лекарственные средства – внутривенно болюсно в 1-й день цикла лечения. Пациенткам, у которых развивалась осложнённая нейтропения (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или инфекция), назначали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) для вторичной профилактики. Пациентки в группе TAC получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином (500 мг перорально два раза в сутки в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла лечения) или аналогичным препаратом. В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки, опухоли которых экспрессировали рецепторы эстрогена и/или прогестерона, получали тамоксифен в дозе 20 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 5 лет. Адъювантная лучевая терапия применялась в соответствии с рекомендациями, действующими для учреждений, участвовавших в исследовании, и была назначена 69 % пациенток в группе TAC и 72 % пациенток в группе FAC. Было проведено два промежуточных анализа и один окончательный анализ. Первый промежуточный анализ было запланировано провести через 3 лет после даты, на которую в исследование было включено половину необходимого количества участников. Второй промежуточный анализ проведён после регистрации в общей сложности 400 событий безрецидивной выживаемости (БРВ), что обусловило медиану продолжительности наблюдения 55 месяцев. Окончательный анализ был проведён, когда все пациенты прошли свои визиты через 10 лет дальнейшего наблюдения (за исключением тех из них, у кого ранее была зарегистрирована událost БРВ или кто был потерян для дальнейшего наблюдения). Первичной конечной точкой эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ), вторичной конечной точкой эффективности – общая выживаемость (ОВ). Окончательный анализ был проведён при медиане продолжительности дальнейшего наблюдения 96 месяцев. По результатам этого анализа показано, что безрецидивная выживаемость в группе TAC была статистически значимо более продолжительной, чем в группе FAC. Частота возникновения рецидивов в течение 10 лет у пациенток группы TAC была ниже, чем у пациенток группы FAC (соответственно 39 % по сравнению с 45 %), то есть абсолютное снижение риска составило 6 % (р = 0,0043). Общая выживаемость в течение 10 лет в группе TAC также была статистически значимо выше, чем в группе FAC (соответственно 76 % по сравнению с 69 %), то есть абсолютное снижение риска смерти составило 7 % (р = 0,002). Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлов, не были статистически значимыми для БРВ и ОВ, в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение «польза/риск» схемы терапии TAC у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлов. В целом результаты исследования продемонстрировали положительное соотношение «польза/риск» для схемы терапии TAC по сравнению со схемой терапии FAC. Был проведён анализ каждой из подгрупп пациенток, получавших лечение по схеме TAC, в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами (см. таблицу 1). Таблица 1 Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами у пациенток с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, которые получали лечение по схеме TAC (исследование TAX 316) Безрецидивная выживаемость Общая выживаемость Подгруппа пациентов Количество пациентов Отношение рисков* 95 % ДИ p Отношение рисков* 95 % ДИ p Количество лимфатических узлов, поражённых метастазами Всего 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020 1–3 467 0,72 0,58-0,91 0,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008 4+ 278 0,87 0,70‑1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746 *Отношение рисков меньше 1 указывает на то, что применение схемы терапии TAC было ассоциировано с большей продолжительностью безрецидивной выживаемости и общей выживаемости, чем применение схемы терапии FAC. Пациентки с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, подлежащие химиотерапии (исследование GEICAM 9805). Данные, полученные в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, подтверждают целесообразность применения лекарственного средства Таксотер® для адъювантной терапии пациенток с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, которым можно применять химиотерапию. 1060 пациенток рандомизировали в две группы: для получения 75 мг/м2 лекарственного средства Таксотер® через 1 часа после введения 50 мг/м2 доксорубицина и 500 мг/м2 циклофосфамида (группа TAC, 539 пациенток) или для получения 50 мг/м2 доксорубицина с последующим введением 500 мг/м2 фторурацила и 500 мг/м2 циклофосфамида (группа FAC, 521 пациентка) в качестве адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы с высоким риском рецидива в соответствии с критериями Консенсусной конференции в Сант-Галлене 1998 года (размер опухоли > 2 см и/или отсутствие рецепторов эстрогена (ER) и прогестерона (PR), и/или высокая степень ядерного полиморфизма / гистологической дифференцировки (2–3 степень), и/или возраст до 35 лет). Обе схемы лечения применяли каждые 3 недель, всего проводили 6 таких циклов. Таксотер ® применяли в виде 1-часовой инфузии, а все остальные лекарственные средства вводили внутривенно в 1-й день лечения каждые 3 недель. После рандомизации 230 пациенток в группе TAC сделали обязательным проведение первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции была ниже у пациенток, которые получали первичную профилактику с помощью Г-КСФ (см. раздел «Побочные реакции»). В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки, опухоли которых экспрессировали рецепторы эстрогена (ER+) и/или прогестерона (PgR+), получали тамоксифен в дозе 20 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 5 лет. В соответствии с рекомендациями, действующими для учреждений, которые принимали участие в исследовании, адъювантную лучевую терапию применяли 57,3 % пациенток в группе TAC и 51,2 % пациенток в группе FAC. Было выполнено один первичный анализ и один анализ на основе обновленных данных. Первичный анализ выполнялся тогда, когда у всех пациенток продолжительность последующего наблюдения превышала 5 лет (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 77 месяцев). Анализ на основе обновленных данных был проведен, когда все пациентки выполнили свои визиты по окончании 10 лет последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) (за исключением тех из них, у кого ранее было зарегистрировано событие БРВ или кто был потерян для последующего наблюдения). Первичной конечной точкой эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ), вторичной конечной точкой эффективности – общая выживаемость (ОВ). По результатам последующего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 77 месяцев, было показано, что безрецидивная выживаемость в группе TAC была статистически значимо более продолжительной, чем в группе FAC. У пациенток группы TAC риск возникновения рецидивов снизился на 32 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,68, 95 % ДИ: 0,49–0,93, р = 0,01). По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 10 лет и 5 месяцев, у пациенток группы TAC риск возникновения рецидивов снизился на 16,5 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,84, 95 % ДИ: 0,65–1,08, р = 0,1646). Данные относительно БРВ не были статистически значимыми, однако также продемонстрировали положительную тенденцию в пользу группы TAC. По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 77 месяцев, общая выживаемость (ОВ) в группе TAC также была более продолжительной, и у пациенток группы TAC наблюдалось снижение риска смерти на 24 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,76 %, 95 % ДИ: 0,46–1,26, р = 0,29). Однако разница ОВ не была значимо отличной между этими двумя группами пациенток. По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 10 лет и 5 месяцев, у пациенток группы TAC риск смерти снизился на 9 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,91, 95 % ДИ: 0,63–1,32). После 8 лет дальнейшего наблюдения уровень выживаемости составил 93,7 % в группе TAC и 91,4 % в группе FAC, а после 10 лет дальнейшего наблюдения — 91,3 % в группе TAC и 89 % в группе FAC. Положительное соотношение «польза/риск» в пользу группы TAC по сравнению с группой FAC осталось неизменным. В рамках первичного анализа (по результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 77 месяцев) были исследованы отдельные подгруппы пациенток, получавших схему TAC, в соответствии с проспективно определенными основными прогностическими факторами (см. таблицу 2). Таблица 2 Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определенными основными прогностическими факторами у пациенток с раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, получавших лечение по схеме TAC (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat) (исследование GEICAM 9805) Безрецидивная выживаемость Подгруппа пациентов Количество пациентов в группе TAC Отношение рисков* 95 % ДИ Всего 539 0,68 0,49–0,93 Возрастная категория 1 < 50 лет 260 0,67 0,43–1,05 ≥ 50 лет 279 0,67 0,43–1,05 Возрастная категория 2 < 35 лет 42 0,31 0,11–0,89 ≥ 35 лет 497 0,73 0,52–1,01 Статус экспрессии гормональных рецепторов Негативный 195 0,7 0,45–1,1 Позитивный 344 0,62 0,4–0,97 Размер опухоли £ 2 см 285 0,69 0,43–1,1 > 2 см 254 0,68 0,45–1,04 Степень гистологической дифференцировки Степень 1 (в том числе неизвестная степень) 64 0,79 0,24–2,6 Степень 2 216 0,77 0,46–1,3 Степень 3 259 0,59 0,39–0,9 Менопаузальный статус Пременопауза 285 0,64 0,40–1 Постменопауза 254 0,72 0,47–1,12 *Отношение рисков (TAC/FAC) меньше 1 указывает на то, что применение схемы терапии TAC было ассоциировано с большей продолжительностью безрецидивной выживаемости, чем применение схемы терапии FAC. Было проведено поисковые анализы для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, которые соответствуют критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (популяция ITT); результаты этих анализов приведены в таблице 3. Таблица 3 Результаты поисковых анализов для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, которые соответствуют критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat) (исследование GEICAM 9805) Подгруппы TAC (n = 539) FAC (n = 521) Отношение рисков (TAC/FAC) p-значение (95 % ДИ) Соответствие относительному показанию для проведения химиотерапии а Нет 18/214 (8,4 %) 26/227 (11,5 %) 0,796 (0,434–1,459) 0,4593 Да 48/325 (14,8 %) 69/294 (23,5 %) 0,606 (0,42–0,877) 0,0072 TAC – доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид; FAC – 5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид; ДИ – доверительный интервал; ER – эстрогеновые рецепторы; PR – прогестероновые рецепторы. а Отсутствие рецепторов ER/PR или степень 3, или размер опухоли > 5 см. Расчетное отношение рисков определяли с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, используя группы лечения как норму. Таксотер ® как монотерапия. Было проведено два рандомизированных сравнительных исследования III фазы, в которых участвовали пациентки с метастатическим раком молочной железы – 326 пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия алкилирующими препаратами, и 392 пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия антрациклинами, – которые получали доцетаксел в рекомендованной дозе и по рекомендованной схеме применения, то есть по 100 мг/м 2 каждые 3 недель. У пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия алкилирующими препаратами, доцетаксел сравнивался с доксорубицином (75 мг/м 2 каждые 3 недель). Не влияя на общую выживаемость (продолжительность которой составляла 15 месяцев в группе применения доцетаксела по сравнению с 14 месяцами в группе применения доксорубицина, р = 0,38) или на время до прогрессирования заболевания (27 недель в группе применения доцетаксела по сравнению с 23 неделями в группе применения доксорубицина, р = 0,54), доцетаксел повышал частоту ответа на терапию (52 % по сравнению с 37 %, р = 0,01) и сокращал время до наступления ответа на терапию (12 недель по сравнению с 23 неделями, р = 0,007). У 3 пациенток (2 %), принимавших доцетаксел, препарат был отменён из-за задержки жидкости в организме, а у 15 пациенток (9 %), принимавших доксорубицин, лекарственное средство отменили из-за кардиотоксичности (наблюдалось 3 случая сердечной недостаточности с летальным исходом). У пациенток, у которых терапия антрациклинами оказалась неэффективной, доцетаксел сравнивался с комбинацией митомицина С и винбластина (12 мг/м2 каждые 6 недель и 6 мг/м2 каждые 3 недели). Доцетаксел повышал частоту ответа на терапию (33 % по сравнению с 12 %, р < 0,0001), удлинял время до прогрессирования заболевания (19 недель по сравнению с 11 неделями, р = 0,0004) и удлинял общую выживаемость (11 месяцев по сравнению с 9 месяцами, р = 0,01). В ходе этих двух исследований III фазы профиль безопасности доцетаксела соответствовал таковому по результатам исследований II фазы (см. раздел «Побочные реакции»). Было проведено открытое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы для сравнения монотерапии доцетакселом и паклитакселом в лечении пациенток с поздними стадиями рака молочной железы, предшествующая терапия которых включала антрациклин. Всего в исследовании приняли участие 449 пациенток, которые были рандомизированы в две группы: для получения монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии или для получения монотерапии паклитакселом в дозе 175 мг/м 2 в виде 3-часовой инфузии. Обе схемы терапии применяли каждые 3 недель. Не влияя на первичную конечную точку, то есть на общую частоту ответа на терапию (32 % по сравнению с 25 %, р = 0,10), доцетаксел удлинял медиану времени до прогрессирования заболевания (24,6 недели по сравнению с 15,6 недели; р < 0,01) и медиану выживаемости (15,3 месяца по сравнению с 12,7 месяца; р = 0,03). В группе монотерапии доцетакселом наблюдалось больше нежелательных явлений III/IV степени (55,4 %) по сравнению с группой лечения паклитакселом (23,0 %). Таксотер ® в комбинации с доксорубицином. Было проведено одно крупное рандомизированное исследование III фазы с участием 429 пациентов с метастатическим раком, ранее не получавших противоопухолевой терапии; в этом исследовании пациенты получали либо доксорубицин (50 мг/м 2) в комбинации с доцетакселом (75 мг/м 2) (группа АТ), либо доксорубицин (60 мг/м 2) в комбинации с циклофосфамидом (600 мг/м 2) (группа АС). Обе схемы терапии применяли в 1-й день цикла каждые 3 недели. · Время до прогрессирования заболевания (ВДП) в группе АТ было статистически значимо длиннее, чем в группе АС, р = 0,0138. Медиана ВДП составила 37,3 недели (95 % ДИ: 33,4 – 42,1) в группе АТ и 31,9 недели (95 % ДИ: 27,4 – 36,0) в группе АС. · Общая частота ответа на терапию (ОЧО) в группе АТ была статистически значимо выше, чем в группе АС, р = 0,009. ОЧО составила 59,3 % (95 % ДИ: 52,8 – 65,9) в группе АТ по сравнению с 46,5 % (95 % ДИ: 39,8 – 53,2) в группе АС. В этом исследовании в группе АТ чаще, чем в группе АС, возникали случаи тяжелой нейтропении (90 % по сравнению с 68,6 %), фебрильной нейтропении (33,3 % по сравнению с 10 %), инфекции (8 % по сравнению с 2,4 %), диареи (7,5 % по сравнению с 1,4 %), астении (8,5 % по сравнению с 2,4 %) и боли (2,8 % по сравнению с 0 %). С другой стороны, в группе АС по сравнению с группой АТ наблюдали более высокую частоту случаев тяжелой анемии (15,8 % по сравнению с 8,5 %) и более высокую частоту тяжелых кардиотоксических реакций: застойной сердечной недостаточности (3,8 % по сравнению с 2,8 %), абсолютного снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до ³ 20 % (13,1 % по сравнению с 6,1 %), абсолютного снижения ФВЛЖ до ³ 30 % (6,2 % по сравнению с 1,1 %). Смерть вследствие токсических реакций на лекарственное средство произошла у 1 пациента в группе АТ (вследствие застойной сердечной недостаточности) и у 4 пациентов в группе АС (у 1 – вследствие септического шока, у 3 – вследствие застойной сердечной недостаточности). Уровень качества жизни, определенный с помощью опросника Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC), был сходным в обеих группах и оставался стабильным как во время периода лечения, так и в ходе последующего наблюдения. Таксотер® в комбинации с трастузумабом. Доцетаксел в комбинации с трастузумабом изучался при лечении пациенток с метастатическим раком молочной железы, опухоли которых характеризовались сверхэкспрессией HER2 и которые ранее не получали химиотерапии по поводу метастатической опухоли. В исследовании приняли участие 186 пациенток, которые были рандомизированы в две группы: для получения доцетаксела (100 мг/м 2 ) в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба; при этом 60 % пациенток ранее получали адъювантную химиотерапию антрациклинами. Доцетаксел в комбинации с трастузумабом оказался эффективным независимо от того, применялась ли ранее адъювантная терапия антрациклинами. Основным методом определения экспрессии HER2 в этом базовом исследовании был иммуногистохимический метод (ИГХ). У небольшой части пациенток для этого применяли метод флуоресцентной in situ гибридизации (FISH). В этом исследовании у 87 % пациенток была выявлена сверхэкспрессия HER2 на уровне ИГХ 3+, а 95 % пациенток, принявших участие в исследовании, имели сверхэкспрессию HER2 на уровне ИГХ 3+ и/или положительные результаты FISH. Данные по эффективности суммированы в таблице 4. Таблица 4 Результаты оценки эффективности лечения метастатического рака молочной железы доцетакселом в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба Параметр Доцетаксел плюс трастузумаб 1 n = 92 Доцетаксел 1 n = 94 Частота ответа на лечение (95 % ДИ) 61 % (50–71) 34 % (25–45) Медиана продолжительности ответа на лечение (месяцы) (95 % ДИ) 11,4 (9,2–15,0) 5,1 (4,4–6,2) Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ) 10,6 (7,6–12,9) 5,7 (5,0–6,5) Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) 30,5 2 (26,8–НО) 22,1 2 (17,6–28,9) ВБП – время до прогрессирования заболевания; НО – показатель невозможно оценить или его ещё не достигнуто. 1 Полная популяция для анализа (популяция Intent-to-Treat). 2 Рассчитанная медиана выживаемости. Таксотер ® в комбинации с капецитабином. Данные, полученные в одном многоцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы, свидетельствуют о целесообразности использования доцетаксела в комбинации с капецитабином для лечения пациенток с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклин. В этом исследовании 255 пациенток были рандомизированы для получения либо доцетаксела (75 мг/м 2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели), либо капецитабина (1250 мг/м 2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующей 1-недельной паузой). 256 пациенток были рандомизированы в группу получения доцетаксела в виде монотерапии (100 мг/м 2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели). Выживаемость пациенток была выше в группе получения доцетаксела в комбинации с капецитабином (р = 0,0126). Медиана выживаемости составила 442 дней (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 352 днями (монотерапия доцетакселом). Общая частота объективного ответа на терапию во всей популяции рандомизированных пациенток (по оценке исследователя) составила 41,6 % (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 29,7 % (монотерапия доцетакселом); р = 0,0058. Время до прогрессирования заболевания было более продолжительным в группе получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином (p < 0,0001). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 186 дней (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 128 днями (монотерапия доцетакселом). Немелкоклеточный рак легких. Пациенты, ранее получавшие химиотерапию с лучевой терапией или без неё. В исследовании III фазы с участием пациентов, ранее получавших лечение по поводу своего заболевания, показатели времени до прогрессирования заболевания (12,3 недели по сравнению с 7 неделями) и общей выживаемости у пациентов, получавших доцетаксел в дозе 75 мг/м 2, были статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших наилучшую симптоматическую терапию (НСТ). Уровень выживаемости в течение 1 года в группе пациентов, получавших доцетаксел (40%), также был статистически значимо выше, чем в группе пациентов, получавших НСТ (16%). По сравнению с пациентами в группе НСТ, пациенты, получавшие доцетаксел (75 мг/м 2), принимали меньше наркотических анальгетиков (р < 0,01), ненаркотических анальгетиков (р < 0,01), других лекарственных средств, применявшихся в связи с этим заболеванием (р = 0,06), и лучевой терапии (р < 0,01). Общая частота ответа на терапию у пациентов, подлежавших оценке, составила 6,8 %, а медиана продолжительности ответа на терапию составила 26,1 недели. Таксотер® в комбинации с препаратами платины у пациентов, ранее не получавших химиотерапии. У исследовании III фазы 1218 пациентов с нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) IIIB или IV стадии и индексом KPS 70 % или выше, которые ранее не получали химиотерапии по поводу этого заболевания, были рандомизированы в три группы: для получения каждые 3 недель доцетаксела (Т) 75 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии, сразу после которой вводили цисплатин (Cis) 75 мг/м 2 в течение 30–60 минут (схема лечения TCis); или для получения каждые 3 недель доцетаксела 75 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии в комбинации с карбоплатином (AUC = 6 мг/мл × мин) в течение 30–60 минут; или для получения винорелбина (V) 25 мг/м 2 в течение 6–10 минут в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни лечения с последующим введением цисплатина 100 мг/м 2 в 1-й день каждого цикла лечения, которые повторялись каждые 4 недель (схема лечения VCis). Данные о выживаемости, медиане времени до прогрессирования заболевания и частоте ответа на терапию в двух исследуемых группах приведены в таблице 5. Таблица 5 Результаты оценки эффективности лечения нерезектабельного НМРЛ IIIB или IV стадии доцетакселом в комбинации с цисплатином (схема TCis) или винорелбином в комбинации с цисплатином (схема VCis) Показатель TCis n = 408 VCis n = 404 Статистический анализ Общая выживаемость (первичная конечная точка): медиана выживаемости (месяцы) 11,3 10,1 Отношение рисков: 1,122 [97,2 % ДИ: 0,937; 1,342]* 1-летняя выживаемость (%) 46 41 Разница между группами лечения: 5,4 % [95 % ДИ: -1,1; 12,0] 2-летняя выживаемость (%) 21 14 Разница между группами лечения: 6,2 % [95 % ДИ: 0,2; 12,3] Медиана времени до прогрессирования заболевания (недели) 22,0 23,0 Отношение рисков: 1,032 [95 % ДИ: 0,876; 1,216] Общая частота ответа на терапию (%) 31,6 24,5 Разница между группами лечения: 7,1 % [95 % ДИ: 0,7; 13,5] *Данные, скорректированные для множественных сравнений, содержат поправки на стратификационные факторы (стадия заболевания и регион, где проводилось лечение) и приведены для всей совокупности пациентов, подлежавших оценке. Вторичные конечные точки включали изменение боли, общий показатель качества жизни по опроснику EuroQoL-5D, показатель по шкале для оценки симптомов рака легких, а также изменения общего функционального состояния по индексу Карновского. Результаты, полученные для этих конечных точек, подтверждали соответствующие результаты, определённые для первичных конечных точек. Доказать, что комбинация доцетаксел/карбоплатин по эффективности эквивалентна или хотя бы не хуже комбинации сравнения (VCis), оказалось невозможным. Рак предстательной железы. Метастатический кастрацонно-резистентный рак предстательной железы. Безопасность и эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы оценивались в рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы (TAX 327). Всего в исследовании приняли участие 1006 пациентов с KPS ³ 60, которые были рандомизированы в следующие группы терапии: · Доцетаксел 75 мг/м 2 каждые 3 недель; всего 10 циклов. · Доцетаксел 30 мг/м 2, который назначали еженедельно в течение первых 5 недель 6-недельного цикла лечения; всего 5 циклов. · Митоксантрон 12 мг/м 2 каждые 3 недель; всего 10 циклов. Во всех этих трёх схемах лечения препараты назначались в комбинации с непрерывным приёмом преднизона или преднизолона по 5 мг два раза в сутки. У пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, наблюдалась статистически значимо более длительная общая выживаемость по сравнению с пациентами, получавшими митоксантрон. Увеличение выживаемости у пациентов, получавших доцетаксел еженедельно, не было статистически значимым по сравнению с контрольной группой пациентов, принимавших митоксантрон. Конечные точки эффективности для групп пациентов, принимавших доцетаксел, по сравнению с контрольной группой суммированы в таблице 6. Таблица 6 Результаты оценки эффективности лечения гормонорефрактерного метастатического рака предстательной железы доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 каждые 3 недели, доцетакселом в дозе 30 мг/м 2 еженедельно или митоксантроном в дозе 12 мг/м 2 каждые 3 недели Конечная точка Доцетаксел каждые 3 недели Доцетаксел еженедельно Митоксантрон каждые 3 недели Количество пациентов Медиана выживаемости (месяцы) 95 % ДИ Отношение рисков 95 % ДИ p-значение † * 335 18,9 (17,0–21,2) 0,761 (0,619–0,936) 0,0094 334 17,4 (15,7–19,0) 0,912 (0,747–1,113) 0,3624 337 16,5 (14,4–18,6) -- -- -- Количество пациентов Частота ответа на терапию по уровню ПСА** (%) 95 % ДИ p-значение* 291 45,4 (39,5–51,3) 0,0005 282 47,9 (41,9–53,9) < 0,0001 300 31,7 (26,4–37,3) -- Количество пациентов Частота ответа на терапию по уровню боли (%) 95 % ДИ p-значение* 153 34,6 (27,1–42,7) 0,0107 154 31,2 (24,0–39,1) 0,0798 157 21,7 (15,5–28,9) -- Количество пациентов Частота ответа опухоли на терапию (%) 95 % ДИ p-значение* 141 12,1 (7,2–18,6) 0,1112 134 8,2 (4,2–14,2) 0,5853 137 6,6 (3,0–12,1) -- † Стратифицированный логарифмический ранговый критерий. *Порог статистической значимости 0,0175. **ПСА – простатспецифический антиген. Поскольку на фоне еженедельного приема доцетаксела профиль безопасности препарата был несколько лучше, чем на фоне приема доцетаксела каждые 3 недели, некоторые пациенты могут получить больше преимуществ от приема доцетаксела еженедельно. По результатам оценки общего качества жизни статистически значимой разницы между исследуемыми группами не выявлено. Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы Исследование STAMPEDE Безопасность и эффективность доцетаксела, который вводился одновременно со стандартным лечением (АДТ) пациентам с местнораспространённым или метастатическим гормончувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска, оценивались в рандомизированном многоцентровом многогрупповом исследовании с несколькими стадиями (MAMS) с непрерывным переходом между II/III фазами (STAMPEDE – MRC PR08). В целом к необходимым группам лечения было распределено 1776 пациентов мужского пола: · Стандарт лечения + доцетаксел 75 мг/м², вводившийся каждые 3 недель в течение 6 циклов. · Стандарт лечения в качестве монотерапии. Режим лечения доцетакселом назначался в комбинации с преднизоном или преднизолоном по 5 мг два раза в сутки непрерывно. Из 1776 рандомизированных пациентов 1086 (61 %) имели метастатическое заболевание, 362 было рандомизировано в группу приема доцетаксела в комбинации со стандартом лечения, 724 получали стандарт лечения в качестве монотерапии. У этих пациентов с метастатическим раком предстательной железы медиана общей выживаемости была значительно выше в группах лечения доцетакселом, чем в группе, получавшей стандарт лечения в качестве монотерапии, причем медиана общей выживаемости была на 19 месяцев длиннее при добавлении доцетаксела к стандарту лечения (ОР 0,76, 95 % ДИ: 0,62–0,92, p = 0,005). Результаты исследования эффективности у пациентов с метастатическим раком предстательной железы для группы приема доцетаксела по сравнению с контрольной группой обобщены в таблице 7. Таблица 7 Эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном и стандартом лечения в терапии пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (исследование STAMPEDE) Конечная точка Доцетаксел + стандарт лечения Стандарт лечения в качестве монотерапии Число пациентов с метастатическим раком предстательной железы 362 724 Медиана общей выживаемости (месяцы) 62 43 95 % ДИ 51–73 40–48 Скорректированное отношение рисков 0,76 95 % ДИ (0,62–0,92) p-значение a 0,005 Выживаемость, свободная от неудач лечения b 20,4 12 Медиана (месяцы) 95 % ДИ 16,8–25,2 9,6–12 Скорректированное отношение рисков 0,66 95 % ДИ (0,57–0,76) p-значение a <0,001 a p-значение рассчитано на основе критерия отношения правдоподобия, скорректированного для всех факторов стратификации (кроме центральной и плановой гормональной терапии) и стратифицированного по периоду испытания. Выживаемость, свободная от неудач лечения: время от рандомизации до первой регистрации хотя бы одного из проявлений: биохимическая неудача (определяется как повышение уровня ПСА на 50 % выше надира (максимального снижения уровня, обусловленного химиотерапией) в течение 24 недель и выше 4 нг/мл с подтверждением с помощью повторного анализа или лечения); прогрессирование заболевания: локальное прогрессирование (лимфатические узлы) или регистрация отдаленных метастазов; явление со стороны костной системы; или смерть от рака предстательной железы. Исследование CHAARTED Безопасность и эффективность доцетаксела, который вводили в начале андроген-деприваційної терапии (АДТ), у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы оценивались в рамках рандомизированного многоцентрового исследования III фазы (CHAARTED). 790 пациентов мужского пола было распределено в 2 группы лечения: · АДТ + доцетаксел 75 мг/м² в начале АДТ, вводимый каждые 3 недель в течение 6 циклов; · АДТ в виде монотерапии. Медиана общей выживаемости была значительно выше в группе лечения доцетакселом, чем в группе, получавшей АДТ в виде монотерапии, при этом медиана общей выживаемости была на 13,6 месяца дольше при добавлении доцетаксела к АДТ (отношение рисков [ОР] = 0,61, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,47–0,80, p = 0,0003). Результаты исследования эффективности или сравнения группы приема доцетаксела и контрольной группы обобщены в таблице 8. Таблица 8 Эффективность доцетаксела и АДТ при лечении пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (исследование CHAARTED) Конечная точка Доцетаксел + АДТ АДТ как монотерапия Число пациентов 397 393 Медиана общей выживаемости (месяцы) Все пациенты 57,6 44,0 95 % ДИ Скорректированное отношение рисков 49,1–72,8 34,4–49,1 0,61 -- 95 % ДИ (0,47–0,80) -- p-значение a 0,0003 -- Выживаемость без прогрессирования 19,8 11,6 Медиана (месяцы) 95 % ДИ 16,7–22,8 10,8–14,3 Скорректированное отношение рисков 0,60 -- 95% ДИ 0,51–0,72 -- p-значение* P<0,0001 -- Ответ на ПСА** через 6 месяцев, N (%) 127 (32,0) 77 (19,6) p-значение a* <0,0001 -- Ответ на ПСА** через 12 месяцев, N (%) 110 (27,7) 66 (16,8) p-значение a* <0,0001 -- Время до кастрационно-резистентного рака предстательной железы b 20,2 11,7 Медиана (месяцы) 95 % ДИ (17,2–23,6) (10,8–14,7) Скорректированное отношение рисков 0,61 -- 95 % ДИ (0,51–0,72) -- p-значение a* <0,0001 -- Время до клинического прогрессирования c 33,0 19,8 Медиана (месяцы) 95 % ДИ (27,3–41,2) (17,9–22,8) Скорректированное отношение рисков 0,61 -- 95% ДИ (0,50–0,75) -- p-значение a* <0,0001 -- a Переменные времени до событий: стратифицированный лог-ранговый критерий. Переменные частоты ответа: точный критерий Фишера *p-значение для наглядности. **Ответ на простатспецифический антиген: уровень ПСА < 0,2 нг/мл, определявшийся при двух последовательных измерениях с интервалом не менее 4 недель. b Время до кастрационно-резистентного рака предстательной железы = время от рандомизации до прогрессирования ПСА или клинического прогрессирования (то есть увеличения симптоматических метастазов в костях, прогрессирования по критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST) или клинического ухудшения из-за рака по мнению исследователя) в зависимости от того, что наступает раньше. c Время до клинического прогрессирования – это время от рандомизации до клинического прогрессирования (то есть до усиления симптомов метастазов в костях; прогрессирования согласно RECIST; или клинического ухудшения вследствие рака, по мнению исследователя). Аденокарцинома желудка. Для оценки безопасности и эффективности доцетаксела при лечении пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе с аденокарциномой гастроэзофагеального соединения, которые ранее не получали химиотерапии по поводу метастатического заболевания, было проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование. Всего в исследовании приняли участие 445 пациентов с KPS > 70, которые были рандомизированы в 2 группы: для получения либо доцетаксела (T) (75 мг/м 2 в 1-й день лечения) в комбинации с цисплатином (С) (75 мг/м 2 в 1-й день лечения) и 5-фторурацилом (F) (750 мг/м 2 в сутки в течение 5 дней), либо цисплатина (100 мг/м 2 в 1-й день) и 5-фторурацила (1000 мг/м 2 в сутки в течение 5 дней). Продолжительность цикла лечения в группе TCF составляла 3 недели, а в группе CF – 4 недели. Медиана количества циклов на пациента составила 6 (с диапазоном от 1 до 16) в группе TCF по сравнению с 4 (с диапазоном от 1 до 12) в группе CF. В качестве первичной конечной точки рассматривалось время до прогрессирования заболевания (ВДП). В группе TCF было отмечено снижение риска прогрессирования на 32,1 % вместе с статистически значимо более продолжительным ВДП (р = 0,0004). Общая выживаемость также была статистически значимо более продолжительной (р = 0,0201) в группе TCF, где риск смерти снизился на 22,7 %. Данные по эффективности суммированы в таблице 9. Таблица 9 Эффективность доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (схема TCF) при лечении пациентов с аденокарциномой желудка по сравнению с комбинацией цисплатина и 5-фторурацила (схема CF) Конечная точка TCF n = 221 CF n = 224 Медиана ВБП (месяцы) 5,6 3,7 (95 % ДИ) (4,86–5,91) (3,45–4,47) Отношение рисков 1,473 (95 % ДИ) (1,189–1,825) * p-значение 0,0004 Медиана выживаемости (месяцы) 9,2 8,6 (95 % ДИ) (8,38–10,58) (7,16–9,46) Расчетное значение выживаемости в течение 2 лет (%) 18,4 8,8 Отношение рисков 1,293 (95 % ДИ) (1,041–1,606) * p-значение 0,0201 Общая частота ответа на терапию (полный ответ + частичный ответ) (%) 36,7 25,4 p-значение 0,0106 Прогрессирование заболевания как наилучший общий ответ на терапию (%) 16,7 25,9 *Нестратифицированный логарифмический ранговый критерий. Анализы подгрупп в зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности последовательно свидетельствовали в пользу схемы TCF по сравнению со схемой CF. Уточненный анализ выживаемости по результатам последующего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 41,6 месяца, больше не демонстрировал статистически значимой разницы между двумя исследуемыми группами, хотя продолжал указывать на преимущества в пользу схемы TCF и показал, что преимущество схемы TCF над схемой CF отчетливо выражено в период между 18 и 30 месяцами последующего наблюдения. В целом результаты оценки качества жизни и клинической эффективности последовательно указывали на улучшение в группе TCF. У пациентов, леченных по схеме TCF, наблюдали более длительное время до необратимого ухудшения общего состояния здоровья на 5 % согласно опроснику QLQ-C30 (р = 0,0121) и более длительное время до необратимого ухудшения функционального состояния по индексу Карновского (р = 0,0088) по сравнению с пациентами, получавшими лечение по схеме CF. Рак головы и шеи. · Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (исследование TAX 323). Безопасность и эффективность доцетаксела для индукционной терапии пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ) оценивались в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы (TAX 323). В этом исследовании приняли участие 358 пациентов с неоперабельной местнопрогрессирующей ПККГШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ, которые были рандомизированы в две группы. Пациенты в группе лечения доцетакселом получали 75 мг/м 2 доцетаксела (Т) с последующим введением 75 мг/м 2 цисплатина (Р), после которого вводился 5-фторурацил (F) в дозе 750 мг/м 2 в сутки в виде непрерывной инфузии в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недель в течение 4 циклов, если после двух циклов наблюдался как минимум слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли на ≥ 25 % в двух измерениях). Через не менее чем 4 недель и не более чем 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) согласно действующим в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациям (схема лечения TPF/RT). Пациенты в группе сравнения получали 100 мг/м 2 цисплатина (Р) с последующим введением 5-фторурацила (F) в дозе 1000 мг/м 2 в сутки в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недель в течение 4 циклов, если после двух циклов наблюдался как минимум слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли на ≥ 25 % в двух измерениях). Через не менее чем 4 недель и не более чем 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) согласно действующим в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациям (схема лечения PF/RT). Локорегионарную лучевую терапию проводили в режиме стандартного фракционирования (1,8–2,0 Гр один раз в сутки 5 дней в неделю до достижения суммарной дозы облучения 66–70 Гр) или ускоренного фракционирования/гиперфракционирования (два раза в сутки с минимальным интервалом между фракциями продолжительностью 6 часов 5 дней в неделю). Для режимов ускоренного фракционирования рекомендованная суммарная доза составляла 70 Гр, а для режимов гиперфракционирования – 74 Гр. После химиотерапии допускалось выполнение хирургической резекции опухоли (до или после лучевой терапии). Пациенты в группе TPF получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином (500 мг перорально два раза в сутки в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла лечения) или аналогичным препаратом. Первичная конечная точка в этом исследовании – выживаемость без прогрессирования (ВБП) – у пациентов группы TPF была статистически значимо продолжительнее, чем у пациентов группы PF; р = 0,0042 (медиана ВБП 11,4 месяца по сравнению с 8,3 месяца соответственно), медиана общей продолжительности дальнейшего наблюдения – 33,7 месяца. Медиана общей выживаемости в группе TPF также была статистически значимо продолжительнее, чем в группе PF (медиана ОВ 18,6 месяца по сравнению с 14,5 месяца соответственно), со снижением риска смерти на 28 %, р = 0,0128. Результаты по показателям эффективности приведены в таблице 10. Таблица 10 Эффективность применения доцетаксела для индукционной терапии больных неоперабельным местнопрогрессирующим ПККГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat)

Конечная точка | Доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил n = 177 | Цисплатин + 5-фторурацил n = 181 Медиана выживаемости без прогрессирования (месяцы) (95 % ДИ) | 11,4 (10,1–14,0) | 8,3 (7,4–9,1) Скорректированное отношение рисков (95 % ДИ) *p-значение | 0,70 (0,55–0,89) | 0,0042 Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) | 18,6 (15,7–24,0) | 14,5 (11,6–18,7) Отношение рисков (95 % ДИ) **p-значение | 0,72 (0,56–0,93) | 0,0128 Лучший общий ответ на химиотерапию (%) (95 % ДИ) | 67,8 (60,4–74,6) | 53,6 (46,0–61,0) ***p-значение | 0,006 Лучший общий ответ на исследуемое лечение [химиотерапия ± лучевая терапия] (%) (95 % ДИ) | 72,3 (65,1–78,8) | 58,6 (51,0–65,8) ***p-значение | 0,006 Медиана продолжительности ответа на химиотерапию ± лучевую терапию (месяцы) (95 % ДИ) n = 128 | 15,7 (13,4–24,6) n = 106 | 11,7 (10,2–17,4) Отношение рисков (95 % ДИ) **p-значение | 0,72 (0,52–0,99) | 0,0457

Отношение рисков меньше 1 свидетельствует в пользу применения схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

*Модель Кокса (с поправками на локализацию первичной опухоли, клинические стадии опухоли согласно параметрам T и N по классификации TNM и функциональный статус по шкале ВОЗ). **Логарифмический ранговый критерий. ***Критерий χ2 (хи-квадрат).

Показатели качества жизни. У пациентов, леченных по схеме TPF, наблюдали статистически значимо меньшее ухудшение качества жизни по шкале общего состояния здоровья по сравнению с пациентами, леченными по схеме PF (р = 0,01, с применением шкалы EORTC QLQ-C30).

Показатели клинической пользы. Показатели по шкале оценки функционального статуса (с использованием субшкал для головы и шеи (PSS-HN), разработанных для определения способности понимать речь пациента, его способности есть в общественных местах, стандартности его рациона питания) свидетельствовали о статистически значимом преимуществе схемы TPF над схемой PF. Медиана времени до первого ухудшения функционального статуса по критериям ВОЗ в группе TPF была статистически значимо продолжительнее, чем в группе PF. В обеих группах в ходе лечения улучшился показатель интенсивности боли, что указывает на удовлетворительный контроль болевого синдрома. · Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (исследование TAX 324). Безопасность и эффективность доцетаксела для индукционной терапии пациентов с местнораспространённой плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ) оценивались в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании III фазы (TAX 323). В этом исследовании участвовал 501 пациент с местнораспространённой ПККГШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ; пациенты были рандомизированы в две группы. Популяция участников исследования включала пациентов с технически нерезектабельными опухолями, с низкой вероятностью эффективности хирургического вмешательства, а также пациентов, для которых была выбрана органосохраняющая стратегия. Оценку эффективности и безопасности проводили исключительно по показателям выживаемости, при этом успешность органосохранения формально не оценивалась. Пациенты в группе приёма доцетаксела получали 75 мг/м 2 доцетаксела (Т) путём внутривенной инфузии в 1-й день лечения с последующим введением 100 мг/м 2 цисплатина (Р) в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов, после чего пациентам вводили 5-фторурацил (F) в дозе 1000 мг/м 2 в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 4-й дни лечения. Такие циклы повторяли каждые 3 недель, всего проводилось 3 цикла. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания, получали химиолучевую терапию (CRT) в соответствии с протоколом (схема лечения TPF/CRT). Пациенты группы сравнения получали 100 мг/м² 2 цисплатина (P) в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов в 1-й день лечения с последующим введением 1000 мг/м² 2 5-фторурацила (F) в сутки путем непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 5-й день лечения. Такие циклы повторяли каждые 3 недель, всего проводилось 3 цикла. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания, получали химиолучевую терапию (CRT) в соответствии с протоколом (схема лечения PF/CRT). Через не менее чем 3 недель и не более чем 8 недель после начала последнего цикла индукционной химиотерапии (с 22-го по 56-й день последнего цикла) пациенты обеих групп должны были пройти курс CRT продолжительностью 7 недель. Во время лучевой терапии еженедельно назначали 1-часовую внутривенную инфузию карбоплатина (AUC 1,5) максимальным количеством 7 доз. Облучение осуществляли с помощью мегавольтного оборудования фракциями по 2 Гр один раз в сутки 5 дней в неделю в течение 7 недель до достижения суммарной дозы облучения 70–72 Гр. В любое время после завершения CRT могло быть рекомендовано хирургическое вмешательство в месте локализации первичной опухоли и/или в области шеи. Все пациенты в группе приема доцетаксела с профилактической целью получали антибиотики. Первичная конечная точка, использованная для оценки эффективности в этом исследовании, – общая выживаемость (ОВ) – у пациентов группы приема доцетаксела была статистически значимо продолжительнее (логарифмический ранговый критерий, р = 0,0058), чем у пациентов группы PF (медиана ОВ 70,6 месяца по сравнению с 30,1 месяца соответственно), со снижением риска смерти в группе TPF на 30 % по сравнению с группой PF (отношение рисков (ОР) 0,70; 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,54–0,90) при медиане общей продолжительности последующего наблюдения 41,9 месяца. Результаты оценки вторичной конечной точки, за которую была принята ВБП, показали снижение риска прогрессирования заболевания или смерти пациента в группе TPF на 29 %, а также увеличение в этой группе медианы ВБП на 22 месяца (35,5 месяца в группе TPF и 13,1 месяца в группе PF). Эта разница также была статистически значимой (ОР составило 0,71; 95 % ДИ: 0,56–0,90; логарифмический ранговый критерий, р = 0,004). Результаты по показателям эффективности приведены в таблице 11. Таблица 11 Эффективность применения доцетаксела для индукционной терапии у пациентов с местнораспространенным ПККГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat) Конечная точка Доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил n = 255 Цисплатин + 5-фторурацил n = 246 Медиана общей выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) 70,6 (49,0–НП) 30,1 (20,9–51,5) Отношение рисков (95 % ДИ) *p-значение 0,70 (0,54–0,90) 0,0058 Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ) 35,5 (19,3–НП) 13,1 (10,6–20,2) Отношение рисков (95 % ДИ) **p-значение 0,71 (0,56–0,90) 0,004 Лучший общий ответ (полный ответ + частичный ответ) на химиотерапию (%) (95 % ДИ) 71,8 (65,8–77,2) 64,2 (57,9–70,2) ***p-значение 0,070 Лучший общий ответ (полный ответ + частичный ответ) на исследуемое лечение [химиотерапия ± химиолучевая терапия] (%) (95 % ДИ) 76,5 (70,8–81,5) 71,5 (65,5–77,1) ***p-значение 0,209 Отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу применения схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил. *Нескорректированный логарифмический ранговый критерий. **Нескорректированный логарифмический ранговый критерий без поправки на множественные сравнения. ***Критерий χ2 (хи-квадрат) без поправки на множественные сравнения. НП – не применимо. Популяция педиатрических пациентов. Европейское агентство лекарственных средств отказалось от требования обязательно представлять результаты исследований лекарственного препарата Таксотер ® для всех подгрупп популяции педиатрических пациентов, больных раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких, раком предстательной железы, карциномой желудка и раком головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов (данные о применении препарата детям см. в разделе «Дети»).

Абсорбция. Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов с раком после назначения 20–115 мг/м 2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трёхкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры. Распределение. После применения дозы 100 мг/м 2, которую вводили инфузионно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме – 3,7 мкг/мл – была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/ч. Средние показатели общего клиренса и равновесного объёма распределения препарата составляли соответственно 21 л/м 2 /ч и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95 %. Элиминация. С участием трёх пациентов с раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14 С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составила 6 %, с калом – 75 % от количества введённого радиоизотопа. Около 80 % изотопа, содержавшегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трёх второстепенных неактивных метаболитов и очень малого количества препарата в неизменённом виде. Особые группы пациентов. Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, оцениваемые с помощью этой модели, были очень похожи на полученные в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов. Печёночная дисфункция. У небольшого количества пациентов (n = 23), у которых по данным биохимического анализа крови были лёгкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥ 2,5 раза выше ВГН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел «Способ применения и дозы»). Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с лёгкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у больных с тяжёлой задержкой жидкости в организме нет. Комбинированная терапия. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при их одновременном применении. Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина 5’-дезокси-5-фторуридина (5’-DFUR). Клиренс доцетаксела, применяемого в комбинации с цисплатином, был похож на таковой при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введённого сразу после инфузии доцетаксела, подобен таковому при монотерапии цисплатином. Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не меняло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела. Клинические характеристики.

Рак молочной железы. Таксотер ® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с: - операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов; - операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов. Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. Таксотер ® в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания. Таксотер ® в виде монотерапии предназначен для лечения больных местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилирующий препарат. Таксотер ® в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов. Таксотер ® в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин. Немелкоклеточный рак легких. Таксотер ® предназначен для лечения больных местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии. Таксотер ® в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных неоперабельным, местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предварительная химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась. Рак предстательной железы. Таксотер ® в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных метастатическим, устойчивым к кастрации раком предстательной железы. Таксотер ® в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном или без них, показан для лечения пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы. Аденокарцинома желудка. Таксотер ® в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов. Рак головы и шеи. Таксотер ® в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных местнопрогрессирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Исходный уровень нейтрофилов <1500 клеток/мм 3. Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных препаратов, которые назначают в комбинации с доцетакселом.

Количество спирта, содержащееся в этом лекарственном средстве, может влиять на эффекты других лекарственных средств. Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450-3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (и, следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, кетоконазол и эритромицин. В связи с этим следует с осторожностью назначать одновременный прием этих лекарственных средств, учитывая риск клинически значимого взаимодействия. В случае комбинированного применения с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных эффектов доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендовано проводить тщательный клинический контроль и коррекцию дозы доцетаксела во время лечения мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49 %. Фармакокинетика доцетаксела на фоне применения преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела. Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, которые позволяют предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал уровни этого показателя, определенные на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например 8 мг два раза в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетаксела. Гематологические изменения при применении препарата. Наиболее частая побочная реакция при лечении доцетакселом – нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, которые ранее неоднократно получали курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥ 1500 клеток/мл 3 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мл 3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, получающие TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, получающие TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникали во время первого или второго цикла химиотерапии доцетакселом, энтероколит может развиться в любое время и может привести к смерти уже в первый день после возникновения. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет ранних проявлений серьезных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» (Гематологические изменения при применении препарата) и «Побочные реакции»). Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов на предмет возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому должны быть в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локальные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема или в очень редких случаях потенциально летальная анафилаксия, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано. Пациенты, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, могут иметь повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой степени. За состоянием этих пациентов следует вести тщательное наблюдение в начале терапии доцетакселом. Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаниях с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). При лечении доцетакселом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьезных проявлений на коже и внимательно следить за их состоянием. При появлении признаков и симптомов, свидетельствующих о таких реакциях, следует рассмотреть возможность прекращения приема доцетаксела. Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита. Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита. При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить пристальное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом. Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м 2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м 2; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет насущной необходимости. В опорном клиническом исследовании применения доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом больным с аденокарциномой желудка среди критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина – выше ВГН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет насущной необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет. Пациенты с нарушением функции почек. Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет. Нейротоксичность. Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кардиотоксичность. У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, до начала терапии следует оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (иногда летальной) (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется провести кардиологическое обследование до начала лечения. Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отека макулы (КОМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести неотложное и полное офтальмологическое обследование. При диагностировании КОМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Второе первичное злокачественное заболевание. На фоне применения доцетаксела в комбинации с противоопухолевыми средствами, для которых известна связь с возникновением второго первичного злокачественного заболевания, наблюдались случаи развития второго первичного злокачественного заболевания. Второе первичное злокачественное заболевание (в том числе острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинская лимфома) может возникнуть через несколько месяцев или лет после лечения с применением доцетаксела. За состоянием пациентов необходимо осуществлять наблюдение на предмет возможного развития второго первичного злокачественного заболевания (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например пациенты с нарушением функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием), должны находиться под тщательным контролем. Коррекция обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты рекомендуются перед началом лечения. Другие предостережения. На протяжении всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение по меньшей мере 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) необходимо применять методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дополнительные предостережения относительно применения доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы. Осложненная нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижения дозы доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы»). Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как ранняя боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть ранними проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Необходимо контролировать состояние пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе последующего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»). Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатических узлов. Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в окончательном анализе не было полностью продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Пациенты пожилого возраста. Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3–4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных явлений по сравнению с таковыми у пациентов в возрасте до 60 лет. Предостережения относительно применения при адъювантной терапии рака молочной железы. Данных о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет нет. Предостережения относительно применения при кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы (TAX327), 209 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 68 пациентов были в возрасте от 75 лет. При применении доцетаксела каждые три недели связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировались на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Предостережения относительно применения при гормоночувствительном раке предстательной железы. Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании гормоночувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 48 пациентов были в возрасте от 75 лет. У большинства пациентов в возрасте старше 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакция гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих увеличений частоты не достигло 10 % разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекция верхних дыхательных путей регистрировались чаще (как минимум на 10 % чаще). Предостережения относительно применения при аденокарциноме желудка. Из 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 4 пациентов – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у более молодых. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней выраженности): летargia, стоматит, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста. Предостережения относительно вспомогательных веществ. Данный лекарственный препарат содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50 % общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина. Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует принимать во внимание содержание спирта в препарате при назначении его беременным женщинам или женщинам, кормящим грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Необходимо учитывать возможное влияние препарата на центральную нервную систему. Инструкции по применению и обращению с препаратом (особые меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов). Таксотер® относится к антинеопластическим препаратам и, как и любой другой потенциально токсичный препарат, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с препаратом Таксотер®. При работе с препаратом рекомендуется использование защитных перчаток. Если концентрат препарата Таксотер® или его раствор для инфузий попал на кожу, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат препарата Таксотер® или его раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой. Приготовление раствора для внутривенного введения. Не применяйте другие препараты доцетаксела, упаковка которых содержит 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим препаратом (Таксотер®, 20 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащего только 1 флакон). Таксотер®, 20 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, не требует предварительного растворения и готов для добавления к раствору для инфузий. Каждый флакон предназначен для однократного использования, препарат должен быть использован немедленно после вскрытия флакона. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь. Если флаконы хранились в холодильнике, перед использованием лекарственного средства необходимо выдержать в течение 5 минут необходимое количество упаковок концентрата лекарственного средства Таксотер® для приготовления раствора для инфузий при температуре до 25 °C. Для того чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов препарата Таксотер®, концентрата для приготовления раствора для инфузий. Соблюдая правила асептики, наберите необходимое количество препарата Таксотер®, концентрата для приготовления раствора для инфузий, используя калиброванный шприц с иглой размера 21G. Во флаконе с препаратом Таксотер®, 20 мг/мл, концентрация доцетаксела составляет 20 мг/мл. Необходимое количество препарата Таксотер®, концентрата для приготовления раствора для инфузий, следует ввести однократной инъекцией (один укол) в пакет или флакон для инфузий объемом 250 мл, содержащий 5 % раствор глюкозы или 0,9 % раствор (9 мг/мл) натрия хлорида для инъекций. Если пациенту требуется доза доцетаксела, большая, чем 190 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетаксела 0,74 мг/мл. Встряхните пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое перемешалось с введенным концентратом. Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 °C (в том числе с учетом 1 часа самой инфузии). С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь. После добавления лекарственного средства в инфузионный раствор согласно рекомендациям инфузионный раствор с доцетакселом остается стабильным в течение 6 часов при условии хранения при температуре до 25 °C. Кроме того, была показана физическая и химическая стабильность инфузионного раствора, приготовленного согласно рекомендациям, в течение 48 часов при условии хранения этого раствора в не ПВХ-пакетах и при температуре от 2 до 8 °C. Перед применением раствор для инфузии препарата Таксотер®, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть; растворы, содержащие осадок, использовать нельзя. Инфузионный раствор доцетаксела является пересыщенным, поэтому со временем препарат может кристаллизоваться. В случае появления кристаллов раствор больше не может использоваться и должен быть утилизирован. Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Беременность. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое воздействие; кроме того, у животных применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел при применении беременным женщинам может причинить вред плоду. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует неотложная необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и незамедлительно сообщить врачу в случае наступления беременности. В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

Грудное вскармливание. Доцетаксел является липофильным веществом, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Итак, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. В ходе доклинических исследований доцетаксел оказывал генотоксическое действие и влиял на фертильность подопытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, рекомендовано применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервированию спермы перед началом лечения.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Содержание алкоголя в этом лекарственном средстве и побочные эффекты этого препарата могут нарушать способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предупредить о возможном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами и рекомендовать им не заниматься такими видами деятельности, если у них во время лечения будут возникать указанные побочные эффекты.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением терапевта, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии. Рекомендованные дозы . При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для приема внутрь, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). При лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). При лечении метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недель. Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² 2, которую вводят через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м² 2) и циклофосфамида (500 мг/м² 2) каждые 3 недель, всего 6 циклов (схема TAC) (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»). Для лечения пациенток с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы рекомендованная доза доцетаксела при монотерапии составляет 100 мг/м² 2. В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м² 2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м² 2). В комбинации с трастузумабом (вводимым еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 100 мг/м² 2 каждые 3 недель. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались непосредственно после завершения инфузий трастузумаба, если только что введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба. В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 75 мг/м² 2 каждые 3 недель; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м² 2 дважды в день (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина. Немелкоклеточный рак легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендовано применение доцетаксела в дозе 75 мг/м² 2, сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м² 2 в течение 30–60 мин. Для лечения пациентов, для которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м² 2. Рак простаты. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² 2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. раздел «Фармакодинамика»). Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы. Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² 2 каждые 3 недель в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон могут приниматься непрерывно по 5 мг перорально дважды в сутки. Аденокарцинома желудка. Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² 2, которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м² 2 инфузионно в течение 1–3 часов (оба препарата применяют только в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м² 2 /сутки), которая продолжается непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недель. При этом пациенты должны получать премедикацию антиеметическими препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии необходимо профилактически применять Г-КСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»). Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию антиеметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, participated в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики. - Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (согласно данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозноклеточной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (СКГШ) рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² 2, вводимая инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин в дозе 75 мг/м² 2 инфузионно в течение 1–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м² 2 /сутки), которая продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недель в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию. - Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиолучевую терапию (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнопрогрессирующей СКГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² 2, которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин 100 мг/м² 2 инфузионно в течение 0,5–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м² 2 /сутки), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недель в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиолучевую терапию. Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства». Коррекция дозы во время лечения. Общие принципы. Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток/мм³ 3. Если на фоне терапии доцетакселом либо развивается фебрильная нейтропения, либо количество нейтрофилов составляет <500 клеток/мм³ 3 в течение более одной недели, либо возникают острые тяжелые или постепенно нарастающие кумулятивные реакции со стороны кожи, либо значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг/м² 2 и/или с 75 до 60 мг/м² 2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м² 2, препарат следует отменить. Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м² 2 во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м². В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м² 2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня тромбоцитов был <25 000 клеток/мм³ 3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в последующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг/м² 2. Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» цисплатина. В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина. - Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся и к моменту очередного введения доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0–I степени, а затем возобновить с применением 100 % начальной дозы препаратов. - Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0–I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м² 2. - В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить. Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба. В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м² 2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м² 2. В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м² 2. Нельзя повторять курс терапии в последующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню > 1500 клеток/мм³ 3, тромбоцитов – до уровня > 100 000 клеток/мм³ 3. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 12 Рекомендованные меры по коррекции дозы химиопрепаратов для пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила Проявления токсичности Коррекция доз Диарея III степени тяжести Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Диарея IV степени тяжести Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить терапию. Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек III степени тяжести Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек IV степени тяжести Первый эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства». В опорных клинических исследованиях доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СКГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-й по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии. Особые группы пациентов. Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м² 2, для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), а также щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² 2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет неотложной необходимости. В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина – выше ВГН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет неотложной необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет. Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет. При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендовано уменьшить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Таксотер ® не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных о безопасности и/или эффективности препарата для этой категории больных. Результаты исследований по эффективности и безопасности применения Таксотера ® для лечения детей не получены. Безопасность и эффективность препарата Таксотер ® для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены. Нет значимых доказательных данных о применении препарата Таксотер ® детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.

Поступило несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетаксела до настоящего времени неизвестен. В случае передозировки препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненно важных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. В первую очередь, предполагается развитие таких нарушений, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки пациенту следует как можно скорее ввести терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, применяют других необходимых симптоматических мероприятий.

Сводные данные профиля безопасности препарата для всех показаний. Данные о побочных реакциях, которые были расценены как вероятно связанные с применением доцетаксела, были получены из исследований с участием следующих пациентов: - 1312 и 121 пациент, получавшие доцетаксел в форме монотерапии в дозах 100 мг/м² и 75 мг/м² соответственно; - 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином; - 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином; - 92 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом; - 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином; - 332 пациентов (TAX 327), получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением); - 1276 пациентов (744 и 532 пациентов в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением); - 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов из части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением); - 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением). - 545 пациентов [исследование STAMPEDE], получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ. Эти реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности Национального онкологического института США [National Cancer Institute, NCI] (G3 – степень 3; G3/4 – степень выраженности 3–4; G4 – степень выраженности), символов кодирования для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и терминов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (<1/ 10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В составе каждой группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Наиболее частые побочные реакции, возникавшие на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивный характер; медиана количества дней до пика снижения количества нейтрофилов в крови составляет 7 дней; медиана продолжительности тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм 3) составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии. При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥ 10 % пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23 %). Наиболее частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, для которых предшествующая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина. Для комбинации с АДТ и с преднизоном или преднизолоном (исследование STAMPEDE) представлены побочные явления, возникающие в течение 6 циклов лечения доцетакселом и регистрирующиеся по меньшей мере на 2 % чаще в группе лечения доцетакселом по сравнению с контрольной группой, с использованием шкалы оценивания CTCAE (Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций). При применении доцетаксела чаще всего наблюдались нижеуказанные побочные реакции. Нарушения со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от лёгких до умеренных. Наиболее часто сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, высыпание (с зудом кожи или без него), ощущение сдавливания в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжёлые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованной сыпи/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны нервной системы. Развитие тяжёлых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Проявления нейросенсорных реакций лёгкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были лёгкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжёлый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпание появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжёлые проявления, например высыпание с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьёзные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизисом.

Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно лёгкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или экстравазацией и отёком вены, через которую проводилась инфузия препарата. Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже – плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер как в отношении частоты развития этого побочного явления, так и в отношении степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер ® в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м². Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %; в том числе сепсис и пневмония, летальные – в 1,7 % случаев). Часто: инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,4 %); анемия (G3/4: 8, 9 %); фебрильная нейтропения. Часто: тромбоцитопения (G4: 0,2 %). Нарушения со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 5,3 %). Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %); дисгевзия (тяжелая: 0,07 %). Нарушения со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения. Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка (тяжелая: 2,7 %). Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 5,3 %); диарея (G3/4: 4 %); тошнота (G3/4: 4 %); рвота (G3/4: 3 %). Часто: запоры (тяжелые: 0,2 %); боль в животе (тяжелая: 1 %); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0,3 %). Нечасто: эзофагит (тяжелый: 0,4 %). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9 %); поражения ногтей (тяжёлые: 2,6 %). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжёлая: 1,4 %). Часто: артралгия. Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: задержка жидкости в организме (тяжёлая: 6,5 %); астения (тяжёлая: 11,2 %); боль. Часто: местные реакции после введения препарата; некардиальная боль в груди (тяжёлая: 0,4 %). Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (< 5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (< 4 %); G3/4 повышенный уровень АСТ (< 3 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (< 2 %). Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер у дозе 100 мг/м 2 в качестве монотерапии. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени. Нарушения со стороны нервной системы. Известны данные об обратимости процесса поражения нервной системы у 35,3 % пациентов, у которых такое поражение развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2. Эти нарушения спонтанно исчезли в течение 3 месяцев. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73 % кожных реакций исчезали в течение 21-х суток. Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более чем 1000 мг/м 2, а среднее время до обратимого развития задержки жидкости в организме – 16,4 недели (диапазон: от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжёлой степени наблюдалось позже у пациентов, получавших премедикацию (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м 2), по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м 2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком лёгких при применении препарата Таксотер ® в качестве монотерапии в дозе 75 мг/м² Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 54,2 %); анемия (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопения (G4: 1,7 %). Часто: фебрильная нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжёлых не было). Метаболические и алиментарные нарушения. Часто: анорексия. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5 %). Нарушения со стороны сердца. Часто: аритмия (тяжёлых не было). Нарушения со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия. Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); рвота (G3/4: 0,8 %); диарея (G3/4: 1,7 %). Часто: запоры. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8 %). Часто: поражения ногтей (тяжёлые: 0,8 %). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия. Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжёлая: 12,4 %); задержка жидкости в организме (тяжёлая: 0,8 %); боль. Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (< 2 %). Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер ® в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4:7,8 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 91,7 %); анемия (G3/4: 9,4 %); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8 %). Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2 %). Метаболические и алиментарные нарушения. Часто: анорексия. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %). Нарушения со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность; аритмия (тяжёлых не было). Нарушения со стороны сосудов. Нечасто: артериальная гипотензия. Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %); диарея (G3/4: 6,2 %); рвота (G3/4: 5 %); запоры. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжёлые: 0,4 %); кожные реакции (тяжёлых не было). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия. Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжёлая: 8,1 %); задержка жидкости в организме (тяжёлая: 1,2 %); боль. Часто: местные реакции после введения препарата. Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (<2,5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<2,5 %). Нечасто: G3/4 повышенный уровень АСТ (<1 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (<1 %). Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком лёгких при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином. Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 51,5 %); анемия (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопения (G4: 0,5 %). Часто: фебрильная нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5 %). Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %). Нарушения со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0,7 %). Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 9,6 %); рвота (G3/4: 7,6 %); диарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %). Часто: запоры. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Дуже часто: алопеция; поражение ногтей (тяжёлые: 0,7 %); кожные реакции (G3/4: 0,2 %). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжёлая: 0,5 %). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжёлая: 9,9 %); задержка жидкости в организме (тяжёлая: 0,7 %); лихорадка (G3/4: 1,2 %). Часто: местные реакции после введения препарата; боль. Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (2,1 %), G3/4 повышенный уровень АЛТ (1,3 %). Нечасто: G3/4 повышенный уровень АСТ (0,5 %), G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (0,3 %). Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер ® в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приёмом антибиотиков) или нейтропенический сепсис. Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия. Нарушения психики. Очень часто: бессонница. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия. Нарушения со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность. Нарушения со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит. Нарушения со стороны сосудов. Очень часто: лимфоотёк. Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: носовые кровотечения; фаринголарингеальная боль; назофарингит; одышка; кашель; ринорея. Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота; диарея; рвота; запоры; стоматит; диспепсия; боль в животе. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; эритема; высыпания; поражение ногтей. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия; артралгия; боль в конечностях; боль в костях; боль в спине. Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения; периферические отёки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб. Часто: летаргия. Результаты исследований. Очень часто: увеличение массы тела. Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер ® в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/IV степени против 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 нейтропения, согласно имеющимся данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % – IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, получающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 % против 17 % по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом). Нарушения со стороны сердца. Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2 % пациентов, получавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0 % случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64 % пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины в качестве адъювантной терапии, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55 % пациентов. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер ® в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином. Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: < 1 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 3 %). Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 1 %); снижение аппетита. Часто: обезвоживание (G3/4: 2 %). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: < 1 %); парестезия (G3/4: < 1 %). Часто: головокружение; головная боль (G3/4: < 1 %); периферическая нейропатия. Нарушения со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение. Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: фаринголарингеальная боль (G3/4: 2 %). Часто: одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: < 1 %); носовые кровотечения (G3/4: < 1 %). Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запоры (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия. Часто: боль в верхних отделах живота; сухость во рту. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (G3/4: 24 %); алопеция (G3/4: 6 %); поражение ногтей (G3/4: 2 %). Часто: дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: < 1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %). Часто: боль в конечностях (G3/4: < 1 %); боль в спине (G3/4: 1 %). Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто: астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость/ общая слабость (G3/4: 5 %); периферические отеки (G3/4: 1 %). Часто: летargia; боль. Результаты исследований. Часто: снижение массы тела; повышение уровня билирубина в крови (G3/4: 9 %). Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении препарата Таксотер ® в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном. Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,3 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4,9 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 0,6 %); фебрильная нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %). Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %); дисгевзия (G3/4: 0 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %). Нарушения со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0,6 %). Нарушения со стороны сердца. Часто: ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0,3 %). Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: носовые кровотечения (G3/4: 0 %); одышка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %). Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 2,4 %); диарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9 %); рвота (G3/4: 1,2 %). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелых не было). Часто: высыпания с шелушением (G3/4: 0,3 %). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: артралгия (G3/4: 0,3 %); миалгия (G3/4: 0,3 %). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: повышенная утомляемость (G3/4: 3,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,6 %). Описание побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с местнораспространенным (или метастатическим) гормоночувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ (исследование STAMPEDE). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3–4: 12 %), анемия, фебрильная нейтропения (G3–4: 15 %). Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: гиперчувствительность (G3–4: 1 %). Нарушения со стороны эндокринной системы. Часто: сахарный диабет (G3–4: 1 %). Нарушения обмена веществ и питания. Часто: потеря аппетита. Нарушения психики. Очень часто: бессонница (G3: 1 %). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (≥ G3: 2 %) a , головная боль. Часто: головокружение. Нарушения со стороны органов зрения. Часто: нечеткость зрения. Нарушения со стороны сердца. Часто: гипотензия (G3: 0 %). Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства. Очень часто: одышка (G3: 1 %), кашель (G3: 0 %), инфекция верхних дыхательных путей (G3:1 %). Часто: фарингит (G3: 0 %). Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея (G3: 3 %), стоматит (G3: 0 %), запор (G3: 0 %), тошнота (G3: 1 %), диспепсия, боль в животе (G3: 0 %), метеоризм. Часто: рвота (G3: 1 %). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: алопеция (G3: 3 %) a , изменения ногтей (G3: 1 %). Часто: сыпь. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия. Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто: летаргия (G3–4: 2 %), гриппоподобные симптомы (G3: 0 %), астения (G3: 0 %), задержка жидкости в организме. Часто: лихорадка (G3: 1 %), кандидоз полости рта, гипокальциемия (G3: 0 %), гипофосфатемия (G3–4: 1 %), гипокалиемия (G3: 0 %). Побочные реакции, зарегистрированные при применении препарата Таксотер ® в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) – сводные данные. Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 2,4 %); нейтропенические инфекции (G3/4: 2,6 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1,6 %); фебрильная нейтропения (G3/4: НЗ). Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %). Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 1,5 %). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: 0,6 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: < 0,1 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %). Нечасто: синкопе (G3/4: 0 %); проявления нейротоксичности (G3/4: 0 %); сонливость (G3/4: 0 %). Нарушения со стороны органов зрения. Очень часто: конъюнктивит (G3/4: < 0,1 %). Часто: повышенное слезотечение (G3/4: < 0,1 %). Нарушения со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,2 %). Нарушения со стороны сосудов. Очень часто: ощущение приливов (G3/4: 0,5 %). Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %). Нечасто: лимфедема (G3/4: 0 %). Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: кашель (G3/4: 0 %). Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5,0 %); стоматит (G3/4: 6,0 %); рвота (G3/4: 4,2 %); диарея (G3/4: 3,4 %); запоры (G3/4: 0,5 %). Часто: боль в животе (G3/4: 0,4 %). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (стойкая: < 3 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6 %); поражения ногтей (G3/4: 0,4 %). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 0,7 %); артралгия (G3/4: 0,2 %). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 10 %); лихорадка (G3/4: НЗ); периферические отеки (G3/4: 0,2 %). Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень часто: аменорея (G3/4: НЗ). Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела (G3/4: 0 %); уменьшение массы тела (G3/4: 0,2 %). Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг/м² 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805). Нарушения со стороны нервной системы. В исследовании TAX316 периферическая сенсорная нейропатия началась в период лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 84 пациенток (11,3 %) в группе применения схемы TAC и у 15 пациенток (2 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 10 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, которая началась в период лечения, сохранялась в течение последующего наблюдения у 10 пациенток (1,9 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC. Нарушения со стороны сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5 %) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована более чем через 30 дней после начала лечения. 2 пациентов в группе применения схемы TAC и 4 пациентов в группе применения схемы FAC умерли от сердечной недостаточности. В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) ни у одной из пациенток в группе применения схемы TAC не наблюдалось застойной сердечной недостаточности, и 1 пациентка в группе применения схемы TAC умерла от дилатационной кардиомиопатии, а в группе применения схемы FAC застойная сердечная недостаточность сохранялась у 1 пациентки (0,2 %). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании TAX316 алопеция, сохранявшаяся в период последующего наблюдения, отмечалась у 687 из 744 пациенток (92,3 %) в группе применения схемы TAC и у 645 из 736 пациенток (87,6 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) алопеция сохранялась у 29 пациенток в группе применения схемы TAC (3,9 %) и у 16 пациенток в группе применения схемы FAC (2,2 %). В исследовании GEICAM 9805 алопеция, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 49 пациенток (9,2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациенток (6,7 %) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, начиналась или усиливалась в период последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9 %) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) алопеция сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX316 аменорея, начавшаяся во время периода лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 из 744 пациенток (27,2 %) в группе применения схемы TAC и у 125 из 736 пациенток (17,0 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) аменорея сохранялась у 121 из 744 пациенток (16,3 %) в группе применения схемы TAC и у 86 пациенток (11,7 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании GEICAM 9805 аменорея, начавшаяся во время периода лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3,4 %) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1,0 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) аменорея сохранялась у 7 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. Общие нарушения и реакции в месте введения. В исследовании TAX316 периферические отеки, начавшиеся во время периода лечения и сохранявшиеся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 119 из 744 пациенток (16,0 %) в группе применения схемы TAC и у 23 из 736 пациенток (3,1 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) периферические отеки сохранялись у 19 пациенток (2,6 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,5 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании TAX316 лимфатические отеки, начавшиеся во время периода лечения и сохранявшиеся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 11 из 744 пациенток (1,5 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) лимфатические отеки сохранялись у 6 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании TAX316 астения, которая началась во время периода лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 236 из 744 пациенток (31,7 %) в группе применения схемы TAC и у 180 из 736 пациенток (24,5 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) астения сохранялась у 29 пациенток (3,9 %) в группе применения схемы TAC и у 16 пациенток (2,2 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, которые начались во время периода лечения, сохранялись в течение последующего наблюдения у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) ни у одной из пациенток (0 %) в группе применения схемы TAC не наблюдалось периферических отеков, а в группе применения схемы FAC периферические отеки сохранялись у 1 пациентки (0,2 %). Лимфатические отеки, которые начались во время периода лечения, сохранялись в течение последующего наблюдения у 5 пациенток (0,9 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения лимфатические отеки сохранялись у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC. Астения, которая началась во время периода лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 12 пациенток (2,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода дальнейшего наблюдения астения сохранялась у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. Острый лейкоз/миелодиспластический синдром. В течение 10 лет дальнейшего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен у 3 из 744 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В течение периода дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составила 8 лет) от острого миелолейкоза умерли 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. После 10 лет дальнейшего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2 %) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC никаких случаев не наблюдалось. Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностирован миелодиспластический синдром. Нейтропенические осложнения. В таблице 13 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM. Таблица 13 Нейтропенические осложнения у пациентов, получавших TAC с первичной профилактикой Г-КСФ или без неё (исследование GEICAM 9805) Осложнение Без первичной профилактики Г-КСФ (n = 111) n (%) С первичной профилактикой Г-КСФ (n = 421) n (%) Нейтропения (IV степени) 104 (93,7) 135 (32,1) Фебрильная нейтропения 28 (25,2) 23 (5,5) Нейтропеническая инфекция 14 (12,6) 21 (5,0) Нейтропеническая инфекция (III–IV степени) 2 (1,8) 5 (1,2) Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении препарата Таксотер ® в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: нейтропенические инфекции, инфекционные заболевания (G3/4: 11,7 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 20,9 %), нейтропения (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8,8 %); фебрильная нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7 %). Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 11,7 %). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7 %). Часто: головокружение (G3/4: 2,3 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3 %). Нарушения со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0 %). Нарушения со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха (G3/4: 0 %). Нарушения со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 1,0 %). Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: диарея (G3/4: 19,7 %), тошнота (G3/4: 16 %), стоматит (G3/4: 23,7 %), рвота (G3/4: 14,3 %). Часто: запоры (G3/4: 1,0 %), боль в животе (G3/4: 1,0 %), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,7 %). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0 %). Часто: сыпь с зудом (G3/4: 0,7 %), поражение ногтей (G3/4: 0,7 %), усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0 %). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: вялость (G3/4: 19,0 %), лихорадка (G3/4: 2,3 %), задержка жидкости в организме (тяжёлая/опасная для жизни: 1 %). Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении препарата Таксотер ® в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2 % и 13,5 % пациентов соответственно, независимо от того, применялись ли Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики у 19,3 % пациентов (10,7 % всех проведённых циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно у 12,1 % и 3,4 % пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6 % и 12,9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»). Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении препарата Таксотер ® в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323). Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 6,3 %), нейтропенические инфекции. Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (в том числе кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 76,3 %), анемия (G3/4: 9,2 %), тромбоцитопения (G3/4: 5,2 %). Часто: фебрильная нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжёлых не было). Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия, периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6 %). Часто: головокружение. Нарушения со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит. Нарушения со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха. Нарушения со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда (G3/4: 1,7 %). Нечасто: аритмия (G3/4: 0,6 %). Нарушения со стороны сосудов: Часто: поражение вен (G3/4: 0,6 %). Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 0,6 %), стоматит (G3/4: 4,0 %), диарея (G3/4: 2,9 %), рвота (G3/4: 0,6 %). Часто: запоры, эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6 %), боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6 %). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 10,9 %). Часто: высыпания с зудом, повышенная сухость кожи, усиленное шелушение эпителия кожи (G3/4: 0,6 %). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,6 %). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летargия (G3/4: 3,4 %), лихорадка (G3/4: 0,6 %), задержка жидкости в организме, отеки. Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела. Индукционная химиотерапия с последующим применением (исследование TAX 324) Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,6 %). Часто: нейтропенические инфекции. Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (в том числе кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 83,5 %), анемия (G3/4: 12,4 %), тромбоцитопения (G3/4: 4,0 %), фебрильная нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы. Нечасто: реакции гиперчувствительности. Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 12,0 %). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %). Часто: головокружение (G3/4: 2,0 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %). Нарушения со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение. Нечасто: конъюнктивит. Нарушения со стороны органов слуха и равновесия. Очень часто: ухудшение слуха (G3/4: 1,2 %). Нарушения со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 2,0 %). Нечасто: ишемия миокарда. Нарушения со стороны сосудов. Нечасто: поражение вен. Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 13,9 %), стоматит (G3/4: 20,7 %), рвота (G3/4: 8,4 %), диарея (G3/4: 6,8 %), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 12,0 %), запоры (G3/4: 0,4 %). Часто: диспепсия (G3/4: 0,8 %), боль в желудке и кишечнике (G3/4: 1,2), желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4 %). Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0 %), высыпания с зудом. Часто: повышенная сухость кожи, усиленное шелушение кожного эпителия. Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,4 %). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летargия (G3/4: 4,0 %), лихорадка (G3/4: 3,6 %), задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2 %), отеки (G3/4: 1,2 %). Результаты исследований. Очень часто: снижение массы тела. Нечасто: увеличение массы тела. Данные постмаркетингового наблюдения. Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (в том числе кисты и полипы). Применение доцетаксела в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, для которых известна связь с возникновением второго первичного злокачественного заболевания, ассоциировалось со случаями развития второго первичного злокачественного заболевания (частота неизвестна), в том числе острого миелолейкоза, миелодиспластического синдрома и неходжкинской лимфомы. В опорных клинических исследованиях у пациенток с раком молочной железы на фоне применения схемы TAC отмечались случаи возникновения острого миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (частота неизвестна). Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью. Расстройства со стороны иммунной системы. Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (частота неизвестна) на фоне приема доцетаксела у пациентов, у которых ранее возникали реакции гиперчувствительности на паклитаксел. Нарушения со стороны нервной системы. Назначение доцетаксела обусловило редкие случаи развития судорог или кратковременной потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата. Нарушения со стороны органов зрения. Сообщалось о очень редких случаях кратковременных нарушений зрения (вспышки, мерцание света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти нарушения самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивавшихся вследствие обструкции слезного протока и обусловливавших усиленное слезотечение. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отёка макулы (КОМ). Нарушения со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха. Нарушения со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (частота неизвестна), иногда летальной. Нарушения со стороны сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита. Нарушения со стороны пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях энтероколита, в том числе колита, ишемического колита и нейтропенического энтероколита, с потенциально летальным исходом (частота неизвестна). Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствия желудочно-кишечных расстройств, в том числе энтероколита и перфораций желудочно-кишечного тракта. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника. Гепатобилиарные расстройства. Сообщалось о очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, имевших печеночную дисфункцию еще до начала химиотерапии). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Примерно у 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксичных лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось о очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и случаях тяжелых кожных побочных реакций, таких как синдром Стивенса − Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым обычно предшествовал периферический лимфатический отек. Сообщалось о случаях стойкой алопеции (частота неизвестна). Общие расстройства и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии). Сообщалось о случаях развития рецидивирующей реакции в месте инъекции (рецидив реакции кожи в месте, в котором ранее отмечалась экстравазация, после введения доцетаксела в другую область), проведённой в область, на которой ранее отмечалась экстравазация (частота неизвестна). Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отёка лёгких. Метаболические и алиментарные расстройства. Сообщалось о случаях нарушения электролитного баланса. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированных с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, как правило, при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли, потенциально летальном (частота неизвестна). Расстройство опорно-двигательного аппарата. Сообщалось о миозите в связи с применением доцетаксела (частота неизвестна). Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех предполагаемых побочных реакциях через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

Для упаковки по 1 мл (20 мг) – 2 лет. Для упаковки по 4 мл (80 мг) – 3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Раствор для инфузий должен быть использован в течение следующих 6 часов при температуре ниже 25 °С, включая 1 час инфузии. Несовместимость. Этот лекарственный препарат нельзя смешивать ни с каким другим лекарственным препаратом, кроме указанных в разделе «Особенности применения».

№ 1: по 4 мл (80 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ.

Брюнингштрассе 50, Индустрипарк Хёхст, 65926 Франкфурт-на-Майне, Германия. Заявитель. ООО «Санофи-Авентис Украина», Украина.