Тайгециклін Ромфарм 50 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТИГЕЦИКЛИН ромФарм

действующее вещество: тайгециклин; 1 флакон содержит 50 мг тайгециклина; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; кислота хлористоводородная.

Лиофилизат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: порошок оранжевого цвета.

Антибактериальные средства для системного применения, тетрациклины. Код АТХ J01A A12.

Механизм действия. Тигециклин, антибиотик глицилциклинового ряда, ингибирует трансляцию белка у бактерий путём присоединения к рибосомной субъединице 30S и путём блокирования входа молекул аминоацил-тРНК в А-сайт рибосомы. Это препятствует включению аминокислотных остатков в наращиваемые пептидные цепи. В целом считается, что тигецикелину присуще бактериостатическое действие. При исследовании влияния тигецикелина на Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli в концентрации, которая в 4 раз выше минимальной подавляющей концентрации (МПК), было выявлено снижение количества колоний на 2 log. Механизм резистентности. Тигециклин способен преодолевать 2 основных механизма резистентности к тетрациклину: рибосомальную защиту и активное выведение (эффлюкс). Среди возбудителей семейства Enterobacteriaceae существует перекрёстная резистентность между тигецикелином и миноциклинорезистентными изолятами, обусловленная эффлюксными насосами, которые обеспечивают резистентность ко многим лекарственным средствам. Между тигецикелином и большинством классов антибиотиков перекрёстной резистентности, в основе которой лежит мишень действия, не существует. Тигециклин чувствителен к хромосомно кодируемым эффлюксным насосам, обеспечивающим резистентность ко многим препаратам, представителей Proteeae и Pseudomonas aeruginosa. Возбудители семейства Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.) в целом менее чувствительны к тигецикелину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Пониженную чувствительность в обеих группах связывают с сверхэкспрессией неспецифического эффлюксного насоса AcrAB, обеспечивающего резистентность ко многим препаратам. Пониженная чувствительность Acinetobacter baumannii связана со сверхэкспрессией эффлюксного насоса AdeABC. Граничные точки. Европейским комитетом по проверке антимикробной чувствительности (EUCAST) установлены следующие граничные точки для МПК: - для Staphylococcus spp. — S ≤ 0,5 мг/л и R > 0,5 мг/л; - для видов Streptococcus spp., кроме S. pneumoniaе, — S ≤ 0,25 мг/л, R > 0,5 мг/л; - для Enterobacter spp. — S ≤ 0,25 мг/л, R > 0,5 мг/л; - для представителей Enterobacteriaceae — S ≤ 1 (^) мг/л, R > 2 мг/л. (^) Активность тигецикелина in vitro снижена в отношении Proteus, Providencia и Morganella spp. Была установлена клиническая эффективность применения против анаэробных бактерий при полимикробных интраабдоминальных инфекциях, но корреляции между значениями МПК, данными о фармакокинетике/фармакодинамике и клиническими результатами нет. Поэтому сведения о граничной точке для чувствительности не предоставляются. Следует отметить широкий диапазон МПК для организмов родов Bacteroides и Clostridium, который может включать значения, превышающие 2 мг/л тигецикелина. Количество данных о клинической эффективности тигецикелина против энтерококков ограничено. Однако клинические исследования продемонстрировали, что полимикробные интраабдоминальные инфекции поддаются лечению тигецикелином. Чувствительность. Частота приобретённой резистентности может меняться в зависимости от местонахождения и периода отбора исследуемых микроорганизмов; также желательно иметь местные сведения о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, когда местная приобретённая резистентность достигла такого уровня, что польза применения препарата по крайней мере при некоторых типах инфекций становится сомнительной, следует обратиться за помощью к эксперту. Патогенные микроорганизмы. Преимущественно чувствительные виды. - Грамположительные аэробы: Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus * Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Группа Streptococcus anginosus * (включает S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus) Streptococcus pyogenes * Стрептококки группы Viridans - Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* - Анаэробы: Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† Prevotella spp. Виды, которые могут приобретать резистентность. - Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens Stenotrophonas maltophilia - Анаэробы: Группа Bacteroides fragilis† Виды, резистентные по природе. - Грамотрицательные аэробы: Pseudomonas aeruginosa * Виды, в отношении которых была показана удовлетворительная активность в ходе клинических исследований. † См. «Граничные точки» выше. Электрофизиология сердца. В ходе рандомизированного плацебо- и активноконтролируемого перекрёстного четырёхступенчатого исследования интервала QTc с участием 46 здоровых добровольцев не было выявлено никакого значимого влияния на интервал QTc при применении разовой дозы тигецикелина 50 мг или 200 мг внутривенно.

Тигециклин (0,75; 1 или 1,25 мг/кг) применяли в ходе открытого исследования многократных нарастающих доз 39 детям в возрасте от 8 до 11 лет с осложнёнными интraабдоминальными инфекциями или осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей . Все пациенты получали тигециклин внутривенно от 3 до 14 дней подряд с дополнительной возможностью перейти на пероральные антибиотики на четвёртый день или позже. Клиническое выздоровление оценивали между 10 и 21 днём после применения последней дозы. Сводные результаты по клиническому ответу в модифицированной популяции пациентов, начавших лечение (mITT), представлены в таблице 1. Таблица 1. Клиническое выздоровление, популяция mITT. Показание 0,75 мг/кг, n/N (%) 1 мг/кг, n/N (%) 1,25 мг/кг, n/N (%) Осложнённые инфекции брюшной полости 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3) Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50.0) Всего 9/10 (90,0) 8/13 (62,0) 12/16 (75,0) Приведённые выше данные по эффективности следует оценивать критически, поскольку в этом исследовании было разрешено применение сопутствующих антибиотиков; кроме того, следует учитывать небольшое количество пациентов.

Абсорбция. Биодоступность тигециклина составляет 100 %, поскольку его применяют внутривенно. Распределение. Связывание тигециклина с белками плазмы in vitro составляло примерно 71–89 % при концентрациях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований (от 0,1 до 1,0 мкг/мл). Фармакокинетические исследования на животных и с участием людей продемонстрировали, что тигециклин быстро распределяется в тканях. При применении разовой дозы или при многократном применении 14 С-тигециклина крысам радиоактивность хорошо распределялась в большинстве тканей; наибольшее количество было обнаружено в костном мозге, слюнных железах, щитовидной железе, селезенке и почках. У людей объем распределения тигециклина в равновесном состоянии в среднем составляет 500–700 л (7–9 л/кг), что указывает на активное распределение тигециклина вне плазмы и накопление его в тканях. Данных о способности тигециклина проникать через гематоэнцефалический барьер у людей нет. В клинико-фармакологических исследованиях с применением терапевтической дозы (100 мг, далее — по 50 мг каждые 12 часов) было установлено, что C max тигециклина в сыворотке крови в равновесном состоянии составляет 866 ± 233 нг/мл при инфузии препарата в течение 30 минут и 634 ± 97 нг/мл при инфузии в течение 60 минут. Значения AUC 0–12h в равновесном состоянии составляют 2349 ± 850 нг×ч/мл. Биотрансформация. Рассчитано, что в среднем менее 20 % тигециклина метаболизируется перед выведением из организма. После введения 14 С-тигециклина здоровым добровольцам мужского пола в моче и кале был обнаружен неизменный 14 С-меченый материал; также присутствовали глюкуронид, N-ацетиловый метаболит и эпимер тигециклина. Исследования на микросомах печени человека in vitro демонстрируют, что тигециклин не ингибирует метаболизм, опосредованный любой из шести изоформ цитохрома Р450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 и 3A4 путем конкурентного ингибирования. Кроме того, тигециклин не проявляет зависимости от никотинамидадениндинуклеотидфосфата при подавлении CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, что позволяет предположить отсутствие суицидного ингибирования этих CYP энзимов. Выведение. Определение общей радиоактивности в кале и моче после применения 14 С-тигециклина показывает, что 59 % дозы выводится с калом и желчью, а 33 % — с мочой. В целом основной путь выведения тигециклина — это экскреция неизменного тигециклина с желчью. Вспомогательные пути — образование глюкуронида и выведение в неизменном виде почками. Общий клиренс тигециклина при внутривенном применении составляет 24 л/ч, а почечный клиренс — примерно 13 % от общего. Тигециклину свойственна полиэкспоненциальная элиминация из сыворотки; при применении нескольких доз средний период полувыведения составляет 42 часов, хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельность. Результаты исследований in vitro с использованием клеток Caco-2 демонстрируют, что тигециклин не ингибирует поток дигоксина, что свидетельствует о том, что тигециклин не является ингибитором Р-гликопротеина. Результаты, полученные in vitro, согласуются с информацией об отсутствии влияния тигециклина на клиренс дигоксина, полученной в рамках описанного ниже исследования взаимодействия лекарственных средств in vivo (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). На основании результатов исследования in vitro с использованием клеточной линии, характеризующейся сверхэкспрессией Р-гликопротеина, тигециклин является субстратом Р-гликопротеина. Потенциальный вклад опосредованного Р-гликопротеином транспорта в распределение тигециклина in vivo неизвестен. Сопутствующее применение ингибиторов Р-гликопротеина (например кетоконазола, циклоспорина) или индукторов Р-гликопротеина (например рифампицина) может повлиять на фармакокинетику тигециклина. Особые группы пациентов. Нарушение функции печени. Фармакокинетическое распределение разовой дозы тигециклина не изменялось у пациентов с незначительными нарушениями функции печени. Однако у пациентов с умеренными и значительными нарушениями функции печени (B и С согласно классификации Чайлда — Пью) системный клиренс тигециклина уменьшается на 25 % и 55 % соответственно, а период полувыведения тигециклина удлиняется на 23 % и 43 % соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек. Фармакокинетическое распределение разовой дозы тигециклина не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин, n = 6). При тяжелых нарушениях функции почек значения AUC были на 30 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты пожилого возраста. В целом не выявлено различий между фармакокинетическими показателями здоровых добровольцев пожилого и младшего возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав». Пациенты с гиперчувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда могут иметь гиперчувствительность к тигециклину.

Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых. Одновременное применение тайгецициклина и варфарина (25 мг однократно) здоровым добровольцам приводило к снижению клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40 % и 23 % и к повышению AUC на 68 % и 29 % соответственно. Механизм этого взаимодействия до настоящего времени неизвестен. Согласно имеющимся данным, нельзя предположить, что это взаимодействие может привести к существенным изменениям международного нормализованного отношения. Однако, поскольку тайгециклин может удлинять как протромбиновое время, так и активированное частичное тромбопластиновое время, при одновременном применении тайгецициклина с антикоагулянтами следует тщательно контролировать результаты исследований коагуляции (см. раздел «Особенности применения»). Варфарин не влиял на фармакокинетический профиль тайгецициклина. Тайгециклину не свойственен экстенсивный метаболизм. Поэтому ожидается, что активные вещества, являющиеся ингибиторами или индукторами изоформ CYP450, не будут влиять на его клиренс. Тайгециклин in vitro не проявляет свойств конкурентного ингибитора или ингибитора необратимого действия в отношении ферментов CYP450 (см. раздел «Фармакокинетика»). Тайгециклин в рекомендуемых дозах не влияет на скорость или степень абсорбции или клиренс дигоксина (0,5 мг, а затем по 0,25 мг ежедневно) при применении здоровым взрослым добровольцам. Дигоксин не влияет на фармакокинетический профиль тайгецициклина. Поэтому при одновременном применении тайгецициклина с дигоксином необходимости в коррекции дозы нет. Во время исследований in vitro между тайгециклином и антибиотиками других классов, которые часто применяют в терапии, антагонизма выявлено не было. Сопутствующее применение антибиотиков с пероральными контрацептивами может снизить эффективность контрацептивов. Одновременное применение тайгецициклина и ингибиторов кальциневрина, таких как такролимус или циклоспорин, может привести к повышению минимальных концентраций ингибиторов кальциневрина в сыворотке крови. Таким образом, концентрации ингибитора кальциневрина в сыворотке следует контролировать во время лечения тайгецициклином, чтобы избежать токсичности препарата. Согласно результатам исследования in vitro, тайгециклин является субстратом Р-гликопротеина. Комбинированное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (например, с кетоконазолом, циклоспорином) или индукторами Р-гликопротеина (например, с рифампицином) может повлиять на фармакокинетику тайгецициклина (см. раздел «Фармакокинетика»).

В ходе клинических исследований с участием пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, осложненными интраабдоминальными инфекциями, инфицированной диабетической стопой, госпитальной пневмонией, а также в ходе исследований с участием пациентов с устойчивыми патогенами более высокий процент летальности наблюдался среди пациентов, получавших тигециклин, по сравнению с пациентами, получавшими препарат сравнения. Причины этого остаются неизвестными, но нельзя исключить более низкую эффективность и безопасность по сравнению с препаратами сравнения, использовавшимися в исследованиях. Суперинфекция. В ходе клинических исследований у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями нарушенное заживление хирургической раны ассоциировалось с суперинфекцией. За пациентами с нарушенным заживлением следует наблюдать с целью выявления суперинфекции (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, у которых развиваются суперинфекции, в том числе госпитальная пневмония, вероятно, имеют худшие результаты лечения. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет развития суперинфекции. Если после начала применения тигецикелина выявляется иная локализация инфекции, помимо осложненных инфекций кожи и мягких тканей или осложненных интраабдоминальных инфекций, следует рассмотреть возможность применения альтернативной антибактериальной терапии, эффективность которой для лечения имеющихся инфекций была подтверждена. Анафилаксия. При применении тигециклина сообщалось о развитии анафилактических/анафилактоидных реакций, которые потенциально опасны для жизни (см. раздел «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Печеночная недостаточность. Сообщалось о случаях поражения печени, преимущественно холестатического типа, включая случаи печеночной недостаточности с летальным исходом у пациентов, получавших тигециклин. Хотя развитие печеночной недостаточности у пациентов, получавших тигециклин, может быть обусловлено основными заболеваниями или одновременно применяемыми препаратами, необходимо учитывать возможное влияние тигециклина на развитие этого состояния (см. раздел «Побочные реакции»). Антибиотики класса тетрациклинов. Антибиотики класса глицилциклинов структурно схожи с антибиотиками тетрациклинового ряда. При применении тигециклина могут возникать побочные реакции, подобные наблюдаемым при применении антибиотиков тетрациклинового ряда. Побочные реакции могут включать повышенную чувствительность к свету, псевдотумор мозга, панкреатит и антианаболическое действие, которое приводило к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии (см. раздел «Побочные реакции»). Панкреатит. Острый панкреатит, который может быть тяжелой степени, возникал (частота неизвестна) в связи с применением тигециклина (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо учитывать возможность диагноза острый панкреатит у пациентов, получающих тигециклин, если у них наблюдаются клинические симптомы, признаки или отклонения в лабораторных анализах, характерные для острого панкреатита. Большинство известных случаев панкреатита развивались не менее чем через 1 неделю применения тигециклина. В некоторых случаях панкреатит развивался у пациентов, не имевших известных факторов риска развития панкреатита. Обычно после прекращения применения тигециклина состояние пациентов улучшается. Следует рассмотреть целесообразность прекращения применения тигециклина при подозрении на развитие панкреатита. Коагулопатия. Тигециклин может удлинять как протромбиновое время (ПВ), так и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Кроме того, сообщалось о гипофибриногенемии при применении тигециклина. Поэтому параметры свертывания крови, такие как ПВ или другой соответствующий показатель антикоагуляционного теста, включая фибриноген в крови, следует контролировать до начала лечения тигециклином и регулярно во время лечения. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с серьезными заболеваниями и пациентов, также применяющих антикоагулянты. Основные заболевания. Опыт применения тигециклина при инфекциях у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями ограничен. Клинические исследования применения тигециклина для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей чаще проводили с участием пациентов с воспалением подкожной клетчатки (58,6 %) и последующими тяжелыми абсцессами (24,9 %). Пациенты с тяжелыми основными заболеваниями, такими как нарушения иммунитета, инфицированные пролежни, или пациенты, которым требовалось лечение дольше 14 дней (например, с некротическим фасциитом), в исследованиях не участвовали. Также была привлечена ограниченная часть пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет (25,8 %), заболевания периферических сосудов (10,4 %), пациенты, применявшие наркотические препараты внутривенно (4,0 %), и пациенты с ВИЧ-инфекцией (1,2 %). Кроме того, имеется ограниченный опыт лечения пациентов с сопутствующей бактериемией (3,4 %). Поэтому лечение таких пациентов требует осторожности. Результаты масштабного исследования с участием пациентов с инфицированной диабетической стопой показали меньшую эффективность тигециклина по сравнению с референтным препаратом, поэтому его не рекомендуется применять пациентам этой группы (см. раздел «Показания»). Клинические исследования применения тигециклина для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций чаще проводили с участием пациентов с осложненным аппендицитом (50,3 %), а также пациентов с менее распространенными диагнозами, такими как осложненный холецистит (9,6 %), перфорация кишечника (9,6 %), интраабдоминальный абсцесс (8,7 %), перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки (8,3 %), перитонит (6,2 %) и осложненный дивертикулит (6,0 %). У 77,8 % этих пациентов имел место перитонит, выявленный при хирургическом вмешательстве. В исследование было привлечено ограниченное количество пациентов с тяжелыми основными заболеваниями: нарушения иммунитета, тяжелое клиническое состояние по шкале APACHE II > 15 (3,34 %), хирургически выявленные множественные интраабдоминальные абсцессы (11,4 %). Также имеется некоторый опыт лечения пациентов с сопутствующей бактериемией (5,6 %). Поэтому при лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. При применении тигециклина пациентам с тяжелыми осложненными интраабдоминальными инфекциями, возникшими вследствие перфорации кишечника, начальной стадией сепсиса или септическим шоком, следует рассмотреть возможность применения комбинированной антибактериальной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина точно не установлено. Выведение тигециклина с желчью составляет примерно 50 % от общего количества, выводимого из организма. Поэтому необходимо тщательно наблюдать за пациентами с холестазом. Для контроля за состоянием пациентов, применяющих тигециклин вместе с антикоагулянтами, следует проводить исследование протромбинового времени или другие соответствующие исследования коагуляции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При применении почти всех антибактериальных препаратов сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, который по степени тяжести может варьироваться от легкого до опасного для жизни. Поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов с диареей во время или после применения любого антибактериального препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тигециклина может привести к усиленному росту нечувствительных организмов, включая грибы. Во время лечения следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). В исследованиях тигециклина на крысах было выявлено изменение окраски костей. Применение тигециклина в период развития зубов может привести к стойкому изменению окраски зубов у людей (см. раздел «Побочные реакции»).

Беременность. Информации о применении тайгециклина беременным женщинам нет или она ограничена. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Как и антибиотики тетрациклинового ряда, тайгециклин может вызывать стойкое поражение зубов (изменение окраски и дефекты эмали) и задерживать процессы оссификации у плода в результате внутриутробного воздействия во второй половине беременности, а также у детей в возрасте до 8 лет вследствие накопления в тканях с высоким уровнем обмена кальция и образования хелатных комплексов, содержащих кальций (см. раздел «Особенности применения»). Тайгециклин не следует применять беременным женщинам, за исключением клинических случаев, когда женщина нуждается в применении тайгециклина. Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли тайгециклин/метаболиты в грудное молоко. Доступные фармакодинамические/токсикологические данные, полученные в исследованиях на животных, демонстрируют, что тайгециклин/метаболиты проникают в молоко. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев у человека. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/перерыве терапии тайгециклином, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины. Фертильность. Тайгециклин не влиял на спаривание или фертильность крыс при применении в дозах, которые почти в 4,7 раза превышали суточную дозу для человека по значению AUC. У самок крыс не наблюдалось связанных с препаратом эффектов на яичники или овариальные циклы при применении в дозах, которые почти в 4,7 раза превышали суточную дозу для человека по значению AUC.

При применении тайгециклина может возникнуть головокружение, которое может влиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Дозирование. Взрослые. Начальная рекомендуемая доза для взрослых составляет 100 мг, далее следует применять по 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней. Продолжительность лечения следует выбирать в зависимости от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинического ответа пациента. Дети и подростки (в возрасте от 8 до 17 лет). Тигециклин следует применять для лечения детей в возрасте от 8 лет только после консультации с врачом, имеющим достаточный опыт лечения инфекций. - Дети в возрасте от 8 до 12 лет: 1,2 мг/кг тигециклина каждые 12 часов внутривенно, максимальная доза — 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней. - Подростки в возрасте от 12 до 18 лет: 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней. Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени. Пациентам с легким или умеренным поражением печени (степень А и B по классификации Чайлд — Пью) коррекция дозы не требуется. Пациентам (включая детей) с тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Чайлд — Пью) дозу тигециклина следует уменьшить на 50 %. Дозу препарата для взрослых следует уменьшить до 25 мг каждые 12 часов после дозы насыщения 100 мг. Лекарственное средство необходимо применять с осторожностью и контролировать ответ на лечение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Чайлд — Пью) при введении (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения. Тигециклин применяют только путем внутривенной инфузии продолжительностью от 30 до 60 минут (см. раздел «Особенности применения»). Детям желательно вводить тигециклин в виде внутривенной инфузии продолжительностью более 60 минут (см. раздел «Особенности применения»). Информация по восстановлению и разведению лекарственного средства перед применением. Для достижения концентрации тигециклина 10 мг/мл порошок следует восстановить с помощью 5,3 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл), 5 % раствора декстрозы для инъекций (50 мг/мл) или раствора Рингера с лактозой для инъекций. Содержимое флакона следует осторожно перемешать, вращая его до полного растворения порошка. Затем сразу набрать из флакона 5 мл полученного раствора и ввести в пакет для внутривенных инфузий объемом 100 мл или другой подходящий контейнер для инфузии (например в стеклянный флакон). Чтобы получить дозу 100 мг, следует восстановить содержимое 2 флаконов в пакете для внутривенных инфузий объемом 100 мл или в другой подходящей емкости для инфузии (например в стеклянном флаконе). Примечание: флакон содержит 6 % избытка, поэтому 5 мл приготовленного раствора является эквивалентом 50 мг действующего вещества. Восстановленный раствор должен иметь окраску от желтого до оранжевого; если раствор имеет другую окраску, его следует выбросить. Перед введением препараты для парентерального применения необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета (например на зеленый или черный). Тигециклин следует вводить внутривенно через отдельную систему для внутривенных инъекций или через Y-образный катетер. Если одна система используется для последовательного введения нескольких действующих веществ, то перед и после введения тигециклина ее следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл) или 5 % раствором декстрозы для инъекций (50 мг/мл). При проведении инъекций через общую систему необходимо использовать растворы для инфузий, совместимые как с тигециклином, так и с другими лекарственными средствами, которые вводят через эту систему (см. раздел «Несовместимость»). Флакон с лекарственным средством предназначен для однократного использования; неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать согласно местным требованиям. Совместимые растворы для внутривенного введения: - 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл); - 5 % раствор декстрозы для инъекций (50 мг/мл); - раствор Рингера с лактозой для инъекций. Совместимость раствора тигециклина, приготовленного с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида, при введении через Y-образный катетер подтверждена для следующих препаратов или растворителей: амикацин, добутамин, допамина гидрохлорид, гентамицин, галоперидол, раствор Рингера с лактозой, лидокаина гидрохлорид, метоклопрамид, морфин, норэпинефрин, пиперациллин/тазобактам (лекарственная форма, содержащая ЭДТА), калия хлорид, пропофол, ранитидина гидрохлорид, теофиллин и тобрамицин.

Специфической информации о лечении передозировки нет. При однократном введении 300 мг тигециклина в течение 60 минут внутривенно здоровым добровольцам наблюдали увеличение частоты возникновения тошноты и рвоты. Тигециклин не выводится с помощью гемодиализа в значимом количестве.

В целом в ходе 3 и 4 фаз клинических исследований тайгециклина было пролечено 2393 пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей и осложнёнными интраабдоминальными инфекциями. В ходе клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением лекарственного средства, были тошнота (21 %) и рвота (13 %). Эти реакции в большинстве случаев были лёгкой или средней степени, обычно развивались в начале лечения (через 1–2 дня) и были обратимыми. Ниже приведены побочные реакции при применении тайгециклина, выявленные во время клинических исследований и исследований после выхода препарата на рынок (отмечены символом «*»). Частота определяется следующим образом: очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 и < 1/100; редко: ≥ 1/10000 и < 1/1000; очень редко: < 1/10000; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Инфекции и инвазии. Часто: сепсис/септический шок, пневмония, абсцесс, инфекции. Со стороны системы крови и лимфатической системы. Часто: удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение протромбинового времени. Нечасто: тромбоцитопения, повышение международного нормализованного отношения. Редко: гипофибриногенемия. Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна: анафилактические/анафилактоидные реакции* (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»). Нарушения обмена веществ и алиментарные нарушения. Часто: гипогликемия, гипопротеинемия. Со стороны нервной системы. Часто: головокружение. Со стороны сосудистой системы. Часто: флебит. Нечасто: тромбофлебит. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота, рвота, диарея. Часто: боль в брюшной полости, диспепсия, анорексия. Нечасто: острый панкреатит (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны гепатобилиарной системы. Часто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, гипербилирубинемия. Нечасто: желтуха, поражения печени, в основном холестатические. Частота неизвестна: печёночная недостаточность* (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: зуд, высыпания. Частота неизвестна: тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона*. Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто: ухудшение заживления, реакции в месте инъекции, головная боль. Нечасто: воспаление в месте инъекции, боль в месте инъекции, отёк в месте инъекции, флебит в месте инъекции. Лабораторные исследования. Часто: повышение уровня амилазы в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины в крови. Побочные реакции, свойственные антибиотикам. - Псевдомембранозный колит от незначительной степени тяжести до угрожающего жизни (см. раздел «Особенности применения»). - Избыточный рост нечувствительных к антибиотикам микроорганизмов, включая грибы (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, свойственные антибиотикам тетрациклинового ряда. Антибиотики класса глицилциклинов структурно схожи с антибиотиками тетрациклинового ряда. Побочные реакции, возникающие при применении антибиотиков тетрациклинового ряда, могут включать повышенную фоточувствительность, доброкачественную внутричерепную гипертензию, панкреатит и антианаболическое действие, приводившее к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии (см. раздел «Особенности применения»). Применение тайгециклина в период развития зубов может привести к стойкому изменению окраски зубов (см. раздел «Особенности применения»). В ходе 3 и 4 фаз клинических исследований с участием пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей и осложнёнными интраабдоминальными инфекциями серьёзные побочные реакции, связанные с инфекциями, чаще возникали у пациентов, получавших тайгециклин (7,1 %), по сравнению с препаратами сравнения (5,3 %). Существенные различия наблюдали в частоте возникновения сепсиса/септического шока при применении тайгециклина (2,2 %) и препаратов сравнения (1,1 %). В посттерапевтический период изменения уровней АСТ и АЛТ возникали чаще у пациентов, получавших тайгециклин, по сравнению с пациентами, получавшими препарат сравнения, и у которых такие изменения возникали чаще во время терапии. В ходе 3 и 4 фаз клинических исследований с участием пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей и осложнёнными интраабдоминальными инфекциями летальные исходы наблюдались у 2,4 % (54/2216) пациентов, получавших тайгециклин, и у 1,7 % (37/2206) пациентов, получавших активные препараты сравнения.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Нижеуказанные активные вещества нельзя вводить одновременно с тигециклином через один и тот же Y-образный катетер: амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В, диазепам, эзомепразол, омепразол и растворы для внутривенного введения, которые могут привести к увеличению значения рН более чем 7. Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, совместимость которых с тигециклином не была доказана.

Лиофилизат во флаконе из стекла с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой типа «флип-офф»; по 10 флаконов в картонной пачке.

По рецепту

К.Т. РОМФАРМ КОМПАНИ С.Р.Л. / S . C . ROMPHARM COMPANY S . R . L . Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: ул. Ероилор № 1А, г. Отопень, 075100, округ Ильфов, Румыния / Eroilor str . 1 A , Otopeni с ity , 075100, county Ilfov , Romania .