Такні лонг 5 мг, капсулы пролонгированного действия

Извините, но переводить текст инструкции в том виде, в котором он передан, я не могу: в запросе указано только название препарата без самого текста секции. Пришлите, пожалуйста, полный текст раздела (с плейсхолдерами в исходном виде), и я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

действующее вещество: такролимус (в виде такролимуса моногидрата); 1 капсула пролонгированного действия твердая содержит такролимуса 0,5 мг или 1 мг, или 3 мг, или 5 мг (в виде такролимуса моногидрата); вспомогательные вещества: содержимое капсулы: этилцеллюлоза, гипромеллоза (тип 2910), лактозы моногидрат (450М), лактозы моногидрат (100М), магния стеарат; оболочка капсулы: титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172) *, понсо 4R (Е 124) *, желатин. * Входит только в состав капсулы дозировкой по 5 мг.

Капсулы пролонгированного действия твёрдые. Основные физико-химические свойства: капсулы по 0,5 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером 5, заполненные порошком от белого до почти белого цвета; корпус: светло-оранжевый с радиальной надписью «0.5mg» чёрного цвета; крышечка: светло-жёлтая с радиальной надписью «TR» чёрного цвета; капсулы по 1 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером 4, заполненные порошком от белого до почти белого цвета; корпус: светло-оранжевый с радиальной надписью «1mg» чёрного цвета; крышечка: белая с радиальной надписью «TR» чёрного цвета; капсулы по 3 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером 1, заполненные порошком от белого до почти белого цвета; корпус: светло-оранжевый с радиальной надписью «3mg» чёрного цвета; крышечка: светло-оранжевая с радиальной надписью «TR» чёрного цвета; капсулы по 5 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером 0, заполненные порошком от белого до почти белого цвета; корпус: светло-оранжевый с радиальной надписью «5mg» чёрного цвета; крышечка: серовато-красная с радиальной надписью «TR» чёрного цвета.

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Код АТХ L04A D02.

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12). Комплекс FKBP12-такролимус специфично и конкурентно связывается с кальцинейрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому подавлению путей передачи Т-клеточных сигналов, тем самым предотвращая транскрипцию дискретного ряда генов цитокинов. Такролимус – высокоактивный иммуносупрессант, что доказано в экспериментах in vitro и in vivo. В частности, такролимус подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет активацию Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также образование лимфокинов (таких как интерлейкин-2, -3 и γ-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус может абсорбироваться в желудочно-кишечном тракте. Обычно такролимус быстро абсорбируется. Лекарственный препарат Такни Лонг – лекарственная форма такролимуса пролонгированного действия, имеет удлиненный профиль абсорбции при пероральном применении, среднее время достижения максимальной концентрации в крови (Cmax) составляет примерно 2 часов (tmax). Абсорбция такролимуса вариабельна, средняя биодоступность такролимуса при пероральном применении (капсулы с немедленным высвобождением) составляет 20-25% (индивидуальный диапазон у взрослых пациентов составляет 6-43%). Биодоступность такролимуса при пероральном применении в форме капсул пролонгированного действия снижалась при приеме после еды. При применении капсул пролонгированного действия с пищей наблюдалось снижение как скорости, так и степени абсорбции такролимуса. Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса, поэтому лечение препаратом Такни Лонг можно начинать перорально. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме капсул пролонгированного действия отмечается высокая корреляция между AUC и минимальным уровнем такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови дает возможность выявить системную экспозицию препарата.

Распределение

Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения носит двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами, при этом соотношение распределения цельная кровь/плазменная концентрация составляет примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается (>98,8%) с белками плазмы, преимущественно с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином. Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови составляет в среднем 47,6 л.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом с помощью цитохрома Р450 3A4. Такролимус также в значительной степени метаболизируется в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты имеют слабую иммуносупрессивную активность или не имеют её вообще. В системном кровотоке присутствует только один из неактивных метаболитов в небольшой концентрации. Таким образом, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.

Экскреция

Такролимус – это вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, определенное по концентрации препарата в цельной крови, составляло 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почек и сердца значения этого параметра составляли 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. Клиренс повышается под влиянием таких факторов, как низкий гематокрит и гипопротеинемия (приводящие к увеличению несвязанной фракции такролимуса) или применение кортикостероидов, под влиянием которых повышается интенсивность метаболизма. Период полувыведения такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев средний период полувыведения в цельной крови составлял примерно 43 часов. После внутривенного и перорального применения 14 С-меченого такролимуса основная часть радиоактивности выявлялась в фекалиях. Примерно 2% выводились с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до выведения из организма и основным путем элиминации является желчь.

Клинические характеристики.

Профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени при участии CYP3A4. Также имеются данные о метаболизме в желудочно-кишечном тракте, который происходит с помощью CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременное применение лекарственных средств, в том числе растительного происхождения, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить его уровень в крови. Так же и отмена указанных лекарственных средств, в том числе растительного происхождения, может влиять на скорость метаболизма такролимуса и, соответственно, на его уровень в крови. Фармакокинетические исследования показали, что повышение уровня такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 преимущественно является результатом увеличения пероральной биодоступности такролимуса, обусловленной подавлением желудочно-кишечного метаболизма. Влияние на печеночный клиренс менее выражено. При одновременном применении с веществами, которые могут изменять метаболизм CYP3A4, настоятельно рекомендуется тщательно контролировать уровень такролимуса в крови под наблюдением трансплантолога, а также осуществлять мониторинг функции трансплантата, удлинения интервала QT (с помощью ЭКГ), функции почек и других побочных реакций (в том числе реакций нейротоксичности), и при необходимости прекращать приём или корректировать дозу такролимуса для поддержания соответствующей экспозиции такролимуса (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Также необходимо обеспечить тщательный мониторинг состояния пациентов при применении такролимуса одновременно с несколькими лекарственными средствами, влияющими на CYP3A4, из-за возможного усиления или нейтрализации влияния на экспозицию такролимуса. В таблице описаны лекарственные средства, которые влияют на такролимус. Приведённые примеры лекарственных взаимодействий не являются исчерпывающими или всеобъемлющими, поэтому при применении такролимуса в комбинации с любым лекарственным средством следует ознакомиться с информацией о путях метаболизма, возможных взаимодействиях, потенциальных рисках и предостережениях относительно одновременного применения, изложенной в инструкции по медицинскому применению такого лекарственного средства.

Лекарственные средства, влияющие на такролимус

Лекарственное средство/ класс или название вещества | Проявление лекарственного взаимодействия | Рекомендации по сопутствующему применению

Грейпфрут или грейпфрутовый сок | Возможное повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и повышение риска возникновения тяжёлых побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). | Следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока.

Циклоспорин | Возможное повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови. Кроме этого, может иметь место синергический/аддитивный нефротоксический эффект. | Избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, оказывающие нефротоксическое или нейротоксическое действие: аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПВП, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет | Возможное усиление нефротоксического или нейротоксического действия такролимуса. | Следует избегать одновременного применения такролимуса с лекарственными средствами, оказывающими нефротоксическое действие. Если такого применения невозможно избежать, необходимо обеспечить мониторинг функции почек и других побочных реакций и при необходимости провести коррекцию дозы такролимуса. Сильные ингибиторы CYP 3 A 4: противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например, телитромицин, троллеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы HCV-протеазы (например, телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, при применении самостоятельно или вместе с дазабувиром), нефазодон, фармакокинетический усилитель кобицистат и ингибиторы киназы идelalисиб, серитиниб. Также наблюдалось сильное взаимодействие с макролидным антибиотиком эритромицином. Возможно повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и повышение риска тяжёлых побочных реакций (например, нефротоксичности, нейротоксичности, удлинения интервала QT), что требует тщательного мониторинга (см. раздел «Особенности применения»). Возможно внезапное и резкое повышение уровня такролимуса уже через 1-3 дней после сопутствующего применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая концентрация такролимуса может повышаться более чем в 5 раз. При применении в комбинации с ритонавиром может наблюдаться более чем 50-кратное увеличение концентрации такролимуса в организме. Почти всем пациентам может потребоваться снижение дозы такролимуса или временная отмена терапии такролимусом. Влияние на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после окончания сопутствующего применения. Рекомендуется избегать сопутствующего применения. Если невозможно избежать применения в комбинации с сильным ингибитором CYP 3 A 4, следует рассмотреть возможность пропуска дозы такролимуса в день начала лечения сильным ингибитором CYP 3 A 4. Терапию такролимусом возобновляют на следующий день, при этом дозу уменьшают, исходя из концентрации такролимуса в крови. Дозу такролимуса и/или частоту применения изменяют для каждого пациента отдельно с соответствующей коррекцией, которая осуществляется с учётом минимальной концентрации такролимуса, определяемой в начале терапии ингибитором CYP 3 A 4, регулярно контролируемой в процессе такой терапии (начиная с первых дней), а также оцениваемой в момент и через некоторое время после завершения терапии ингибитором CYP 3 A 4. После завершения сопутствующей терапии дозу и частоту применения такролимуса определяют исходя из концентрации такролимуса в крови. Следует обеспечить тщательный мониторинг функции почек, показателей ЭКГ (с целью выявления удлинения интервала QT) и других побочных реакций. Умеренные или слабые ингибиторы CYP 3 A 4: противогрибковые средства (например, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например, азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, лансопразол, омепразол, средства для лечения гепатита С элбасвир/гразопревир и глекапревир/пибрентасвир, противовирусное средство для лечения ЦМВ-инфекции летермовир, ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб и иматиниб, а также (китайские) лекарственные средства растительного происхождения, содержащие экстракт Schisandra sphenanthera. Возможно повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и повышение риска возникновения серьёзных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Возможно внезапное повышение уровня такролимуса. Следует обеспечить частый мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови, начиная с первых дней сопутствующего применения. При необходимости следует уменьшить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует обеспечить тщательный мониторинг функции почек, показателей ЭКГ (с целью выявления удлинения интервала QT) и других побочных реакций. В исследованиях in vitro установлено, что эти вещества являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норетистерон, хинидин, тамоксифен. Возможно повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и повышение риска возникновения серьёзных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Следует обеспечить мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости уменьшить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек, показателей ЭКГ (с целью выявления удлинения интервала QT) и других побочных реакций. Сильные индукторы CYP 3 A 4: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или лекарственные средства на основе зверобоя (Hypericum perforatum). Возможно снижение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска отторжения (см. раздел «Особенности применения»). Максимальное влияние на концентрацию такролимуса в крови может достигаться через 1-2 недель после сопутствующего применения. Эффект может сохраняться в течение 1-2 недель после завершения лечения. Рекомендуется избегать сопутствующего применения. Если это невозможно, может возникнуть необходимость в повышении дозы такролимуса для пациентов. Дозу такролимуса изменяют для каждого пациента индивидуально с соответствующей коррекцией, которая осуществляется с учётом минимальной концентрации такролимуса, определяемой в начале терапии индуктором CYP 3 A 4, регулярно контролируемой в процессе такой терапии (начиная с первых дней), а также оцениваемой в момент и через некоторое время после завершения терапии индуктором CYP 3 A 4. После завершения применения индуктора CYP 3 A 4 может возникнуть необходимость в постепенной коррекции дозы такролимуса. Следует обеспечить тщательный мониторинг функции трансплантата. Умеренные индукторы CYP 3 A 4: метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренц, этравирин, невирапин. Слабые индукторы CYP3A4: флуклоксациллин. Возможно снижение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска отторжения (см. раздел «Особенности применения»). Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции трансплантата. Каспофунгин: возможно снижение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска отторжения. Механизм взаимодействия не установлен. Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции трансплантата. Каннабидиол (ингибитор Р-гликопротеина): сообщалось о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть обусловлено ингибированием Р-гликопротеина в кишечнике, что приводит к увеличению биодоступности такролимуса. Одновременное применение такролимуса и каннабидиола требует осторожности с обеспечением тщательного мониторинга побочных реакций. Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и корректировать дозу такролимуса при необходимости (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Лекарственные средства, обладающие высоким сродством к белкам плазмы крови, такие как НПВП, пероральные антикоагулянты, пероральные сахароснижающие препараты: такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими действующими веществами, для которых установлено, что они обладают высоким сродством к белкам плазмы крови. Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и корректировать дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Прокинетические лекарственные средства: метоклопрамид, циметидин, гидроксид магния и алюминия Возможно повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска возникновения серьёзных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT). Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и уменьшить дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Обеспечить тщательный мониторинг функции почек, показателей ЭКГ (для выявления удлинения интервала QT) и других побочных реакций. Поддерживающие дозы кортикостероидов Возможно снижение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска отторжения (см. раздел «Особенности применения»). Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и повысить дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции трансплантата. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона При применении для лечения острого отторжения могут влиять на уровень такролимуса в крови (повышать или снижать). Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и скорректировать дозу такролимуса при необходимости. Противовирусные препараты прямого действия (DAA) Может наблюдаться влияние на фармакокинетику такролимуса, что обусловлено изменениями функции печени во время лечения DAA, связанными с клиренсом вируса гепатита. Возможно снижение уровня такролимуса в крови. Однако при применении некоторых DAA, способных ингибировать активность CYP 3 A 4, этот эффект может нивелироваться или наблюдаться повышение уровня такролимуса в крови. Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса для обеспечения стабильной эффективности и безопасности. Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимусом, эверолимусом) может увеличить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру). Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может усугублять проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного приема калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорида, триамтерена или спиронолактона) (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо с осторожностью применять такролимус одновременно с другими лекарственными средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, в частности с триметопримом и котримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует подобно калийсберегающему диуретику амилориду. Рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови. Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств Такролимус – известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств. Период полувыведения циклоспорина удлиняется при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, возможно синергическое/аддитивное нефротоксическое действие. По этим причинам совместное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее применявшим циклоспорин (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Установлено, что такролимус повышает уровень фенитоина в крови. Поскольку такролимус может уменьшать клиренс гормональных контрацептивов, что приводит к увеличению экспозиции гормонов, следует проявлять особую осторожность при принятии решения о методах контрацепции. До настоящего времени недостаточно информации о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют, что фармакокинетика статинов не изменяется в значительной степени при одновременном применении с такролимусом. Исследования на животных показали, что такролимус потенциально может уменьшать клиренс и увеличивать период полувыведения пентобарбитала и антипирина. Микофенолová кислота. Следует соблюдать осторожность при изменении комбинированной терапии с циклоспорина, который препятствует энтерогепатической рециркуляции микофенолової кислоты, на такролимус, который не имеет такого эффекта, поскольку это может привести к изменению экспозиции микофенолової кислоты. Лекарственные средства, препятствующие энтерогепатическому циклу микофенолової кислоты, могут снижать уровень в плазме крови и эффективность микофенолової кислоты. При переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот может быть целесообразным терапевтический мониторинг микофенолової кислоты. Иммуносупрессанты могут влиять на реакцию на вакцинацию, поэтому вакцинация при лечении такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Зафиксированы ошибки при применении лекарственного средства, в том числе случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственных форм такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Это вызывало серьёзные побочные реакции, в том числе отторжение трансплантата, или другие побочные реакции, которые могут быть результатом недостаточной или избыточной экспозиции такролимуса в организме. Для лечения пациентов следует применять одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим режимом суточного дозирования; изменения лекарственной формы или режима должны осуществляться исключительно под тщательным наблюдением специалиста по трансплантологии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Лекарственный препарат Такни Лонг не рекомендуется для применения детям в возрасте до 18 лет из-за ограниченных данных по безопасности и/или эффективности. У взрослых пациентов отсутствуют клинические данные о применении такролимуса пролонгированного действия при лечении отторжения аллотрансплантата, рефрактерного к терапии другими иммуносупрессантами. До настоящего времени нет клинических данных о применении такролимуса пролонгированного действия для профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца у взрослых пациентов. В начальный посттрансплантационный период следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы в крови натощак, уровень электролитов (особенно калия), показатели функции печени и почек, гематологические показатели, коагулограмма, уровень белка в плазме крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии. Лекарственные средства, которые могут взаимодействовать с препаратом Ввиду вероятности лекарственного взаимодействия, которое может привести к возникновению тяжёлых побочных реакций, в том числе отторжения или токсичности, ингибиторы или индукторы CYP 3 A 4 можно применять одновременно с такролимусом исключительно после консультации с трансплантологом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ингибиторы CYP 3 A 4. При одновременном применении с ингибиторами CYP 3 A 4 возможно повышение уровня такролимуса в крови, что может привести к появлению тяжёлых побочных реакций, в том числе нефротоксичности, нейротоксичности и удлинения интервала QT. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP 3 A 4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом. Если такого применения невозможно избежать, необходимо проводить частый мониторинг уровня такролимуса в крови, начиная с первого дня сопутствующего приёма под наблюдением трансплантолога для коррекции дозы такролимуса, при необходимости, с целью поддержания одинаковой степени действия препарата. Также следует обеспечить тщательный мониторинг функции почек, показателей ЭКГ, в том числе интервала QT, и клинического состояния пациента. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную ситуацию каждого пациента. Может возникнуть потребность в немедленном уменьшении дозы в начале лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Аналогичным образом отмена ингибитора CYP 3 A 4 может влиять на скорость биотрансформации такролимуса и вызывать субтерапевтический уровень такролимуса в крови, поэтому должна проводиться под пристальным наблюдением и контролем трансплантолога. Индукторы CYP 3 A 4. При одновременном применении с индукторами CYP 3 A 4 уровень такролимуса в крови может снижаться, что может повышать риск отторжения трансплантата. Рекомендуется избегать применения в комбинации с такролимусом мощных индукторов CYP 3 A 4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин). Если этого невозможно избежать, необходимо проводить частый мониторинг уровня такролимуса в крови под наблюдением трансплантолога, начиная с первых дней сопутствующего применения, для коррекции его дозы, при необходимости, с целью поддержания одинаковой степени действия препарата. Также следует тщательно контролировать функцию трансплантата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Аналогичным образом отмена индуктора CYP 3 A 4 может влиять на скорость биотрансформации такролимуса и вызывать супратерапевтический уровень такролимуса в крови, поэтому должна проводиться под пристальным наблюдением и контролем трансплантолога. Р-гликопротеин. Следует с осторожностью применять такролимус с лекарственными средствами, которые подавляют Р-гликопротеин, из-за вероятности повышения уровня такролимуса. Необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации такролимуса в цельной крови и клинического состояния пациента. Может возникнуть потребность в коррекции дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Растительные лекарственные средства. При применении такролимуса следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), или других растительных препаратов из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению концентрации такролимуса в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса или к повышению концентрации такролимуса в крови и риску токсического действия такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Другие взаимодействия. Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, ранее применявшим циклоспорин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Также необходимо избегать приёма большого количества калия или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Некоторые комбинации такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксическое или нейротоксическое действие, могут повышать риск такого воздействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вакцинация Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин. Нефротоксичность Такролимус может вызывать нарушения функции почек у пациентов после трансплантации. Если не принять соответствующих мер, острая почечная недостаточность может переходить в хроническую форму. Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациентов с нарушениями функции почек, поскольку может возникнуть потребность в снижении дозы такролимуса. Риск нефротоксичности может повышаться при применении такролимуса одновременно с лекарственными средствами, ассоциирующимися с нефротоксичностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать сопутствующего применения такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие. Если такого применения невозможно избежать, необходимо обеспечить тщательный контроль минимального уровня такролимуса в крови и функции почек и рассмотреть возможность уменьшения дозы в случае возникновения нефротоксичности. Желудочно-кишечные расстройства У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински важным осложнением, которое может привести к тяжёлому состоянию или состоянию, угрожающему жизни; следует немедленно назначить адекватное лечение при появлении подозрительных симптомов или признаков. Поскольку уровень такролимуса в крови может существенно меняться во время эпизодов диареи, рекомендуется дополнительный мониторинг концентрации такролимуса во время эпизодов диареи. Нарушения со стороны сердца У пациентов, применявших такролимус в лекарственной форме немедленного высвобождения, редко встречались случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатиях; такие случаи могут также наблюдаться и при применении такролимуса пролонгированного действия. Большинство случаев были обратимыми и возникали, в основном, при концентрации такролимуса в крови, значительно превышавшей рекомендуемую максимальную. Другие факторы, повышающие риск этого нежелательного явления: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печёночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отёки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9-12 месяцев). Если развиваются нарушения, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Такни Лонг или замены лечения на другой иммуносупрессивный препарат. Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с удлинением интервала QT в личном или семейном анамнезе, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Также следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с диагностированным или подозреваемым врождённым синдромом удлинения интервала QT или приобретённым удлинением интервала QT, а также пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, вызывающие нарушения уровня электролитов или повышающие экспозицию такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования Сообщалось о развитии лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна–Барр (EBV), и других злокачественных новообразований, включая рак кожи и саркому Капоши, у пациентов, получавших лечение такролимусом (см. раздел «Побочные реакции»). При одновременном применении иммуносупрессоров с антилимфоцитарными антителами (такими как базиликсимаб, даклизумаб) повышается риск возникновения лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна–Барр. Сообщалось, что у пациентов с отрицательным капсидным антигеном вируса Эпштейна–Барр (EBV-VCA) риск развития лимфопролиферативных расстройств повышается. Поэтому перед началом лечения такролимусом этой группе пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством лимфопролиферативного заболевания или лимфомы. Сообщалось о случаях саркомы Капоши, включая случаи с агрессивными формами заболевания и летальными исходами, у пациентов, получавших такролимус. В некоторых случаях наблюдалась регрессия саркомы Капоши после снижения интенсивности иммуносупрессии. Как и для других сильных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен. Как и для других иммуносупрессивных препаратов, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты. Инфекции, в том числе оппортунистические инфекции У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе такролимус, повышается риск возникновения инфекций, в том числе оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных), таких как ЦМВ-инфекция, нефропатия, ассоциированная с BK-вирусом, а также прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), ассоциированная с JC-вирусом. У пациентов также повышается риск вирусных гепатитов (например, новое инфицирование или реактивация гепатитов B и C, а также гепатита E, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьёзным последствиям, в том числе к отторжению трансплантата или летальному исходу, что следует учитывать врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при ухудшении функции печени или почек или появлении неврологических симптомов. Профилактику и лечение следует осуществлять в соответствии с соответствующими клиническими рекомендациями. Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) Сообщалось о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии у пациентов, получавших лечение такролимусом. Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы PRES, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, необходимо провести соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании синдрома PRES необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, обеспечить надлежащий контроль артериального давления и судорог. У большинства пациентов после проведения соответствующих мероприятий происходит полная нормализация состояния. Нарушения со стороны органов зрения У пациентов, получавших лечение такролимусом, сообщалось о нарушениях со стороны органов зрения, иногда прогрессировавших до потери зрения. В некоторых случаях сообщалось о решении вопроса о переходе на альтернативную иммуносупрессивную терапию. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать об изменениях остроты зрения, изменениях восприятия цветов, нечёткости зрения или появлении дефекта поля зрения; в таких случаях рекомендуется немедленное обследование с направлением к офтальмологу, если это необходимо. Тромботическая микроангиопатия (ТМА) (включая гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП)) Диагноз ТМА, включая ТТП и ГУС, иногда приводящих к почечной недостаточности или летальному исходу, следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, утомляемостью, неустойчивыми неврологическими проявлениями, нарушением функции почек и лихорадкой. Если диагностирована ТМА, необходимо немедленное лечение, и по усмотрению врача следует рассмотреть прекращение применения такролимуса. Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимусом, эверолимусом) может увеличить риск ТМА (включая ГУС и ТТП). Истинная эритроцитарная аплазия Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА) у пациентов, получавших лечение такролимусом. У всех пациентов сообщалось о факторах риска ИЭА, таких как инфекция парвовирусом B19, наличие основного заболевания или одновременный приём лекарственных средств, связанных с ИЭА. Особые популяции Существует ограниченный опыт применения препарата пациентам, не относящимся к европеоидной расе, и пациентам с повышенным иммунологическим риском (например, при повторной трансплантации, наличии панель-реактивных антител, PRA). Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени может потребоваться снижение дозы лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества Лактоза. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство. Понсо 4R. Это вещество может вызывать аллергические реакции.

Беременность. Данные о применении лекарственного средства у людей показывают, что такролимус проникает через плаценту у женщин. Ограниченные данные реципиентов после пересадки органов показывают отсутствие доказательств существования повышенного риска возникновения побочных воздействий на течение и исход беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать только в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (<37 недель) (частота 66/123 родов, то есть 53,7%, однако данные показывали, что большинство новорожденных при рождении имели нормальную массу тела для их гестационного возраста), а также существует риск появления гиперкалиемии у новорожденного (частота 8 из 111 новорожденных, то есть 7,2%), которая, однако, самостоятельно нормализуется. В исследованиях на крысах и кроликах такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности при применении в дозах, ассоциированных с токсичностью для матери. Период грудного вскармливания. Данные показывают, что такролимус проникает в грудное молоко человека. Поскольку исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим лекарственное средство Такни Лонг, следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность. У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, которое проявлялось снижением количества сперматозоидов и их подвижности.

Такролимус может вызывать нарушения зрения и неврологические расстройства, особенно при сочетании такролимуса с алкоголем. Исследования влияния такролимуса на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами отсутствуют.

Лекарственный препарат Текни Лонг – пероральная форма такролимуса, применяемая 1 раз в сутки. Терапия Текни Лонг требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать данный лекарственный препарат и вносить изменения в курс проводимой иммуносупрессивной терапии могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами. Различные пероральные формы такролимуса не следует заменять без клинического наблюдения. Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена различных пероральных лекарственных форм препарата с различным высвобождением опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны придерживаться режима применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования, при этом изменения лекарственной формы или режима применения должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). После перевода на любую другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне. Способ применения Рекомендованные начальные дозы, представленные ниже, являются ориентировочными. В начальный послеоперационный период лекарственный препарат Текни Лонг обычно применяют одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии. Дозирование лекарственного препарата Текни Лонг необходимо устанавливать прежде всего на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного препарата, а также с учетом данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже в подразделе «Терапевтический мониторинг лекарственного препарата»). При появлении клинических симптомов отторжения необходимо рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии. У пациентов после пересадки почек и печени de novo показатель AUC 0-24 такролимуса для капсул пролонгированного действия на 1-й день был на 30% и на 50% ниже по сравнению с таковым при применении такой же дозы лекарственного препарата в лекарственной форме капсул немедленного высвобождения. На 4-е сутки системная экспозиция такролимуса (измерялись минимальные уровни) была одинаковой для двух вышеуказанных лекарственных форм такролимуса у пациентов с пересадкой почек и пересадкой печени. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при применении лекарственного препарата Текни Лонг в течение первых 2 недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной концентрации такролимуса в крови. Поскольку такролимус – вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы препарата Текни Лонг может потребоваться несколько дней. Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена. Профилактика отторжения трансплантата почки Пероральную терапию препаратом Текни Лонг следует начинать с суточной дозы 0,2 ‑ 0,3 мг/кг/сутки, которую применяют за один прием утром. Прием препарата начинать в течение 24 часов после трансплантации. Дозу препарата Текни Лонг обычно следует уменьшать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, приводящая к монотерапии препаратом Текни Лонг. Посттрансплантационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей коррекции дозы препарата Текни Лонг. Профилактика отторжения трансплантата печени Пероральную терапию препаратом Текни Лонг следует начинать с суточной дозы 0,1 - 0,2 мг/кг 1 раз в сутки, утром. Прием препарата начинать через 12-18 часов после трансплантации. Дозу препарата Текни Лонг обычно следует уменьшать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, приводящая к монотерапии препаратом Текни Лонг. Посттрансплантационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей коррекции дозы препарата Текни Лонг. Перевод пациентов с лечения такролимусом в форме капсул немедленного высвобождения на Текни Лонг Если пациентов после аллотрансплантации, принимавших препарат в форме капсул немедленного высвобождения в поддерживающей дозе 2 раза в сутки, необходимо перевести на прием препарата Текни Лонг 1 раз в сутки, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (мг:мг). Лекарственный препарат Текни Лонг следует применять утром. У стабильных пациентов, переведенных с такролимуса в форме капсул немедленного высвобождения (2 раза в сутки) на терапию такролимусом в форме капсул пролонгированного действия (1 раз в сутки) в соотношении 1:1 (мг:мг) по общей суточной дозе, системная экспозиция такролимуса (AUC 0-24 ) для препарата в форме капсул пролонгированного действия была примерно на 10% ниже, чем для такролимуса в форме капсул немедленного высвобождения. Соотношение между минимальным уровнем такролимуса (C 24 ) и системной экспозицией (AUC 0-24 ) для капсул пролонгированного действия такое же, как для такролимуса в форме капсул немедленного высвобождения. При переходе с такролимуса в форме капсул немедленного высвобождения на капсулы Текни Лонг следует измерять минимальную концентрацию препарата до перехода и в течение двух недель после перехода. После перехода необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса и при необходимости корректировать дозу для поддержания такой же системной экспозиции. Необходимо проводить коррекцию дозы для поддержания системной экспозиции такролимуса на предыдущем уровне. Переход с циклоспорина на такролимус Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на базовую терапию такролимусом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и такролимуса. Терапию препаратом Текни Лонг необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 часов после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина в крови. Лечение отторжения аллотрансплантата С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, короткие курсы терапии моно‑/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, тяжелые побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»)) может потребоваться уменьшение дозы препарата Текни Лонг. Лечение отторжения аллотрансплантата почки или печени При переходе с других иммуносупрессантов на применение препарата Текни Лонг лечение следует начинать с начальных пероральных доз, рекомендуемых для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации почек и печени соответственно. Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца Для взрослых пациентов, переведенных на лекарственный препарат Текни Лонг, начальная пероральная доза составляет 0,15 мг/кг/сутки утром. Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации других аллотрансплантатов Клинический опыт применения такролимуса в форме капсул пролонгированного действия для лечения пациентов после трансплантации легких, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Такролимус в форме капсул немедленного высвобождения назначали для лечения пациентов после трансплантации легких в начальной пероральной дозе 0,10 - 0,15 мг/кг/сутки, пациентам после трансплантации поджелудочной железы – в начальной пероральной дозе 0,2 мг/кг/сутки и после трансплантации кишечника – в начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг/сутки. Терапевтический мониторинг лекарственного препарата Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического минимального уровня такролимуса в крови. Для выбора оптимальной дозы используют несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сравнение результатов мониторинга, опубликованных в литературе, с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо проводить с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса в крови. В современной клинической практике уровень такролимуса в крови контролируется преимущественно с помощью методов иммуноанализа. Корреляция между минимальным уровнем концентрации (С 24 ) и системной экспозицией (AUC 0-24 ) такролимуса в крови при применении обеих лекарственных форм такролимуса (капсулы пролонгированного действия и капсулы немедленного высвобождения) практически одинаковая. В посттрансплантационный период необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. Минимальный уровень такролимуса в крови следует определять примерно через 24 часов после начала приема препарата Текни Лонг перед следующим приемом. В первые 2 недель после трансплантации рекомендуется более частый контроль минимального уровня такролимуса, а затем, в период поддерживающей терапии, – периодический мониторинг. Терапевтический минимальный уровень такролимуса в крови следует особенно тщательно контролировать после перехода с такролимуса в форме капсул немедленного высвобождения на лекарственный препарат Текни Лонг, при проведении коррекции дозы, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут изменять концентрацию такролимуса в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Частота мониторинга уровня лекарственного препарата определяется клинической необходимостью. Поскольку такролимус – это вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы препарата Текни Лонг может потребоваться несколько дней. Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение пациентов успешно при терапевтических минимальных уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической минимальной концентрации такролимуса в крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента. По имеющимся данным, в начальный посттрансплантационный период у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5 - 20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца – 10 - 20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрация препарата в крови обычно находится в пределах 5-15 нг/мл. Особые популяции Печеночная недостаточность. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы. Почечная недостаточность. Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимости в коррекции дозы нет. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза). Раса. Пациентам негроидной расы для достижения аналогичных минимальных концентраций такролимуса могут потребоваться более высокие дозы такролимуса по сравнению с европеоидной расой. Пол. Отсутствуют доказательства того, что пациентам мужского и женского пола необходимы разные дозы препарата для достижения аналогичной минимальной концентрации. Пациенты пожилого возраста. Свидетельств того, что пациентам пожилого возраста необходимы особые дозы препарата, нет. Способ применения Пероральную суточную дозу лекарственного препарата Текни Лонг рекомендуется принимать утром 1 раз в сутки. Прием капсул пролонгированного действия препарата Текни Лонг следует осуществлять сразу после того, как их извлекли из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя, который не предназначен для приема. Капсулы следует принимать целыми, запивая жидкостью (желательно водой). Для достижения максимальной абсорбции лекарственный препарат Текни Лонг рекомендуется принимать натощак или не менее чем за 1 часа до или через 2 ‑ 3 часа после приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Пропущенную утреннюю дозу необходимо принять как можно быстрее в тот же день. Не следует принимать двойную дозу на следующее утро. Для пациентов, которые не в состоянии принимать пероральные лекарственные средства сразу после пересадки органа, может быть инициирована терапия такролимусом с внутривенным введением (см. инструкцию по медицинскому применению такролимуса, 5 мг/мл, концентрата для приготовления раствора для инфузий) в дозе приблизительно 1/5 от рекомендованной пероральной дозы для соответствующих показаний.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Такни Лонг детям в возрасте до 18 лет до настоящего времени не установлены. Имеются ограниченные данные, но на их основании не могут быть даны никакие рекомендации по дозированию.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких случаях случайной передозировки такролимуса. При этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргическое состояние, повышение уровня азота мочевины в крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы. На сегодняшний день не существует специфических антидотов к такролимусу. В случае передозировки необходимо применить стандартные поддерживающие мероприятия и проводить симптоматическое лечение. Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде, выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови, ожидается, что диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокой концентрацией в плазме крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация для уменьшения токсических концентраций. В случае пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти мероприятия начаты сразу после приема препарата.

У связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных средств, которые одновременно применяют после трансплантации, профиль побочных реакций иммуносупрессантов точно установить сложно. Наиболее частыми побочными реакциями (отмечались у >10% пациентов) являются тремор, нарушение функции почек, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, гипертензия и бессонница. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить вследствие недостатка данных). В рамках каждой частотной группы побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии. На фоне терапии такролимусом, как и другими мощными иммуносупрессантами, у пациентов часто повышается риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Возможно возникновение как локальных, так и генерализованных инфекций. У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе такролимус в форме капсул пролонгированного действия, сообщалось о случаях ЦМВ-инфекции, нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, а также о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы). У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе о лимфопролиферативных заболеваниях, ассоциированных с вирусом Эпштейна–Барр (EBV), злокачественных новообразованиях кожи и саркоме Капоши.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях эритроцитов, лейкоцитоз; нечасто – коагулопатии, панцитопения, нейтропения, отклонения в показателях коагуляции и кровотечения, тромботическая микроангиопатия; редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия; частота неизвестна – истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: у пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы: редко – гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия; часто – метаболический ацидоз, другие нарушения электролитов, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия; нечасто – обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.

Со стороны психики: очень часто – бессонница; часто – спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревоги, галлюцинации, психические расстройства, угнетенное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары; нечасто – психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, тремор; часто – расстройства нервной системы, судороги, нарушения сознания, периферические нейропатии, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушения письма; нечасто – энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, параличи и парезы, амнезия; редко – гипертония; очень редко – миастения; частота неизвестна – синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).

Со стороны органов зрения: часто – нарушения со стороны органов зрения, затуманивание зрения, светобоязнь; нечасто – катаракта; редко – слепота; частота неизвестна – оптическая нейропатия.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто – шум в ушах; нечасто – снижение слуха; редко – нейросенсорная глухота; очень редко – нарушения слуха.

Со стороны сердца: часто – ишемические коронарные расстройства, тахикардия; нечасто – сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, пальпитация; редко – экссудативный перикардит; очень редко – аритмия типа torsades de pointes.

Со стороны сосудистой системы: очень часто – гипертензия; часто – тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистые гипотензивные расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства; нечасто – тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и ринит; нечасто – дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко – острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота; часто – желудочно-кишечные проявления и симптомы, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и животе, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и перфорации, асцит, стоматит и язвы, запор, диспептические проявления и симптомы, метеоризм, ощущение вздутия и распирания в животе, жидкий стул; нечасто – острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушения эвакуаторной функции желудка; редко – псевдокисты поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечника (субилеус).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – нарушения функции печени; часто – расстройства со стороны желчных протоков, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха; редко – веноокклюзионная болезнь печени, тромбоз печеночной артерии; очень редко – печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – высыпания, зуд, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто – дерматит, светочувствительность; редко – токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко – синдром Стивенса–Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – боль в суставах, боль в спине, спазмы мышц, боль в конечностях; нечасто – расстройства со стороны суставов; редко – снижение подвижности.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: очень часто – нарушения функции почек; часто – почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, тубулярный некроз, нарушения показателей мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто – гемолитико-уремический синдром, анурия; очень редко – нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и осложнения в месте введения: часто – лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астенические состояния, отеки, нарушения терморегуляции; нечасто – гриппоподобный синдром, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, полиорганная недостаточность, ощущение давления в груди, нарушения восприятия температуры окружающей среды; редко – падения, язвы, ощущение сжатия в грудной клетке, жажда; очень редко – увеличение массы жировой ткани.

Исследования: очень часто – отклонения от нормы показателей функции печени; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела; нечасто – повышение уровня амилазы в крови, отклонения от нормы показателей ЭКГ, отклонения от нормы пульса и частоты сердечных сокращений, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови; очень редко – отклонения от нормы показателей эхокардиограммы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто – первичная дисфункция трансплантата. Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе случайное, непреднамеренное или неконтролируемое замещение лекарственных форм такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Описание отдельных побочных реакций. Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных сообщений о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома (ИКБС). Такая боль обычно двусторонняя, симметричная, интенсивная, восходящая в нижних конечностях и может быть связана с чрезмерно высоким терапевтическим уровнем такролимуса. Этот синдром может реагировать на снижение дозы такролимуса. В некоторых случаях было необходимо перейти на альтернативную иммуносупрессию.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. О всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Капсулы пролонгированного действия твёрдые по 0,5 мг и 1 мг – 2 лет. Капсулы пролонгированного действия твёрдые по 3 мг и 5 мг – 2,5 года. Срок годности после вскрытия алюминиевого пакета – 1 год, но не более срока годности, указанного на упаковке.

Лекарственному средству не требуются специальные температурные условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Трубки, шприцы и другое оборудование, используемое для приготовления суспензии из содержимого капсул Такни Лонг, не должны содержать ПВХ.

По 10 капсул пролонгированного действия твердых в блистере; по 5 блистеров в алюминиевом пакете, содержащем влагопоглощающий пакетик; по 1 алюминиевому пакету в картонной коробке.

По рецепту

АО «Фармацевтический завод Тева».

Участок 1; H-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.