Такпан 5 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАКПАН (TACPAN)

действующее вещество: такролимус; 1 капсула содержит такролимуса (в виде такролимуса моногидрата) 0,5 мг или 1 мг, или 5 мг; вспомогательные вещества: гипромеллоза Е-5, гипромеллоза Е-15, лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172) (капсулы 0,5 мг), железа оксид красный (Е 172) (капсулы 5,0 мг).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: 0,5 мг: светло-жёлтые твёрдые желатиновые капсулы размером «5», содержащие белый или почти белый гранулированный порошок; 1 мг: белые твёрдые желатиновые капсулы размером «5», содержащие белый или почти белый гранулированный порошок; 5 мг: розовые твёрдые желатиновые капсулы размером «4», содержащие белый или почти белый гранулированный порошок.

Антинеопластические и иммуномодулирующие лекарственные средства. Иммуносупрессоры. Ингибиторы кальциневрина. Код АТХ L04A D02.

На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточное накопление препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальцинейрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокиновых генов. Такролимус – это высокоактивный иммуносупрессивный препарат, который подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и g -интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Абсорбция. Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Концентрации (С max) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1–3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь составляет в среднем 20–25 %. После перорального применения лекарственного средства Такпан (0,3 мг/кг/сутки) пациентам с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации препарата достигались в течение 3 дней. Скорость и степень всасывания такролимуса выше при приеме препарата натощак. При одновременном применении препарата с пищей снижались скорость и степень абсорбции такролимуса, что наиболее выражено после приема пищи с высоким содержанием жира. Влияние пищи с высоким содержанием углеводов менее выражено. У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность лекарственного средства Такпан снижалась при пероральном применении препарата после употребления пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27 %), максимальной концентрации С max (50 %) и увеличение t max (173 %) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижались скорость и степень абсорбции препарата. В исследовании пациентов с трансплантатом почки в стабильном состоянии при пероральном применении лекарственного средства сразу после стандартного легкого завтрака влияние на пероральную биодоступность менее выражено. Было отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (2–12 %) и максимальной концентрации С max (15–38 %) и увеличение t max (38–80 %) в цельной крови. Желчевыделение не влияет на абсорбцию лекарственного средства Такпан. Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния. В связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может помочь адекватно оценить системное воздействие препарата. Распределение Характер распределения такролимуса после внутривенного введения можно описать как двухфазный. В системном кровотоке такролимус в значительной мере связывается с эритроцитами. Соотношение «цельная кровь/плазменная концентрация» составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной мере связывается (> 98,8 %) с белками крови, в основном с сывороточными альбумином и a -1-кислым гликопротеином. Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови в среднем составляет 47,6 л. Такролимус — препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемое по концентрациям препарата в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составляли 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Следует учитывать такие факторы, которые приводят к повышенному клиренсу: низкий уровень гематокрита и белка (приводят к повышению уровня несвязанной фракции такролимуса) или повышение метаболизма вследствие приема кортикостероидов. Период полувыведения такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 часа и 12,4 часа соответственно по сравнению с 15,6 часа у взрослых пациентов с трансплантатом почки. У пациентов с трансплантатом повышение клиренса препарата приводит к уменьшению периода полувыведения. Метаболизм Такролимус метаболизируется в печени, главным образом цитохромом Р4503А4. Такролимус также метаболизируется в значительной степени в кишечнике. Установлено несколько метаболитов. При использовании моделей in vitro выявлено, что только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью. Другие метаболиты обладают слабой или нулевой активностью. В системном кровообращении присутствует только один метаболит в низкой концентрации. Таким образом, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса. Элиминация После перорального введения такролимуса, меченного 14 С изотопом, большая часть радиоактивно меченого препарата выводилась с фекалиями. Примерно 2 % выводится с мочой. Менее 1 % неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь. Клинические характеристики.

Профилактика отторжения при аллотрансплантации печени, почек или сердца. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Гиперчувствительность к такролимусу, других макролидов или к любому из вспомогательных веществ.

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени с участием CYP3A4. Также существуют данные о желудочно-кишечном метаболизме CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных средств, в т. ч. растительного происхождения с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4, может влиять на метаболизм такролимуса и, соответственно, повышать или снижать концентрации такролимуса в крови. При одновременном применении веществ, которые потенциально могут изменять метаболизм CYP3A4, строго рекомендуется тщательно контролировать уровень такролимуса в крови, а также удлинение интервала QT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, и соответственно, при необходимости, прервать или изменить дозу такролимуса для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Ингибиторы метаболизма

Для нижеперечисленных веществ клинически было показано возможное увеличение уровня такролимуса в крови. Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол и изавуконазол, макролидным антибиотиком эритромицином, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторами протеазы вируса гепатита С (например, телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром при применении с дасабувиром или без него) или противовирусным средством для лечения цитомегаловирусной инфекции летермовиром, фармакокинетическим усилителем кобицистатом и ингибиторами тирозинкиназы нилотинибом и иматинибом. Одновременное применение этих веществ может потребовать снижения доз такролимуса почти у всех пациентов. Более слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими экстракт лимонника китайского (Schisandra sphenanthera). В исследованиях in vitro были определены вещества, которые являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин. Каннабидиол (ингибитор Р-гликопротеина). При одновременном применении такролимуса с каннабидиолом поступали сообщения о повышении уровня такролимуса в крови. Это может быть связано с подавлением кишечного Р-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса. Поэтому следует с осторожностью назначать одновременное применение такролимуса и каннабидиола, контролируя минимальную концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректируя дозу лекарственного средства Такпан (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Грейпфрутовый сок может увеличить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его применения. Лансопразол и циклоспорин могут ингибировать процесс метаболизма такролимуса, опосредованный CYP3A4, и тем самым увеличивать показатели концентрации такролимуса в крови.

Другие взаимодействия, потенциально повышающие уровень такролимуса в крови

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможны взаимодействия с другими активными веществами, имеющими высокое сродство к белкам плазмы крови (например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты или пероральные сахароснижающие средства). Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное воздействие такролимуса, включают взаимодействия с прокинетическим лекарственным средством метоклопрамидом, с циметидином и гидроксидом магния-алюминия.

Индукторы метаболизма

На основании клинического опыта установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут снизить следующие препараты: сильные взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином, с лекарственными средствами на основе зверобоя; при этом может потребоваться увеличение дозы такролимуса почти у всех пациентов. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения, могут повышать или снижать уровни такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус – известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств. Период полувыведения циклоспорина удлиняется, если одновременно применять такролимус. Кроме того, может иметь место синергический эффект/дополнительное нефротоксическое влияние. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Для такролимуса было показано, что данный лекарственный препарат может вызвать повышение уровня фенитоина в крови. Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции. В настоящее время накоплены недостаточные знания о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не меняется при одновременном применении с такролимусом. Исследования на животных показали, что такролимус может уменьшить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона.

Микофенолová кислота

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов, получающих комбинированную терапию с циклоспорином (влияющим на энтерогепатическую рециркуляцию микофенольной кислоты), на такролимус (у которого этого эффекта нет), поскольку это может изменить влияние микофенольной кислоты. Препараты, влияющие на энтерогепатический цикл микофенольной кислоты, могут снизить уровень в плазме крови и эффективность микофенольной кислоты. При переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот может быть целесообразен терапевтический мониторинг действия микофенольной кислоты.

Другие взаимодействия, приводящие к клинически вредным последствиям

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим или нейротоксическим действием, может усилить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), ванкомицин, котримоксазол, сульфаметоксазол-триметоприм, НПВС, ганцикловир или ацикловир). Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом. Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может усилить проявления уже имеющейся гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. раздел «Особенности применения»). Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому вакцинация при лечении такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось об ошибках при применении лекарственного средства, в том числе о случайном, непреднамеренном или неконтролируемом применении неподходящих лекарственных форм такролимуса, например форм с немедленным высвобождением или пролонгированного действия. Это может привести к возникновению серьезных побочных реакций, в том числе отторжения трансплантата или других побочных реакций, которые могут быть следствием либо недостаточного, либо избыточного действия такролимуса. Пациентов следует поддерживать на одной лекарственной форме такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозирования; изменения в лекарственных формах или режимах должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить периодический мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии. При одновременном применении лекарственных средств с потенциальными взаимодействиями, особенно ингибиторы CYP3A4 (такие как телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторы CYP3A4 (такие как рифампицин, рифабутин) – необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимуса. Р-гликопротеин Следует с осторожностью назначать одновременное применение лекарственного средства Такпан с ингибиторами Р-гликопротеина, поскольку это может привести к повышению уровня такролимуса в крови. Необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и клиническое состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При применении лекарственного средства Такпан следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих большое количество калия, или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вакцинация Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин. Желудочно-кишечные расстройства. У пациентов, получавших такролимус, сообщали о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински значимым осложнением, которое может привести к состоянию, угрожающему жизни, или серьезному состоянию. При появлении подозрительных проявлений или симптомов следует немедленно назначить адекватное лечение. При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при возникновении диареи необходим дополнительный тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови. Сердечные заболевания Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, о которых сообщали как о кардиомиопатии, отмечались редко. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой, наблюдалась преимущественно у детей при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендуемые уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная или печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Соответственно, пациентов, имеющих высокий риск, особенно детей младшего возраста и пациентов, получающих интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9–12 месяцев) необходимо контролировать, проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Такпан или замене препарата на другой иммунодепрессант. Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность у пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлиненным интервалом QT либо у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушения уровня электролитов или известное повышение экспозиции такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования У пациентов, получавших лечение препаратом Такпан, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ) (см. раздел «Побочные эффекты»). Пациентам, которых перевели на лечение препаратом Такпан, не следует одновременно применять антилимфоцитарные препараты. У ВЭБ-серонегативных детей в возрасте до 2 лет был выявлен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, у пациентов этой группы перед началом лечения препаратом Такпан необходимо проводить серологическое исследование с определением капсидного антигена ВЭБ. В течение лечения тщательно контролировать ПЦР (полимеразную цепную реакцию) вируса Эпштейна—Барр. Позитивная ПЦР ВЭБ может персистировать месяцами и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы. Как и при применении других иммуносупрессивных лекарственных средств, в связи с риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты. Риск возникновения вторичного рака при применении иммуносупрессивных лекарственных средств неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром обратимой задней энцефалопатии. Сообщалось, что у пациентов, получавших такролимус, развивается синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы СОЗЭ, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании СОЗЭ необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня артериального давления. Большинство пациентов полностью выздоравливали после соответствующего лечения. Нарушения зрения У пациентов, получавших такролимус, наблюдались нарушения со стороны органов зрения, которые иногда прогрессировали до потери зрения. В отдельных случаях возникала необходимость перехода на альтернативную иммуносупрессивную терапию. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать об изменениях остроты зрения, изменениях восприятия цветов, помутнении зрения или появлении дефекта поля зрения — в таком случае рекомендуется немедленное обследование с направлением к офтальмологу, при необходимости. Инфекции, включая оппортунистические инфекции У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе Такпан, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), особенно таких как нефропатия, вызванная BK-вирусами, и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), вызванная JC-вирусами. Также существует повышенный риск возникновения инфекционных вирусных гепатитов (например, реактивация гепатитов B и C или новое инфицирование, а также гепатита E, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным последствиям, что следует учитывать врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при ухудшении функции печени или почек либо появлении неврологических симптомов. Профилактика и лечение должны соответствовать клиническим рекомендациям. Случаи истинной эритроцитарной аплазии У пациентов, получавших такролимус, наблюдались случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов имелись факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовируса B19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с ИЭА. Вспомогательные вещества Лекарственное средство Такпан содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа (Lapp) или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Беременность Препарат может проникать через плаценту. Некоторые данные по реципиентам после трансплантации органов свидетельствуют об отсутствии доказательств существования повышенного риска негативного влияния на течение и исход беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. Других эпидемиологических данных на данный момент нет. Лечение такролимусом беременных женщин возможно только в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых в период беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (37 недель), а также риск появления гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако, исчезает самостоятельно. В исследованиях на животных такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности в дозах, которые вызывают материнскую токсичность. Период грудного вскармливания Такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Такпан, следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность У животных отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность: снижение количества сперматозоидов и их подвижности.

Такролимус может вызывать нарушения зрения и неврологические нарушения. Эти реакции могут усиливаться при одновременном применении препарата с алкоголем.

Терапия лекарственным средством Такпан требует тщательного контроля со стороны квалифицированного персонала, имеющего в распоряжении соответствующее оборудование. Назначать данный лекарственный препарат и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами. Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы препарата с немедленным или пролонгированным высвобождением такролимуса является опасной. Это может привести к отторжению трансплантата и увеличивает риск побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациентам необходимо применять одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим графиком дозирования; изменение лекарственной формы или режима применения должно происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные эффекты»). После перевода на любую другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне. Общая информация Дозирование лекарственного средства Такпан следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения, индивидуальной переносимости лекарственного средства и уровня такролимуса в крови (см. ниже рекомендации по определению минимальной концентрации в крови). При появлении клинических симптомов отторжения следует рассмотреть необходимость коррекции режима иммуносупрессивной терапии. Такролимус применять внутривенно и перорально. Если требуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд. В начальный послеоперационный период лекарственное средство Такпан обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу лекарственного средства можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии. Способ применения Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на 2 приёма (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после извлечения их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (лучше водой). Для достижения максимальной абсорбции препарат следует принимать натощак или как минимум за 1 час до или через 2–3 часа после приёма пищи. Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена. Трансплантация печени Профилактика отторжения трансплантата у взрослых Пероральную терапию лекарственным средством Такпан следует начинать с суточной дозы 0,1–0,2 мг/кг, которую делят на 2 приёма (утром и вечером). Приём препарата начинать через 12 часов после оперативного вмешательства. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, такролимус в другой лекарственной форме следует вводить внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,01–0,05 мг/кг/сутки. Профилактика отторжения трансплантата у детей Начальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сутки следует разделить на 2 приёма (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, такролимус в другой лекарственной форме вводить внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,05мг/кг/сутки. Поддерживающая терапия взрослых и детей При поддерживающей терапии доза лекарственного средства, как правило, снижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя лекарственное средство Такпан в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата. Лечение отторжения у взрослых и детей Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Такпан вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. раздел «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства. При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Такпан рекомендуют те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. О переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Такпан см. ниже разделы «Особые популяции», «Переход с циклоспорина на такролимус». Трансплантация почки Профилактика отторжения трансплантата у взрослых Пероральную терапию препаратом необходимо начинать с дозы 0,2–0,3 мг/кг/сутки, разделив её на два приёма (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начинать в течение 24 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, такролимус в другой лекарственной форме следует вводить внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,05–0,1 мг/кг/сутки. Профилактика отторжения трансплантата у детей Пероральную терапию препаратом необходимо начинать с дозирования 0,3 мг/кг/сутки, разделив её на 2 приёма (например, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, такролимус в другой лекарственной форме вводить внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,075–0,1 мг/кг/сутки. Поддерживающая терапия у взрослых и детей При поддерживающей терапии дозу лекарственного средства Такпан следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя лекарственное средство Такпан в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата. Лечение реакции отторжения у взрослых и детей Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. раздел «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства. При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Такпан рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. О переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Такпан см. ниже разделы «Особые популяции», «Переход с циклоспорина на такролимус». Трансплантация сердца Профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов Лекарственное средство можно применять вместе с антителами индукции (с учётом отсроченного начала терапии лекарственным средством) или без таковых для клинически стабильных больных. После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделив её на 2 приёма (например, утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, такролимус в другой лекарственной форме следует вводить внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,01–0,02 мг/кг/сутки. Опубликован альтернативный подход, при котором пероральный приём такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход применяют к пациентам без признаков нарушений функции внутренних органов (например, почки). В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сутки следует комбинировать с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или с сиролимусом и кортикостероидами. Профилактика отторжения трансплантата у детей После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию лекарственным средством Такпан можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и без неё. В случаях, когда индукция антителами не проводится, такролимус в другой лекарственной форме следует вводить внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,03–0,05 мг/кг/сутки до достижения концентрации такролимуса в нецельной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный приём препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг/сутки, назначаемой через 8–12 часов после окончания внутривенной инфузии. После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством необходимо начинать с дозы 0,1–0,3 мг/кг/сутки, разделив её на 2 приёма (например, утром и вечером). Поддерживающая терапия у взрослых и детей При поддерживающей терапии дозы лекарственного средства Такпан следует уменьшать. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата. Лечение отторжения у взрослых и детей Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Такпан вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При переводе взрослых пациентов на терапию лекарственным средством Такпан начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сутки следует разделить на 2 приёма (например, утром и вечером). При переводе детей на терапию лекарственным средством Такпан начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/кг/сутки следует разделить на два приёма (например, утром и вечером). Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Такпан изложена в разделе «Особенности применения». Лечение отторжения при трансплантации других органов Лечение пациентов с трансплантацией лёгких лекарственным средством Такпан следует начинать с дозы 0,1–0,15 мг/кг/сутки, пациентов с трансплантацией поджелудочной железы — с дозы 0,2 мг/кг/сутки, с трансплантацией кишечника — с дозы 0,3 мг/кг/сутки. Особые популяции Печёночная недостаточность Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы такролимуса. Почечная недостаточность Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчёт клиренса креатинина и мониторинг диуреза). Пациенты пожилого возраста Сведения о том, что пациентам пожилого возраста требуются особые дозы препарата, отсутствуют. Переход с циклоспорина на такролимус Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой терапией такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапию лекарственным средством Такпан необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Перевод следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия лекарственным средством Такпан начинается через 12–24 часа после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина в крови. Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в нецельной крови Дозу препарата следует назначать в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально. С целью оптимизации дозирования препарата концентрацию такролимуса в нецельной крови определяют с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах. Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в медицинской литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью, на основании знаний и понимания применявшегося метода оценки. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимуса в нецельной крови используют иммунные методы. В ранний послеоперационный период следует контролировать минимальные уровни такролимуса в нецельной крови. При пероральном приёме минимальные уровни такролимуса в нецельной крови следует определять каждые 12 часов непосредственно перед приёмом следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови зависит от клинических потребностей. Поскольку лекарственное средство Такпан является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует определять примерно 2 раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, а затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в нецельной крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Результаты анализа исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации препарата в нецельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента. В клинической практике в течение раннего периода после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в нецельной крови обычно колебались в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. Далее, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Для достижения необходимого уровня препарата в крови детям, как правило, требуются дозы в 1,5–2 раз выше, чем взрослым.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких случаях случайной передозировки у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы (АЛТ). В настоящее время не существует специфических антидотов к лекарственному средству Такпан. В случае передозировки необходимо провести стандартные поддерживающие мероприятия и симптоматическое лечение. Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случае перорального передозирования могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти мероприятия начаты сразу после приема препарата.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, которые одновременно применяются после трансплантации, профиль побочных эффектов иммуносупрессантов точно установить сложно. Большинство побочных реакций, описанных ниже, обратимы и/или исчезают при снижении дозы. При пероральном применении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций по сравнению с внутривенным применением. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указаны в порядке убывания серьезности. Инфекции и инвазии На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций. У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе лекарственный препарат Такпан, сообщали о нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, а также о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом. Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные) У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщали как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе лимфопролиферативных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи, ассоциированных с вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ). Со стороны крови и лимфатической системы Часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в показателях анализа эритроцитов. Нечасто: коагулопатии, изменения показателей коагуляции и кровотечения, панцитопения, нейтропения. Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическая микроангиопатия. Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. Со стороны иммунной системы У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны эндокринной системы Редко: гирсутизм. Со стороны метаболизма и питания Очень часто: гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия. Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения электролитов. Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия. Со стороны психики Очень часто: бессонница. Часто: симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, угнетенное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства. Нечасто: психотическое расстройство. Со стороны нервной системы Очень часто: тремор, головная боль. Часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушения почерка, расстройства нервной системы. Нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе (ЦНС) и нарушения мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия. Редко: гипертония. Очень редко: миастения. Со стороны органов зрения Часто: затуманивание зрения, светобоязнь, расстройства со стороны глаз. Нечасто: катаракта. Редко: слепота. Частота неизвестна: зрительная нейропатия. Со стороны органов слуха и равновесия Часто: шум в ушах. Нечасто: снижение слуха. Редко: нейросенсорная глухота. Очень редко: нарушения слуха. Кардиальные расстройства Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия. Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, сердцебиение, патологические показатели на ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса. Редко: перикардит. Очень редко: патологические показатели эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, аритмия типа torsades de pointes. Со стороны сосудистой системы Очень часто: артериальная гипертензия. Часто: кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства. Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит. Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма. Редко: острый респираторный дистресс-синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, тошнота. Часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, рвота, желудочно-кишечный и абдоминальный боль, диспепсические проявления и симптомы, запор, метеоризм, ощущение вздутия и растяжения в животе, жидкий стул, желудочно-кишечные проявления и симптомы. Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушения эвакуаторной функции желудка. Редко: частичная непроходимость кишечника (субилеус), псевдокисты поджелудочной железы. Со стороны гепатобилиарной системы Часто: нарушения функции печени и печеночных ферментов, холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холангит. Редко: тромбоз печеночной артерии, веноокклюзионные заболевания печени. Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящего протока. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: зуд, высыпания, алопеция, акне, гипергидроз. Нечасто: дерматит, светочувствительность. Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Очень редко: синдром Стивенса—Джонсона. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Часто: боль в суставах, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине. Нечасто: расстройства суставов. Редко: уменьшение подвижности. Со стороны почек и мочевых органов Очень часто: почечная недостаточность, нарушения функции почек. Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, тубулярный некроз, токсическая нефропатия, нарушения показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры. Нечасто: анурия, гемолитико-уремический синдром. Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение. Общие расстройства и осложнения в месте введения препарата Часто: астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения терморегуляции. Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение давления в груди, ощущение тревожности, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела. Редко: жажда, падение, сдавливающая боль в грудной клетке, снижение подвижности, язвы. Очень редко: увеличение массы жировой ткани. Частота неизвестна: фебрильная нейтропения. Травмы, отравления и процедурные осложнения Часто: первичная дисфункция трансплантата. Сообщали об ошибках в лечении, в том числе о случаях случайной, непреднамеренной или неконтролируемой замены препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Также сообщали о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных). Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома. Эта боль, как правило, является двусторонней, симметричной, тяжелой, восходящей в нижних конечностях, может быть связана с высоким терапевтическим уровнем такролимуса и может реагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях было необходимо перейти на альтернативную иммуносупрессию.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ºС.

По 10 капсул твёрдых в блистере, по 5 блистеров или по 6 блистеров в картонной пачке.

По рецепту

Панацея Биотек Фарма Лтд. Местонахождение производителя. Малпур, Бадди, Тэхсил Налагарх, Район Солан, Химачал Прадеш, 173 205, Индия.