Тагріссо 80 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Тагрисо ( Tagrisso ® )

действующее вещество: осимертиниб; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 40 мг или 80 мг осимертиниба; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия стеарилфумарат; пленочная оболочка: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 40 мг: круглые, двояковыпуклые, бежевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «AZ» над «40» на одной стороне и гладкие на обратной стороне. 80 мг: овальные, двояковыпуклые, бежевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «AZ 80» на одной стороне и гладкие на обратной стороне.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX L01E B04.

Механизм действия Осимертиниб относится к ингибиторам тирозинкиназы (ТКИ). Лекарственное средство является необратимым ингибитором рецепторов эпидермального фактора роста (EGFRs), содержащих сенсибилизирующие мутации (EGFRm) и мутацию ТКИ-резистентности T790M. Фармакодинамические эффекты Исследования in vitro показали, что осимертиниб проявляет высокомощную ингибирующую активность против EGFR в диапазоне всех клинически значимых клеточных линий недрибноклеточного рака легких (НДКРЛ) с сенсибилизирующими мутациями EGFR и мутацией T790M (явные IC 50 s от 6 нМ до 54 нМ против фосфо-EGFR). Это приводит к подавлению роста клеток, при этом активность против EGFR в клеточных линиях дикого типа значительно ниже (явные IC 50 s от 480 нМ до 1,8 мкМ против фосфо-EGFR). Пероральное введение осимертиниба in vivo вызывает уменьшение опухоли как в ксенотрансплантатах НДКРЛ с EGFRm и T790M, так и на трансгенной мышиной модели опухоли легких. Электрофизиология сердца Вероятность удлинения интервала QTc под влиянием лекарственного средства Тагрисо оценивали у 210 пациентов, принимавших осимертиниб в дозе 80 мг в сутки в исследовании AURA2. Чтобы оценить влияние осимертиниба на интервалы QTc, регистрировали серийные ЭКГ после однократного приема и в равновесном состоянии. По результатам фармакокинетического/фармакодинамического анализа прогнозируется связанное с лекарственным средством удлинение интервала QTc на 14 мс на фоне приема 80 мг с верхней границей 16 мс (90 % ДИ). Клиническая эффективность и безопасность Адъювантная терапия НДКРЛ с позитивной мутацией EGFR с или без предварительной адъювантной химиотерапии, исследование ADAURA Эффективность и безопасность лекарственного средства Тагрисо для адъювантного лечения пациентов с НДКРЛ и позитивной мутацией EGFR (Ex19del или L858R), перенесших полную резекцию опухоли, с или без предварительной адъювантной химиотерапии, были продемонстрированы в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (ADAURA). Пациенты, пригодные для участия, с резектабельными опухолями на стадии IB–IIIA (по данным Американской объединённой комиссии по раку [AJCC], 7-е издание) должны были иметь мутации EGFR (Ex19del или L858R), выявленные с помощью анализа на мутации cobas EGFR, проведённого заранее в центральной лаборатории с использованием биопсии или хирургического образца. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для приёма либо лекарственного средства Тагриссо (n = 339, по 80 мг перорально один раз в сутки), либо плацебо (n = 343) после восстановления состояния после операции и прохождения стандартной адъювантной химиотерапии. Пациентов, не получавших адъювантную химиотерапию, рандомизировали в течение 10 недель, а пациентов, получавших адъювантную химиотерапию, – в течение 26 недель после операции. При рандомизации пациентов стратифицировали по типу мутации EGFR (Ex19del или L858R), этнической принадлежности (монголоидная раса или не монголоидная раса) и стадии опухоли в соответствии с Системой классификации злокачественных опухолей (pTNM) (IB или II или IIIA) согласно классификации AJCC, 7-е издание. Лечение проводилось до возникновения рецидива заболевания, развития неприемлемой токсичности или в течение 3 лет. Основным показателем эффективности была выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ) по оценке исследователя в популяции со стадией опухоли II–IIIA. ВБПЗ по оценке исследователя в популяции со стадией опухоли IB–IIIA (общая популяция) был дополнительным показателем эффективности. Другие дополнительные показатели эффективности включали частоту ВБПЗ, общую выживаемость (ОВ), частоту ОВ и время до ухудшения качества жизни, связанного со состоянием здоровья (HRQoL) SF-36. Демографические и исходные характеристики заболевания в общей популяции были следующими: средний возраст 63 лет (диапазон 30–86 лет), ≥ 75 лет (11 %), женский пол (70 %), монголоидная раса (64 %), никогда не курили (72 %), функциональный статус по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 (64 %) или 1 (36 %), стадия IB (31 %), стадия II (34 %) и IIIA (35 %). Что касается статуса мутации EGFR, 55 % составляли делеции в экзоне 19 и 45 % – замены мутации L858R в экзоне 21; 9 пациентов (1 %) также имели параллельно мутацию de novo T790M. Большинство (60 %) пациентов получали адъювантную химиотерапию до рандомизации (26 % IB; 71 % IIA; 73 % IIB; 80 % IIIA). На момент анализа ВБОЗ 205 (61 %) пациентов все еще получали активное лечение; из 73 (11 %) пациентов, которые имели возможность пройти 3-летний период лечения, 40 (12 %) были в группе приема осимертиниба и 33 (10 %) – в группе плацебо. 37 пациентов имели рецидив заболевания во время лечения лекарственным средством Тагриссо. Чаще всего сообщалось о следующих местах возникновения рецидива: легкие (19 пациентов); лимфатические узлы (10 пациентов) и ЦНС (центральная нервная система) (5 пациентов). 157 пациентов имели рецидив заболевания во время лечения плацебо. Чаще всего сообщалось о следующих местах возникновения рецидива: легкие (61 пациент); лимфатические узлы (48 пациентов) и ЦНС (34 пациенты). Исследование ADAURA продемонстрировало статистически значимое снижение риска развития рецидива заболевания или смерти у пациентов, получавших Тагриссо, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в популяции со стадией опухоли II–IIIA. Аналогичные результаты наблюдались в популяции со стадией опухоли IB–IIIA. Результаты эффективности по оценке исследователя, полученные в исследовании ADAURA, представлены в таблице 1. Таблица 1 Результаты эффективности в исследовании ADAURA по оценке исследователя Параметр эффективности Группа пациентов со стадией II–IIIA Группа пациентов со стадией IB–IIIA Тагриссо (N = 233) Плацебо (N = 237) Тагриссо (N = 339) Плацебо (N = 343) Выживаемость без признаков заболевания Число событий (%) 26 (11) 130 (55) 37 (11) 159 (46) Рецидив заболевания (%) 26 (11) 129 (54) 37 (11) 157 (46) Смерть (%) 0 1 (0,4) 0 2 (0,6) Медиана ВБЗ, месяцы (95 % ДИ) НР (38 , 8; НР) 19 , 6 (16 , 6; 24 , 5) НР (НР; НР) 27 , 5 (22 , 0; 35 , 0) ОР (99,06 % ДИ); P-значение 0 , 17 (0 , 11; 0 , 26); < 0 , 0001 a 0,20 (0,14; 0,30); < 0,0001 b ВБЗ через 12 месяцев (%) (95 % ДИ) 97 (94; 99) 61 (54; 67) 97 (95; 99) 69 (63; 73) ВБЗ через 24 месяца (%) (95 % ДИ) 90 (84; 93) 44 (37; 51) 89 (85; 92) 52 (46; 58) ВБЗ через 36 месяцев (%) (95 % ДИ) c, d 78 (65; 87) 28 (19; 38) 79 (69; 86) 40 (32; 48) ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал, НР – не поддаётся расчёту. Результаты ВБЗ получены на основе оценки исследователя. Значение ОР < 1 свидетельствует в пользу лекарственного средства Тагриссо. Медиана последующего наблюдения по показателю ВБЗ составила 22,1 месяца для пациентов, получавших Тагриссо, и 14,9 месяца для пациентов, получавших плацебо (популяция со стадией опухоли II–IIIA), и 16,6 месяца для пациентов, получавших плацебо (популяция со стадией опухоли IB–IIIA). Результаты ВБЗ – это данные первичного анализа (17 января 2020 года). a Скорректировано для промежуточного анализа (33 % зрелость данных) p-значение < 0,0094 было необходимо для достижения статистической значимости. b Скорректировано для промежуточного анализа (29 % зрелость данных) p-значение < 0,0088 было необходимо для достижения статистической значимости. c Количество пациентов в группе риска через 36 месяцев составило 18 человек в группе Тагриссо и 9 человек в группе плацебо (популяция со стадией опухоли II–IIIA). Количество пациентов в группе риска через 36 месяцев составило 27 человек в группе Тагриссо и 20 человек в группе плацебо (популяция с IB–IIIA стадией опухоли). Финальный анализ ОВ (дата закрытия базы данных (ДЗБД) 27 января 2023 г.) продемонстрировал статистически значимое улучшение показателя ОВ у пациентов, получавших лекарственный препарат Тагриссо, по сравнению с плацебо, как в популяции пациентов с заболеванием II–IIIA стадии (100 случаев ОВ [21 % зрелости]; ОР = 0,49; 95,03 % ДИ: 0,33; 0,73; р-значение = 0,0004), так и в общей популяции (IB–IIIA; 124 случаи ОВ [18 % зрелости]; ОР = 0,49; 95,03 % ДИ: 0,34; 0,70; р-значение < –0,0001). В обеих популяциях медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп лечения, а значения 95 % ДИ не были вычислены. Медиана времени последующего наблюдения для достижения ОВ у всех пациентов составила 59,9 месяца (популяция заболевания II–IIIА стадии) и 60,4 месяца (популяция заболевания IB–IIIА стадии) в группе Тагриссо и 56,2 месяца (популяция заболевания II–IIIА стадии) и 59,4 месяца (популяция заболевания IB–IIIА стадии) в группе плацебо. Преимущество Тагриссо в отношении ВБОЗ по сравнению с плацебо было последовательным во всех предварительно определенных анализируемых подгруппах пациентов, включая подгруппы по этнической принадлежности, возрасту, полу и по типу мутации EGFR (Ex19Del или L858R). Поисковый анализ ВБОЗ в отношении поражений ЦНС (время до рецидива поражений ЦНС или смерти) для пациентов, получавших лекарственный препарат Тагриссо, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, выявил значение ОР = 0,18 (95 % ДИ: 0,10; 0,33; p < 0,0001) для общей популяции (стадия IB–IIIA). Результаты по сообщению пациента Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQL), в исследовании ADAURA оценивали с помощью Краткого опросника для оценки качества жизни из 36 вопросов, версия 2 (SF-36v2). Опросник SF-36v2 заполняли через 12 недель, 24 недели, а затем каждые 24 недель с момента рандомизации и до завершения лечения или отмены лекарственного препарата. В целом HRQL сохранялась в обеих группах до 30 месяцев, при этом по меньшей мере 70 % пациентов в популяции с II–IIIA стадией опухоли не испытывали клинически значимого ухудшения показателей физического здоровья по опроснику SF-36 или смерти (70 % в группе Тагриссо по сравнению с 76 % в группе плацебо), либо психического здоровья по SF-36 или смерти (70 % в группе Тагриссо по сравнению с 71 % в группе плацебо). Местнораспространённый, нерезектабельный НМРЛ с положительным статусом мутации EGFR (исследование LAURA) Эффективность и безопасность лекарственного средства Тагриссо для лечения пациентов с местнораспространённым нерезектабельным НМРЛ с наличием мутации EGFR, у которых заболевание не прогрессировало во время или после радикальной химиолучевой терапии на основе платины, оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании (LAURA). Пациенты должны были получать сопутствующую химиолучевую терапию (concurrent chemoradiation therapy (CCRT)) или последовательную химиолучевую терапию (sequential chemoradiation therapy (SCRT)), при которой не менее 2 циклов или 5 еженедельных доз химиотерапии на основе платины и общая доза облучения 60 Гр ± 10 % (54–66 Гр) должны были быть получены за ≤ 6 недель до рандомизации. В образцах опухолевой ткани пациента должна была быть мутация EGFR (делеции в экзоне 19 или замена мутации [L858R] в экзоне 21), выявленная с помощью анализа в центральной или местной лаборатории с использованием сертифицированного/одобренного теста. Пациенты были рандомизированы (2:1) для приёма либо Тагриссо в дозе 80 мг перорально один раз в сутки (n = 143), либо плацебо (n = 73). Рандомизация была стратифицирована по стратегии предшествующей химиолучевой терапии (CCRT или SCRT), стадии опухоли до химиолучевой терапии (IIIA или IIIB/IIIC) и принадлежности к китайской когорте. Пациенты продолжали получать исследуемый препарат до появления признаков непереносимости терапии или до подтверждения прогрессирования заболевания. В случае прогрессирования разрешался перевод пациента из группы плацебо в группу Тагриссо. Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) на основе независимой центральной оценки в слепом режиме (НЦОСР). Дополнительные конечные точки эффективности включали ОВ и ВБП в ЦНС по оценке нейрорадиолога НЦОСР. Исходные демографические данные и характеристики заболевания в общей исследуемой популяции были следующими: медианный возраст 63 лет (диапазон 36–84 лет), возраст ≥ 75 лет (13 %), женский пол (61 %), монголоидная раса (82 %), европеоидная раса (14 %), никогда не курили (70 %). Исходный показатель функционального статуса по шкале ВОЗ составлял 0 (51 %) или 1 (49 %); 35 % пациентов имели НМРЛ стадии IIIA, 49 % — стадии IIIB и 16 % — стадии IIIC. Что касается статуса мутации EGFR, то 54 % составляли делеции в экзоне 19 и 45 % — мутации в экзоне 21 (L858R). До рандомизации 89 % пациентов получали CCRT, 11 % пациентов получали SCRT. Все пациенты получали химиотерапию на основе препаратов платины (55 % — химиотерапия на основе карбоплатина, 44 % — химиотерапия на основе цисплатина). Медиана общей дозы облучения составляла 60 Гр для пациентов в обеих группах. Лечение препаратом Тагриссо после химиолучевой терапии на основе платины обеспечило статистически значимое удлинение ВБП по сравнению с плацебо (зрелость данных 56 %; ОР = 0,16; 95 % ДИ: 0,10; 0,24; P < 0,001, медиана — 39,1 месяца и 5,6 месяца соответственно). Согласно протоколу, все пациенты в начале исследования прошли магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, и все пациенты, кроме одного, прошли плановую МРТ головного мозга во время лечения. По данным нейрорадиологического анализа, в группе Тагриссо у меньшей доли пациентов возникли новые поражения ЦНС по сравнению с группой плацебо (17/143 [12 %] против 26/73 [36 %] соответственно). На момент промежуточного анализа ОВ (дата закрытия базы данных (ДЗБД) 5 января 2024 г.) статистическая значимость не была достигнута. Пятьдесят из 62 пациентов (80,6 %) в группе плацебо после прогрессирования болезни, подтверждённого НЦОСР, лечились лекарственным средством Тагрисо. Результаты эффективности в исследовании LAURA приведены в таблице 2. Таблица 2 Результаты эффективности в исследовании LAURA Параметр эффективности Тагрисо (N = 143) Плацебо (N = 73) Выживаемость без прогрессии a Количество событий (%) 57 (40) 63 (86) Медиана ВБП, месяцы (95 % ДИ) 39,1 (31,5; НР) 5,6 (3,7; 7,4) ОР (95 % ДИ); P-значение 0,16 (0,10; 0,24); P < 0,001 Общая выживаемость Количество смертей (%) 28 (20) 15 (21) Медиана ОВ, месяцы (95 % ДИ) 54,0 (46,5; НР) НР (42,1; НР) ОР (95 % ДИ); P-значение 0,81 (0,42; 1,56); P = 0,530 a ОР — отношение рисков, ДИ — доверительный интервал, НР — не поддаётся расчёту ВБП по оценке НЦОСР. Медиана последующего наблюдения для оценки ВБП у всех пациентов составила 22,0 месяца в группе Тагрисо и 5,6 месяца в группе плацебо. a Скорректировано для промежуточного анализа (зрелость данных 20 %) p-значение < 0,000036 было необходимо для достижения статистической значимости. Ранее не леченный местнораспространённый или метастатический НМРЛ с положительным статусом мутации EGFR FLAURA – монотерапия Эффективность и безопасность Тагрисо для лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим НМРЛ, с положительным статусом мутации EGFR, не подлежащих радикальной хирургии или лучевой терапии, или пациентов с метастатическим НМРЛ, не получавших предварительного системного лечения прогрессирующей болезни, продемонстрированы в рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании (FLAURA). Образцы ткани опухоли пациента должны были иметь одну из двух наиболее распространённых мутаций EGFR, как известно, связанных с чувствительностью к EGFR TKI (Ex19del или L858R), что определено по тестированию в местной или центральной лаборатории. Пациентов рандомизировали 1:1 для приёма Тагриссо (n = 279, 80 мг перорально один раз в сутки) или компаратора EGFR TKI (ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста) (n = 277, гефитиниба 250 мг перорально один раз в сутки или эрлотиниба 150 мг один раз в сутки). Рандомизация была распределена по типу мутации EGFR (Ex19del или L858R) и этническому признаку (монголоидная раса или не монголоидная). Пациенты получали исследуемую терапию до непереносимости лечения или до определения исследователем того, что пациент больше не получает клинической пользы. Для пациентов, получавших EGFR TKI-компаратор, после прогрессирования был разрешён переход к открытому применению Тагриссо, если образцы опухоли были с положительным статусом мутации T790M. Первичной конечной точкой эффективности была ВБП, которую оценивал исследователь. Базовые демографические данные и характеристики болезни общей исследуемой популяции: средний возраст 64 лет (диапазон 26–93 лет), ≥ 75 лет (14 %), женский пол (63 %), европеоидная раса (36 %), монголоидная раса (62 %), никогда не курили (64 %), функциональный статус по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1 (100 %), метастатическое поражение костей (36 %), экстраторакальные висцеральные метастазы (35 %), метастазы в ЦНС (21 %, выявленных по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предшествующей операцией и/или предшествующей лучевой терапией метастазов в ЦНС). Тагриссо продемонстрировал клинически и статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с EGFR TKI-компаратором (медиана 18,9 месяца и 10,2 месяца соответственно, ОР = 0,46; 95 % ДИ: 0,37; 0,57; P < 0,0001). Результаты эффективности в исследовании FLAURA по оценке исследователя приведены в таблице 3. Заключительный анализ ОВ (58 % зрелость данных) продемонстрировал статистически значимое улучшение этого показателя ОР = 0,799 (95,05 % ДИ: 0,641; 0,997) и клинически значимое увеличение средней продолжительности выживаемости пациентов, рандомизированных в группу применения лекарственного средства Тагрисо, по сравнению с компаратором EGFR TKI (таблица 3). Большая часть пациентов, принимавших Тагрисо, была жива через 12, 18, 24 и 36 месяцев (89 %, 81 %, 74 % и 54 % соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими компаратор EGFR TKI (83 %, 71 %, 59 % и 44 % соответственно). Анализ конечных точек после прогрессии показал, что преимущество ВБП сохранилось при применении последующих линий терапии.

Таблица 3 Результаты эффективности в исследовании FLAURA по оценке исследователя

Параметр эффективности | Тагрисо (N = 279) | Компаратор EGFR TKI (гефитиниб или эрлотиниб) (N = 277)

ВБП (выживаемость без прогрессирования) Количество событий (62 % зрелость данных) | 136 (49) | 206 (74) Медиана ВБП, месяцы (95 % ДИ) | 18,9 (15,2; 21,4) | 10,2 (9,6; 11,1) ОР (95 % ДИ), P-значение | 0,46 (0,37; 0,57); P < 0,0001

Общая выживаемость Количество случаев смерти (58 % зрелость данных) | 155 (56) | 166 (60) Медиана ОВ, месяцы (95 % ДИ) | 38,6 (34,5; 41,8) | 31,8 (26,6; 36,0) ОР (95,05 % ДИ), P-значение | 0,799 (0,641; 0,997); P = 0,0462 a

Частота объективного ответа (ЧОО)* | 1 Количество случаев ответа (n). Частота ответа (95 % ДИ) 223 80 % (75; 85) 210 76 % (70; 81) Отношение шансов (95 % ДИ), P-значение 1,3 (0,9; 1,9); P = 0,2421 Продолжительность ответа (ПО) * b Медиана ПО, месяцы (95 % ДИ) 17,2 (13,8; 22,0) 8,5 (7,3; 9,8) Вторая ВБП после начала первой последующей терапии (ВБП2) Количество пациентов с вторым прогрессированием (%) 73 (26) 106 (38) Медиана ВБП2, месяцы (95 % ДИ) НР (23,7; НР) 20,0 (18,0; НР) ОР (95 % ДИ), P-значение 0,58 (0,44; 0,78); P = 0,0004 Время от рандомизации до первой последующей терапии или смерти (TFST) Количество пациентов, получивших первую последующую терапию или умерших (%) 115 (41) 175 (63) Медиана TFST, месяцы (95 % ДИ) 23,5 (22,0; НР) 13,8 (12,3; 15,7) ОР (95 % ДИ), P-значение 0,51 (0,40; 0,64); P < 0,0001 Время от рандомизации до второй последующей терапии или смерти (TSST) Количество пациентов, получивших вторую последующую терапию или умерших (%) 75 (27) 110 (40) Медиана TSST, месяцы (95 % ДИ) НР (НР; НР) 25,9 (20,0; НР) ОР (95 % ДИ), P-значение 0,60 (0,45; 0,80); P = 0,0005 ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал, НР – не поддается расчету. Показатели ВБП, ЧОО, ПО и ВБП2 получены на основании оценки исследователя по RECIST. *На основании неподтвержденного ответа. Средний срок последующего наблюдения составил 15,0 месяца для пациентов, получавших Тагриссо, и 9,7 месяца для пациентов, получавших EGFR TKI-компаратор. Медиана наблюдения за выживаемостью составила 35,8 месяца для пациентов, получавших Тагриссо, и 27,0 месяца для пациентов, получавших EGFR TKI-компаратор. Результаты оценки показателей ВБП, ЧОО, ПО, ВБП2, TFST и TSST были получены после ДЗБД 12 июня 2017 года. Показатели ОВ были получены после ДЗБД 25 июня 2019 года. ОР < 1 в пользу Тагриссо, отношение шансов > 1 в пользу Тагриссо. a Скорректировано для промежуточного анализа при зрелости данных 25 %, для достижения статистической значимости требовалось значение р < 0,0495. Частота объективного ответа (ЧОО) по результатам BICR («слепой» независимой централизованной оценки) согласовывалась с ЧОО, сообщённой по оценке исследователя; ЧОО по результатам BICR составила 78 % (95 % ДИ: 73; 83) в группе Тагриссо и 70 % (95 % ДИ: 65; 76) при применении компаратора EGFR TKI. Преимущество Тагриссо по ВБП по сравнению с компаратором EGFR TKI было последовательным во всех предопределённых анализируемых подгруппах пациентов, включая подгруппы по этнической принадлежности, возрасту, полу, статусу курения, статусу метастазов ЦНС на исходном уровне и по типу мутации EGFR (делеция Exon 19 или L858R). Данные об эффективности при метастазах в ЦНС, исследование FLAURA Пациенты с метастазами в ЦНС, которые не нуждаются в стероидах и имеют стабильный неврологический статус, по меньшей мере через две недели после окончания окончательной терапии и терапии стероидами, были приемлемыми для рандомизации в исследовании FLAURA. Из 556 пациентов у 200 пациентов проведено исходное сканирование мозга. Результаты BICR этих сканов определили подгруппу из 128 (23 % от 556) пациентов с метастазами в ЦНС; эти данные приведены в таблице 4. Эффективность при метастазах ЦНС по оценке RECIST (версия 1.1) в исследовании FLAURA показала статистически значимое улучшение ВБП в ЦНС (ОР = 0,48; 95 % ДИ 0,26; 0,86; P = 0,014). Таблица 4 Эффективность для ЦНС по результатам BICR у пациентов с метастазами в ЦНС на исходном сканировании мозга в исследовании FLAURA Параметр эффективности Тагриссо N = 61 Компаратор EGFR TKI (гефитиниб или эрлотиниб) N = 67 ВБП в ЦНС a Количество событий (%) 18 (30) 30 (45) Медиана ВБП в ЦНС, месяцы (95 % ДИ) НР (16,5; НР) 13,9 (8,3; НР) ОР (95 % ДИ), P-значение 0,48 (0,26; 0,86); P = 0,014 Без прогрессирования в ЦНС и живы через 6 месяцев (%) (95 % ДИ) 87 (74; 94) 71 (57; 81) Без прогрессирования в ЦНС и живы через 12 месяцев (%) (95 % ДИ) 77 (62; 86) 56 (42; 68) ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал, НР – не поддаётся расчёту. ВР < 1 в пользу Тагриссо, отношение шансов > 1 в пользу Тагриссо. a ВБП в ЦНС, определяемая по RECIST (версия 1.1) по результатам BICR для ЦНС (измеримые и неизмеримые поражения ЦНС на исходном этапе с помощью BICR) n = 61 для Тагриссо и n = 67 для компаратора EGFR TKI; ответы не подтверждены. В заранее определенной подгруппе ВБП по статусу метастазов в ЦНС (выявленных по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предыдущей операцией, и/или предыдущей лучевой терапией метастазов в ЦНС) на момент включения в исследование была оценена в исследовании FLAURA. Независимо от состояния поражения ЦНС на момент включения в исследование, у пациентов группы приема Тагриссо продемонстрировано преимущество по эффективности по сравнению с пациентами группы компаратора EGFR TKI; было меньше пациентов с новыми поражениями ЦНС в группе Тагриссо по сравнению с группой компаратора EGFR TKI (Тагриссо, 11/279 [3,9 %] по сравнению с компаратором EGFR TKI, 34/277 [12,3 %]). В подгруппе пациентов без поражений ЦНС на исходном этапе в группе Тагриссо было выявлено меньше новых поражений ЦНС по сравнению с группой компаратора EGFR TKI (7/226 [3,1 %] против 15/214 [7,0 %] соответственно). Результаты по сообщению пациента (РПП) Симптомы, сообщенные пациентом, и HRQL были собраны в электронном режиме с помощью EORTC QLQ-C30 и модуля рака легкого (EORTC QLQ-LC13). LC13 сначала проводили один раз в неделю в течение первых 6 недель, затем каждые 3 недели до и после прогрессирования. C30 оценивали каждые 6 недель до и после прогрессирования. В исходном исследовании не было выявлено различий между симптомами, сообщенными пациентами, их функциональным состоянием или HRQL в группах Тагриссо и компараторов EGFR TKI (гефитиниб или эрлотиниб). Комплаенс в течение первых 9 месяцев был преимущественно высоким (≥ 70 %) и схожим в обеих группах. Анализ основных симптомов рака легких Данные, собранные с начала исследования до 9-го месяца, демонстрировали аналогичные улучшения в группах сравнения Тагриссо и EGFR TKI по пяти заранее определенным основным симптомам, о которых сообщали пациенты (ИСП) (кашель, одышка, боль в груди, утомляемость и потеря аппетита), с улучшением кашля до установленных клинически значимых границ. До 9 месяца не было клинически значимых расхождений в симптомах, о которых сообщали пациенты, между группами Тагриссо и EGFR TKI (оценивалось по разнице ≥ 10 баллов). Анализ HRQL и улучшения физического функционирования Обе группы сообщали о схожих улучшениях в большинстве доменов функционирования и глобального состояния здоровья / HRQL, что свидетельствует об улучшении общего состояния здоровья пациентов. До 9 месяца не было клинически значимых различий между Тагриссо и EGFR TKI в функциональном состоянии пациентов, особенностях организма или HRQL. FLAURA2 – комбинированная терапия Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Тагриссо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с положительным статусом мутации гена EGFR, которые ранее не получали системной терапии, были продемонстрированы в рандомизированном открытом активно контролируемом исследовании (FLAURA2). В образцах опухолевой ткани пациентов должна была быть выявлена одна из двух распространенных мутаций гена EGFR, которые, как известно, связаны с чувствительностью опухоли к ингибиторам тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (ИТК EGFR) (Ex19del или L858R), определенная с помощью локального или централизованного анализа. Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1) для получения одной из нижеуказанных схем лечения: · Тагриссо (80 мг) перорально один раз в сутки с пеметрекседом (500 мг/м 2) и препаратом на выбор исследователя – цисплатином (75 мг/м 2) или карбоплатином (AUC5) внутривенно в день 1 каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов, после чего Тагриссо (80 мг) перорально 1 раз в сутки и пеметрексед (500 мг/м 2) внутривенно каждые 3 недель (n = 279); · Тагриссо (80 мг) перорально один раз в сутки (n = 278). Рандомизация была стратифицирована по расовой принадлежности (китайцы/монголоидная раса, не китайцы/монголоидная раса или не монголоидная раса), функциональному статусу по шкале ВОЗ (0 или 1) и методу анализа ткани (централизованный или местный). Пациенты получали исследуемую терапию до непереносимости лечения или до определения исследователем того, что пациент больше не получает клинической пользы. Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя согласно критериям RECIST 1.1, а основной вторичной конечной точкой эффективности – общая выживаемость (ОВ). Исходные демографические данные и характеристики болезни общей исследуемой популяции были следующими: медианный возраст 61 год (диапазон 26–85 лет), ≥ 75 лет (8 %), женский пол (61 %), монголоидная раса (64 %), европеоидная раса (28 %), никогда не курили (66 %). Исходный функциональный статус по шкале ВОЗ 0 (37 %) или 1 (63 %); 98,7 % пациентов имели преимущественно аденокарциному по гистологии. Среди пациентов, имевших метастазы, 49 % имели метастазы в кости, 53 % – внегрудные метастазы и 20 % – метастазы в печень. 41 % пациентов имели метастазы в ЦНС (определенные исследователем на основании локализации поражения ЦНС на исходном уровне, медицинских данных и/или предшествующего хирургического вмешательства, и/или предшествующей лучевой терапии метастазов в ЦНС). Что касается типа мутации гена EGFR при рандомизации, то у 60,5 % опухолей была выявлена делеция 19 экзона и в 38,2 % – 21 экзона L858R; у 0,7 % пациентов опухоли имели делецию как 19 экзона, так и 21 экзона L858R. При применении лекарственного средства Тагрисо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины наблюдалось статистически значимое улучшение ВБП по сравнению с таковым при монотерапии Тагрисо. Улучшение ВБП было согласованным во всех проанализированных подгруппах. На момент второго промежуточного анализа ОВ (ДЗБД 8 января 2024 г.) статистической значимости не было достигнуто. Результаты эффективности исследования FLAURA2 по оценке исследователя приведены в таблице 5. Таблица 5 Результаты эффективности исследования FLAURA2 по оценке исследователя Параметр эффективности Тагрисо с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины (N = 279) Тагрисо (N = 278) Выживаемость без прогрессирования Количество событий (%) 120 (43) 166 (60) Медиана ВБП, месяцы (95 % ДИ) a 25,5 (24,7; НР) 16,7 (14,1; 21,3) ОР (95 % ДИ); P-значение 0,62 (0,49; 0,79); P < 0,0001 Общая выживаемость Количество смертей (%) 100 (36) 126 (45) Медиана ОВ, месяцы (95 % ДИ) НР (38,0; НР) 36,7 (33,2; НР) ОР (95 % ДИ); P-значение 0,75 (0,57; 0,97); P = 0,0280 b ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал, НР – не поддается расчету ВБП определяется по оценке исследователя согласно RECIST. Медиана последующего наблюдения за ВБП у всех пациентов составила 19,5 месяца в группе применения Тагрисо с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины и 16,5 месяца в группе монотерапии Тагрисо. Результаты ВБП приведены по состоянию на ДЗБД 3 апреля 2023 г. (зрелость данных – 51 %). Результаты ОВ приведены по состоянию на ДЗБД 8 января 2024 г. (зрелость данных – 41 %). a Результаты ВБП, полученные по результатам BICR, согласуются с данными, полученными по оценке исследователя. b На основе второго промежуточного анализа (зрелость данных – 41 %) для достижения статистической значимости было необходимо р-значение < 0,000001. Данные об эффективности лечения метастазов в ЦНС в исследовании FLAURA2

Пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС, не нуждающиеся в применении стероидов и имеющие стабильный неврологический статус не менее чем через две недели после окончания окончательной терапии и терапии стероидами, были приемлемы для рандомизации в исследовании FLAURA2. Всем пациентам было проведено первичное сканирование головного мозга. Результаты BICR этих сканов с использованием модифицированной шкалы RECIST позволили выделить подгруппу из 222/557 (40 %) пациентов с измеряемыми и/или неизмеряемыми поражениями ЦНС (полная выборка пациентов с поражением ЦНС, подлежавших анализу (cFAS – central nervous system full analysis set)) и еще одну подгруппу из 78/557 (14 %) пациентов с измеряемыми поражениями ЦНС (выборка пациентов с поражениями ЦНС, у которых оценивали ответ на лечение (cEFR – central nervous system evaluable for response)). По данным поискового анализа частота ответа со стороны ЦНС составила > 65 % в обеих группах лечения; частота полного ответа была выше в группе применения Тагриссо с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины (59,3 % пациентов) по сравнению с частотой в группе монотерапии Тагриссо (43,3 % пациентов). Медиана ТО не была достигнута в группе применения Тагриссо с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины и составила 26,2 месяца в группе монотерапии Тагриссо. В подгруппе cEFR 47,5 % пациентов в группе применения Тагриссо с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины достигли полного ответа со стороны ЦНС по сравнению с 15,8 % пациентов в группе монотерапии Тагриссо. Пациенты – участники исследования AURA3 – с НМРЛ и наличием мутации T790M, которые ранее уже получали лечение Эффективность и безопасность лекарственного средства Тагрисо для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с наличием мутации T790M, у которых заболевание прогрессировало на фоне терапии EGFR TKI или после ее завершения, были доказаны в рандомизированном открытом исследовании 3 фазы с активным контролем (AURA3). Все пациенты должны были иметь НМРЛ с мутацией EGFR T790M, выявленной с помощью анализа cobas EGFR, выполнявшегося в центральной лаборатории перед рандомизацией. Статус мутации T790M также оценивали с помощью ДНК циркулирующей опухоли (ДНКцо), выделенной из образца плазмы, взятого в ходе отбора. Первичным показателем эффективности была ВБП по оценке исследователя. Дополнительными показателями эффективности были частота объективного ответа (ЧОО), продолжительность ответа (ПО) и ОВ по оценке исследователя. Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 (Тагрисо : двухкомпонентная химиотерапия на основе платины) для лечения лекарственным средством Тагрисо (n = 279) или для применения двухкомпонентной химиотерапии на основе платины (n = 140). Рандомизацию стратифицировали по этническому происхождению (пациенты азиатского происхождения и пациенты другого происхождения). Пациенты в группе Тагрисо получали лекарственное средство Тагрисо 80 мг перорально один раз в сутки до появления признаков непереносимости терапии или до заключения исследователя об отсутствии пользы для пациента от продолжения такого лечения. Химиотерапия состояла из пеметрекседа 500 мг/м 2 с карбоплатином AUC5 или пеметрекседа 500 мг/м 2 с цисплатином 75 мг/м 2 в день 1 каждого 21-дневного цикла до 6 циклов. Пациенты, у которых заболевание не прогрессировало после четырех циклов химиотерапии на основе платины, могли получать поддерживающую терапию пеметрекседом (пеметрексед 500 мг/м 2 в день 1 каждого 21-дневного цикла). Пациенты в группе химиотерапии, у которых наблюдалось объективное прогрессирование по данным рентгенографии (по оценке исследователя и подтверждённое независимой централизованной экспертизой данных визуализации), имели возможность начать лечение лекарственным средством Тагрисо. Базовые демографические данные и характеристики болезни общей исследуемой популяции: средний возраст 62 лет, ≥ 75 лет (15 %), женский пол (64 %), европеоидная раса (32 %), монголоидная раса (65 %), никогда не курили (68 %), функциональный статус по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1 (100 %). Пятьдесят четыре процента (54 %) пациентов имели висцеральные метастазы за пределами грудной клетки, в том числе 34 % с метастазами в ЦНС (выявленными по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предшествующей операцией и/или предшествующей лучевой терапией метастазов в ЦНС) и 23 % с метастазами в печени. Сорок два процента (42 %) пациентов имели метастатическое поражение костей. В исследовании AURA3 было доказано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших лечение лекарственным средством Тагрисо, по сравнению с химиотерапией. Результаты исследования AURA3 относительно эффективности по оценке исследователя представлены в таблице 6. Между группами лечения не наблюдалось статистически значимой разницы в окончательном анализе ОВ. Таблица 6 Результаты исследования AURA3 по эффективности по оценке исследователя Показатель эффективности Тагриссо (N = 279) Химиотерапия (пеметрексед/ цисплатин или пеметрексед/ карбоплатин) (N = 140) Выживаемость без прогрессирования Количество случаев (зрелость данных, %) 140 (50) 110 (79) Медиана ВБП, месяцы (95 % ДИ) 10,1 (8,3; 12,3) 4,4 (4,2; 5,6) ОР (95 % ДИ); Р-значение 0,30 (0,23; 0,41); P < 0,001 Общая выживаемость a Количество случаев смерти (зрелость данных, %) 188 (67,4) 93 (66,4) Медиана ОВ, месяцы (95 % ДИ) 26,8 (23,5; 31,5) 22,5 (20,2; 28,8) ОР (95,56 % ДИ); Р-значение 0,87 (0,67; 1,13); Р = 0,277 Частота объективного ответа b Количество случаев ответа, частота ответа (95 % ДИ) 197 71 % (65; 76) 44 31 % (24; 40) Отношение шансов (95 % ДИ); Р-значение 5,4 (3,5; 8,5); P < 0,001 Продолжительность ответа (ПО) b Медиана ПО, месяцы (95 % ДИ) 9,7 (8,3; 11,6) 4,1 (3,0; 5,6) ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал; НР – не поддается расчету; ОВ – общая выживаемость. Все результаты по эффективности представлены по оценке исследователя на основе критериев RECIST. a Финальный анализ ОВ проводился при 67 % зрелости данных. ДИ для ОР согласован с предыдущими промежуточными анализами. При анализе ОВ не вносилась поправка на потенциальное влияние перехода (99 [71 %] пациентов группы химиотерапии) на последующее лечение осимертинибом. b Результаты по ЧОО и ПО по оценке исследователя согласовывались с полученными согласно BICR; ЧОО по результатам BICR составила 64,9 % [95 % ДИ: 59,0; 70,5] для осимертиниба и 34,3 % [95 % ДИ: 25,6; 42,8] для химиотерапии; ПО по оценке исследователя составила 11,2 месяца (95 % ДИ: 8,3; НР) для осимертиниба и 3,1 месяца (95 % ДИ: 2,9; 4,3) для химиотерапии. Анализ чувствительности ВБП, проведённый с использованием BICR, показал, что медиана ВБП составила 11,0 месяца для группы лечения препаратом Тагриссо по сравнению с 4,2 месяца для группы химиотерапии. Результаты анализа показали эффект лечения (ОР 0,28; 95 % ДИ: 0,20; 0,38), соответствующий оценке исследователя. Клинически значимое улучшение ВБП с ОР менее 0,50 в пользу пациентов, принимавших лекарственный препарат Тагрисо, по сравнению с получавшими химиотерапию, стабильно наблюдалось во всех предварительно определённых группах, проанализированных, включая группы по этническому происхождению, возрасту, полу, курению в анамнезе и наличию мутации EGFR (делеция экзона 19 и L858R). Данные об эффективности лекарственного средства у пациентов с метастазами в ЦНС в исследовании AURA3 Пациенты с бессимптомными стабильными метастазами в головной мозг, которые не нуждались в лечении стероидами в течение по меньшей мере 4 недель до начала исследуемого лечения, могли быть рандомизированы в исследование. Результаты BICR эффективности при метастазах в ЦНС согласно критериям RECIST, версия 1.1, в подгруппе с 116/419 (28 %) пациентов с метастазами в ЦНС, выявленными по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне, представлены в таблице 7. Таблица 7 Эффективность в отношении ЦНС по результатам BICR у пациентов с метастазами в ЦНС, выявленными по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне, в исследовании AURA3

Показатель эффективности | Тагриссо | Химиотерапия (пеметрексед/ цисплатин или пеметрексед/ карбоплатин) Частота объективного ответа в ЦНС a | Частота ответа в ЦНС, % (n/N) (95 % ДИ) | 70 % (21/30) (51; 85) | 31 % (5/16) (11 %; 59 %) Отношение шансов (95 % ДИ); Р-значение | 5,1 (1,4; 21); Р = 0,015 Длительность ответа в ЦНС b | Медиана ДО в ЦНС, месяцы (95 % ДИ) | 8,9 (4,3; НР) | 5,7 (НР; НР) Частота контроля заболевания в ЦНС c | Частота контроля заболевания в ЦНС % (n/N) (95 % ДИ) | 87 % (65/75) (77; 93) | 68 % (28/41) (52; 82) Отношение шансов (95 % ДИ); Р-значение | 3 (1,2; 7,9); Р = 0,021 Выживаемость без прогрессирования в ЦНС | 3 N = 75 | N = 41 Количество событий (зрелость данных, %) | 19 (25) | 16 (39) Медиана ВБП в ЦНС, месяцы (95 % ДИ) | 11,7 (10; НР) | 5,6 (4,2; 9,7) ОР (95 % ДИ); Р-значение | 0,32 (0,15; 0,69); 0,004

a Частота объективного ответа в ЦНС и длительность ответа, определенные согласно критериям RECIST, версия 1.1, по результатам BICR для ЦНС в популяции пациентов, поддающихся оценке ответа (пригодные для измерения очага в ЦНС на исходном уровне по результатам BICR): n = 30 для Тагриссо и n = 16 для химиотерапии. b На основе данных только пациентов с ответом; ДО определяли как время от даты первого документального подтверждения ответа (полного ответа или частичного ответа) до прогрессирования заболевания или смерти; частоту контроля заболевания (ЧКЗ) определяли как долю пациентов с ответом (полным ответом или частичным ответом) или стабильным заболеванием ≥ 6 недель. c Выживаемость без прогрессирования в ЦНС определена согласно критериям RECIST, версия 1.1, по результатам BICR для ЦНС в популяции пациентов для полного анализа (пригодные и не пригодные для измерения очага в ЦНС на исходном уровне по результатам BICR): n = 75 для Тагриссо и n = 41 для химиотерапии. Значение ВР < 1 свидетельствует в пользу лекарственного средства Тагрисо. В исследовании AURA3 было показано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, принимавших лекарственное средство Тагрисо, по сравнению с получавшими химиотерапию, независимо от статуса метастазов в ЦНС на момент включения в исследование. Результаты по сообщениям пациентов Сообщения пациентов о симптомах и связанном со состоянием здоровья качестве жизни (HRQL) собирались в электронном виде с помощью опросника EORTC QLQ-C30 и его модуля для рака легких (EORTC QLQ-LC13). Опросник LC13 первоначально заполнялся один раз в неделю в течение первых 6 недель, затем каждые 3 недель до и после прогрессирования. C30 оценивался каждые 6 недель до и после прогрессирования. Анализ ключевых симптомов рака легких Лекарственное средство Тагрисо обеспечило облегчение симптомов рака легких, о которых сообщили пациенты, по сравнению с химиотерапией, что подтверждает статистически значимое различие в среднем изменении от исходного уровня по сравнению с химиотерапией на протяжении всего периода от рандомизации до 6 месяцев для 5 заранее выбранных симптомов (потеря аппетита, кашель, боль в грудной клетке, одышка и повышенная утомляемость), как показано в таблице 8. Таблица 8 Смешанная модель повторных измерений – ключевые симптомы рака легких – среднее изменение от исходного уровня у пациентов группы лечения препаратом Тагриссо по сравнению с химиотерапией Потеря аппетита Кашель Боль в грудной клетке Одышка Повышенная утомляемость Группы Тагриссо (279) Химиотерапия (140) Тагриссо (279) Химиотерапия (140) Тагриссо (279) Химиотерапия (140) Тагриссо (279) Химиотерапия (140) Тагриссо (279) Химиотерапия (140) N 239 97 228 113 228 113 228 113 239 97 Скорректированное среднее значение -5,51 2,73 -12,22 -6,69 -5,15 0,22 -5,61 1,48 -5,68 4,71 Рассчитанная разница (95 % ДИ) -8,24 (-12,88; 3,60) -5,53 (-8,89; -2,17) -5,36 (-8,20; -2,53) -7,09 (-9,86; -4,33) -10,39 (-14,55; -6,23) р-значение p < 0,001 р = 0,001 р < 0,001 р < 0,001 р < 0,001 Данные о скорректированном среднем значении и рассчитанные разницы получены с помощью анализа смешанной модели повторных измерений (СМПИ). Модель включала пациента, лечение, визит, взаимодействие между лечением и визитом, оценку симптомов на исходном уровне и взаимодействие между оценкой симптомов на исходном уровне и визитом и использовала неструктурированную ковариационную матрицу. Анализ HRQL и улучшения физических функций Пациенты, принимавшие препарат Тагриссо, имели значительно лучшие шансы достичь в течение периода исследования клинически значимого улучшения на 10 или более баллов общего состояния здоровья и физических функций (по данным опросника EORTC‑C30) по сравнению с химиотерапией. Отношение шансов (ОШ) для общего состояния здоровья: 2,11 (95 % ДИ 1,24; 3,67; p = 0,007); ОШ для физических функций 2,79 (95 % ДИ 1,50; 5,46; p = 0,002). Пациенты с НМРЛ и наличием мутации T790M, которые ранее уже получали лечение – исследования AURAex и AURA2

Были проведены два несравнительных открытых клинических исследования, AURAex [расширенная когорта 2 фазы (n = 201)] и AURA2 (n = 210), с участием пациентов с раком легких с наличием мутации EGFR T790M, у которых наблюдалось прогрессирование болезни на фоне ранее полученных одного или нескольких курсов системной терапии, включавшей EGFR TKI. Все пациенты имели НМРЛ с мутацией EGFR T790M, выявленной с помощью анализа cobas EGFR, проводившегося в центральной лаборатории до начала лечения. Статус мутации T790M также оценивали ретроспективно с помощью ДНК циркулирующей опухоли (ДНКцо), выделенной из образца плазмы, взятого в ходе отбора. Все пациенты принимали лекарственный препарат Тагрисso в дозе 80 мг один раз в сутки. Первичными показателями эффективности в этих двух исследованиях были частота объективного ответа (ЧОО) согласно Критериям RECIST (версия 1.1) по результатам BICR. Вторичные показатели эффективности включали ДО и ВБП. Базовые демографические данные и характеристики болезни общей исследуемой популяции (AURAex и AURA2): средний возраст 63 лет, 13 % пациентов ≥ 75 лет, женский пол (68 %), европеоидная раса (36 %), монголоидная раса (60 %). Все пациенты ранее получили по меньшей мере одну линию терапии. 31 % (N = 129) пациентов получили ранее 1 линию терапии (только EGFR TKI), 69 % (N = 282) получили ранее 2 или более линий терапии. 72 % пациентов никогда не курили, 100 % пациентов имели оценку общего состояния по классификации ВОЗ 0 или 1. 59 % пациентов имели висцеральные метастазы вне грудной клетки, в том числе 39 % с метастазами в ЦНС (идентифицированными по локализации очага в ЦНС на исходном уровне, в medical анамнезе и/или до хирургического вмешательства, и/или до начала лучевой терапии по поводу метастазов в ЦНС) и 29 % с метастазами в печень. 47 % пациентов имели метастатическое поражение костей. Медиана продолжительности дальнейшего наблюдения ВБП составила 12,6 месяца. У 411 пациентов с положительной мутацией EGFR T790M, которые ранее уже получали лечение, общая ЧОО по результатам BICR составила 66 % (95 % ДИ: 61; 71). У пациентов с ответом, подтвержденным BICR, медиана продолжительности ответа составила 12,5 месяца (95 % ДИ: 11,1; НО). ЧОО по результатам BICR в исследовании AURAex равнялась 62 % (95 % ДИ: 55; 68) и 70 % (95 % ДИ: 63; 77) в исследовании AURA2. Медиана ВБП составила 11,0 месяца (95 % ДИ 9,6; 12,4). Частота объективного ответа по результатам BICR выше 50 % наблюдалась во всех проанализированных заранее определенных группах, в том числе в группах по линии терапии, этнической принадлежности, возрасту и региону. В популяции пациентов, у которых можно было оценить ответ, 85 % (223/262) пациентов имели документально подтвержденный ответ на момент первого сканирования (6 недель); 94 % (247/262) имели документально подтвержденный ответ на момент второго сканирования (12 недель). Данные по эффективности при метастазах в ЦНС в исследованиях 2 фазы (AURAex и AURA2) Результаты BICR эффективности при метастазах в ЦНС согласно критериям RECIST, версия 1.1, получены в подгруппе из 50 (из общего числа 411) пациентов, у которых по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне были выявлены пригодные для измерения метастазы в ЦНС. ЧОО ЦНС составила 54 % (27/50 пациентов; 95 % ДИ: 39,3; 68,2); в 12 % этих случаев ответ был полным. Клинические исследования с участием пациентов с НМРЛ de novo с мутацией EGFR T790M не проводились. Педиатрическая группа Европейское агентство по лекарственным средствам освободило разработчика от обязательства предоставлять результаты исследований лекарственного препарата Тагрисо во всех подгруппах педиатрической популяции при НМРЛ (см. раздел «Способ применения и дозы», где приведена информация о применении детям).

Фармакокинетические показатели осимертиниба изучались у здоровых добровольцев и пациентов с НМРЛ. По данным популяционного фармакокинетического анализа, очевидный плазменный клиренс осимертиниба составляет 14,3 л/ч, очевидный объём распределения равен 918 л, а терминальный период полувыведения – примерно 44 часа. Фармакокинетика у пациентов, получавших осимертиниб в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины, подобна показателям у пациентов, применявших монотерапию осимертинибом. AUC и C max возрастают пропорционально дозе в диапазоне дозирования от 20 до 240 мг. Приём осимертиниба один раз в сутки приводит примерно к 3-кратному накоплению с достижением равновесного уровня экспозиции через 15 дней лечения. В равновесном состоянии плазменные концентрации циркулирующего лекарственного средства, как правило, сохраняются в пределах 1,6-кратного диапазона в течение 24-часового интервала между приёмами лекарственного средства. Всасывание После перорального приёма лекарственного средства Тагрисо максимальная плазменная концентрация осимертиниба достигается с медианой t max 6 (3–24) часов, при этом у некоторых пациентов наблюдаются несколько пиков в течение первых 24 часов. Абсолютная биодоступность лекарственного средства Тагрисо составляла 70 % (90 % ДИ 67, 73). По результатам клинического фармакокинетического исследования с участием пациентов, принимавших лекарственное средство в дозе 80 мг, пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба [AUC возрастает на 6 % (90 % ДИ – 5; 19), а C max снижается на 7 % (90 % ДИ – 19; 6)]. У здоровых добровольцев, принимавших таблетку 80 мг на фоне повышения рН желудка под воздействием омепразола в течение 5 дней, экспозиция осимертиниба не изменялась (AUC и C max увеличились на 7 % и 2 % соответственно) с 90 % ДИ для отношения экспозиций, попадающим в диапазон 80–125 %. Распределение Рассчитанный на основе популяционных данных средний объём распределения в равновесном состоянии (V ss /F) осимертиниба составляет 918 л, что свидетельствует об активном распределении в тканях. In vitro связывание осимертиниба с белками плазмы составляет 94,7 % (5,3 % свободного). Также доказано, что осимертиниб ковалентно связывается с белками плазмы у крыс и человека, с сывороточным альбумином человека и с гепатоцитами крыс и человека. Биотрансформация Исследования in vitro показывают, что осимертиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 и CYP3A5. Однако, по имеющимся данным, существование альтернативных метаболических путей нельзя полностью исключить. Согласно данным исследований in vitro, были идентифицированы 2 фармакологически активных метаболита (AZ7550 и AZ5104) в плазме крови доклинических видов и человека после перорального введения осимертиниба; AZ7550 демонстрирует фармакологический профиль, подобный профилю лекарственного средства Тагрисо, тогда как AZ5104 характеризуется большей мощностью в отношении EGFR как мутантного, так и дикого типа. Оба метаболита медленно появляются в плазме крови после введения лекарственного средства Тагрисо пациентам, медиана t max составляет 24 (4–72) и 24 (6–72) часа соответственно. В плазме крови человека собственно осимертиниб составляет 0,8 %, а 2 метаболиты – 0,08 % и 0,07 % общей радиоактивности, при этом большая часть радиоактивного материала ковалентно связывается с белками плазмы. Среднее геометрическое значение экспозиции AZ5104 и AZ7550 в пересчёте на AUC составляет примерно 10 % равновесной экспозиции осимертиниба для каждого из метаболитов. Основным метаболическим путём осимертиниба является окисление и деалкилирование. Не менее 12 компонентов было выявлено в образцах мочи и кала людей, проанализированных по результатам объединённых исследований, при этом 5 компонентов составляли > 1 % дозы, из которых неизменённый осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 – 1,9; 6,6 и 2,7 % дозы, тогда как цистеиновый аддукт (M21) и неизвестный метаболит (M25) – 1,5 % и 1,9 % дозы соответственно. По результатам исследований in vitro, осимертиниб является конкурентным ингибитором CYP 3A4/5, но не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1 при клинически значимых концентрациях. По результатам исследований in vitro, осимертиниб не является ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 в печени при клинически значимых концентрациях. Ингибирование UGT1A1 в кишечнике возможно, но его клинические последствия неизвестны. Выведение После однократного перорального применения лекарственного средства в дозе 20 мг 67,8 % дозы было обнаружено в кале (1,2 % в виде исходного соединения), тогда как 14,2 % принятой дозы (0,8 % в виде исходного соединения) было обнаружено на 84 день отбора анализов мочи. Неизменённый осимертиниб составляет примерно 2 % выведенного лекарственного средства; 0,8 % выводится с мочой, а 1,2 % – с калом. Взаимодействие с транспортными белками Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. In vitro осимертиниб не подавляет OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, МАТЕ1, ОСТ2 и MATE2K при клинически значимых концентрациях. По данным исследований in vitro, осимертиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но при терапевтических дозах клинически значимые взаимодействия маловероятны. На основе данных in vitro установлено, что осимертиниб является ингибитором BCRP и P-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особые категории пациентов По результатам популяционного фармакокинетического анализа (n = 1367) не было выявлено клинически значимой зависимости между прогнозируемой экспозицией в равновесном состоянии (AUC ss ) и возрастом (диапазон: 25–91 лет), полом (65 % женщин), этнической принадлежностью (включая европеоидов, монголоидов, в частности японцев и китайцев, и темнокожих пациентов, не являющихся азиатами), линией терапии и статусом курильщика (n = 34 курящих, n = 419 бывших курильщиков) пациентов. Популяционный ФК-анализ показал, что масса тела была значимой коварианты, вызывающей изменения менее чем на 20 % показателя AUC ss осимертиниба, ожидаемые в диапазоне массы тела от 88 кг до 43 кг соответственно (95 % до 5 % квантили), по сравнению с AUC ss для медианной массы тела 61 кг. При граничных значениях массы тела от < 43 кг до > 88 кг доля метаболита AZ5104 колебалась от 11,8 % до 9,6 %, тогда как доля метаболита AZ7550 колебалась от 12,8 % до 8,1 % соответственно. Согласно данным популяционного фармакокинетического (ФК) анализа, сывороточный альбумин был значимой коварианты, вызывающей изменения менее чем на 30 % показателя AUC ss осимертиниба, ожидаемые в диапазоне уровня сывороточного альбумина от 29 до 46 г/л соответственно (95 % до 5 % квантили), по сравнению с AUC ss для медианного исходного уровня сывороточного альбумина 39 г/л. Такие изменения экспозиции вследствие разницы в массе тела или исходном уровне сывороточного альбумина не считаются клинически значимыми. Нарушение функции печени Осимертиниб выводится преимущественно через печень. В клиническом исследовании у пациентов с различными типами распространённых солидных опухолей и с нарушением функции печени лёгкой (класс A по Чайлд–Пью, средний балл = 5,3; n = 7) или умеренной (класс B по Чайлд–Пью, средний балл = 8,2; n = 5) степени не наблюдалось увеличения экспозиции лекарственного средства по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 10) после однократного приёма 80 мг лекарственного средства Тагрисо. Отношение средних геометрических значений (90 % ДИ) AUC и C max осимертиниба составило 63,3 % (47,3; 84,5) и 51,4 % (36,6; 72,3) у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени и 68,4 % (49,6; 94,2) и 60,7 % (41,6; 88,6) у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени; AUC и C max метаболита AZ5104 составили 66,5 % (43,4; 101,9) и 66,3 % (45,3; 96,9) у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени и 50,9 % (31,7; 81,6) и 44,0 % (28,9; 67,1) у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени по сравнению с экспозицией лекарственного средства у пациентов с нормальной функцией печени. По результатам популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено зависимости между маркерами функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин) и экспозицией осимертиниба. Установлено, что маркер нарушения функции печени, сывороточный альбумин, влияет на ФК осимертиниба. В проведённых клинических исследованиях не включали пациентов с уровнями АСТ или АЛТ > 2,5 × ВГН (верхняя граница нормы), или если изменения были обусловлены основным злокачественным заболеванием, > 5,0 × ВГН, или с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН. По результатам фармакокинетического исследования с участием 134 пациентов с легким нарушением функции печени, 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени и 1216 пациентов с нормальной функцией печени экспозиция осимертиниба у всех пациентов была практически одинаковой. Имеющиеся данные по пациентам с тяжелым нарушением функции печени ограничены (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек В клиническом исследовании после однократного перорального применения лекарственного средства Тагрисо в дозе 80 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr от 15 до менее 30 мл/мин; n = 7) AUC увеличилась в 1,85 раза (90 % ДИ: 0,94; 3,64), а C max увеличилась в 1,19 раза (90 % ДИ: 0,69; 2,07) по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальной функцией почек (CLcr больше или равен 90 мл/мин; n = 8). Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 593 пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (CLcr) от 60 до менее 90 мл/мин), 254 пациентов с умеренным нарушением функции почек (CLcr от 30 до менее 60 мл/мин), 5 пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CLcr от 15 до менее 30 мл/мин) и 502 пациентов с нормальной функцией почек (CLcr выше или равен 90 мл/мин) экспозиция осимертиниба у всех пациентов была практически одинаковой. Пациентов с CLcr ниже или равным 10 мл/мин в клинические исследования не включали. Пациенты с метастазами в головном мозге Снимки ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) после введения микродоз [ 11 C]осимертиниба пациентам с EGFR-мутированным НМРЛ и метастазами в головном мозге (n = 4) и здоровым добровольцам (n = 7) показали, что соотношение концентраций лекарственного средства в головном мозге к плазме крови (K p ) было подобным и что [ 11 C]осимертиниб быстро преодолевал гематоэнцефалический барьер и равномерно распределялся во всех участках мозга как у пациентов, так и у здоровых добровольцев. Клинические характеристики.

Тагрисо как монотерапия применяется: как адъювантная терапия после полной резекции опухоли у взрослых пациентов со стадией IB-IIIA немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), имеющего мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR): делеции в экзоне 19 или замену (L858R) в экзоне 21 (см. раздел «Фармакодинамика»); · для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным, нерезектабельным НМРЛ, в опухолях которых имеются мутации EGFR: делеции в экзоне 19 или замены в экзоне 21 (L858R), и у которых болезнь не прогрессировала во время или после химиолучевой терапии на основе платины; как терапия первой линии местнораспространенного или метастатического НМРЛ с активирующими мутациями EGFR у взрослых пациентов; для лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ с положительным статусом мутации Т790М EGFR у взрослых пациентов. Тагрисо показан в комбинации с: · пеметрекседом и химиотерапией на основе платины для терапии первой линии у взрослых пациентов с распространенным НМРЛ, в опухолях которых имеются мутации гена EGFR: делеция в экзоне 19 или замена в экзоне 21 (L858R).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Не следует применять вместе с лекарственным средством Тагриссо зверобой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фармакокинетические взаимодействия Мощные индукторы CYP3A4 могут снижать воздействие осимертиниба. Осимертиниб может повышать воздействие субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и P-гликопротеина (P-gp). Действующие вещества, которые могут приводить к повышению концентрации осимертиниба в плазме крови Исследования in vitro показали, что метаболизм I фазы осимертиниба происходит преимущественно с участием CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании, в котором пациенты одновременно принимали 200 мг итраконазола дважды в сутки (мощный ингибитор CYP3A4), не наблюдалось клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (площадь под кривой (AUC) увеличилась на 24 %, а Cmax уменьшилась на 20 %). Следовательно, влияние ингибиторов CYP3A4 на экспозицию осимертиниба маловероятно. Других ферментов-катализаторов обнаружено не было. Действующие вещества, которые могут приводить к снижению концентрации осимертиниба в плазме крови У пациентов в клиническом фармакокинетическом исследовании равновесная AUC осимертиниба была ниже на 78 % при одновременном введении рифампицина (600 мг в сутки в течение 21 дня). Аналогичным образом AUC метаболита AZ5104 снизилась на 82 %, а Cmax – на 78 %. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A (например, фенитоина, рифампицина и карбамазепина) с лекарственным средством Тагрисо. Умеренно мощные индукторы CYP3A4 (например, босентан, эфавиренц, этравирин, модафинил) также могут снижать воздействие осимертиниба, и поэтому их следует применять с осторожностью; рекомендуется по возможности избегать их одновременного применения. Клинических данных, на основании которых можно было бы рекомендовать коррекцию дозирования лекарственного средства Тагрисо, нет. Одновременное применение зверобоя противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Влияние средств, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременный прием омепразола не вызвал клинически значимых изменений воздействия осимертиниба. Средства, влияющие на рН желудочного сока, можно принимать одновременно с лекарственным средством Тагрисо без ограничений. Действующие вещества, плазменная концентрация которых может изменяться под влиянием лекарственного средства Тагрисо На основании данных исследований in vitro установлено, что осимертиниб является конкурентным ингибитором транспортеров BCRP. В клиническом ФК исследовании при одновременном приеме лекарственного средства Тагрисо с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) наблюдалось повышение AUC и Cmax розувастатина на 35 % и 72 % соответственно. Пациенты, одновременно принимающие лекарственные средства с BCRP-зависимым распределением и узким терапевтическим индексом, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет признаков изменений переносимости одновременно назначенных лекарственных средств в результате повышения экспозиции на фоне приема лекарственного средства Тагрисо (см. раздел «Фармакокинетика»). В клиническом ФК исследовании при одновременном приеме лекарственного средства Тагрисо с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) наблюдалось снижение AUC и Cmax симвастатина на 9 % и 23 % соответственно. Эти изменения невелики и, вероятно, не имеют клинического значения. Клинически значимые ФК взаимодействия с субстратами CYP3A4 маловероятны. Нельзя исключить риск снижения эффекта гормональных контрацептивов. В клиническом исследовании взаимодействия с ферментами, регулируемыми прегнан-Х-рецептором (PXR), при одновременном приеме лекарственного средства Тагрисо с фексофенадином (субстратом P-gp) наблюдалось повышение AUC и Cmax фексофенадина на 56 % (90 % ДИ 35; 79) и 76 % (90 % ДИ 49; 108) после однократной дозы и на 27 % (90 % ДИ 11; 46) и 25 % (90 % ДИ 6; 48) в равновесном состоянии соответственно. Пациенты, одновременно принимающие лекарственные средства, зависимые от распределения P-gp и имеющие узкий терапевтический индекс (например, дигоксин, дабигатран, алискирен), нуждаются в тщательном наблюдении на предмет признаков изменений переносимости одновременно назначенных лекарственных средств в результате повышения экспозиции на фоне приема лекарственного средства Тагрисо (см. раздел «Фармакокинетика»).

Оценка статуса мутации EGFR При решении вопроса о применении препарата Тагрисо в качестве адъювантной терапии взрослым пациентам с НМРЛ после полной резекции опухоли положительный статус мутации EGFR (делеции в экзоне 19 [Ex19del] или замене мутации [L858R] в экзоне 21) указывает на приемлемость лечения. Необходимо провести валидированный метод анализа в клинической лаборатории с использованием ДНК опухолевой ткани, полученной после биопсии или из хирургического образца. При решении вопроса о применении препарата Тагрисо пациентам с местнораспространенным, нерезектабельным НМРЛ, у которых заболевание не прогрессировало во время или после химиолучевой терапии на основе платины, положительный статус мутации EGFR (делеции в экзоне 19 или замены мутации [L858R] в экзоне 21) указывает на приемлемость лечения. Необходимо провести валидированный метод анализа в клинической лаборатории с использованием ДНК опухолевой ткани, полученной после биопсии. При решении вопроса о применении препарата Тагрисо для лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ необходимо определить положительный статус мутации EGFR. Следует провести валидированный анализ с использованием опухолевой ДНК, полученной из образца ткани, или циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК), полученной из образца плазмы крови. Положительный результат определения мутации EGFR (активирующие мутации EGFR для терапии первой линии, делеция экзона 19 или мутации по типу замещения экзона 21 (L858R) при применении препарата Тагрисо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины в качестве терапии первой линии или мутации T790M после прогрессирования на фоне или после терапии EGFR TKI) с помощью анализа ткани или плазмы крови свидетельствует, что пациенту подходит лечение препаратом Тагрисо. Однако, если используется анализ цоДНК в плазме крови и его результат отрицательный, рекомендуется провести контрольный анализ ткани, если возможно, ввиду вероятности ложноотрицательного результата анализа плазмы. Необходимо использовать только достоверный, надежный и чувствительный анализ с доказанной эффективностью при определении наличия мутации EGFR. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) Тяжелые, угрожающие жизни или летальные случаи ИБЛ или ИБЛ-подобных побочных реакций (например, пневмонит) наблюдались у пациентов, принимавших препарат Тагрисо during клинических исследований, в том числе у тех, кто принимал Тагрисо после радикальной химиолучевой терапии на основе платины. В большинстве случаев после перерыва в лечении было достигнуто улучшение состояния или выздоровление. Пациенты с ИБЛ, медикаментозной ИБЛ, лучевым пневмонитом, требовавшим лечения стероидами, в анамнезе или с любыми признаками клинически активной ИБЛ в клинические исследования не включались (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо провести тщательное обследование всех пациентов с острым появлением и/или необъяснимым ухудшением симптомов со стороны органов дыхания (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить ИБЛ. Лечение препаратом следует приостановить до выяснения причины этих симптомов. Если диагностирована ИБЛ, препарат Тагрисо следует отменить и начать соответствующее лечение, если нужно. Возможность повторного применения Тагрисо следует рассматривать только после тщательного рассмотрения пользы и риска для конкретного пациента. Лучевой пневмонит Лучевой пневмонит обычно наблюдается в период до года после получения пациентом лучевой терапии легких. Рекомендации по корректировке дозы препарата Тагрисо при лучевом пневмоните после радикальной химиолучевой терапии на основе платины см. в разделе «Способ применения и дозы». Тяжелые кожные побочные реакции (SCARs) Сообщения о случаях синдрома Стивенса – Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (TEN) в связи с лечением препаратом Тагрисо поступали с частотой по категориям редко и неизвестно соответственно. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах ССД и TEN. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о ССД или TEN, следует прекратить применение препарата Тагрисо. Если диагностирован ССД или TEN, Тагрисо следует отменить немедленно. Удлинение интервала QTc Удлинение интервала QTc встречается у пациентов, принимающих препарат Тагрисо. Удлинение интервала QTc может вызвать повышение риска желудочковой тахиаритмии (например, желудочковой тахикардии пируэтного типа) или внезапной смерти. О случаях аритмии, связанной с интервалом QTc, в исследованиях ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 или AURA не сообщалось (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с клинически значимыми отклонениями ритма или проводимости от нормы по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, интервал QTc длиннее 470 мс) в эти исследования не включались (см. раздел «Побочные реакции»). По возможности следует избегать применения Тагрисо пациентам с врожденным синдромом удлиненного QT. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного баланса или у тех, кто принимает препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QTc, необходимо обеспечить периодический контроль с помощью электрокардиограммы (ЭКГ) и уровня электролитов. Если у пациента развивается удлинение интервала QTc более 500 мс по данным как минимум двух отдельно записанных ЭКГ, лечение препаратом следует приостановить, пока значение интервала QTc не станет меньше 481 мс или не вернется к исходному уровню, если интервал QTc больше или равен 481 мс; после этого приём препарата Тагрисо можно возобновить в уменьшенной дозе, как показано в таблице 7. Следует окончательно отменить Тагрисо, если у пациента развивается удлинение интервала QTc в сочетании с одним из перечисленных ниже проявлений: желудочковая тахиаритмия пируэтного типа (torsade de pointes), полиморфная желудочковая тахикардия, симптомы серьезной аритмии. Изменения сократительной способности сердечной мышцы В клинических исследованиях наблюдалось уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на 10 процентных пункта и более, а уменьшение более чем на 50 % наблюдалось у 4,2 % (65/1557) пациентов, принимавших препарат Тагрисо в качестве монотерапии и прошедших оценку ФВЛЖ на исходном уровне и как минимум одну контрольную оценку ФВЛЖ. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и у пациентов с состояниями, которые могут влиять на ФВЛЖ, следует обеспечить кардиологический мониторинг, в том числе оценку ФВЛЖ на исходном уровне и во время лечения. Если во время лечения у пациентов появляются значимые признаки/симптомы со стороны сердца, следует обеспечить кардиологический мониторинг, включающий оценку ФВЛЖ. В плацебо-контролируемом исследовании адъювантной терапии (ADAURA) у 1,5 % (5/325) пациентов, получавших Тагрисо, и у 1,5 % (5/331) пациентов, получавших плацебо, ФВЛЖ уменьшилась на 10 или более процентных пунктов либо резко снизилась до менее чем 50 %. В исследовании LAURA после химиолучевой терапии на основе платины у 3,0 % (4/135) пациентов группы Тагрисо, прошедших исходную и как минимум одну последующую оценку ФВЛЖ, наблюдалось уменьшение ФВЛЖ как минимум на 10 процентных пункта и снижение до значений менее 50 %; в группе плацебо таких явлений не наблюдалось ни у одного пациента. В исследовании FLAURA2 у 8,0 % (21/262) пациентов из группы применения Тагрисо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины, прошедших исходную и как минимум одну последующую оценку ФВЛЖ, наблюдалось снижение ФВЛЖ на 10 или более процентных пункта, а также снижение ФВЛЖ до менее чем 50 %. Кератит Кератит наблюдался у 0,6 % (n = 11) из 1956 пациентов, принимавших препарат Тагрисо в качестве монотерапии в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA и AURA. Пациентов, у которых появились признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение воспаления глаза, слезотечение, светобоязнь, затуманивание зрения, боль в глазу и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 9). Апластическая анемия На фоне лечения Тагрисо были зарегистрированы единичные случаи развития апластической анемии, в том числе с летальным исходом. Перед началом лечения необходимо проинформировать пациентов о признаках и симптомах апластической анемии, которые, помимо прочего, включают стойкое повышение температуры тела, синяки, кровотечение, бледность, инфекцию и утомляемость. Если возникают признаки и симптомы, указывающие на развитие апластической анемии, следует рассмотреть вопрос о тщательном наблюдении за состоянием пациента и прерывании или прекращении приёма препарата Тагрисо. Приём Тагрисо следует прекратить пациентам с подтвержденной апластической анемией (см. «Способ применения и дозы»). Возраст и масса тела Пожилые пациенты (> 65 лет) или пациенты с низкой массой тела (< 50 кг) могут иметь повышенный риск развития побочных эффектов уровня 3 или выше. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг состояния этих пациентов (см. «Побочные реакции»). Натрий Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности во время лечения лекарственным средством Тагриссо. Пациентам рекомендуется пользоваться эффективными противозачаточными средствами в течение таких периодов после окончания лечения этим лекарственным средством: не менее 2 месяцев для женщин и 4 месяцев для мужчин. Риск снижения действия гормональных противозачаточных средств нельзя исключить. Беременность Данные о применении осимертиниба беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (эмбриолетальность, замедление роста плода и неонатальную гибель). Учитывая механизм действия и доклинические данные, ожидается, что осимертиниб может оказывать вредное воздействие на плод, если его принимает беременная женщина. Тагриссо не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения именно осимертинибом. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли осимертиниб/метаболиты в грудное молоко человека. Информации о выведении осимертиниба/метаболитов в молоко животных недостаточно. Однако осимертиниб и его метаболиты были обнаружены у грудного потомства животных, при этом наблюдалось нежелательное влияние на рост и выживаемость потомства. Риск для грудного ребенка нельзя исключить. Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения лекарственным средством Тагриссо. Фертильность Данные о влиянии лекарственного средства Тагриссо на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных показывают, что осимертиниб влияет на репродуктивные органы самцов и самок и может ухудшать фертильность. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Тагриссо не влияет или влияет в незначительной степени на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Лечение препаратом Тагрисо следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. При решении вопроса о применении препарата Тагрисо необходимо определить наличие мутации EGFR (в образцах опухолей для адъювантной терапии или для лечения местнораспространённых нерезектабельных опухолей, а также в образцах опухоли или плазмы крови при местнораспространённом или метастатическом раке) с помощью валидированного метода анализа (см. раздел «Особенности применения»).

Дозирование Монотерапия Рекомендуемая доза составляет 80 мг осимертиниба один раз в сутки. Комбинированная терапия При применении с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины рекомендуемая доза Тагрисо составляет 80 мг осимертиниба один раз в сутки. Соответствующую информацию о дозировании пеметрекседа и цисплатина или карбоплатина смотрите в инструкции по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства. Пациенты должны получать лечение в адъювантном режиме до рецидива заболевания или развития неприемлемой токсичности. Продолжительность лечения более 3 лет не изучалась. Пациенты с местнораспространённым или метастатическим раком лёгких должны получать лечение Тагрисо до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Если приём очередной дозы лекарственного средства Тагрисо пропущен, дозу следует принять, за исключением случаев, когда до следующего планового приёма осталось менее 12 часов. Лекарственный препарат Тагрисо нужно принимать в одно и то же время суток, независимо от приёма пищи.

Коррекция дозирования В зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости может возникнуть необходимость в прерывании приёма и/или снижении дозы лекарственного средства. Если необходимо снизить дозу, её следует уменьшить до 40 мг один раз в сутки. Указания по снижению дозы в связи с побочными реакциями токсичности представлены в таблице 9.

Таблица 9 Рекомендуемые дозы коррекции Тагрисо

Орган-мишень | Побочная реакция a | Модификация дозы Лёгочные проявления b | Интерстициальная болезнь лёгких / пневмонит c | Прекращение приёма лекарственного средства Тагрисо | Лучевой пневмонит 1-й степени | Рассмотреть вопрос о приостановке или продолжении приёма лекарственного средства Тагрисо в соответствии с клиническими показаниями | Лучевой пневмонит 2-й степени | Приостановка приёма лекарственного средства Тагрисо до исчезновения симптомов. Приём лекарственного средства может быть возобновлён. Окончательное прекращение лечения, если симптомы не исчезают через 4 недель или происходит рецидив лучевого пневмонита | Лучевой пневмонит 2-й степени | | Лучевой пневмонит 3-й или 4-й степени | Окончательное прекращение приёма лекарственного средства Тагрисо Сердечные проявления b | Удлинение интервала QTc более 500 мс по данным не менее 2 отдельных ЭКГ | Приостановка приёма лекарственного средства Тагрисо до момента, когда интервал QTc станет менее 481 мс или вернётся к исходному значению, если исходное значение QTc больше или равно 481 мс; далее – возобновление приёма в уменьшенной дозе (40 мг) | Удлинение интервала QTc с симптомами серьёзной аритмии | Окончательное прекращение приёма лекарственного средства Тагрисо Проявления со стороны кожи b | Синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз | Окончательно прекратить приём Тагрисо Проявления со стороны кровеносной и лимфатической систем b | Апластическая анемия | Окончательно прекратить приём Тагрисо Прочее | Побочная реакция 3-й степени тяжести или выше | Приостановка приёма лекарственного средства Тагрисо на период до 3 недель | Уменьшение проявлений побочной реакции 3-й степени или выше до 0–2-й степени после приостановки приёма лекарственного средства Тагрисо на период продолжительностью до 3 недель | Приём лекарственного средства можно возобновить в той же дозе (80 мг) или в меньшей дозе (40 мг) | Побочная реакция 3-й степени тяжести или выше, при которой не наблюдается улучшения до 0–2-й степени после приостановки приёма лекарственного средства на период продолжительностью до 3 недель | Окончательное прекращение приёма лекарственного средства Тагрисо

a Интенсивность клинических побочных реакций определяют согласно Общим терминологическим критериям для побочных реакций (CTCAE) Национального института рака (NCI), (США) версии 5.0. b См. раздел «Особенности применения». c ИЛЗ/пневмонит, в том числе ИЛЗ/пневмонит после радикальной химиотерапии на основе платины. ЭКГ – электрокардиография; QTc – интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений.

Комбинированная терапия При комбинированном применении лекарственного средства Тагрисо коррекцию дозирования любого из компонентов лечения следует осуществлять при необходимости. Инструкции по коррекции дозирования лекарственного средства Тагрисо приведены в таблице 7. Коррекцию дозирования пеметрекседа, цисплатина или карбоплатина следует осуществлять согласно инструкции по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства. Цисплатин и/или карбоплатин следует применять до 4 циклов.

Особые категории пациентов Коррекция дозы в соответствии с возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или наличием привычки к курению не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени По результатам клинических исследований было установлено, что коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени лёгкой (класс A по Чайлд – Пью) или умеренной (класс B по Чайлд – Пью) степени не требуется. Аналогично, на основании популяционного фармакокинетического анализа, коррекция дозы для пациентов с лёгкой степенью нарушения функции печени (общий билирубин ≤ ВГН и аспартатаминотрансфераза (АСТ) > ВГН или общий билирубин от > 1,0 до 1,5 × ВГН и любой уровень АСТ) или умеренным нарушением функции печени (общий билирубин в 1,5 – 3 раза выше ВГН и любой уровень АСТ) не рекомендуется. Безопасность и эффективность этого лекарственного средства для пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не установлены. До появления дополнительных данных применение лекарственного средства пациентам с тяжёлым нарушением функции печени не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек Согласно результатам клинических исследований и популяционного фармакокинетического анализа, коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек лёгкой, умеренной или тяжёлой степени не требуется. Безопасность и эффективность этого лекарственного средства для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [клиренс креатинина (CLcr) менее 15 мл/мин, расчёт по формуле Кокрофта – Голта] или для пациентов на диализе не установлены. Лечение пациентов с тяжёлым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения Данное лекарственное средство предназначено только для перорального применения. Таблетку необходимо глотать целиком, запивая жидкостью, не измельчая, не разделяя и не разжёвывая её. Если пациент не может проглотить таблетку, её можно растворить в 50 мл негазированной воды. Для этого таблетку помещают в воду, не измельчая, перемешивают до полного растворения и незамедлительно глотают. Чтобы быть уверенным, что в стакане ничего не осталось, добавляют ещё полстакана воды и незамедлительно выпивают. Другие жидкости добавлять не следует. Если необходимо введение лекарственного средства через назогастральный зонд, поступают так же, как описано выше, но используют объём 15 мл для первоначального растворения и 15 мл для ополаскивания остатков. Полученные 30 мл жидкости следует ввести через назогастральный зонд согласно инструкции его производителя и должным образом промыть трубку водой. Растворённую таблетку и остаток воды следует принять в течение 30 минут с момента добавления таблетки в воду.

Дети Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Тагрисо детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

В клинических исследованиях препарата Тагриссо ограниченное количество пациентов принимали препарат Тагриссо в суточных дозах до 240 мг без развития дозолимитирующей токсичности. В этих исследованиях у пациентов, которые принимали препарат Тагриссо по 160 мг и 240 мг в сутки, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных нежелательных реакций (НР), индуцированных EGFR TKI (преимущественно диареи и кожной сыпи), по сравнению с теми, кто принимал дозу 80 мг. Опыт случайной передозировки у человека ограничен. Все случаи были у отдельных пациентов, которые ошибочно приняли дополнительную дозу препарата Тагриссо, что не повлекло никаких клинических последствий. Специфического лечения при передозировке препарата Тагриссо не существует. При подозрении на передозировку прием препарата Тагриссо следует прекратить и начать симптоматическое лечение.

Краткое описание профиля безопасности Исследования с участием пациентов с НМРЛ с положительным статусом мутации EGFR Безопасность применения лекарственного средства Тагрисо в качестве монотерапии основана на объединенных данных 1956 пациентов с немелкоклеточным раком легкого с наличием мутации EGFR. Эти пациенты принимали лекарственное средство Тагрисо в дозе 80 мг в сутки в пяти рандомизированных исследованиях 3 фазы (ADAURA, адъювантная терапия; FLAURA и FLAURA2 (группа монотерапии), первая линия терапии; LAURA (после химиолучевой терапии на основе платины), и AURA3, вторая линия), двух исследованиях одной группы 2 фазы (AURAex и AURA2, вторая линия терапии или последующая) и одном исследовании 1 фазы (AURA1, первая линия терапии или последующая) (см. раздел «Фармакодинамика»). Большинство побочных реакций соответствовали критериям 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями (ПР) были диарея (46 %), сыпь (45 %), паронихия (33 %), сухость кожи (31 %) и стоматит (23 %). Побочные реакции 3 и 4 степеней тяжести в этих исследованиях составили 11 % и 0,2 % соответственно. У пациентов, принимавших лекарственное средство Тагрисо в дозе 80 мг в сутки, снижение дозы вследствие ПР потребовалось у 3,4 % пациентов. Случаи отмены лекарственного средства вследствие побочной реакции составили 5,5 %. Безопасность применения лекарственного средства Тагрисо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины основана на данных 276 пациентов с НМРЛ с положительным статусом мутации гена EGFR; она соответствовала безопасности монотерапии лекарственным средством Тагрисо и известным профилям безопасности применения пеметрекседа и химиотерапии на основе платины. Наиболее распространенными побочными реакциями при применении лекарственного средства Тагрисо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины были сыпь (49 %), диарея (43 %), снижение аппетита (31 %), стоматит (31 %), паронихия (27 %) и сухость кожи (24 %). Если Тагрисо применяют в составе комбинированной терапии, перед началом лечения следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению соответствующего компонента комбинированной терапии. Из клинических исследований были исключены пациенты с anamnезом ИЛЛ, медикаментозной ИЛЛ, лучевым пневмонитом, требующим лечения стероидами, или с любыми признаками клинически активной ИЛЛ в медицинском анамнезе. Пациентов с клинически значимыми отклонениями от нормы ритма или проводимости по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, с длительностью интервала QTc более 470 мс) в эти исследования не включали. Пациентам определяли ФВЛЖ в процессе отбора и далее каждые 12 недель. Табличный перечень побочных реакций Побочные реакции представлены по категориям частоты в таблице 10 на основе частоты сообщений о сопоставимых побочных реакциях в объединенном наборе данных относительно 1956 пациентов с НМРЛ с наличием мутации EGFR, которые ранее уже получали лечение и принимали лекарственное средство Тагрисо в качестве монотерапии в дозе 80 мг в сутки в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA, AURA3, AURAex, AURA 2 и AURA1, и у 276 пациентов, принимавших лекарственное средство Тагрисо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины в исследовании FLAURA2. Побочные реакции перечислены по классам систем органов (КСО) согласно Медицинскому словарю для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Внутри каждой группы по системам органов побочные реакции расположены в порядке убывания частоты. Внутри каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Кроме того, соответствующие категории частоты ПР представлены согласно критериям Совета международных организаций медицинских наук (CIOMS III) следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных). Таблица 10 Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 и AURA КСО по MedDRA Тагрисо а Тагрисо с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины b Частота согласно CIOMS/ общая частота (все степени согласно CTCAE) c Частота реакций степени 3 или выше согласно CTCAE c Частота согласно CIOMS/ общая частота (все степени согласно CTCAE) c Частота реакций степени 3 или выше согласно CTCAE c Со стороны системы крови и лимфатической системы Апластическая анемия Редко (0,05 %) 0,05 % 0 % 0 % Тромбоцитопения Часто (7 %) 0,6 % Очень часто (18,5 %) 6,9 % Нейтропения Часто (6 %) 0,9 % Очень часто (24,6 %) 13,4 % Лейкопения Часто (5 %) 0,4 % Очень часто (12,7 %) 2,9 % Лимфопения Часто (1,6 %) 0,3 % Часто (2,5 %) 1,1 % Со стороны обмена веществ и питания Снижение аппетита Очень часто (19 %) 1,1 % Очень часто (31 %) 2,9 % Со стороны органов зрения Кератит d Нечасто (0,6 %) 0,05 % Нечасто (0,7 %) 0 % Со стороны сердца Сердечная недостаточность Нечасто (0,5 %) 0,2 % Часто (1,8 %) 1,1 % e Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Носовое кровотечение Часто (6 %) 0 % Часто (7 %) 0,4 % Интерстициальная болезнь легких Часто (4, 3 %) f 1,4 % g Часто (3,3 %) h 0,7 % i Лучевой пневмонит j Часто (4 %) 0,2 % 0 % 0 % Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея Очень часто (4 6 %) 1, 5 % Очень часто (43 %) 2,9 % Стоматит k Очень часто (2 3 %) 0,4 % Очень часто (31 %) 0,4 % Со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь l Очень часто (4 5 %) 0,8 % Очень часто (49 %) 2,5 % Паронихия m Очень часто (3 3 %) 0,4 % Очень часто (27 %) 0,7 % Сухость кожи n Очень часто (3 1 %) 0, 2 % Очень часто (24 %) 0 % Зуд o Очень часто (17 %) 0,0 5 % Часто (8 %) 0 % Алопеция Часто (5 %) 0 % Часто (9 %) 0 % Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Часто (1, 9 %) 0 % Часто (5 %) 0 % Крапивница Часто (1,9 %) 0,1 % Часто (1,4 %) 0,4 % Гиперпигментация кожи p Часто (0, 9 %) 0 % Часто (2,5 %) 0 % Полиморфная эритема q Нечасто (0,3 %) 0 % Часто (1,4 %) 0,7 % Кожный васкулит r Нечасто (0,2 %) 0 % 0 % Синдром Стивенса – Джонсона s Редко (0,02 %) 0 % 0 % Токсический эпидермальный некролиз t Неизвестно 0 % 0 % Нарушения, выявленные по результатам обследования Снижение фракции выброса левого желудочка u, v Часто (4, 1 %) Часто (8, 0 %) Повышенная креатинфосфокиназа крови Часто (2 %) 0, 4 % Часто (3,3 %) 1,1 % Удлинение интервала QTc w Часто (1,1 %) Часто (1,8 %) Изменения, выявленные по результатам анализов (представлены как степень отклонения от нормы согласно CTCAE) Снижение количества лейкоцитов u Очень часто (65 %) 1, 9 % Очень часто (88 %) 20 % Снижение количества лимфоцитов u Очень часто (64 %) 8 % Очень часто (78 %) 16 % Снижение количества тромбоцитов u Очень часто (53 %) 1,3 % Очень часто (85 %) 16 % Снижение количества нейтрофилов u Очень часто (36 %) 4,0 % Очень часто (85 %) 36 % Повышение уровня креатинина в крови Часто (5,6 %) 0, 05 % Очень часто (22 %) 0,4 % Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Миозит Нечасто (0,2 %) 0 % 0 % 0 % a Данные представляют собой объединенные данные исследований ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (группа монотерапии), LAURA и AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 и AURA1); обобщены только реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получивших хотя бы одну дозу лекарственного средства Тагрисо в рандомизированном лечении. b Данные получены в группе применения комбинации в исследовании FLAURA2; обобщены только реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного средства (Тагрисо, пеметрексед, цисплатин или карбоплатин) в рандомизированном лечении. Медианная продолжительность лечения в исследовании составила 22,3 месяца для пациентов группы применения Тагрисо с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины. c Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), (США), версия 5.0. d Включает следующие случаи: дефект эпителия роговицы, эрозия роговицы, кератит, точечный кератит. e Сообщено о двух реакциях 5 степени тяжести согласно CTCAE (летальных). f Включает следующие случаи: интерстициальная болезнь легких (1,8 %), пневмонит (2,2 %), фиброз легких (0,2 %), организующая пневмония (0,1 %). g Сообщено о восьми реакциях 5 степени тяжести согласно CTCAE (летальных). h Включает следующие случаи: интерстициальная болезнь легких (1,8 %), пневмонит (1,1 %), организующая пневмония (0,4 %). i Сообщено об одной реакции 5 степени тяжести согласно CTCAE (летальной). j Включает лучевой фиброз легких (0,05 %). k Включает следующие случаи: язвы в ротовой полости, стоматит. l Включает следующие случаи: акне, дерматит, акнеформный дерматит, медикаментозная сыпь, эритема, фолликулит, пустулы, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи. m Включает следующие случаи: нарушения ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, нарушение ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, неровность ногтей, токсические изменения ногтей, онихалгия, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия. n Включает следующие случаи: сухость кожи, экзему, трещины кожи, ксеродермию, ксероз. o Включает следующие случаи: зуд век, зуд. p В пострегистрационном периоде применения лекарственного средства сообщалось о случаях стойкой дисхромической эритемы. q Шесть из 1956 пациентов в исследованиях ADAURA, AURA, FLAURA, FLAURA2 (группа монотерапии), LAURA и AURA сообщали о полиморфной эритеме. Также были получены пострегистрационные сообщения о полиморфной эритеме, в том числе 7 сообщений из пострегистрационного мониторингового исследования (N = 3578). r Расчетная частота. Верхняя граница 95 % доверительного интервала для точечной оценки составляет 3/1956 (0, 4 %). s Один случай зарегистрирован в пострегистрационном исследовании, а частоту установили по данным испытаний ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (группа монотерапии), LAURA и AURA и пострегистрационного исследования (N = 5534). t Сообщалось во время пострегистрационного применения. u Представлена частота отклонений лабораторных показателей, а не частота зарегистрированных побочных реакций. v Соответствует снижению на 10 или более процентных пунктов и менее чем на 50 %. w Соответствует частоте случаев у пациентов с удлинением интервала QTcF > 500 мс. Описание отдельных побочных реакций Интерстициальная болезнь легких (ИЛЛ) В исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (группа монотерапии), AURA и LAURA ИЛЛ или ИЛЛ-подобные побочные реакции наблюдались у 4,3 % из 1956 пациентов. Было зарегистрировано восемь летальных случаев. О летальных случаях на фоне адъювантной терапии не сообщалось. Частота случаев ИЛЛ составила 10,4 % у пациентов-японцев, 2,8 % — у пациентов азиатского происхождения (но не японцев) и 3,2 % у пациентов неазиатского происхождения. Медиана времени от приема первой дозы до начала ИЛЛ или ИЛЛ-подобных побочных реакций составила 85 дней (см. раздел «Особенности применения»). ИЛЛ или ИЛЛ-подобные побочные реакции были зарегистрированы у 7,7 % пациентов, а у 0,7 % (n = 1) из 143 участников исследования LAURA, получавших Тагрисо после радикальной химиолучевой терапии на основе платины, они были летальными. Частота возникновения ИЛЛ составила 6,6 % у пациентов азиатского (не японского) происхождения и 17,2 % у пациентов неазиатского происхождения; ни у одного пациента японского происхождения не возникло реакции в виде ИЛЛ. Медиана времени от приема первой дозы до возникновения ИЛЛ или ИЛЛ-подобных побочных реакций составила 1,9 месяца. Медиана времени от получения последней дозы лучевой терапии до возникновения ИЛЛ или ИЛЛ-подобных побочных реакций составила 3,0 месяца. ИЛЛ или ИЛЛ-подобные побочные реакции были зарегистрированы у 3,3 % участников, а у 0,4 % (n = 1) из 276 участников исследования FLAURA2, получавших Тагрисо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины, они были летальными. Частота возникновения ИЛЛ составила 14,9 % у пациентов японского происхождения и 1,7 % у пациентов неазиатского происхождения; ни у одного пациента азиатского (не японского) происхождения в группе комбинированной терапии исследования FLAURA2 не возникло ИЛЛ. Медиана времени от приема первой дозы до возникновения ИЛЛ или ИЛЛ-подобных побочных реакций составила 161 день. Лучевой пневмонит В исследовании LAURA после радикальной химиолучевой терапии на основе платины лучевой пневмонит был зарегистрирован у 48 % из 143 пациентов, получавших Тагрисо, и у 38 % из 73 пациентов, получавших плацебо. У трех (2,1 %) пациентов наблюдались реакции 3 степени (все — в группе Тагрисо); реакций 4 или 5 степени не было зарегистрировано ни в одной из групп. Медиана времени от приема первой дозы до возникновения лучевого пневмонита составила 1,7 месяца в группе Тагрисо и 1,8 месяца в группе плацебо. Медиана времени от приема последней дозы лучевой терапии до возникновения лучевого пневмонита составила 2,5 месяца в группе Тагрисо и 2,6 месяца в группе плацебо. Удлинение интервала QTc Из 1956 пациентов — участников исследований ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA и AURA, получавших лечение лекарственным средством Тагрисо в качестве монотерапии (80 мг), у 1,1 % пациентов (n = 21) был выявлен интервал QTc длиннее 500 мс, а у 4 % пациентов (n = 79) отмечалось увеличение по сравнению с исходным значением интервала QTc более чем на 60 мс. По результатам фармакокинетического/фармакодинамического анализа прогнозируется рост величины удлинения интервала QTc, зависящий от концентрации лекарственного средства Тагрисо. О случаях аритмии, связанных с длительностью интервала QTc, в исследованиях ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 и AURA не сообщалось (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). В группе применения Тагрисо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины доля пациентов, у которых наблюдалось удлинение интервала QTc более 500 мс с увеличением более чем на 60 мс от исходного уровня, была низкой и сходной с таковой при монотерапии (1,8 % по сравнению с 1,5 %). Эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта В исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA и AURA (Тагрисо в качестве монотерапии; N = 1956) диарея была зарегистрирована у 4 6 % пациентов, из них у 36 % — реакции 1 степени тяжести, у 8, 1 % — реакции 2 степени и у 1, 5 % — реакции 3 степени; реакций 4 или 5 степени тяжести не зарегистрировано. Снижение дозы потребовалось 0,6 % пациентов, а перерыв в лечении исследуемым лекарственным средством — 1,9 %. Четыре реакции (0,2 %) привели к отмене исследуемого лекарственного средства. В исследовании ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (группа монотерапии) и AURA3 медиана времени до появления побочной реакции составила 22 дня, 19 дней, 22 дня и 22 дня соответственно, а медиана продолжительности реакции 2 степени тяжести — 11 дней, 19 дней, 17 дней и 6 дней соответственно. В группе применения Тагрисо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины о диарее сообщалось у 43 % пациентов по сравнению с 41 % пациентов группы монотерапии; большинство из этих случаев диареи были реакциями 1 и 2 степеней тяжести. Гематологические события В начале лечения лекарственным средством Тагрисо наблюдалось снижение среднего количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Со временем эти показатели стабилизировались, а затем оставались выше нижней границы нормы. Сообщалось о таких побочных реакциях, как лейкопения, лимфопения, нейтропения и тромбоцитопения, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести и не приводили к прерыванию лечения. На фоне лечения лекарственным средством Тагрисо были зарегистрированы единичные случаи апластической анемии, в том числе с летальными исходами. Прием Тагрисо необходимо прекратить пациентам с подтвержденной апластической анемией (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста В исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA и AURA 3 (Тагрисо в качестве монотерапии; N = 1956) 43 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше, 11 % — в возрасте 75 лет и старше. По сравнению с более молодыми пациентами (< 65 лет) у пациентов в возрасте ≥ 65 лет чаще сообщалось о побочных реакциях, вызвавших изменения исследуемого дозирования (перерывы в приеме или снижение дозы) (18 % и 13 %). Типы зарегистрированных побочных реакций были одинаковыми независимо от возраста пациентов. У пациентов старшего возраста чаще наблюдались побочные реакции 3 или более высокой степени по сравнению с более молодыми пациентами (14 % и 9 %). В целом различий в эффективности лечения между пациентами пожилого и более молодого возраста не наблюдалось. Аналогичная картина по безопасности и эффективности отмечалась при анализе данных исследований 2 фазы AURA. Из 276 пациентов, получавших Тагрисо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины, 104 пациентов были в возрасте ≥ 65 лет и 23 пациентов — ≥ 75 лет. Сообщения о побочных реакциях 3 или более высокой степени у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) были подобны таковым у пациентов в возрасте < 65 лет (36 % против 36 %) соответственно. О коррекции дозы в связи с побочными реакциями сообщалось у большей доли пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет (34 % по сравнению с 20 %). Низкая масса тела Пациенты с низкой массой тела (< 50 кг), получавшие Тагрисо в качестве монотерапии (80 мг; N = 1956), сообщали о более высокой частоте побочных реакций степени ≥ 3 (20 % против 10 %) и увеличении QTc (12 % против 6 %), чем пациенты с большей массой тела (≥ 50 кг). У пациентов с низкой массой тела (< 50 кг), получавших Тагрисо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины, зарегистрирована частота побочных реакций степени ≥ 3, сходная с таковой (32 % по сравнению с 37 %) у пациентов с большей массой тела (≥ 50 кг). Напротив, сухость кожи (34 % против 22 %) и стоматит (40 % по сравнению с 30 %) чаще возникали у пациентов с низкой массой тела (< 50 кг), чем у пациентов с большей массой тела (≥ 50 кг). Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 °C.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Гертуневеген, Содертелье, 152 57, Швеция/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.