Тайверб 250 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАЙВЕРБ (TY VER B) Состав: действующее вещество: лапатиниб; 1 таблетка содержит лапатиниба 250 мг в форме лапатиниба дитозилата моногидрата; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, Opadry® Yellow YS-1-12524-A (гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 400, полисорбат 80, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: покрытые пленочной оболочкой овальные двояковыпуклые желтые таблетки, плоские с одной стороны и с маркировкой GS XJG с другой стороны.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2). Код АТХ L01E H01.

Механизм действия. Лапатиниб, 4-анилинохиназолин, — это ингибитор внутриклеточных доменов тирозинкиназы рецепторов EGFR (ErbB1) и HER2 (ErbB2) (расчётные значения Ki app 3 нМ и 13 нМ соответственно) с медленным отделением от этих рецепторов (период полувыведения ≥ 300 мин). Лапатиниб ингибирует рост опухолевых клеток, управляемых ErbB, in vitro и в различных моделях на животных. Комбинация лапатиниба и трастузумаба может демонстрировать комплементарные механизмы действия, а также возможные различные механизмы резистентности. Способность лапатиниба тормозить рост была изучена на линиях клеток, подвергавшихся воздействию трастузумаба. Лапатиниб сохранил значительную активность против клеток линии HER2-амплифицированного рака молочной железы, выделенных для длительного роста в среде, содержащей трастузумаб, in vitro, и продемонстрировал суммарный эффект в комбинации с трастузумабом в этих клеточных линиях.

Абсорбция. После перорального применения лапатиниб всасывается неполностью и вариабельно (коэффициент вариабельности AUC примерно 70 %). Концентрации в сыворотке появляются после медианного латентного периода 0,25 часа (диапазон от 0 до 1,5 часа). В плазме пиковые концентрации (C max ) лапатиниба достигаются примерно через 4 часа после применения. Ежедневный прием дозы 1250 мг дает геометрические значения C max в равновесном состоянии (коэффициент вариабельности), которые составляют 2,43 (76 %) мкг/мл, а значения AUC — 36,2 (79 %) мкг*час/мл. Системная экспозиция лапатиниба возрастает при приеме вместе с пищей. AUC возрастает в 3 и 4 раза (С max примерно в 2,5 раза и 3 раза) при применении с пищей с низким содержанием жиров (5 % жира [500 калорий]) или с высоким содержанием жиров (50 % жира [1000 калорий]) соответственно по сравнению с применением натощак. На системную экспозицию лапатиниба также влиял время приема пищи. Что касается применения за 1 часа до завтрака с низким содержанием жира, средние значения AUC увеличились примерно в 2 и 3 раза, когда лапатиниб принимали через 1 часа после еды с низким или с высоким содержанием жира соответственно. Распределение. Лапатиниб имеет высокую степень связывания (более 99 %) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein – белок резистентности рака молочной железы) и Pgp (ABCB2). Кроме того, in vitro лапатиниб ингибировал эти транспортеры оттока, а также транспортер печеночного захвата OATP1B1 в клинически значимых концентрациях (значения IC 50 равнялись 2,3 мкг/мл). Клиническое значение этих эффектов для фармакокинетики других препаратов, а также для фармакологической активности других противоопухолевых препаратов неизвестно. Биотрансформация. Лапатиниб подвергается экстенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени — с помощью CYP2С19 и CYP2С8, с образованием различных окисленных метаболитов, количество ни одного из которых не превышает 14 % дозы, выводимой с фекалиями, или 10 % концентрации лапатиниба в плазме крови. Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3A и CYP2С8 in vitro. Лапатиниб незначительно ингибирует такие микросомальные ферменты печени, как CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6, или ферменты UGT (in vitro значения IC 50 ≥ 6,9 мкг/мл). Выведение. Период полувыведения увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6–7 суток применения. Период полувыведения в равновесном состоянии составляет 24 часов. Лапатиниб выводится главным образом путем метаболизма под действием CYP3A4/5. Билиарная экскреция также способствует выведению. Лапатиниб и его метаболиты экскретируются главным образом с калом. На выведение неизмененного лапатиниба с калом приходится в среднем 27 % (диапазон от 3 до 67 %) пероральной дозы. Менее 2 % примененной пероральной дозы (в виде лапатиниба и метаболитов) экскретируется с мочой. Нарушение функции почек. Специальные исследования фармакокинетики лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Имеющиеся данные указывают на то, что пациенты с легким или умеренным нарушением функции почек не нуждаются в коррекции дозы. Печеночная недостаточность. Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n = 8) и тяжелых (n = 4) нарушениях функции печени по сравнению с таковой при нормальной функции печени (n = 8) у здоровых добровольцев. Системная экспозиция (AUC) лапатиниба после однократного приема дозы 100 мг увеличивалась на 56 % и 85 % у больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно. Применять лапатиниб для лечения больных с нарушенной функцией печени следует с осторожностью. Клинические характеристики.

Лечение взрослых пациенток с раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2): - в составе комбинированной терапии с капецитабином для пациенток с распространённым или метастатическим раком, который прогрессирует на предыдущей терапии трастузумабом в комбинации с антрациклинами и таксанами в связи с метастатическим заболеванием; - в составе комбинированной терапии с трастузумабом у пациенток с метастатическим, гормон-негативным раком, прогрессирующим после трастузумаб-содержащей химиотерапии; - в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы для женщин в постменопаузальном периоде с метастатическим, гормон-позитивным раком, которым не назначена химиотерапия; пациентки в регистрационном исследовании не получали предварительного лечения трастузумабом или ингибиторами ароматазы; нет данных об эффективности этой комбинации по сравнению с трастузумабом в комбинации с ингибитором ароматазы в указанной группе пациенток.

Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.

Влияние других лекарственных средств на лапатиниб

Лапатиниб метаболизируется главным образом с помощью CYP3A (см. раздел «Фармакокинетика»). При совместном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба (100 мг в сутки) увеличивалась примерно в 3,6 раза, а период полувыведения увеличивался в 1,7 раза. Следует избегать совместного применения препарата Тайверб с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол, нефазодон). При совместном применении препарата Тайверб с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием больного и возможными побочными реакциями. При совместном применении с индуктором CYP3A4 карбамазепином (100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба уменьшалась примерно на 72 %. Следует избегать совместного применения препарата Тайверб с известными индукторами CYP3A4 (например, с рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или травой зверобоя). Лапатиниб является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, трава зверобоя) этих белков могут изменять экспозицию и/или распределение лапатиниба (см. раздел «Фармакокинетика»). Растворимость лапатиниба зависит от рН. Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться. Предварительное лечение ингибитором протонного насоса (эзомепразолом) уменьшает экспозицию лапатиниба в среднем на 27 % (в пределах от 6 до 49 %). Этот эффект уменьшается с увеличением возраста пациента от 40 до 60 лет.

Влияние лапатиниба на другие лекарственные средства

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Совместное применение препарата Тайверб с мидазоламом для перорального применения примерно на 45 % увеличивает AUC мидазолама. При применении мидазолама внутривенным введением существенного клинического увеличения AUC мидазолама не наблюдается. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами для перорального применения с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для CYP3A4, например с цизапридом, пимозидом или хинидином (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Лапатиниб ингибирует in vitro CYP2С8 в клинически значимых концентрациях. Следует избегать совместного применения препарата Тайверб с препаратами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для CYP2С8 (например, с репаглинидом) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Совместное применение лапатиниба с внутривенным паклитакселом увеличивает экспозицию паклитаксела на 23 % благодаря ингибированию лапатинибом CYP2С8 и/или Р-гликопротеинов (Pgp). По данным клинических исследований, такая комбинация увеличивает частоту и тяжесть диареи и нейтропении. Лапатиниб в комбинации с паклитакселом следует применять с осторожностью. Совместное применение лапатиниба с внутривенным доцетакселом существенно не влияет на AUC или C max любого из этих активных веществ. Однако увеличивается частота нейтропении, индуцированной доцетакселом. Совместное применение препарата Тайверб с иринотеканом (при применении как составной части режима FOLFIRI) примерно на 40 % увеличивает AUC SN-38, активного метаболита иринотекана. Точный механизм такого взаимодействия неизвестен, но предполагается, что он связан с ингибированием одного или нескольких транспортных белков под влиянием лапатиниба. Тайверб в комбинации с иринотеканом следует применять с осторожностью, тщательно контролировать побочные реакции и взвесить необходимость уменьшения дозы иринотекана. Лапатиниб ингибирует транспортные белки Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Совместное применение лапатиниба с пероральным дигоксином примерно на 80 % увеличивает AUC дигоксина. Следует с осторожностью применять Тайверб с препаратами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для транспортных белков Pgp. Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение этих эффектов не изучалось. Нельзя исключить, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например, топотекана) и OATP1B1 (например, розувастатина) (см. раздел «Фармакокинетика»). Совместное применение препарата Тайверб с капецитабином, летрозолом или трастузумабом существенно не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов (или метаболитов капецитабина) или лапатиниба.

Взаимодействия с пищей и напитками

Биодоступность лапатиниба увеличивается до 4 раз при совместном применении с пищей, в зависимости от содержания в ней жиров. Более того, в зависимости от типа пищи, биодоступность лапатиниба примерно в 2–3 раза выше, если препарат принимается через 1 час после приема пищи, по сравнению с таковой при приеме препарата за 1 час до первого приема пищи в день (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP3A4 в стенках кишечника и увеличивать биодоступность лапатиниба, поэтому следует избегать его применения во время лечения препаратом Тайверб.

Данные указывают на то, что комбинация препарата Тайверб с химиотерапией является менее эффективной, чем комбинация трастузумаба с химиотерапией. Кардиотоксичность При применении лапатиниба сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Побочные реакции»). Лапатиниб не оценивали у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью. Применять лапатиниб для лечения больных с нарушениями функции левого желудочка следует с осторожностью (включая одновременное применение с потенциально кардиотоксичными лекарственными средствами). Перед началом лечения препаратом Тайверб следует определить уровень фракции выброса левого желудочка у всех больных для того, чтобы убедиться, что его исходный уровень у каждого больного находится в пределах установленных норм. Контроль за уровнем фракции выброса следует продолжать во время лечения препаратом Тайверб для того, чтобы избежать его уменьшения ниже допустимых норм (см. раздел «Способ применения и дозы»). В некоторых случаях уменьшение фракции выброса левого желудочка может быть тяжёлым и приводить к сердечной недостаточности. Были сообщения о летальных случаях, хотя причина их возникновения остаётся неясной. В программе клинических исследований лапатиниба побочные реакции со стороны сердца, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка, наблюдались примерно у 1 % пациентов, получавших лапатиниб. Симптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка наблюдалось примерно у 0,3 % пациентов, получавших лапатиниб. Однако в ходе пилотного клинического исследования при применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом больным с метастазами частота побочных реакций со стороны сердца, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка, была выше (7 %), чем при монотерапии лапатинибом (2 %). Характер и тяжесть побочных реакций со стороны сердца в этом исследовании были аналогичны тем, что наблюдались ранее при применении лапатиниба. Зависимое от концентрации удлинение интервала QTc было продемонстрировано в специализированном плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании у пациентов с распространёнными солидными опухолями. Таким образом, применять Тайверб пациентам, у которых возможно удлинение интервала QT (при таких состояниях, как гипокалиемия, гипомагниемия и врождённое удлинение интервала QT), одновременно применять другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT или вызывают увеличение экспозиции лапатиниба, например мощные ингибиторы CYP3A4, следует с осторожностью. Гипокалиемию или гипомагниемию необходимо скорректировать до начала лечения. До начала лечения и через 1–2 недель после начала лечения препаратом Тайверб необходимо провести электрокардиографию с измерением интервала QT. По клиническим показаниям, например, после начала сопутствующего применения препаратов, которые могут повлиять на интервал QT или взаимодействовать с лапатинибом, следует выполнить ЭКГ. Интерстициальные заболевания лёгких и пневмониты Применение лапатиниба ассоциируется с развитием лёгочной токсичности, включая интерстициальные заболевания лёгких и пневмониты (см. раздел «Побочные реакции»). Состояние больных следует контролировать для выявления симптомов лёгочной токсичности (одышка, кашель, лихорадка) и прекращать лечение пациентов, у которых развились симптомы 3-й степени и выше (по классификации побочных реакций Национального института рака). Лёгочная токсичность может достигать тяжёлой степени и приводить к дыхательной недостаточности. Сообщалось о летальных случаях, хотя причины этих случаев остались невыясненными. Гепатотоксичность Во время лечения препаратом Тайверб сообщалось о явлениях гепатотоксичности, которые в редких случаях могут привести к летальным исходам. Гепатотоксичность может возникать в период от нескольких дней после начала лечения препаратом до нескольких месяцев. В начале терапии пациентов следует предупредить о потенциале гепатотоксичности. Функцию печени (уровень трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы) следует проверять перед началом лечения, ежемесячно во время лечения и в соответствии с клиническим состоянием. Если изменения печёночной функции имеют тяжёлый характер, лечение препаратом Тайверб следует прекратить и не возобновлять. Пациенты, являющиеся носителями HLA-аллеля DQA1*02:01 и DRB1*07:01, имеют повышенный риск гепатотоксичности, ассоциированной с применением препарата Тайверб. В большом рандомизированном клиническом исследовании монотерапии препаратом Тайверб (1194 пациентов) общий риск тяжёлого печёночного поражения (АЛТ в 5 раз выше нормы, 3-я степень тяжести по классификации побочных реакций Национального института рака) составил 2,8 % через 1 год лечения. Общая частота у носителей аллелей DQA1*02:01 и DRB1*07:01 составила 10,3 %, а у пациентов, не имеющих этих аллелей, — 0,5 %. Носительство HLA-аллелей является распространённым явлением (15–25 %) среди европейцев, азиатов, афроамериканцев и латиноамериканцев, но является более низким (1 %) у японцев. С осторожностью следует применять препарат Тайверб пациентам с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью и пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Диарея При применении препарата Тайверб сообщалось о развитии диареи, включая тяжёлые случаи (см. раздел «Побочные реакции»). Диарея может быть потенциально опасной для жизни, если сопровождается дегидратацией, почечной недостаточностью, нейтропенией и/или дисбалансом электролитов. Сообщалось о летальных случаях. Диарея обычно возникает рано во время лечения препаратом Тайверб, почти у половины больных с диареей она впервые возникает в течение 6 дней. Обычно диарея длится 4–5 дней. Диарея, связанная с приёмом препарата Тайверб, обычно невысокой степени тяжести, а тяжёлая диарея 3-й и 4-й степени по классификации побочных реакций Национального института рака возникала у < 10 % и < 1 % пациентов соответственно. В начале лечения характер стула пациента и любые другие симптомы (лихорадка, спастическая боль, тошнота, рвота, головокружение и жажда) необходимо выявить, чтобы иметь возможность наблюдать за их изменениями во время лечения и идентифицировать пациентов с повышенным риском развития диареи. Пациентов следует предупредить, что необходимо немедленно сообщать о любых изменениях в характере стула. В потенциально тяжёлых случаях диареи следует определять количество нейтрофилов и измерять температуру тела. Важное значение имеет быстрое лечение диареи с использованием противодиарейных препаратов. При тяжёлом течении заболевания может потребоваться пероральное или внутривенное введение электролитов и жидкостей, применение антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно если диарея длится более 24 часов, есть лихорадка или нейтропения 3-й и 4-й степени), прекращение или отмена применения препарата Тайверб (см. раздел «Способ применения и дозы» – «Прекращение приёма или уменьшение дозы» – «Диарея»). Тяжёлые кожные реакции Есть сообщения о тяжёлых кожных реакциях при применении препарата Тайверб. В случае подозрения на мультиформную эритему или реакции, угрожающие жизни, такие как синдром Стивенса – Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (например, прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями или нарушениями слизистой оболочки), лечение препаратом Тайверб следует прекратить. Сопутствующее применение с ингибиторами и индукторами CYP3A4 Сопутствующее применение лапатиниба с ингибиторами и индукторами CYP3A4 следует проводить с осторожностью из-за соответственно увеличения или уменьшения концентрации лапатиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время лечения лапатинибом следует избегать применения грейпфрутового сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения препарата Тайверб с другими лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами CYP3A4 и/или CYP2С8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Содержание натрия Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть считается не содержащим натрия.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать надлежащие методы контрацепции и избегать беременности во время лечения препаратом Тайверб и в течение по меньшей мере 5 дней после применения последней дозы.

Беременность Данные о применении препарата Тайверб беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Тайверб не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней необходимости.

Грудное вскармливание Безопасность применения препарата Тайверб во время грудного вскармливания не установлена. Неизвестно, экскретируется ли лапатиниб в грудное молоко. У крыс наблюдалась задержка роста крысят при воздействии лапатиниба через грудное молоко. Женщины, получающие Тайверб, должны прекратить грудное вскармливание на период лечения и в течение по меньшей мере 5 дней после применения последней дозы.

Фертильность Данные о применении препарата Тайверб женщинам детородного возраста отсутствуют.

Препарат Тайверб не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. С учётом фармакологических свойств лапатиниба его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятно. Однако при решении вопроса о способности пациента выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, следует обратить внимание на клиническое состояние пациента и характер побочных реакций.

Курс лечения препаратом Тайверб назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Статус гиперэкспрессии HER2 (ErbB2) должен быть установлен по наличию IHC3+ или IHC2+ с амплификацией генов или по амплификации генов отдельно. Статус HER2 должен быть определен с помощью точных и валидированных методов.

Дозы Тайверб в комбинации с капецитабином. Рекомендуемая доза препарата Тайверб составляет 1250 мг (5 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно. Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 мг/м² 2 /сутки за 2 приема (каждые 12 часов) ежедневно с 1-го по 14-й день 21-суточного цикла лечения. Рекомендуется принимать капецитабин с пищей или в течение 30 мин после еды (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина).

Тайверб в комбинации с трастузумабом. Рекомендуемая доза препарата Тайверб составляет 1000 мг (4 таблетки) 1 раз в сутки ежедневно. Рекомендуемая доза трастузумаба – 4 мг/кг массы тела в виде внутривенной нагрузочной дозы, затем 2 мг/кг массы тела внутривенно 1 раз в неделю (см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба).

Тайверб в комбинации с ингибитором ароматазы. Рекомендуемая доза препарата Тайверб составляет 1500 мг (6 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно. При применении препарата Тайверб с альтернативным ингибитором ароматазы необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этого препарата.

Прекращение приема или снижение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Лечение препаратом Тайверб следует прекратить при появлении симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка до 3-й степени и выше (по классификации Национального института рака) или если фракция выброса упала ниже уровня допустимой нормы (см. раздел «Особенности применения»). Возобновить лечение препаратом Тайверб можно в сниженной дозе (1000 мг/сутки при применении с капецитабином, 750 мг/сутки при применении с трастузумабом или 1250 мг/сутки при применении с ингибитором ароматазы) не ранее чем через 2 недели и только тогда, когда уровень фракции выброса левого желудочка находится в пределах нормы и у больного нет симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка.

Интерстициальные заболевания легких/пневмониты. Лечение препаратом Тайверб следует прекратить при появлении легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального заболевания легких/пневмонита 3-й степени и выше (по классификации побочных реакций Национального института рака) (см. раздел «Особенности применения»).

Диарея. Лечение Тайвербом следует прервать при появлении диареи 3-й степени или диареи 1-й или 2-й степени (по классификации побочных реакций Национального института рака) с признаками осложнения (от умеренных до тяжелых абдоминальных спазмов, тошноты или рвоты, больших или соответствующих 2-й степени тяжести (по классификации побочных реакций Национального института рака), снижения работоспособности, лихорадки, сепсиса, нейтропении, открытого кровотечения или дегидратации) (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Возобновить лечение препаратом Тайверб можно в сниженной дозе (с 1000 мг/сутки до 750 мг/сутки, с 1250 мг/сутки до 1000 мг/сутки или с 1500 мг/сутки до 1250 мг/сутки), когда диарея уменьшится до I степени или ниже. Лечение препаратом Тайверб следует прекратить навсегда, если у больного диарея 4-й степени (по классификации побочных реакций Национального института рака).

Другие проявления токсичности препарата. Решение о прекращении или перерыве в применении препарата может быть принято, если уровень токсических проявлений у больного будет выше или соответствовать 2-й степени по классификации побочных реакций Национального института рака. Лечение может быть возобновлено со стандартной дозы 1250 мг/сутки при применении с капецитабином, 1000 мг при применении с трастузумабом или 1500 мг/сутки при применении с ингибитором ароматазы, если уровень токсических проявлений уменьшится до 1-й степени и ниже. При повторном возникновении токсических проявлений дозу препарата Тайверб можно снизить до 1000 мг/сутки при применении с капецитабином, до 750 мг/сутки при применении с трастузумабом или 1250 мг/сутки при применении с ингибитором ароматазы.

Почечная недостаточность. Пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. С осторожностью следует применять препарат Тайверб пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку опыта применения препарата в этой группе пациентов нет.

Печеночная недостаточность. Если изменения функции печени носят тяжелый характер, применение препарата Тайверб следует прекратить и никогда не возобновлять (см. раздел «Особенности применения»). Из-за увеличения экспозиции лекарственного средства с осторожностью следует назначать препарат Тайверб пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы дать пациентам с нарушением функции печени рекомендации по коррекции дозы.

Пожилые пациенты. Данные применения комбинации Тайверб с капецитабином и комбинации Тайверб с трастузумабом пациентам в возрасте от 65 лет ограничены. В клиническом исследовании фазы III применения препарата Тайверб в комбинации с летрозолом с участием пациентов с гормон-рецептор-позитивным метастатическим раком молочной железы (популяция всех рандомизированных пациентов по назначенному лечению, N = 642) 44 % участников были в возрасте от 65 лет. Между этими пациентами и пациентами в возрасте до 65 лет в целом не наблюдалось различий по эффективности и безопасности применения комбинации препарата Тайверб с летрозолом.

Способ применения. Препарат Тайверб предназначен для перорального применения. Суточную дозу препарата Тайверб не следует делить. Тайверб следует принимать не менее чем за час до или не менее чем через час после еды. Для уменьшения индивидуальной вариабельности каждому отдельному пациенту применение препарата Тайверб следует стандартизировать относительно потребления пищи, например, всегда принимать препарат за один час до еды (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика» для получения информации относительно абсорбции). Пропущенные дозы препарата не следует принимать дополнительно, следующую дозу следует принять согласно графику применения (см. раздел «Передозировка»). При совместном применении с другими препаратами необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов для получения указаний по дозированию, включая снижение дозы, противопоказания и информацию по безопасности.

Безопасность и эффективность применения препарата Тайверб детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Специфического антидота для ингибирования фосфорилирования тирозина EGFR (ErbB1) и/или HER2 (ErbB2) не существует. Максимальная суточная доза, применявшаяся в исследованиях, составила 1800 мг. При лечении пациентов препаратом Тайверб были зарегистрированы случаи передозировки, бессимптомной или сопровождавшейся появлением симптомов. У пациентов, принимавших до 5000 мг лапатиниба, симптомы включали известные побочные реакции, ассоциированные с применением препарата Тайверб (см. раздел «Побочные реакции»), а в отдельных случаях наблюдались поражения волосистой части кожи головы и/или воспаление слизистой оболочки, синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ) и/или воспаление слизистых оболочек. В одном случае у пациента, принявшего 9000 мг препарата Тайверб, также была отмечена синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ). Почечная экскреция не является существенным путем выведения препарата Тайверб, а препарат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ не может быть эффективным методом элиминации препарата Тайверб. Применяется симптоматическая терапия в соответствии с клиническим состоянием или в соответствии с национальными рекомендациями по лечению отравлений.

Безопасность применения препарата Тайверб изучалась как при монотерапии, так и при сопутствующем применении с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения различных типов рака более чем у 20000 пациентов, включая 198 пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, 149 пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом, и 654 пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом (см. раздел «Фармакологические свойства»). Наиболее распространенными нежелательными реакциями (> 25 %) при лечении лапатинибом были явления со стороны желудочно-кишечного тракта (такие как диарея, тошнота и рвота) и сыпь. При применении лапатиниба в комбинации с капецитабином также часто наблюдалась палмарно-плантарная эритродизестезия [ПЭЭ] (> 25 %). Частота ПЭЭ была схожей с таковой в группах применения лапатиниба с капецитабином и капецитабина в виде монотерапии. Диарея была наиболее распространенной нежелательной реакцией, приводившей к прекращению лечения, при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином или с летрозолом. При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом не было зарегистрировано дополнительных нежелательных реакций. Отмечалась повышенная частота сердечной токсичности, однако эти явления по характеру и тяжести были аналогичными тем, что наблюдались в программе клинических исследований лапатиниба (см. раздел «Особенности применения». Кардиотоксичность). Эти данные основаны на экспозиции данной комбинации у 149 пациентов в основном исследовании. Перечень побочных реакций в виде таблицы Сообщалось о нижеуказанных побочных реакциях, имеющих причинно-следственную связь с применением лапатиниба в виде монотерапии или лапатиниба в комбинации с капецитабином, трастузумабом или летрозолом. Применяется следующая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 – < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 – < 1/100); редкие (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редкие (< 1/10000); частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Нарушения со стороны иммунной системы Редкие Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. раздел «Противопоказания») Нарушения метаболизма Очень частые Анорексия Психические нарушения Очень частые Бессонница* Нарушения со стороны нервной системы Очень частые Головная боль † Частые Головная боль* Сердечно-сосудистая система Частые Снижение фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Способ применения и дозы» – «Прекращение приема или уменьшение дозы» – «Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы» и раздел «Особенности применения») Частота неизвестна Желудочковые аритмии/ torsades de pointes, удлинение интервала QT на ЭКГ** Сосудистые нарушения Очень частые Приливы † Дыхательная система Очень частые Носовое кровотечение † , кашель † , одышка † Нечастые Интерстициальные заболевания легких/пневмонит Частота неизвестна Легочная артериальная гипертензия** Пищеварительная система Очень частые Диарея, которая может вызывать дегидратацию (см. раздел «Способ применения и дозы» – «Прекращение приема или уменьшение дозы» – «Другие проявления токсичности препарата» и раздел «Особенности применения»), тошнота, рвота, диспепсия*, стоматит*, запор*, боль в желудке* Частые Запор † Гепатобилиарная система Частые Гипербилирубинемия, гепатотоксичность (см. раздел «Особенности применения») Кожа и подкожные ткани Очень частые Сыпь (включая акнеиформный дерматит) (см. раздел «Способ применения и дозы» – «Прекращение приема или уменьшение дозы» – «Другие проявления токсичности препарата»), сухость кожи* † , палмарно-плантарная эритродизестезия*, алопеция † , зуд † Частые Поражение ногтей, включая паронихии; трещины кожи Частота неизвестна Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)** Мышечно-скелетная система и соединительная ткань Очень частые Боль в конечностях* † , боль в спине* † , артралгия † Общие нарушения Очень частые Слабость, воспаление слизистой оболочки (мукозит)*, астения † * Эти нежелательные реакции наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином. † Эти нежелательные реакции наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом. ** Нежелательные реакции, полученные из спонтанных сообщений и публикаций. Описание отдельных нежелательных реакций Уменьшение фракции выброса левого желудочка и удлинение интервала QT Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) наблюдалось примерно у 1 % больных, получавших лапатиниб, при этом более чем у 70 % течение было бессимптомным. Состояние улучшилось или восстановилось более чем в 70 % случаев, среди которых почти у 60 % случаев применяли лапатиниб, а примерно в 40 % случаев применение лапатиниба было продолжено. Симптоматическое уменьшение ФВЛЖ наблюдалось у 0,3 % пациентов, получавших лапатиниб в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами. Симптомы включали одышку, сердечную недостаточность и усиленное сердцебиение. В целом 58 % из этих пациентов, у которых не возникло никаких симптомов, выздоровели. Уменьшение ФВЛЖ наблюдалось у 2,5 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, по сравнению с 1,0 % пациентов, получавших капецитабин в виде монотерапии. Уменьшение ФВЛЖ наблюдалось у 3,1 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, по сравнению с 1,3 % пациентов, получавших летрозол плюс плацебо. Уменьшение ФВЛЖ наблюдалось у 6,7 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 2,1 % пациентов, получавших лапатиниб в виде монотерапии. Удлинение интервала QT (максимальное среднее ΔΔQTcF 8,75 с; 90 % ДИ 4,08, 13,42), зависимое от концентрации препарата, отмечалось в специальном исследовании у пациентов с распространенными солидными опухолями (см. раздел «Особенности применения»). Диарея Диарея наблюдалась примерно у 65 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, у 64 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, и у 62 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом. Большинство случаев диареи относились к 1-й или 2-й степени тяжести и не привели к прекращению лечения лапатинибом. Диарея хорошо реагировала на профилактическое лечение (см. раздел «Особенности применения»). Однако сообщалось о нескольких случаях острой почечной недостаточности на фоне тяжелой дегидратации вследствие диареи. Сыпь Сыпь наблюдалась примерно у 28 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, у 45 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, и у 23 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом. Сыпь обычно была низкой степени тяжести и не приводила к прекращению лечения лапатинибом. Врачам, назначающим препараты, рекомендовано проводить осмотр кожи пациента до лечения и регулярно во время лечения. Пациентам, у которых возникают кожные реакции, следует посоветовать избегать воздействия солнечного света и пользоваться солнцезащитными средствами с SPF ≥ 30. При возникновении кожной реакции осмотр всего тела должен выполняться при каждом визите в течение месяца после ее исчезновения. Пациентов с серьезными или персистирующими кожными реакциями следует направить к дерматологу. Гепатотоксичность Риск индуцированной лапатинибом гепатотоксичности ассоциировался с носительством HLA-аллелей DQA1*02:01 и DRB1*07:01 (см. раздел «Особенности применения»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Флакон: 3 лет. Блистер: 2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 или по 12 таблеток в блистере; по 7 блистеров в картонной коробке. По 70 или 84 таблетки во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Сандоз С.Р.Л.

ул. Ливезени, 7А, 540472, Тыргу-Муреш, округ Муреш, Румыния.