Такселдо 20 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАКСЕЛЬДО (TAXELDO)

действующее вещество: доцетаксел; 1 мл концентрата содержит доцетаксела тригидрата в пересчете на доцетаксел безводный 20 мг; вспомогательные вещества: полисорбат 80, этанол безводный.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: раствор от светло-жёлтого до коричневато-жёлтого цвета.

Антинеопластические средства. Код АТХ L01C D02. Фармакологические свойства Фармакодинамика Доцетаксел является антинеопластическим препаратом, механизм действия которого основан на содействии объединению тубулина в стабильные микротрубочки и ингибировании их распада, что приводит к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не меняет количество протофиламентов. Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, которая играет важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе. Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных линий опухолевых клеток мышей и человека, а также клеток недавно удалённых опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых клеточных линий, в которых происходит сверхэкспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном множественной лекарственной полирезистентности. В исследованиях in vivo оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространённых опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей. Фармакокинетика Абсорбция. Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20–115 мг/м 2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трёхкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз (конечной) 4 мин, 36 мин и между 11,1 и 17,5 часами соответственно при отборе образцов в течение периода до 24 часов. Дополнительное исследование, оценивавшее фармакокинетику доцетаксела в аналогичных дозах (75–100 мг/м 2) у пациентов, но в течение более длительного интервала времени (более 22 дней), выявило более длительный средний конечный период полувыведения – от 91 до 120 часов. Такая продолжительность этого показателя в конечной фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры. Распределение. После применения дозы 100 мг/м 2, которую вводили инфузионно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме крови — 3,7 мкг/мл — была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/ч. Средние показатели общего клиренса и равновесного объёма распределения препарата составляли соответственно 21 л/м 2/ч и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали примерно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95 %. Выведение. С участием трёх больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14 С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составила 6 %, с калом — 75 % количества введённого радиоизотопа. Около 80 % изотопа, содержавшегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трёх второстепенных неактивных метаболитов и очень малого количества препарата в неизменённом виде. Особые группы пациентов. Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, оцениваемые с помощью этой модели, были очень похожи на полученные в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов. Нарушение функции печени. У небольшого количества пациентов (n = 23), у которых по данным биохимического анализа крови были лёгкие и умеренные нарушения функции печени (уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥ 2,5 раза выше ВГН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел «Способ применения и дозы»). Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет. Комбинированная терапия. Доксорубицин. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении. Капецитабин. Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (C max и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина 5’-дезокси-5-фторуридина (5’-DFUR). Цисплатин. Клиренс доцетаксела, применяемого в комбинации с цисплатином, был подобен такому при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, подобен такому при монотерапии цисплатином. Цисплатин и 5-фторурацил. Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5‑фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов. Преднизон и дексаметазон. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела. Доклинические данные по безопасности. Канцерогенный потенциал доцетаксела не изучался. Было показано, что доцетаксел является генотоксичным, посредством анеугенного механизма в тесте микроядер и хромосомных аберраций in vitro в клетках CHO-K1 и в тесте микроядер in vivo на мышах. Однако он не вызывал мутагенности в тесте Эймса или в анализе мутации гена CHO/HGPRT. Эти результаты согласуются с фармакологической активностью доцетаксела. Побочное действие на семенники, наблюдавшееся в исследованиях токсичности на грызунах, свидетельствует о том, что доцетаксел может ухудшить мужскую фертильность. Клинические характеристики Показания Рак молочной железы. Таксодо в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом назначен для адъювантной терапии больных с: - операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов; - операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов. Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. Таксодо в комбинации с доксорубицином назначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания. Таксодо как монотерапия назначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилирующие средства. Таксодо в комбинации с трастузумабом назначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов. Таксодо в комбинации с капецитабином назначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин. Немелкоклеточный рак легких. Таксодо назначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии. Таксодо в комбинации с цисплатином назначен для лечения больных с неоперабельным, местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предварительная химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась. Рак предстательной железы . Таксельдо в комбинации с преднизоном или преднизолоном назначен для лечения больных метастатическим, устойчивым к кастрации раком предстательной железы. Таксельдо в комбинации с андрогенной депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном или без них, показан для лечения пациентов с метастатическим гормончувствительным раком предстательной железы. Аденокарцинома желудка. Таксельдо в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом назначен для лечения больных метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые ранее не получали химиотерапии по поводу метастазов. Рак головы и шеи. Таксельдо в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом назначен для индукционной терапии больных местнопрогрессирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи. Противопоказания Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Исходный уровень нейтрофилов < 1500 клеток/мм 3. Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных препаратов, которые назначают в комбинации с доцетакселом. Особые меры безопасности. Таксельдо относится к антинеопластическим препаратам и, как и любое другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов. При работе с препаратом рекомендуется использование защитных перчаток. Если концентрат для раствора для инфузий Таксельдо или раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат для раствора для инфузий Таксельдо или раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, нужно немедленно и тщательно смыть его водой. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может сказываться на эффектах других лекарственных средств. Результаты исследований in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450-3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (и, следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, кетоконазол и эритромицин. В связи с этим следует с осторожностью назначать одновременный прием этих лекарственных средств, учитывая риск клинически значимого взаимодействия. При комбинированном применении с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных эффектов доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендовано проводить тщательный клинический надзор и коррекцию дозы доцетаксела во время лечения мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было показано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49 %. Фармакокинетика доцетаксела на фоне применения преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось. Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приёме с другими лекарственными средствами формально не исследовались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, которые позволяют предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал уровни этого показателя, определённые на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведённых исследованиях. Особенности применения У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком лёгких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком предстательной железы премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетаксела. Гематологические изменения при применении препарата. Наиболее частая побочная реакция при лечении доцетакселом — нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, которые ранее неоднократно получали курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, получающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥ 1500 клеток/мл 3 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мл 3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5‑фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, получающие лечение TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, получающие лечение TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникали во время первого или второго цикла химиотерапии докетакселом, энтероколит может развиться в любое время и может привести к смерти уже в первый день после возникновения. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет ранних проявлений серьёзных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. подраздел «Гематологические изменения при применении препарата» выше, а также разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов на предмет возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии докетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжёлые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема или в очень редких случаях потенциально летальная анафилаксия, требуют немедленного прекращения введения докетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенёсшим тяжёлую реакцию гиперчувствительности, повторное применение докетаксела не показано. Пациенты, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, имеют повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на докетаксел, в том числе более тяжёлой степени. За состоянием этих пациентов следует вести тщательное наблюдение в начале терапии докетакселом.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отёком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжёлых симптомов, например распространённых кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). При лечении доцетакселом сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулёз. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьёзных проявлений на коже и внимательно следить за их состоянием. Если появляются симптомы, свидетельствующие об этих реакциях, следует рассмотреть возможность прекращения приёма доцетаксела. Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита. Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания лёгких, фиброза лёгких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита. При возникновении новых лёгочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить пристальное наблюдение за пациентом, незамедлительное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом. Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м 2 выявляются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжёлых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печёночных ферментов составляет 75 мг/м 2; уровень печёночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет неотложной необходимости. В опорном клиническом исследовании применения доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом больным с аденокарциномой желудка среди критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина — выше ВГН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет неотложной необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет. Пациенты с нарушением функции почек. Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек нет. Нейротоксичность. Возникновение серьёзных периферических нейротоксических явлений требует снижения дозы препарата (см. Для перевода с сохранением всех плейсхолдеров:

Раздел «Способ применения и дозы»). Кардиотоксичность. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в инструкции к трастузумабу. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, наблюдались случаи развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (иногда летальной) (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется провести кардиологическое обследование до начала лечения. Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподобного отека макулы (КОМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КОМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Второе первичное злокачественное заболевание. На фоне применения доцетаксела в комбинации с противоопухолевыми средствами лечения, которые связывают с возникновением второго первичного злокачественного заболевания, наблюдались случаи развития второго первичного злокачественного заболевания. Второе первичное злокачественное заболевание (в том числе острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинская лимфома) может возникнуть через несколько месяцев или лет после лечения с применением доцетаксела. Следует проводить мониторинг состояния пациентов на предмет возможного развития второго первичного злокачественного заболевания (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например пациенты с нарушением функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием), должны находиться под тщательным контролем. Коррекция обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты рекомендуется перед началом лечения. Другие предостережения. Женщины детородного возраста должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дополнительные предостережения относительно применения доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы. Осложненная нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижения дозы доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы»). Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как ранняя боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть ранними проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует контролировать состояние пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе последующего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»). Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатических узлов. Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Пациенты пожилого возраста. Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение количества случаев побочных явлений степени выраженности 3–4, связанных с лечением, серьёзных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных явлений по сравнению с таковыми у пациентов в возрасте до 60 лет. Предостережения по применению при адъювантной терапии рака молочной железы. Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют. Предостережения по применению при кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 68 пациентов были в возрасте от 75 лет. При применении доцетаксела каждые три недели связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировались на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов. Вызванные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Предостережения относительно применения при гормончувствительном раке предстательной железы Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недель в исследовании гормончувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 48 пациентов были в возрасте от 75 лет. У большинства пациентов в возрасте старше 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакция гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих увеличений частоты не достигло 10 % разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекция верхних дыхательных путей регистрировались чаще (как минимум на 10 % чаще). Предостережения относительно применения при аденокарциноме желудка Из 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациенты были в возрасте от 65 лет, а 4 пациентов — в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у более молодых. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней выраженности): летargия, стоматит, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста. Предостережения относительно вспомогательных веществ. Этот лекарственный препарат содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50 % общего объёма концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина. Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует принимать во внимание содержание спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или матерям, кормящим грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Необходимо принимать во внимание возможное влияние препарата на центральную нервную систему. Приготовление раствора для внутривенного введения. Не применять другие препараты доцетаксела, упаковка которых содержит 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим лекарственным средством (Такселдо, 20 мг/мл концентрат для приготовления раствора для инфузий, упаковка которого содержит только 1 флакон). Такселдо, 20 мг/мл концентрат для приготовления раствора для инфузий, не требует предварительного растворения и готов для добавления к раствору для инфузий. Каждый флакон предназначен для одного использования, препарат должен быть использован немедленно после вскрытия флакона. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь. Если флаконы хранились в холодильнике, перед использованием концентрата для раствора для инфузий следует выдержать необходимое количество упаковок лекарственного средства в течение 5 минут при температуре до 25 °C. Для того чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов лекарственного средства Такселдо, концентрата для раствора для инфузий. Соблюдая правила асептики, наберите необходимое количество лекарственного средства Такселдо, концентрата для раствора для инфузий, используя калиброванный шприц с иглой размера 21G. Во флаконе с лекарственным средством Такселдо, 20 мг/мл, концентрация доцетаксела составляет 20 мг/мл. Необходимое количество концентрата для раствора для инфузий следует ввести однократным впрыскиванием (один укол) в пакет или флакон для инфузий объемом 250 мл, содержащий 5 % раствор глюкозы или 0,9 % раствор (9 мг/мл) натрия хлорида для инъекций. Если пациенту требуется доза доцетаксела, большая, чем 190 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетаксела 0,74 мг/мл. Встряхните пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое перемешалось с введенным концентратом. Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 °C (в том числе с учетом 1 часа самой инфузии). С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь. После добавления лекарственного средства в инфузионный раствор согласно рекомендациям инфузионный раствор с доцетакселом остается стабильным в течение 6 часов при условии хранения при температуре до 25 °C. Кроме того, была показана физическая и химическая стабильность инфузионного раствора, приготовленного согласно рекомендациям, в течение 48 часов при условии хранения этого раствора не в ПВХ-пакетах при температуре от 2 до 8 °C. Перед применением раствор для инфузии препарата Такселдо, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть; растворы, содержащие осадок, использовать нельзя. Инфузионный раствор доцетаксела является пересыщенным, поэтому со временем препарат может кристаллизоваться. В случае появления кристаллов раствор больше не может использоваться и должен быть утилизирован. Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке. Применение в период беременности или грудного вскармливания Беременность. Женщины репродуктивного возраста. Контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности, женщинам – не рожать ребёнка и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности. Из-за генотоксического риска (см. раздел «Доклинические данные по безопасности») женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое воздействие. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел при применении беременным женщинам может нанести вред плоду. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует неотложная необходимость. Грудное вскармливание. Доцетаксел является липофильной субстанцией, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Поэтому, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, на время курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью. Фертильность. Исследования на животных показали, что доцетаксел может влиять на мужскую фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, следует обратиться за консультацией по криоконсервации спермы до начала лечения. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Содержание алкоголя в этом лекарственном средстве и побочные эффекты этого препарата могут нарушать способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предупреждать о possible влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами и рекомендовать им не заниматься такими видами деятельности, если у них во время лечения будут возникать указанные побочные эффекты. Способ применения и дозы Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением терапевта, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии. Рекомендованные дозы . При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для приема внутрь, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например 8 мг два раза в день) в течение 3 дней; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). При лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). При лечении метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недель . Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 , которую вводят через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м 2 ) и циклофосфамида (500 мг/м 2 ) каждые 3 недель, всего 6 циклов ( схема TAC) ( см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения» ниже). Для лечения пациенток с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы рекомендованная доза доцетаксела при монотерапии составляет 100 мг/м 2 . Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг/м 2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м 2 ). В комбинации с трастузумабом (вводимым еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 100 мг/м 2 каждые 3 недель. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Далее дозы доцетаксела назначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только что введённый трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба см. в краткой характеристике лекарственного средства трастузумаба. В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 75 мг/м 2 каждые 3 недель; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м 2 два раза в день (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчёта дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. в краткой характеристике лекарственного средства капецитабина. Немелкоклеточный рак легкого. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендовано применение доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 , сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м 2 в течение 30–60 мин. Для лечения пациентов, для которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 . Рак простаты Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 . При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг два раза в день перорально (см. раздел «Фармакодинамика»). Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 каждые 3 недель в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон могут приниматься непрерывно по 5 мг перорально два раза в сутки. Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 , которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м 2 инфузионно в течение 1–3 часов (оба препарата применяют только в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м 2 /сутки), которая продолжается непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недель. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии необходимо профилактически применять Г-КСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения» ниже). Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики. - Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (согласно данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозноклеточной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, вводимая инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин в дозе 75 мг/м 2 инфузионно в течение 1–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м 2 /сутки), которая продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию. - Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиорадиотерапию (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнопрогрессирующей СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин 100 мг/м 2 инфузионно в течение 0,5–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м 2 /сутки), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапию. Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих кратких характеристиках лекарственных средств. Коррекция дозы во время лечения. Общие принципы. Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 клеток/мм 3. Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм 3 в течение более одной недели, или возникают острые тяжёлые или постепенно нарастающие кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг/м 2 и/или с 75 до 60 мг/м 2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приёма дозы 60 мг/м 2, препарат следует отменить. Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м 2 во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м². В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых during предыдущего курса на фоне приёма доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня тромбоцитов был < 25 000 клеток/мм 3, для пациентов, у которых на фоне приёма доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьёзные негематологические проявления токсичности препарата, следует в последующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг/м 2. Особенности коррекции дозы цисплатина см. в краткой характеристике лекарственного средства цисплатина. В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина см. в краткой характеристике лекарственного средства капецитабина. - Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся и к моменту следующего введения доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0–I степени, а затем возобновить с применением 100 % начальной дозы препаратов. - Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0–I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м 2 . - В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить. Особенности коррекции дозы трастузумаба см. в краткой характеристике лекарственного средства трастузумаба. В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на приём Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2 . Если и далее развиваются эпизоды осложнённой нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м 2 . В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2 . Не следует повторять курс терапии в последующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернётся к уровню > 1500 клеток/мм 3 , тромбоцитов — до уровня > 100 000 клеток/мм 3 . Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 1 Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов для пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила Проявления токсичности Коррекция доз Диарея III степени тяжести Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Диарея IV степени тяжести Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить терапию. Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек III степени тяжести Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек IV степени тяжести Первый эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих кратких характеристиках лекарственных средств. В опорных клинических исследованиях доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии ПККЛ развивалась осложнённая нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-х по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м 2, для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), а также щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет насущной необходимости. В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина — выше ВГН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять данной категории больных, если нет насущной необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях пациентам с нарушением функции печени нет. Пациенты пожилого возраста. Учитывая данные популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет. При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. краткую характеристику лекарственного средства капецитабина). Дети Нет данных об эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей. Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены. Нет значимых доказательных данных о применении доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки доцетакселом. Специфический антидот доцетаксела до настоящего времени неизвестен. В случае передозировки препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. В первую очередь предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки пациенту необходимо как можно быстрее ввести терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, применяют других симптоматических мер. Побочные реакции Побочные реакции описаны с использованием общих критериев токсичности Национального онкологического института США [NCI] (III степень = G3; III–IV степень = G3/4; IV степень = G4) и определений словарей COSTART и MedDRA. Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой категории частоты побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений. Чаще всего на фоне применения монотерапии доцетакселом сообщалось о следующих побочных реакциях: нейтропения (которая имела обратимый и некумулятивный характер; в среднем минимальный уровень нейтрофилов наблюдался на 7-е сутки, а средняя продолжительность тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм 3) в среднем составляла 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Выраженность побочных явлений, связанных с применением доцетаксела, может возрастать при проведении сопутствующей терапии другими средствами для химиотерапии. При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥ 10 % пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьёзных побочных эффектов (40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23 %). Наиболее частые (≥ 5 %) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, для которых предшествующая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, приведены в кратком описании лекарственного средства капецитабина. Для комбинации с андрогенной депривационной терапией (АДТ) и с преднизоном или преднизолоном (исследование STAMPEDE) представлены побочные явления, возникающие в течение 6 циклов лечения доцетакселом и регистрируемые как минимум на 2 % чаще в группе лечения доцетакселом по сравнению с контрольной группой, с использованием шкалы оценки CTCAE (Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций). При применении доцетаксела чаще всего наблюдались нижеперечисленные побочные реакции. Нарушения со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести варьировали от лёгких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, высыпания (с зудом кожи или без него), ощущение сдавливания в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжёлые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованной сыпи/эритемы (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны нервной системы. Развитие тяжёлых периферических нейротоксических реакций требует снижения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Проявления нейросенсорных реакций лёгкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, что часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпание появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпание с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях — болью и онхолизисом. Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или экстравазацией и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата. Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже — плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер как по частоте развития этого побочного явления, так и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции у больных раком молочной железы при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %; в том числе сепсис и пневмония, летальные — в 1,7 % случаев). Часто: инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,4 %); анемия (G3/4: 8, 9 %); фебрильная нейтропения. Часто: тромбоцитопения (G4: 0,2 %). Нарушения со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 5,3 %). Метаболические и алиментарные расстройства. Очень часто: анорексия. Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %); дисгевзия (тяжелая: 0,07 %). Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность. Расстройства со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения. Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка (тяжелая: 2,7 %). Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 5,3 %); диарея (G3/4: 4 %); тошнота (G3/4: 4 %); рвота (G3/4: 3 %). Часто: запоры (тяжелые: 0,2 %); боль в животе (тяжелая: 1 %); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0,3 %). Нечасто: эзофагит (тяжелый: 0,4 %). Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9 %); поражения ногтей (тяжелые: 2,6 %). Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 1,4 %). Часто: артралгия. Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: задержка жидкости в организме (тяжелая: 6,5 %); астения (тяжелая: 11,2 %); боль. Часто: местные реакции после введения препарата; некардиальная боль в груди (тяжелая: 0,4 %). Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (< 5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (< 4 %); G3/4 повышенный уровень АСТ (< 3 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (< 2 %). Отдельные побочные реакции у больных раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м 2 в качестве монотерапии. Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени. Расстройства со стороны нервной системы. Имеются данные об обратимости процесса поражения нервной системы у 35,3 % пациентов, у которых такое поражение развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев. Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73 % реакций со стороны кожи исчезали в течение 21 суток. Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более чем 1000 мг/м 2, а среднее время до обратимого развития задержки жидкости в организме — 16,4 недели (диапазон: от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени наблюдалось позже у пациентов, получавших премедикацию (средняя кумулятивная доза — 818,9 мг/м 2), по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза — 489,7 мг/м 2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления в ходе ранних курсов терапии. Побочные реакции у больных раком молочной железы при монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг/м². Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5 %). Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 54,2 %); анемия (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопения (G4: 1,7 %). Часто: фебрильная нейтропения. Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было). Метаболические и алиментарные расстройства. Часто: анорексия. Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5 %). Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (тяжелых не было). Расстройства со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия. Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); рвота (G3/4: 0,8 %); диарея (G3/4: 1,7 %). Часто: запоры. Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8 %). Часто: поражения ногтей (тяжелые: 0,8 %). Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия. Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжёлая: 12,4 %); задержка жидкости в организме (тяжёлая: 0,8 %); боль. Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина в крови (< 2 %). Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином. Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4:7,8 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 91,7 %); анемия (G3/4: 9,4 %); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8 %). Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2 %). Метаболические и алиментарные нарушения. Часто: анорексия. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %). Нарушения со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность; аритмия (тяжёлых не было). Нарушения со стороны сосудов. Нечасто: артериальная гипотензия. Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %); диарея (G3/4: 6,2 %); рвота (G3/4: 5 %); запоры. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжёлые: 0,4 %); кожные реакции (тяжёлых не было). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия. Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжёлая: 8,1 %); задержка жидкости в организме (тяжёлая: 1,2 %); боль. Часто: местные реакции после введения препарата. Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина в крови (< 2,5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (< 2,5 %). Нечасто: G3/4 повышенный уровень АСТ (< 1 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (< 1 %). Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселем в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином. Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 51,5 %); анемия (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопения (G4: 0,5 %). Часто: фебрильная нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5 %). Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %). Нарушения со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0,7 %). Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4:9,6 %); рвота (G3/4:7,6 %); диарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %). Часто: запоры. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0,7 %); кожные реакции (G3/4: 0,2 %). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 0,5 %). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 9,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,7 %); лихорадка (G3/4: 1,2 %). Часто: местные реакции после введения препарата; боль. Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (2,1 %), G3/4 повышенный уровень АЛТ (1,3 %). Нечасто: G3/4 повышенный уровень АСТ (0,5 %), G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (0,3 %). Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис. Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия. Нарушения со стороны психики. Очень часто: бессонница. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия. Нарушения со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность. Нарушения со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит. Расстройства со стороны сосудов. Очень часто: лимфоедема. Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: носовые кровотечения; фарингоlaryngeальная боль; назофарингит; одышка; кашель; ринорея. Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота; диарея; рвота; запоры; стоматит; диспепсия; боль в животе. Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; эритема; высыпания; поражение ногтей. Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия; артралгия; боль в конечностях; боль в костях; боль в спине. Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения; периферические отеки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб. Часто: летаргия. Результаты исследований. Очень часто: увеличение массы тела. Отдельные побочные реакции у больных раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом. Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/IV степени против 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 нейтропения, согласно имеющимся данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % — IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 % против 17 % по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом). Расстройства со стороны сердца. Симптоматическая сердечная недостаточность была выявлена у 2,2 % пациентов, получавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0 % случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64 % пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины в качестве адъювантной терапии, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55 % пациентов. Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином. Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: < 1 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 3 %). Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 1 %); снижение аппетита. Часто: обезвоживание (G3/4: 2 %). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: < 1 %); парестезия (G3/4: < 1 %). Часто: головокружение; головная боль (G3/4: < 1 %); периферическая нейропатия. Нарушения со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение. Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: фарингеолярингеальная боль (G3/4: 2 %). Часто: одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: < 1 %); носовые кровотечения (G3/4: < 1 %). Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запоры (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия. Часто: боль в верхних отделах живота; сухость во рту. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (G3/4: 24 %); алопеция (G3/4: 6 %); поражение ногтей (G3/4: 2 %). Часто: дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: < 1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %). Часто: боль в конечностях (G3/4: < 1 %); боль в спине (G3/4: 1 %). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость / общая слабость (G3/4: 5 %); периферические отеки (G3/4: 1 %). Часто: летargia; боль. Результаты исследований. Часто: уменьшение массы тела; повышенный уровень билирубина в крови (G3/4: 9 %). Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном. Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,3 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4,9 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 0,6 %); фебрильная нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %). Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %); дисгевзия (G3/4: 0 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %). Нарушения со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0,6 %). Нарушения со стороны сердца. Часто: ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0,3 %). Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: носовые кровотечения (G3/4: 0 %); одышка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %). Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 2,4 %); диарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9 %); рвота (G3/4: 1,2 %). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжелых не было). Часто: высыпания с шелушением (G3/4: 0,3 %). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: артралгия (G3/4: 0,3 %); миалгия (G3/4: 0,3 %). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: повышенная утомляемость (G3/4: 3,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,6 %). Опис побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с местнораспространённым (или метастатическим) гормоночувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ (исследование STAMPEDE). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 12 %), анемия, фебрильная нейтропения (G3/4: 15 %). Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: гиперчувствительность (G3/4: 1 %). Нарушения со стороны эндокринной системы. Часто: сахарный диабет (G3/4: 1 %). Нарушения обмена веществ и питания. Часто: потеря аппетита. Психические нарушения. Очень часто: бессонница (G3: 1 %). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (≥ G3: 2 %), головная боль. Часто: головокружение. Нарушения со стороны органов зрения. Часто: нечёткость зрения. Нарушения со стороны сердца. Часто: гипотензия (G3: 0 %). Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства. Очень часто: одышка (G3: 1 %), кашель (G3: 0 %), инфекция верхних дыхательных путей (G3: 1 %). Часто: фарингит (G3: 0 %). Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея (G3: 3 %), стоматит (G3: 0 %), запор (G3: 0 %), тошнота (G3: 1 %), диспепсия, боль в животе (G3: 0 %), метеоризм. Часто: рвота (G3: 1 %). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: алопеция (G3: 3 %), изменения ногтей (G3: 1 %). Часто: сыпь. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия. Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто: летаргия (G3/4: 2 %), гриппоподобные симптомы (G3: 0 %), астения (G3: 0 %), задержка жидкости в организме. Часто: лихорадка (G3: 1 %), кандидоз полости рта, гипокальциемия (G3: 0 %), гипофосфатемия (G3/4: 1 %), гипокалиемия (G3: 0 %). Побочные реакции при адъювантной терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805), объединенные данные. Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 2,4 %); нейтропенические инфекции (G3/4: 2,6 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1,6 %); фебрильная нейтропения (G3/4: НЗ). Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %). Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 1,5 %). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: 0,6 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: < 0,1 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %). Нечасто: синкопе (G3/4: 0 %); проявления нейротоксичности (G3/4: 0 %); сонливость (G3/4: 0 %). Нарушения со стороны органов зрения. Очень часто: конъюнктивит (G3/4: < 0,1 %). Часто: повышенное слезотечение (G3/4: < 0,1 %). Нарушения со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,2 %). Нарушения со стороны сосудов. Очень часто: ощущение приливов (G3/4: 0,5 %). Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %). Нечасто: лимфоедема (G3/4: 0 %). Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: кашель (G3/4: 0 %). Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5,0 %); стоматит (G3/4: 6,0 %); рвота (G3/4: 4,2 %); диарея (G3/4: 3,4 %); запоры (G3/4: 0,5 %). Часто: боль в животе (G3/4: 0,4 %). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (стойкая: < 3 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6 %); поражения ногтей (G3/4: 0,4 %). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 0,7 %); артралгия (G3/4: 0,2 %). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 10 %); лихорадка (G3/4: НЗ); периферические отёки (G3/4: 0,2 %). Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз. Очень часто: аменорея (G3/4: HЗ). Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела (G3/4: 0 %); уменьшение массы тела (G3/4: 0,2 %). Отдельные побочные реакции, возникшие при проведении адъювантной терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациенток, больных раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805). Нарушения со стороны нервной системы. В исследовании TAX316 периферическая сенсорная нейропатия началась в период лечения и сохранялась в период последующего наблюдения у 84 пациенток (11,3 %) в группе применения схемы TAC и у 15 пациенток (2 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 10 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, которая началась в период лечения, сохранялась в период последующего наблюдения у 10 пациенток (1,9 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC. Нарушения со стороны сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5 %) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована более чем через 30 дней после начала лечения. 2 пациентки в группе применения схемы TAC и 4 пациентки в группе применения схемы FAC умерли от сердечной недостаточности. В исследовании GEICAM 9805 в течение периода последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) ни у одной из пациенток в группе применения схемы TAC не наблюдалось застойной сердечной недостаточности, и 1 пациентка в группе применения схемы TAC умерла от дилатационной кардиомиопатии, а в группе применения схемы FAC застойная сердечная недостаточность сохранялась у 1 пациентки (0,2 %). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании TAX316 алопеция, которая сохранялась в период последующего наблюдения, отмечалась у 687 из 744 пациенток (92,3 %) в группе применения схемы TAC и у 645 из 736 пациенток (87,6 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) алопеция сохранялась у 29 пациенток в группе применения схемы TAC (3,9 %) и у 16 пациенток в группе применения схемы FAC (2,2 %). В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая началась в период лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 49 пациенток (9,2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациенток (6,7 %) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась в период последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9 %) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) алопеция сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC. Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желёз. В исследовании TAX316 аменорея, которая началась в период лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 из 744 пациенток (27,2 %) в группе применения схемы TAC и у 125 из 736 пациенток (17,0 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) аменорея сохранялась у 121 из 744 пациенток (16,3 %) в группе применения схемы TAC и у 86 пациенток (11,7 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании GEICAM 9805 аменорея, которая началась в период лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3,4 %) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1,0 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) аменорея сохранялась у 7 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. Общие расстройства и реакции в месте введения. В исследовании TAX316 периферические отёки, которые начались в период лечения и сохранялись в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 119 из 744 пациенток (16,0 %) в группе применения схемы TAC и у 23 из 736 пациенток (3,1 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) периферические отёки сохранялись у 19 пациенток (2,6 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,5 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании TAX316 лимфатические отёки, которые начались во время периода лечения и сохранялись в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 11 из 744 пациенток (1,5 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) лимфатические отёки сохранялись у 6 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании TAX316 астения, которая началась во время периода лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 236 из 744 пациенток (31,7 %) в группе применения схемы TAC и у 180 из 736 пациенток (24,5 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) астения сохранялась у 29 пациенток (3,9 %) в группе применения схемы TAC и у 16 пациенток (2,2 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании GEICAM 9805 периферические отёки, которые начались во время периода лечения, сохранялись в течение последующего наблюдения у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) ни у одной из пациенток (0 %) в группе применения схемы TAC не наблюдалось периферических отёков, а в группе применения схемы FAC периферические отёки сохранялись у 1 пациентки (0,2 %). Лимфатические отёки, которые начались во время периода лечения, сохранялись в течение последующего наблюдения у 5 пациенток (0,9 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения лимфатические отеки сохранялись у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC. Астения, которая началась во время периода лечения и сохранялась на протяжении последующего наблюдения, отмечалась у 12 пациенток (2,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения астения сохранялась у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. Острый лейкоз / миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен у 3 из 744 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) от острого миелолейкоза умерли 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. После 10 лет последующего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2 %) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC никаких случаев не наблюдалось. Ни у одного пациента из всех групп лечения миелодиспластический синдром не был диагностирован. Нейтропенические осложнения. В таблице 13 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, которые проходили первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM. Таблица 2 Нейтропенические осложнения у пациентов, получавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805) Осложнения Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ (n = 111) n (%) С первичной профилактикой с помощью Г-КСФ (n = 421) n (%) Нейтропения (IV степени) 104 (93,7) 135 (32,1) Фебрильная нейтропения 28 (25,2) 23 (5,5) Нейтропеническая инфекция 14 (12,6) 21 (5,0) Нейтропеническая инфекция (III–IV степени) 2 (1,8) 5 (1,2) Побочные реакции у больных аденокарциномой желудка при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: нейтропенические инфекции, инфекционные заболевания (G3/4: 11,7 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 20,9 %), нейтропения (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8,8 %); фебрильная нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7 %). Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 11,7 %). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7 %). Часто: головокружение (G3/4: 2,3 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3 %). Нарушения со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0 %). Нарушения со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха (G3/4: 0 %). Нарушения со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 1,0 %). Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: диарея (G3/4: 19,7 %), тошнота (G3/4: 16 %), стоматит (G3/4: 23,7 %), рвота (G3/4: 14,3 %). Часто: запоры (G3/4: 1,0 %), боль в животе (G3/4: 1,0 %), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,7 %). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0 %). Часто: высыпания с зудом (G3/4: 0,7 %), поражения ногтей (G3/4: 0,7 %), усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0 %). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 19,0 %), лихорадка (G3/4: 2,3 %), задержка жидкости в организме (тяжелая / опасная для жизни: 1 %). Отдельные побочные реакции у больных аденокарциномой желудка при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2 % и 13,5 % пациентов соответственно, если не учитывать, применялся ли Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики у 19,3 % пациентов (10,7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно у 12,1 % и 3,4 % пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6 % и 12,9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»). Побочные реакции у больных раком головы и шеи при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323). Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 6,3 %), нейтропенические инфекции. Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6 %). Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 76,3 %), анемия (G3/4: 9,2 %), тромбоцитопения (G3/4: 5,2 %). Часто: фебрильная нейтропения. Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было). Метаболические и алиментарные расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %). Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия, периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6 %). Часто: головокружение. Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит. Нарушения со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха. Расстройства со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда (G3/4: 1,7 %). Нечасто: аритмия (G3/4: 0,6 %). Расстройства со стороны сосудов: Часто: поражение вен (G3/4: 0,6 %). Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 0,6 %), стоматит (G3/4: 4,0 %), диарея (G3/4: 2,9 %), рвота (G3/4: 0,6 %). Часто: запоры, эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6 %), боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6 %). Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 10,9 %). Часто: сыпь с зудом, повышенная сухость кожи, усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0,6 %). Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,6 %). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летargия (G3/4: 3,4 %), лихорадка (G3/4: 0,6 %), задержка жидкости в организме, отёки. Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела. Индукционная химиотерапия с последующим применением (исследование TAX 324) Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,6 %). Часто: нейтропенические инфекции. Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (в том числе кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2 %). Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 83,5 %), анемия (G3/4: 12,4 %), тромбоцитопения (G3/4: 4,0 %), фебрильная нейтропения. Расстройства со стороны иммунной системы. Нечасто: реакции гиперчувствительности. Метаболические и алиментарные расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 12,0 %). Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %). Часто: головокружение (G3/4: 2,0 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %). Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение. Нечасто: конъюнктивит. Расстройства со стороны органов слуха и равновесия. Очень часто: ухудшение слуха (G3/4: 1,2 %). Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 2,0 %). Нечасто: ишемия миокарда. Расстройства со стороны сосудов. Нечасто: поражение вен. Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 13,9 %), стоматит (G3/4: 20,7 %), рвота (G3/4: 8,4 %), диарея (G3/4: 6,8 %), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 12,0 %), запоры (G3/4: 0,4 %). Часто: диспепсия (G3/4: 0,8 %), боль в желудке и кишечнике (G3/4: 1,2), желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4 %). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0 %), высыпания с зудом. Часто: повышенная сухость кожи, усиленное шелушение кожного эпителия. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,4 %). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летargия (G3/4: 4,0 %), лихорадка (G3/4: 3,6 %), задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2 %), отеки (G3/4: 1,2 %). Результаты исследований. Очень часто: снижение массы тела. Нечасто: увеличение массы тела. Данные постмаркетингового наблюдения. Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы). Применение доцетаксела в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые связывают с возникновением второго первичного злокачественного заболевания, ассоциировалось со случаями развития второго первичного злокачественного заболевания (частота неизвестна), в том числе острого миелолейкоза, миелодиспластического синдрома и неходжкинской лимфомы. В опорных клинических исследованиях у пациенток с раком молочной железы на фоне применения схемы TAC отмечались случаи возникновения острого миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (частота неизвестна). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось о угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто связанного с сепсисом или полиорганной недостаточностью. Нарушения со стороны иммунной системы. Известно о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (частота неизвестна) на фоне приёма доцетаксела у пациентов, у которых ранее возникали реакции гиперчувствительности на паклитаксел. Нарушения со стороны нервной системы. Назначение доцетаксела обусловило редкие случаи развития судорог или кратковременной потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата. Нарушения со стороны органов зрения. Сообщалось о очень редких случаях кратковременных нарушений зрения (вспышки, мелькание света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях сопутствующего конъюнктивита или без него, развивавшихся вследствие обструкции слёзного протока и обусловливавших усиленное слезотечение. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отёка макулы (КОМ). Нарушения со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха. Нарушения со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, наблюдались случаи развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (частота неизвестна), иногда летальной. Нарушения со стороны сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений. Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания лёгких, фиброза лёгких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита. Нарушения со стороны пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях энтероколита, в том числе колита, ишемического колита и нейтропенического энтероколита, с потенциально летальным исходом (частота неизвестна). Известно о редких случаях развития обезвоживания как следствия желудочно-кишечных расстройств, в том числе энтероколита и перфораций желудочно-кишечного тракта. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника. Гепатобилиарные расстройства. Сообщалось о очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, имевших печеночную дисфункцию до начала химиотерапии). Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Примерно у 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксичных лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства. Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось о очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и случаях тяжелых кожных побочных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым обычно предшествовал периферический лимфатический отек. Сообщалось о случаях стойкой алопеции (частота неизвестна). Общие расстройства и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии). Известны случаи развития рецидивирующей реакции в месте инъекции (рецидив реакции кожи в месте, где ранее отмечалась экстравазация, после введения доцетаксела в другой участок), проведённой в участок, где ранее отмечалась экстравазация (частота неизвестна). Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отёка лёгких. Метаболические и алиментарные расстройства. Сообщалось о случаях нарушения электролитного баланса. Известны случаи гипонатриемии, главным образом ассоциированные с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, как правило, при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее. Сообщалось о синдроме лизиса опухолей, потенциально летальном (частота неизвестна). Расстройство опорно-двигательного аппарата. Сообщалось о миозите в связи с применением доцетаксела (частота неизвестна). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет.

Хранить в холодильнике (при температуре от +2 °С до +8 °С). Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Данный лекарственный препарат нельзя смешивать ни с одним другим лекарственным препаратом, кроме указанных в разделе «Особенности применения».

По 1 мл (20 мг) или по 4 мл (80 мг), или по 8 мл (160 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Юнит-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Сы № № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин‑509301, Индия / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin‑509301, India.