Тайгециклін-Віста, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТИГЕЦИКЛИН-ВИСТА (TIGECYCLINE-VISTA)

действующее вещество: тайгециклин; 1 флакон содержит 50 мг тайгециклина; вспомогательные вещества: мальтозы моногидрат; кислота хлористоводородная, разведенная; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Лиофилизат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок оранжевого цвета.

Антибактериальные средства для системного применения. Тетрациклины. Код АТХ J01A A12. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия. Тигециклин, антибиотик глицилциклинового ряда, ингибирует трансляцию белка у бактерий путём присоединения к рибосомной субъединице 30S и путём блокирования входа молекул аминоацил-тРНК в сайт А рибосомы. Это препятствует включению аминокислотных остатков в наращиваемые пептидные цепи. В целом считается, что тигециклину присуще бактериостатическое действие. При исследовании влияния тигецикломина на Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli в концентрации, которая в 4 раз выше минимальной подавляющей концентрации (МПК), было выявлено снижение количества колоний на 2 log. Механизм резистентности. Тигециклин способен преодолевать 2 основных механизмов резистентности к тетрациклину: рибосомальную защиту и активное выведение (эфлюкс). Для возбудителей семейства Enterobacteriaceae существует перекрёстная резистентность между тигецикином и миноциклинрезистентными изолятами, обусловленная эфлюксными насосами, обеспечивающими резистентность ко многим лекарственным средствам. Между тигецикломином и большинством классов антибиотиков нет перекрёстной резистентности, в основе которой лежит мишень действия. Тигециклин чувствителен к хромосомно кодируемым эфлюксным насосам, обеспечивающим резистентность ко многим лекарственным средствам, представителей Proteeae и Pseudomonas aeruginosa. Возбудители семейства Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.) в целом менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Пониженную чувствительность в обеих группах связывают с сверхэкспрессией неспецифического эфлюксного насоса AcrAB, обеспечивающего резистентность ко многим лекарственным средствам. Пониженная чувствительность Acinetobacter baumannii связана со сверхэкспрессией эфлюксного насоса AdeABC. Антибактериальная активность в сочетании с другими антибактериальными средствами

В исследованиях in vitro редко наблюдался антагонизм между тигециклином и другими часто используемыми классами антибиотиков. Пограничные значения, установленные Европейским комитетом по проверке антимикробной чувствительности (EUCAST), для МПК таковы: Пограничные значения EUCAST

Патоген Пограничное значение минимальной подавляющей активности (МПК) (мг/л) ≤ S (Чувствительный) > R (Устойчивый)

Enterobacterales: Escherichia coli и Citrobacter koseri: (†) ≤ 0,5 > 0,5

Staphylococcus spp. ≤ 0,5 > 0,5

Enterococcus spp. ≤ 0,25 > 0,25

Streptococcus групп A, B, C и G ≤ 0,125 > 0,125

(†) Для других Enterobacterales активность тигециклина варьировала от незначительной для Proteus spp., Morganella morganii и Providencia до значительной для других видов. Была установлена клиническая эффективность применения против анаэробных бактерий при полимикробных интраабдоминальных инфекциях, но корреляции между значениями МПК, данными о фармакокинетике / фармакодинамике и клиническими результатами нет. Поэтому сведения о пограничном значении для чувствительности не приводятся. Следует отметить широкий диапазон МПК для организмов родов Bacteroides и Clostridium, который может включать значения, превышающие 2 мг/л тигециклина. Существует ограниченное количество данных о клинической эффективности тигециклина против энтерококков. Однако клинические исследования продемонстрировали, что полимикробные интраабдоминальные инфекции поддаются лечению тигециклином.

Чувствительность

Частота приобретенной резистентности может варьировать в зависимости от местонахождения и периода отбора исследуемых микроорганизмов; также желательно иметь локальные сведения о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости, когда местная приобретенная резистентность достигла такого уровня, что польза применения лекарственного средства, по крайней мере при некоторых типах инфекций, становится сомнительной, следует обратиться за помощью к эксперту. Патогенные микроорганизмы Преимущественно чувствительные виды - Грамположительные аэробы: Enterococcus spp.†, Staphylococcus aureus *, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae* Группа Streptococcus anginosus * (включает S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus), Streptococcus pyogenes * Стрептококки группы Viridans - Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freundii*, Citrobacter koseri, Escherichia coli* - Анаэробы: Clostridium perfringens†, Peptostreptococcus spp.†, Prevotella spp.

• Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Enterobacter cloacae*, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca *, Klebsiella pneumoniae*, Stenotrophonas maltophilia
• Анаэробы: Группа Bacteroides fragilis†

Виды, резистентные по своей природе. - Грамотрицательные аэробы: Morganella morganii, Proteus spp., Providencia spp., Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa *

Отмечены виды, в отношении которых была показана удовлетворительная активность в ходе клинических исследований. † См. «Граничные точки» выше.

Электрофизиология сердца В ходе рандомизированного плацебо- и активноконтролируемого перекрёстного четырёхступенчатого исследования интервала QTc с участием 46 здоровых добровольцев не было выявлено никакого значимого влияния на интервал QTc при применении разовой дозы тигециклина 50 мг или 200 мг внутривенно.

Дети Тигециклин (0,75; 1 или 1,25 мг/кг) применяли в ходе открытого исследования многократных нарастающих доз с участием 39 детей в возрасте от 8 до 11 лет с осложнёнными интраабдоминальными инфекциями или осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей. Все пациенты получали тигециклин внутривенно от минимум 3 до максимум 14 дней подряд с дополнительной возможностью перейти на пероральные антибиотики на четвёртый день или позже. Клиническое выздоровление оценивали между 10 и 21 днём после применения последней дозы. Зведённые результаты по клиническому ответу в модифицированной популяции пациентов, получивших лечение (mITT), представлены в таблице 1. Таблица 1 Клиническое выздоровление, популяция mITT Показание 0,75 мг/кг, n/N (%) 1 мг/кг, n/N (%) 1,25 мг/кг, n/N (%) Осложнённые инфекции брюшной полости 6/6 (100) 3/6 (50) 10/12 (83,3) Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей 3/4 (75) 5/7 (71,4) 2/4 (50) Всего 9/10 (90) 8/13 (62) 12/16 (75) Приведённые выше данные по эффективности следует принимать с осторожностью, поскольку в этом исследовании было разрешено применение сопутствующих антибиотиков; кроме того, следует учитывать небольшое количество пациентов. Фармакокинетика Абсорбция Биодоступность тайгециклина составляет 100 %, поскольку его следует применять внутривенно. Распределение Связывание тайгециклина с белками плазмы крови in vitro составляло приблизительно 71–89 % при концентрациях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований (от 0,1 до 1,0 мкг/мл). Фармакокинетические исследования на животных и с участием людей продемонстрировали, что тайгециклин быстро распределяется в тканях. При применении разовой дозы или при многократном применении 14 С-тайгециклина крысам радиоактивность хорошо распределялась в большинстве тканей; наибольшее количество было обнаружено в костном мозге, слюнных железах, щитовидной железе, селезёнке и почках. У людей объём распределения тайгециклина в равновесном состоянии в среднем составляет 500‑700 л (7–9 л/кг), что указывает на активное распределение тайгециклина за пределами плазмы крови и его накопление в тканях. Данных о способности тайгециклина проникать через гематоэнцефалический барьер у людей нет. В клинико-фармакологических исследованиях с применением терапевтической дозы (100 мг, далее – по 50 мг каждые 12 часов) было установлено, что C max тайгециклина в сыворотке крови в равновесном состоянии составляет 866 ± 233 нг/мл при инфузии препарата в течение 30 минут и 634 ± 97 нг/мл при инфузии в течение 60 минут. Значение AUC 0–12h в равновесном состоянии составляет 2349 ± 850 нг·час/мл. Биотрансформация Рассчитано, что в среднем менее 20 % тигециклина метаболизируется перед выведением из организма. После введения 14 С-тигециклина здоровым добровольцам мужского пола в моче и кале был обнаружен неизменённый 14 С-меченый материал; также присутствовали глюкуронид, N‑ацетиловый метаболит и эпимер тигециклина. Исследования на микросомах печени человека in vitro демонстрируют, что тигециклин не ингибирует метаболизм, опосредованный любой из шести изоформ цитохрома Р 450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 и 3A4 путём конкурентного ингибирования. Кроме того, тигециклин не проявляет зависимости от никотинамидадениндинуклеотидфосфата при ингибировании CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, что позволяет предположить отсутствие суицидного ингибирования этих CYP ферментов. Выведение Определение общей радиоактивности в кале и моче после применения 14 С-тигециклина показывает, что 59 % дозы выводится с калом и желчью, а 33 % – с мочой. В целом основной путь выведения тигециклина – это экскреция неизменённого тигециклина с желчью. Вспомогательные пути – образование глюкуронида и выведение в неизменённом виде почками. Общий клиренс тигециклина при внутривенном применении составляет 24 л/час, а почечный клиренс – примерно 13 % от общего. Тигециклину свойственна полиэкспоненциальная элиминация из сыворотки крови; при применении нескольких доз средний период полувыведения составляет 42 часов, хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельность. Результаты in vitro исследований с использованием клеток Caco-2 демонстрируют, что тигециклин не ингибирует поток дигоксина, что свидетельствует о том, что тигециклин не является ингибитором Р‑гликопротеина. Результаты, полученные in vitro, согласуются с информацией об отсутствии влияния тигециклина на клиренс дигоксина, полученной в рамках описанного ниже исследования взаимодействия лекарственных средств in vivo (см. На основании результатов исследования in vitro с использованием клеточной линии, характеризующейся сверхэкспрессией Р-гликопротеина, тигециклин является субстратом Р-гликопротеина. Потенциальный вклад опосредованного Р-гликопротеином транспорта в распределение тигециклина in vivo неизвестен. Сопутствующее применение ингибиторов Р-гликопротеина (например, кетоконазола или циклоспорина) или индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицина) может повлиять на фармакокинетику тигециклина.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Фармакокинетическое распределение разовой дозы тигециклина не изменялось у пациентов с незначительными нарушениями функции печени. Однако у пациентов с умеренными и значительными нарушениями функции печени (B и C согласно классификации Чайлд-Пью) системный клиренс тигециклина уменьшается на 25 % и 55 % соответственно, а период полувыведения тигециклина удлиняется на 23 % и 43 % соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Фармакокинетическое распределение разовой дозы тигециклина не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/минуту, n=6). При тяжелых нарушениях функции почек значение AUC было на 30 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

В целом не выявлено разницы между фармакокинетическими показателями здоровых добровольцев пожилого и более молодого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Фармакокинетику тигециклина изучали в ходе двух исследований. Первое исследование включало детей в возрасте 8‑16 лет (n=24), которые получали тигециклин разово (0,5 мг/кг, 1 мг/кг или 2 мг/кг, до максимальной дозы 50 мг, 100 мг и 150 мг соответственно) внутривенно в течение 30 минут. Второе исследование было проведено у детей в возрасте 8‑11 лет, которые получали тайгециклин многократно (0,75 мг/кг, 1 мг/кг или 1,25 мг/кг, до максимальной дозы 50 мг) каждые 12 часов внутривенно в течение 30 минут. В ходе этих исследований нагрузочные дозы не использовали. Фармакокинетические параметры приведены в таблице 2.

Таблица 2 Доза, нормализованная на 1 мг/кг, среднее значение ± СО C max и AUC тайгецикли­на у детей

Возраст (лет) N C max (нг/мл) AUC (нг•час/мл)* Однократная доза 8–11 8 3881 ± 6637 4034 ± 2874 12–16 16 8508 ± 11 433 7026 ± 4088 Многократная доза 8–11 42 1911 ± 3032 2404 ± 1000

* Однократная доза – AUC 0–∞, многократная доза – AUC 0–12h. Целевая AUC 0–12h у взрослых после применения рекомендованной нагрузочной дозы 100 мг и дозы 50 мг каждые 12 часов составила приблизительно 2500 нг•час/мл.

Популяционный анализ для оценки фармакокинетики в обоих исследованиях определил массу тела как ковариату клиренса тайгециклина у детей в возрасте от 8 лет. Режим дозирования 1,2 мг/кг тайгециклина каждые 12 часов (до максимальной дозы в 50 мг каждые 12 часов) для детей в возрасте 8‑12 лет и 50 мг каждые 12 часов для подростков в возрасте 12‑18 лет, вероятно, приведет к экспозиции препарата, подобной наблюдаемой у взрослых при утвержденном режиме дозирования. В ходе этих исследований у некоторых детей наблюдались более высокие значения C max, чем у взрослых. Поэтому детям скорость проведения инфузии тайгециклина следует выбирать с осторожностью.

Пол Не было выявлено клинически значимых различий между клиренсом тайгециклина у мужчин и женщин. Было определено, что AUC у женщин была на 20 % выше, чем у мужчин.

Раса Клиренс тайгециклина не зависит от расы.

Масса тела Клиренс в зависимости от массы тела и AUC у пациентов с разной массой тела, включая пациентов с массой ≥ 125 кг, существенно не отличались. У пациентов с массой ≥ 125 кг значения AUC были ниже на 24 %. Данных для пациентов с массой тела 140 кг и больше нет. Клинические характеристики Показания Тайгециклин-Вист назначать взрослым и детям в возрасте от 8 лет для лечения (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакодинамика»): осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, за исключением инфицированной диабетической стопы (см. раздел «Особенности применения»); осложнённых интраабдоминальных инфекций. Тайгециклин-Вист следует применять только в случаях, когда другие антибиотики неприемлемы для применения (см. раздел «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Следует обратить внимание на официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказания Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав». Пациенты с гиперчувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда могут иметь гиперчувствительность к тайгецикклину.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых. Одновременное применение тайгецикклина и варфарина (25 мг однократно) здоровым добровольцам приводило к снижению клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40 % и 23 % и к повышению AUC на 68 % и 29 % соответственно. Механизм этого взаимодействия до сих пор неизвестен. Согласно имеющимся данным, нельзя предположить, что это взаимодействие может привести к существенным изменениям международного нормализованного отношения (МНО). Однако, поскольку тайгециклин может удлинять как протромбиновое время, так и активированное частичное тромбопластиновое время, при одновременном применении тайгецикклина с антикоагулянтами следует тщательно контролировать результаты исследований коагуляции (см. раздел «Особенности применения»). Варфарин не влиял на фармакокинетический профиль тайгецикклина. Тайгецикклину не свойственен экстенсивный метаболизм. Следовательно, ожидается, что активные вещества, являющиеся ингибиторами или индукторами изоформ CYP 450, не будут влиять на его клиренс. Тигециклин in vitro не проявляет свойств конкурентного ингибитора или ингибитора необратимого действия в отношении ферментов CYP 450 (см. раздел «Фармакокинетика»). Тигециклин в рекомендованных дозах не влияет на скорость или степень абсорбции или клиренс дигоксина (0,5 мг, а затем по 0,25 мг ежедневно) при применении здоровым взрослым добровольцам. Дигоксин не влияет на фармакокинетический профиль тигециклина. Итак, при одновременном применении тигециклина с дигоксином потребности в коррекции дозы нет. При исследованиях in vitro между тигециклином и антибиотиками других классов, которые часто применяют в терапии, антагонизма выявлено не было. Сопутствующее применение антибиотиков с пероральными контрацептивами может уменьшить эффективность контрацептивных средств. Одновременное применение тигециклина и ингибиторов кальциневрина, таких как такролимус или циклоспорин, может привести к повышению минимальных концентраций ингибиторов кальциневрина в сыворотке крови. Таким образом, концентрации ингибитора кальциневрина в сыворотке следует контролировать во время лечения тигецикли­ном, чтобы избежать токсичности лекарственного средства. Согласно результатам исследования in vitro, тигециклин является субстратом Р-гликопротеина. Комбинированное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (например кетоконазолом или циклоспорином) или индукторами Р-гликопротеина (например рифампицином) может повлиять на фармакокинетику тигецик­лина (см. раздел «Фармакокинетика»). Особенности применения В ходе клинических исследований с участием пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, осложненными интраабдоминальными инфекциями, инфицированной диабетической стопой, госпитальной пневмонией и в ходе исследований с участием пациентов с устойчивыми патогенами, более высокий процент летальности наблюдался среди пациентов, применявших тигециклин, по сравнению с пациентами, применявшими препарат сравнения. Причины этого остаются неизвестными, но нельзя исключить более низкую эффективность и безопасность по сравнению с препаратами сравнения, применявшимися в исследованиях. Суперинфекция В ходе клинических исследований у пациентов с осложнёнными интраабдоминальными инфекциями нарушенное заживление хирургической раны ассоциировалось с суперинфекцией. За пациентами с нарушенным заживлением следует наблюдать с целью выявления суперинфекции (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, у которых развиваются суперинфекции, в том числе госпитальная пневмония, вероятно, имеют худшие результаты лечения. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет развития суперинфекции. Если после начала применения тайгециклина выявляется иная локализация инфекции, кроме осложнённых инфекций кожи и мягких тканей или осложнённых интраабдоминальных инфекций, следует рассмотреть возможность применения альтернативной антибактериальной терапии, эффективность которой была продемонстрирована в отношении лечения специфического типа имеющейся(-ихся) инфекции(-ий). Анафилаксия При применении тайгециклина сообщалось о развитии анафилактических / анафилактоидных реакций, которые потенциально опасны для жизни (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Печёночная недостаточность Сообщалось о случаях поражения печени, преимущественно холестатического типа, включая случаи печёночной недостаточности с летальным исходом у пациентов, применявших тайгециклин. Хотя развитие печёночной недостаточности у пациентов, применявших тайгециклин, может быть обусловлено основными заболеваниями или препаратами, применявшимися одновременно, необходимо учитывать возможное влияние тайгециклина на развитие этого состояния (см. раздел «Побочные реакции»). Антибиотики класса тетрациклинов Антибиотики класса глициклинов структурно похожи на антибиотики тетрациклинового ряда. При применении тайгециклина могут возникать побочные реакции, похожие на наблюдаемые при применении антибиотиков тетрациклинового ряда. Побочные реакции могут включать повышенную чувствительность к свету, псевдоопухоль мозга, панкреатит и антианаболическое действие, которое приводило к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии (см. раздел «Побочные реакции»). Панкреатит Острый панкреатит, который может быть тяжелой степени, возникал (частота неизвестна) в связи с применением тигециклина (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо рассмотреть возможность установления диагноза острый панкреатит пациентам, применяющим тигециклин, если у них наблюдается развитие клинических симптомов, признаков или отклонений в лабораторных анализах, характерных для острого панкреатита. Большинство известных случаев панкреатита развивались не менее чем через 1 неделю применения тигециклина. В некоторых случаях панкреатит развивался у пациентов, не имевших известных факторов риска развития панкреатита. Обычно после прекращения применения тигециклина состояние пациентов улучшается. Следует рассмотреть возможность прекращения применения тигециклина при подозрении на развитие панкреатита. Коагулопатия Тигециклин может удлинять как протромбиновое время (ПВ), так и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Кроме того, сообщалось о гипофибриногенемии во время применения тигециклина. Поэтому параметры свертывания крови, такие как ПВ или другой соответствующий показатель антикоагуляционного теста, включая фибриноген в крови, следует контролировать до начала лечения тигециклином и регулярно во время лечения. Особая осторожность рекомендуется у пациентов с серьезными заболеваниями и у пациентов, которые также применяют антикоагулянты. Основные заболевания Опыт применения тигециклина при инфекциях у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями ограничен. Клинические исследования применения тигециклина для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей чаще всего проводили с участием пациентов с воспалением подкожной ткани (58,6 %) и последующими тяжелыми абсцессами (24,9 %). Пациенты с тяжёлыми основными заболеваниями, такими как нарушения иммунитета, инфицированные пролежни, или пациенты, которым требовалось лечение дольше 14 дней (например, с некротическим фасциитом), не участвовали в исследованиях. Также было привлечено ограниченное количество пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет (25,8 %), заболевания периферических сосудов (10,4 %), пациенты, употреблявшие наркотические средства внутривенно (4 %), и с ВИЧ-инфекцией (1,2 %). Также имеется ограниченный опыт лечения пациентов с сопутствующей бактериемией (3,4 %). Поэтому лечение таких пациентов требует осторожности. Результаты масштабного исследования с участием пациентов с инфицированной диабетической стопой показали меньшую эффективность тигециклина по сравнению с референтным средством, поэтому его не рекомендуется применять пациентам этой группы (см. раздел «Показания»). Клинические исследования применения тигециклина для лечения осложнённых интраабдоминальных инфекций чаще всего проводили с участием пациентов с осложнённым аппендицитом (50,3 %), а также пациентов с менее распространёнными диагнозами, такими как осложнённый холецистит (9,6 %), перфорация кишечника (9,6 %), интраабдоминальный абсцесс (8,7 %), перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки (8,3 %), перитонит (6,2 %) и осложнённый дивертикулит (6 %). У 77,8 % этих пациентов был перитонит, который выявляли при хирургическом вмешательстве. В исследование было привлечено ограниченное количество пациентов с тяжёлыми основными заболеваниями: нарушением иммунитета, тяжестью клинического состояния по шкале APACHE II > 15 (3,34 %), хирургически выявленными множественными интраабдоминальными абсцессами (11,4 %). Также имеется ограниченный опыт лечения пациентов с сопутствующей бактериемией (5,6 %). Поэтому при лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. При применении тигециклина пациентам с осложненными интраабдоминальными инфекциями тяжелой степени, возникшими вследствие перфорации кишечника, начальной стадии сепсиса или септического шока, следует рассмотреть возможность применения комбинированного антибактериального лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина точно не установлено. Выделение тигециклина с желчью составляет примерно 50 % от общего количества, выделяемого из организма. Поэтому необходимо тщательно наблюдать за пациентами с холестазом. Для контроля за состоянием пациентов, которые применяют тигециклин вместе с антикоагулянтами, следует проводить исследование протромбинового времени или другие соответствующие исследования коагуляции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При применении почти всех антибактериальных лекарственных средств сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, который по степени тяжести может быть от легкого до опасного для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность установления такого диагноза пациентам с диареей во время или после применения любого антибактериального лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тигециклина может привести к усиленному росту нечувствительных организмов, включая грибы. Во время лечения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты исследования тигециклина на крысах показали изменение окраски костей. Применение тигециклина во время развития зубов может привести к стойкому изменению окраски зубов у людей (см. раздел «Побочные реакции»). Дети Клинический опыт применения тигециклина для лечения инфекций у детей в возрасте от 8 лет очень ограничен (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Поэтому следует ограничить применение этого лекарственного средства такими клиническими случаями, когда отсутствует альтернативная антибактериальная терапия. Такие побочные реакции, как тошнота и рвота, очень часто наблюдаются у детей и подростков (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо принимать во внимание возможное развитие дегидратации. Детям лучше вводить тигециклин посредством внутривенной инфузии продолжительностью более 60 минут. Как и у взрослых, у детей наблюдались частые случаи боли в брюшной полости. Такая боль может свидетельствовать о панкреатите. В случае развития панкреатита применение тигециклина следует прекратить. Перед началом и во время применения тигециклина необходимо регулярно проводить функциональные печеночные пробы, проверять параметры коагуляции, показатели крови, уровни амилазы и липазы. Лекарственное средство не следует применять детям в возрасте до 8 лет из-за отсутствия информации о безопасности и эффективности тигециклина для этой возрастной группы, а также потому, что тигециклин может быть связан со стойким изменением окраски зубов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Важная информация о вспомогательных веществах Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозы натрия, то есть практически не содержит натрия. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность Информации о применении тигециклина беременным нет или ее количество ограничено. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Как и антибиотики тетрациклинового ряда, тигециклин может вызывать стойкое поражение зубов (изменение окраски и дефекты эмали) и задерживать процессы окостенения у плода при экспозиции in utero во второй половине беременности, а также у детей в возрасте до 8 лет вследствие накопления в тканях с высоким уровнем обмена кальция и образованием хелатных комплексов, содержащих кальций (см. раздел «Особенности применения»). Тигециклин не следует применять беременным, кроме клинических случаев, когда женщине требуется применение тигециклина. Период кормления грудью Неизвестно, проникает ли тигециклин / метаболиты в грудное молоко. Доступные фармакодинамические / токсикологические данные, полученные из исследований на животных, демонстрируют, что тигециклин / метаболиты проникают в молоко. Нельзя исключить риск для новорождённых / младенцев у человека. Необходимо принять решение прекратить грудное вскармливание или прекратить / прервать терапию тигецикли­ном, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины. Фертильность Тигециклин не влиял на спаривание или фертильность крыс при применении в дозах, которые до 4,7 раза превышали суточную дозу для человека на основе значения AUC. У самок крыс не наблюдалось связанных с тигецикли­ном эффектов на яичники или овариальные циклы при применении в дозах, которые до 4,7 раза превышали суточную дозу для человека на основе значения AUC. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами При применении тигецикли­на может возникнуть головокружение, что может влиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Способ применения и дозы Дозирование Взрослые Начальная рекомендуемая доза для взрослых составляет 100 мг, далее следует применять по 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней. Продолжительность лечения следует выбирать в зависимости от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинического ответа пациента. Дети и подростки (в возрасте от 8 до 18 лет) Тигециклин следует применять для лечения детей в возрасте от 8 лет только после консультации с врачом, имеющим достаточный опыт лечения инфекций. Дети в возрасте от 8 до 12 лет: 1,2 мг/кг тигецикли­на каждые 12 часов внутривенно, максимальная доза − 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней. Подростки в возрасте от 12 до 18 лет: 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени

Пациентам с легким или умеренным поражением печени (степень А и B по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Пациентам (включая детей) с тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Чайлд-Пью) дозу тигециклина следует уменьшить на 50 %. Дозу тигециклина для взрослых следует уменьшить до 25 мг каждые 12 часов после дозы нагрузки 100 мг. Лекарственное средство необходимо применять с осторожностью и контролировать ответ на лечение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Чайлд-Пью) на введение (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Тигециклин применять только путем внутривенной инфузии продолжительностью от 30 до 60 минут (см. раздел «Особенности применения»). Детям желательно вводить тигециклин в виде внутривенной инфузии продолжительностью более 60 минут (см. раздел «Особенности применения»).

Информация по восстановлению и разведению лекарственного средства перед применением

Для достижения концентрации тигециклина 10 мг/мл порошок следует восстановить с помощью 5,3 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл), 5 % раствора декстрозы для инъекций (50 мг/мл) или раствора Рингера с лактозой для инъекций. Содержимое флакона следует осторожно перемешать, вращая его до полного растворения порошка. Затем 5 мл полученного раствора немедленно отобрать из флакона и ввести в пакет для внутривенных инфузий объемом 100 мл или другой подходящий контейнер для инфузии (например в стеклянный флакон или мешочек I.V.). Чтобы получить дозу 100 мг, следует восстановить 2 флакона в пакете для внутривенных инфузий объемом 100 мл или в другом подходящем контейнере для инфузии (например в стеклянном флаконе или мешочке I.V.). Примечание: флакон содержит 6 % избытка, следовательно, 5 мл приготовленного раствора является эквивалентом 50 мг действующего вещества. Восстановленный раствор должен иметь окраску от желтой до оранжевой; если раствор имеет другую окраску, его следует выбросить. Перед введением лекарственный препарат необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета (например, на зелёный или чёрный). Тигециклин следует вводить внутривенно через отдельную систему для внутривенных инъекций или через Y-образный катетер. Если одна система используется для последовательного введения нескольких действующих веществ, то перед и после введения тигецикли­на её следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл) или 5 % раствором декстрозы для инъекций (50 мг/мл). При выполнении инъекций через общую систему необходимо использовать растворы для инфузий, совместимые как с тигециклином, так и с другими лекарственными препаратами, которые вводятся через эту систему (см. раздел «Несовместимость»). Флакон с лекарственным препаратом предназначен для однократного использования; любой неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Совместимые растворы для внутривенного введения: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл); 5 % раствор декстрозы для инъекций (50 мг/мл); раствор Рингера с лактозой для инъекций. При введении через Y-образный катетер совместимость раствора тигецикли­на, приготовленного с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида, подтверждена для следующих лекарственных средств или растворителей: амикацин, добутамин, допамина гидрохлорид, гентамицин, галоперидол, раствор Рингера с лактозой, лидокаина гидрохлорид, метоклопрамид, морфин, норэпинефрин, пиперациллин / тазобактам (лекарственная форма, содержащая ЭДТА), калия хлорид, пропофол, ранитидина гидрохлорид, теофиллин и тобрамицин. Дети Безопасность и эффективность применения тигецикли­на детям в возрасте до 8 лет не установлены. Данные об этом отсутствуют. Тигециклин-Вист не следует применять детям в возрасте до 8 лет из-за изменения окраски зубов (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Передозировка Симптомы. При однократном введении 300 мг тигециклина в течение 60 минут внутривенно здоровым добровольцам наблюдали увеличение частоты возникновения тошноты и рвоты. Лечение. Специфической информации о лечении передозировки нет. Тигециклин не выводится с помощью гемодиализа в значимом количестве. Побочные реакции Всего в течение 3 и 4 фазы клинических исследований тигециклина было пролечено 2393 пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями. В ходе клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением лекарственного средства, были тошнота (21 %) и рвота (13 %). Эти реакции в большинстве случаев были легкой или средней степени, обычно развивались в начале лечения (через 1–2 дня) и были обратимыми. Побочные реакции, о которых сообщали при применении тигециклина, включая выявленные во время клинических исследований и исследований после выхода лекарственного средства на рынок, приведены ниже с частотой: очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 и < 1/100; редко: ≥ 1/10000 и < 1/1000; очень редко: < 1/10000; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Побочные реакции на тигециклин, выявленные после выхода лекарственного средства на рынок, отмечены символом «*». Инфекции и инвазии Часто: сепсис / септический шок, пневмония, абсцесс, инфекции. Со стороны системы крови и лимфатической системы Часто: удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение протромбинового времени. Нечасто: тромбоцитопения, повышение международного нормализованного отношения (МНО). Редко: гипофибриногенемия. Со стороны иммунной системы Частота неизвестна: анафилактические / анафилактоидные реакции* (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»). Порушения обмена веществ и алиментарные нарушения Часто: гипогликемия, гипопротеинемия. Со стороны нервной системы Часто: головокружение. Со стороны сосудистой системы Часто: флебит. Нечасто: тромбофлебит. Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: тошнота, рвота, диарея. Часто: боль в брюшной полости, диспепсия, анорексия. Нечасто: острый панкреатит (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны гепатобилиарной системы Часто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в сыворотке крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) в сыворотке крови, гипербилирубинемия. Нечасто: желтуха, поражение печени, преимущественно холестатические. Частота неизвестна: печеночная недостаточность* (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны кожи и подкожных тканей Часто: зуд, высыпания. Частота неизвестна: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона*. Общие нарушения и реакции в месте введения Часто: нарушение заживления, реакции в месте инъекции, головная боль. Нечасто: воспаление в месте инъекции, боль в месте инъекции, отек в месте инъекции, флебит в месте инъекции. Лабораторные исследования Часто: повышение уровня амилазы в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины в крови. Побочные реакции, свойственные антибиотикам Псевдомембранозный колит от незначительной степени тяжести до угрожающего жизни (см. раздел «Особенности применения»). Чрезмерный рост нечувствительных к антибиотикам микроорганизмов, включая грибы (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, свойственные антибиотикам тетрациклинового ряда Антибиотики класса глицилциклинов структурно подобны антибиотикам тетрациклинового ряда. Побочные реакции, возникающие при применении антибиотиков тетрациклинового ряда, могут включать повышенную фоточувствительность, доброкачественную внутричерепную гипертензию, панкреатит и антианаболическое действие, которое приводило к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии (см. В ходе 3 и 4 фаз клинических исследований с участием пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей и осложнёнными интраабдоминальными инфекциями серьёзные побочные реакции, связанные с инфекциями, чаще сообщались для пациентов, получавших тайгециклин (7,1 %), по сравнению с препаратами сравнения (5,3 %). Существенные различия наблюдались в частоте возникновения сепсиса / септического шока при применении тайгецикліна (2,2 %) и препаратов сравнения (1,1 %). В посттерапевтический период нарушения АсАТ и АлАТ возникали чаще у пациентов, получавших тайгециклин, по сравнению с пациентами, получавшими препарат сравнения, у которых такие нарушения возникали чаще во время терапии. В ходе 3 и 4 фаз клинических исследований с участием пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей и осложнёнными интраабдоминальными инфекциями летальные исходы наблюдались у 2,4 % (54/2216) пациентов, получавших тайгециклин, и у 1,7 % (37/2206) пациентов, получавших активные препараты сравнения. Дети Данные о безопасности, полученные в ходе двух фармакокинетических исследований (см. раздел «Фармакокинетика»), крайне ограничены. Никаких новых или непредвиденных проблем с безопасностью тайгецикліна в ходе этих исследований не наблюдалось. Безопасность применения тайгецикліна изучали в ходе открытого фармакокинетического исследования с однократным применением возрастающих доз с участием 25 детей в возрасте от 8 до 16 лет, недавно выздоровевших от инфекций. Профиль побочных реакций тайгецикліна у них в целом совпадал с таковым у взрослых. Также безопасность тигециклина изучали в ходе открытого фармакокинетического исследования с многократным применением нарастающих доз с участием 58 детей в возрасте от 8 до 11 лет с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей (n=15), осложнёнными интраабдоминальными инфекциями (n=24) или с внебольничной пневмонией (n=19). Профиль побочных реакций тигециклина у этих детей в целом совпадал с таковым у взрослых, за исключением тошноты (48,3 %), рвоты (46,6 %) и повышения уровня липазы в сыворотке крови (6,9 %), которые наблюдались с большей частотой, чем у взрослых. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua. Срок годности 2 лет. Восстановленный раствор может храниться до 24 часов (до 6 часов во флаконе, 18 часов в мешочке I.V.) при температуре не выше 25 ºС. После разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы раствор может храниться в течение 48 часов при температуре 2‑8 °С. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость Нижеуказанные активные вещества нельзя вводить одновременно с тигецикли­ном через один и тот же Y-образный катетер: амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В, диазепам, эзомепразол, омепразол и растворы для внутривенного введения, которые могут привести к увеличению значения рН выше 7. Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, для которых не была доказана совместимость с тигецикли­ном. Упаковка: По 50 мг порошка во флаконах из стекла; по 10 флаконов в картонной коробке. Категория отпуска: По рецепту. Производитель: ВЕМ Илач Сан. ве Тик. А.С. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Черкезкой Органайз Санай Бёлгези, Караагач Махалеси, Фатих Булварь № 38 Капакли / Текирдаг / Турция.