Тафінлар 75 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАФИНЛАР ® (TAFINLAR ® )

действующее вещество: дабрафениб; 1 капсула содержит 50 мг или 75 мг дабрафениба (в форме дабрафениба мезилата); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный; оболочка твёрдой капсулы: железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), гипромеллоза (E 464), чернила S-1-17822 или S-1-17823 (шеллак, железа оксид чёрный (Е 172), пропиленгликоль (Е 1520), аммония гидроксид (Е 527), спирт бутиловый, спирт изопропиловый).

Твёрдые капсулы. Основные физико-химические свойства: капсула 50 мг – непрозрачная капсула, состоящая из тёмно-красного корпуса и тёмно-красной крышечки; на крышечке капсулы нанесён код GS TEW, на корпусе капсулы нанесена дозировка 50 mg; капсула 75 мг – непрозрачная капсула, состоящая из тёмно-розового корпуса и тёмно-розовой крышечки; на крышечке капсулы нанесён код GS LHF, на корпусе капсулы нанесена дозировка 75 mg.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы. Ингибиторы B-Raf серин-треониновой киназы (BRAF). Код АТХ L01Е С02.

Механизм действия. Дабрафениб является ингибитором киназ семейства RAF. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации метаболического пути RAS/RAF/MEK/ERK. Мутации в гене BRAF были выявлены с высокой частотой при определенных видах опухолей, включая примерно 50 % меланом. Наиболее частой мутацией гена BRAF является мутация V600E, которая составляет примерно 90 % всех BRAF-мутаций при меланоме. Дабрафениб также подавляет ферменты BRAF и CRAF дикого типа со значениями IC50 3,2 и 5,0 нМ соответственно. Дабрафениб подавляет рост клеток меланомы с мутацией в гене BRAF V600 in vitro и in vivo. Доклинические данные, полученные в биохимических анализах, показали, что дабрафениб ингибирует BRAF-киназы с мутациями активирующего кодона 600 (таблица 1). Таблица 1. Ингибирующая активность дабрафениба против киназ семейства RAF Киназа Ингибирующая концентрация 50 (нмоль/л) BRAF V600E 0,65 BRAF V600K 0,50 BRAF V600D 1,8 BRAF WT 3,2 CRAF WT 5,0 Дабрафениб продемонстрировал супрессию сигнального пути фармакодинамического биомаркера (фосфорилированной ERK), а также подавление роста клеточных линий меланомы с мутацией BRAF V600 in vitro и в экспериментальных моделях на животных. У субъектов с меланомой, экспрессирующей V600-мутантный BRAF, применение дабрафениба приводило к подавлению фосфорилированной ERK в опухоли по сравнению с исходным уровнем. Комбинация с траметинибом. Траметиниб является обратимым высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемой киназы 1, регулируемой внеклеточными сигналами (MEK1), и MEK2, и активности киназ. MEK-белки являются компонентами регуляции киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK). Таким образом, траметиниб и дабрафениб ингибируют две киназы, MEK и RAF, следовательно, их комбинация обеспечивает сопутствующее ингибирование. Комбинация дабрафениба с траметинибом показала противоопухолевую активность в клеточных линиях меланомы с мутацией BRAF V600 in vitro и задержала появление резистентности в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией BRAF V600 in vivo. Определение мутации BRAF. Перед началом приема дабрафениба необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли с использованием валидированного метода исследования. В ходе клинических исследований II и III фазы скрининг на соответствие требованиям включения в исследование требовал проведения основного испытания на наличие мутации BRAF V600 с использованием анализа мутации BRAF, который проводился на имеющихся последних образцах опухоли. Первичная или метастатическая опухоль исследовалась только для исследовательского использования (IUO). IUO является методом аллельспецифичной полимеразной цепной реакции (ПЦР), проводимой на ДНК, экстрагированной из фиксированных в формалине и залитых парафином (FFPE) образцов опухолевой ткани. Анализ был специально разработан для дифференциации мутаций V600E и V600K. Только субъекты с опухолями, позитивными к мутациям V600E или V600K BRAF, соответствовали критериям включения в исследование. В дальнейшем все образцы опухолей повторно исследовались с помощью валидированного анализа THxID BRAF производства bioMerieux (bMx), имеющего маркировку CE. Анализ THxID BRAF bMx является аллельспецифичной ПЦР, проводимой на ДНК, экстрагированной из FFPE образцов опухолевой ткани. Анализ был разработан для выявления мутаций V600E и V600K с высокой чувствительностью (до 5 % мутаций в аллелях V600E и V600K дикого типа с использованием ДНК из FFPE-ткани). Доклинические и клинические исследования с ретроспективными двунаправленными анализами секвенирования по Сэнгеру показали, что тест также выявляет менее распространенную мутацию V600D BRAF и мутацию V600E/K601E с меньшей чувствительностью. Из образцов из доклинических и клинических исследований (n = 876), которые были позитивны к мутации при определении методом THxID BRAF и позднее секвенированы с использованием эталонного метода, специфичность анализа составила 94 %. Адъювантная терапия меланомы III стадии BRF115532 (COMBI-AD). Эффективность и безопасность применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом изучались в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов с меланомой кожи III стадии (стадии IIIA [метастазы в лимфатических узлах > 1 мм], IIIB или IIIC) с мутацией V600 E/K в гене BRAF после полной резекции. Всего 870 пациентов были рандомизированы в группу приема комбинированной терапии (n = 438) и плацебо (n = 432). Большинство пациентов принадлежали к европеоидной расе (99 %) и были мужского пола (55 %), средний возраст которых составлял 51 лет (18 % – ≥ 65 лет). В исследование были включены пациенты со всеми подстадиями заболевания III стадии до резекции; у 18 % этих пациентов зафиксировано поражение лимфатических узлов, которые могли быть выявлены только под микроскопом, и отсутствие изъязвлений первичной опухоли. У большинства пациентов была выявлена мутация V600E в гене BRAF (91 %). На момент первичного анализа медиана продолжительности дальнейшего наблюдения (время от рандомизации до последнего контакта или смерти) составила 2,83 года в группе комбинированного лечения дабрафенибом и траметинибом и 2,75 года в группе плацебо. Удлинение интервала QT. Наиболее тяжелые случаи удлинения интервала QT > 60 миллисекунд (мсек) наблюдались у 3 % пациентов, получавших дабрафениб (был отмечен один случай QT > 500 мсек в группе пациентов при оценке безопасности). В фазе III исследования MEK115306 ни у одного из пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, не были отмечены наиболее тяжелые случаи удлинения интервала QTcB до > 500 мсек; QTcB повысился более чем на 60 мсек по сравнению с исходным уровнем у 1 % (3/209) пациентов. В фазе III исследования MEK116513 у четырех пациентов (1 %), получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, наблюдалось повышение QTcB 3 степени (> 500 мсек). У двух из этих пациентов наблюдалось повышение QTcB 3 степени, которое также являлось повышением > 60 мсек по сравнению с исходным уровнем. Потенциальное влияние дабрафениба на удлинение интервала QT оценивали в специальном исследовании с применением многократных доз. Субтерапевтическую дозу дабрафениба 300 мг два раза в сутки применяли 32 лицам с опухолями с мутацией BRAF V600. Клинического влияния дабрафениба или его метаболитов на интервал QTc не отмечено. Другие исследования – анализ лечения пирексии. Исследования CPDR001F2301 (COMBI‑i) и CDRB436F2410 (COMBI‑Aplus). У пациентов, получавших комбинированную терапию дабрафенибом и траметинибом, наблюдались случаи пирексии. Во время первоначальных регистрационных исследований комбинированной терапии неоперабельной или метастатической меланомы (COMBI-d и COMBI-v; общее количество N=559) и адъювантной терапии меланомы (COMBI-AD, N=435) рекомендовалось прервать применение только дабрафениба в случае пирексии (повышение температуры тела ≥38,5°C). В двух последующих исследованиях терапии неоперабельной или метастатической меланомы (контрольная группа исследования COMBI-i, N=264) и адъювантной терапии меланомы (исследование COMBI-Aplus, N=552) рекомендовалось прервать применение обоих лекарственных средств при повышении температуры тела у пациента ≥38°C (COMBI-Aplus) или при первых симптомах пирексии (исследование COMBI-i; COMBI-Aplus в отношении рецидивирующей пирексии). Во время исследований COMBI-i и COMBI-Aplus наблюдалась более низкая частота пирексии 3/4 степени, осложненной пирексии, госпитализации в связи с серьезной пирексией, нежелательных явлений, представляющих особый интерес (НЯОИ), НЯОИ «продолжительность пирексии» и окончательного прекращения применения обоих лекарственных средств в связи с НЯОИ «пирексия» (последнее – только при адъювантной терапии) по сравнению с исследованиями COMBI-d, COMBI-v и COMBI-AD. В ходе исследования COMBI-Aplus была достигнута первичная конечная точка с суммарной частотой 8,0 % (95 % ДИ: 5.9, 10.6) в отношении пирексии 3/4 степени, госпитализации в связи с пирексией или окончательного прекращения лечения в связи с пирексией по сравнению с 20,0 % (95 % ДИ: 16.3, 24.1) для исторического контроля (COMBI-AD).

Абсорбция. Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 2 часа после приёма дозы. Средняя абсолютная биодоступность перорального дабрафениба составляет 95 % (90 % ДИ: 81, 110 %). Максимальная концентрация и экспозиция дабрафениба (Cmax и AUC) увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне 12−300 мг после однократного введения. После применения два раза в день увеличение этих параметров не абсолютно пропорционально. Снижение экспозиции наблюдалось после повторных дозирований, вероятно, вследствие индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/сутки 1 составило 0,73. После приёма 150 мг два раза в сутки среднее геометрическое Cmax, AUC (0-t) и концентрация препарата до приёма очередной дозы (Ct) составили 1478 нг/мл, 4341 нг*ч/мл и 26 нг/мл соответственно. Приём дабрафениба с пищей снижал биодоступность (Cmax и AUC снижались на 51 % и 31 % соответственно) и задерживал абсорбцию дабрафениба в капсулах по сравнению с приёмом натощак. Распределение. Дабрафениб связывается с белками плазмы крови на 99,7 %. Объём распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л. Метаболизм. Метаболизм дабрафениба главным образом опосредован CYP2C8 и CYP3A4 с образованием гидроксидабрафениба, который далее окисляется с помощью CYP3A4 с образованием карбоксидабрафениба. Карбоксидабрафениб может декарбоксилироваться с помощью неферментативного процесса с образованием десметил-дабрафениба. Карбоксидабрафениб выводится с желчью и мочой. Десметилдабрафениб также может образовываться в кишечнике и повторно всасываться. Десметилдабрафениб метаболизируется с помощью CYP3A4 до окислительных метаболитов. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует таковому исходного соединения и составляет 10 часов, тогда как у карбокси- и десметилметаболитов наблюдается более длительный период полувыведения (21−22 часа). Среднее соотношение AUC метаболита к исходному соединению после введения повторных доз составило 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и десметил-дабрафениба соответственно. Учитывая экспозицию, относительную активность и фармакокинетические особенности, как гидрокси-, так и десметил-дабрафениб, вероятно, вносят вклад в клиническую активность дабрафениба; тогда как активность карбоксидабрафениба вряд ли является значимой. Оценка in vitro межлекарственного взаимодействия. Дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина (Pgp) и человеческого BCRP in vitro. Однако эти транспортеры оказывают минимальное влияние на пероральную биодоступность и выведение дабрафениба, а риск развития клинически значимых лекарственных взаимодействий с ингибиторами Pgp или BCRP низкий. Ни дабрафениб, ни 3 основных метаболита не являются ингибиторами Pgp in vitro. Несмотря на то, что дабрафениб и его метаболиты, гидроксидабрафениб, карбокси-дабрафениб и десметил-дабрафениб, являются ингибиторами транспортных полипептидов органических анионов человека (OATP) 1 и OAT3 in vitro, дабрафениб и его метаболит десметил-дабрафениб не являются ингибиторами транспортеров органических катионов 2 (ОСТ2) in vitro, риск межлекарственного взаимодействия минимален на основании клинической экспозиции дабрафениба и его метаболитов. Выведение. Конечный период полувыведения после внутривенной микродозы составляет 2,6 часов. Конечный период полувыведения дабрафениба составляет 8 часов в связи с пролонгированной конечной фазой после перорального применения. Внутривенный плазменный клиренс составляет 12 л/ч. Выведение с калом является основным путём элиминации после перорального применения, что составляет 71 % радиоактивной дозы, тогда как выведение с мочой составляет 23 %. Особые группы пациентов. Нарушение функции печени. Фармакокинетика дабрафениба изучена у 65 пациентов со слабым нарушением функции печени (классификация Национального института рака США [NCI]), включённых в клинические исследования с использованием популяционного анализа. Общий клиренс дабрафениба существенно не отличался у этих субъектов и субъектов с нормальной функцией печени (4 % разница). Кроме того, слабое нарушение функции печени значимо не влияет на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафениб следует с осторожностью применять пациентам с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек. Влияние слабого или умеренного нарушения функции почек на общий клиренс дабрафениба было незначительным и не имело клинической значимости. Данные у субъектов с тяжёлым нарушением функции почек отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»). Возраст. Анализ популяции свидетельствует, что возраст существенно не влияет на фармакокинетику дабрафениба. Возраст старше 75 лет был значимым прогностическим фактором плазменных концентраций карбокси- и десметил-дабрафениба с большей на 40 % экспозицией у субъектов в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с субъектами в возрасте < 75 лет. Масса тела и пол. Анализ популяции выявил, что пол и масса тела влияют на общий клиренс дабрафениба; масса тела также влияла на общий объём распределения и распределительный клиренс. Эти фармакокинетические различия не считались клинически значимыми. Раса. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил какой-либо клинически значимой разницы в фармакокинетике дабрафениба между представителями европеоидной и азиатской рас. Для оценки потенциального влияния других рас на фармакокинетику дабрафениба данных недостаточно. Педиатрическая популяция. Исследования фармакокинетики дабрафениба в педиатрической популяции не проводились. Клинические характеристики.

Меланома

Дабрафениб назначается в виде монотерапии или в комбинации с траметинибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, в клетках которой выявлена мутация BRAF V600. Адъювантная терапия меланомы: Дабрафениб в комбинации с траметинибом назначен для адъювантной терапии взрослых пациентов с меланомой кожи III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции. Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ): Дабрафениб в комбинации с траметинибом назначают для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких с мутацией BRAF V600.

Повышенная чувствительность к дабрафенибу или к любому из компонентов лекарственного средства.

Влияние других лекарственных средств на дабрафениб. Дабрафениб является субстратом для ферментов CYP2C8 и CYP3A4, тогда как активные метаболиты – гидрокси-дабрафениб и десметил-дабрафениб – являются субстратами CYP3A4. Таким образом, лекарственные средства, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, могут соответственно увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Когда это возможно, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств одновременно с дабрафенибом. Нужно быть осторожными при одновременном применении сильнодействующих ингибиторов (таких как кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир) с дабрафенибом. Следует избегать одновременного применения дабрафениба с сильнодействующими индукторами CYP2C8 или CYP3A4 (такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum)). Комбинированное применение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) в дозе 400 мг один раз в сутки с дабрафенибом в дозе 75 мг два раза в сутки приводило к увеличению AUC дабрафениба на 71 % и увеличению Cmax дабрафениба на 33 % по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг два раза в сутки в качестве монотерапии. Комбинированная терапия приводила к увеличению AUC гидрокси- и десметилдабрафениба (на 82 % и 68 % соответственно). Для карбоксидабрафениба было отмечено снижение AUC на 16 %. Одновременное применение гемфиброзила (ингибитора CYP2C8) в дозе 600 мг два раза в сутки с дабрафенибом в дозе 75 мг два раза в сутки приводило к увеличению AUC дабрафениба на 47 %, но не изменяло Cmax дабрафениба по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг два раза в сутки в качестве монотерапии. Гемфиброзил не оказывал клинически значимого эффекта на системную экспозицию метаболитов дабрафениба (≤13 %). Прием рифампицина (индуктора CYP3A4/CYP2C8) в дозе 600 мг один раз в сутки с дабрафенибом в дозе 150 мг дважды в сутки приводил к снижению Cmax (27 %) и AUC (34 %) при применении повторной дозы дабрафениба. Клинически значимых изменений AUC гидроксидабрафениба не наблюдалось. Наблюдалось увеличение AUC карбоксидабрафениба на 73 %, а также снижение AUC десметил-дабрафениба на 30 %. Одновременное применение повторных доз дабрафениба 150 мг дважды в сутки и лекарственного средства, повышающего уровень рН в желудке, рабепразола в дозе 40 мг один раз в сутки приводило к увеличению AUC на 3 % и снижению Cmax дабрафениба на 12 %. Клинически значимых изменений AUC и Cmax дабрафениба не отмечалось. Лекарственные средства, изменяющие уровень рН верхних отделов ЖКТ (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты H2-рецепторов, антациды), не снижают биодоступность дабрафениба. Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства. Дабрафениб является индуктором ферментов и увеличивает синтез ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства, включая CYP3A4, CYP2Cs и CYP2B6, и может увеличивать синтез транспортеров. Это приводит к снижению уровня лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами, в плазме крови и может влиять на некоторые лекарственные средства, связанные с транспортерами. Снижение концентраций в плазме крови может привести к утрате или снижению клинического эффекта этих лекарственных средств. Существует также риск увеличения образования неактивных метаболитов этих лекарственных средств. Ферменты, которые могут быть индуцированы, включают CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGTs (ферменты, инактивирующие глюкурониды). Транспортный белок Pgp также может быть индуцирован, как и другие транспортеры, например MRP-2. Маловероятно, что индукция OATP1B1/1B3 и BCRP основана на наблюдениях в рамках клинического исследования розувастатина. In vitro дабрафениб вызывает дозозависимую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Во время клинического исследования взаимодействия лекарственных средств Cmax и AUC перорального мидазолама (субстрата CYP3A4) уменьшились на 47 % и 65 % соответственно при одновременном применении с повторными дозами дабрафениба. Применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и варфарина приводило к уменьшению AUC S- и R-варфарина на 37 % и 33 % соответственно по сравнению с применением варфарина в качестве монотерапии. Cmax S- и R-варфарина повысилась на 18 % и 19 %. Ожидается взаимодействие со многими лекарственными средствами, которые метаболизируются или активно транспортируются. Если лечение такими препаратами важно для пациента, а коррекцию дозы нелегко осуществить на основе мониторинга эффективности или концентрации в плазме, назначение этих лекарственных средств следует избегать или применять с осторожностью. Считается, что риск поражения печени после применения парацетамола выше у пациентов, одновременно получающих индукторы ферментов. Предполагается, что количество лекарственных средств, подверженных влиянию, будет большим, хотя степень взаимодействия будет различной. Группы лекарственных средств, которые могут подвергаться влиянию, включают, но не ограничиваются: • Анальгетики (например, фентанил, метадон) • Антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин) • Противоопухолевые лекарственные средства (например, кабазитаксел) • Антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин (см. раздел «Особенности применения»)) • Противоэпилептические лекарственные средства (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальproевая кислота) • Нейролептики (например, галоперидол) • Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил) • Сердечные гликозиды (например, дигоксин (см. раздел «Особенности применения»)) • Кортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон) • Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренц, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир) • Гормональные контрацептивы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») • Снотворные (например, диазепам, мидазолам, зolpidem) • Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус) • Статины, метаболизирующиеся CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин). Возникновение индукции, вероятно, происходит через 3 дней после повторных доз дабрафениба. После прекращения приема дабрафениба прекращение индукции происходит постепенно, концентрации чувствительных CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT) и субстратов транспортеров (например, Pgp или MRP-2) могут увеличиваться, поэтому необходимо осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет токсичности и необходимости коррекции дозирования этих лекарственных средств. In vitro дабрафениб способен ингибировать CYP3A4, поэтому в течение первых нескольких дней лечения возможно транзиторное подавление CYP3A4. Влияние дабрафениба на транспортные системы других веществ. Дабрафениб является in vitro ингибитором транспортных полипептидов органических анионов человека (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 и BCRP. После одновременного применения разовой дозы розувастатина (субстрата OATP1B1, OATP1B3 и BCRP) с повторными дозами дабрафениба 150 мг дважды в сутки у 16 пациентов Cmax розувастатина повысилась в 2,6 раза, тогда как AUC изменилась минимально (увеличение на 7 %). Маловероятно, что повышенная Cmax розувастатина имеет клиническую значимость. Комбинация с траметинибом. Сопутствующее применение повторных доз траметиниба 2 мг один раз в сутки и дабрафениба 150 мг два раза в сутки не привело к клинически значимым изменениям Cmax и AUC траметиниба или дабрафениба, поскольку повышение составило 16 % и 23 % соответственно для Cmax и AUC дабрафениба. Фармакокинетические данные указывают на небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, что соответствует снижению AUC на 12 %, когда траметиниб применяли в комбинации с дабрафенибом, индуктором CYP3A4. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом необходимо ознакомиться с рекомендациями, приведенными в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» инструкций для медицинского применения соответствующих лекарственных средств, относительно возможных взаимодействий между ними. Влияние пищи на дабрафениб. Пациентам следует принимать дабрафениб не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи из-за влияния пищи на всасывание дабрафениба (см. раздел «Фармакокинетика»). Педиатрическая популяция. Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводили только у взрослых.

В случае применения дабрафениба в комбинации с траметинибом следует обратиться к инструкции по медицинскому применению траметиниба до начала комбинированного лечения. Кроме того, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению траметиниба для получения дополнительной информации о предупреждениях и мерах предосторожности, касающихся лечения траметинибом. Определение BRAF V600. Эффективность и безопасность дабрафениба не были установлены для пациентов с BRAF дикого типа злокачественной меланомой или BRAF дикого типа немелкоклеточным раком легкого соответственно, поэтому дабрафениб не следует применять пациентам с BRAF дикого типа злокачественной меланомой или BRAF дикого типа немелкоклеточным раком легкого (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов, у которых было зарегистрировано прогрессирование заболевания после предшествующей терапии ингибитором BRAF. Данные о пациентах, принимающих комбинацию дабрафениба с траметинибом и у которых было зарегистрировано прогрессирование заболевания после предшествующей терапии ингибитором BRAF, ограничены. Эти данные демонстрируют, что у таких пациентов эффективность комбинации будет снижаться (см. раздел «Фармакодинамика»). Поэтому следует взвесить возможность применения других вариантов лечения до использования этой комбинации в популяции пациентов, получивших предшествующее лечение ингибитором BRAF. Последовательность применения препаратов после прогрессирования заболевания после предшествующей терапии ингибитором BRAF не была установлена. Новые злокачественные новообразования. Новые злокачественные новообразования, кожные и некожные, могут возникнуть при применении дабрафениба в виде монотерапии или в комбинации с траметинибом. Кожные злокачественные новообразования. Плоскоклеточная карцинома кожи (ПККК). У пациентов, получавших дабрафениб в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи (в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома). В клинических исследованиях MEK115306 и MEK116513 фазы III с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой ПККК возникла у 10 % (22/211) пациентов, получавших дабрафениб в виде монотерапии, и у 18 % (63/349) пациентов, получавших вемурафениб в виде монотерапии, соответственно. В популяции комплексной оценки безопасности с метастатической меланомой и распространенным немелкоклеточным раком легкого кожная плоскоклеточная карцинома наблюдалась у 2 % (19/1076) пациентов, применявших дабрафениб в комбинации с траметинибом. Медиана времени до диагностирования первого появления ПККК в исследовании MEK115306 составила 223 суток (диапазон от 56 до 510 суток) в группе комбинированной терапии и 60 суток (диапазон от 9 до 653 суток) в группе применения дабрафениба в виде монотерапии. Во время исследования фазы III BRF115532 (COMBI-AD) адъювантного лечения меланомы кожная плоскоклеточная карцинома развивалась у 1 % (6/435) пациентов, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, по сравнению с 1 % (5/432) пациентов, принимавших плацебо. Во время исследования адъювантного лечения среднее время до начала развития кожной плоскоклеточной карциномы в группе комбинированной терапии составило примерно 18 недель. В группе плацебо это время составило 33 недели. Рекомендуется проведение обследования кожи перед началом терапии дабрафенибом и ежемесячно во время лечения и до 6 месяцев после лечения. Мониторинг продолжать в течение 6 месяцев после прекращения терапии дабрафенибом или до начала другой противоопухолевой терапии. При возникновении ПККК ее лечение осуществляется хирургическим путем, а лечение дабрафенибом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует проинформировать о том, что при возникновении любых изменений на коже необходимо немедленно сообщить об этом врачу. Новая первичная меланома. В ходе клинических исследований сообщалось о новых первичных меланомах. Эти случаи были выявлены в течение первых 5 месяцев терапии, новообразования лечили хирургическим удалением, и они не требовали коррекции дозы. Мониторинг патологических изменений кожи проводят, как описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи. Некожное вторичное/рецидивное злокачественное новообразование. Во время исследований in vitro была выявлена парадоксальная активация митогенактивируемой протеинкиназы (MAP киназы), наблюдаемая в клетках с BRAF дикого типа с мутациями RAS под воздействием ингибиторов BRAF. Это может приводить к повышенному риску некожных злокачественных новообразований при приеме дабрафениба при наличии мутаций RAS. Случаи появления злокачественных новообразований, связанных с RAS, были зарегистрированы как при применении другого ингибитора BRAF (хронический миеломоноцитарный лейкоз и некожная плоскоклеточная карцинома головы и шеи), так и при применении дабрафениба в комбинации с MEK-ингибитором траметинибом (колоректальный рак, рак поджелудочной железы). Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи пациентов как минимум с визуальным осмотром слизистой оболочки полости рта и пальпацией лимфатических узлов, а также выполнить компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки/брюшной полости. Во время лечения обследование пациентов следует осуществлять в соответствии с медицинскими показаниями, что может включать осмотр головы и шеи каждые 3 месяцев и КТ органов грудной клетки/брюшной полости каждые 6 месяцев. Осмотр анальной зоны и органов таза (у женщин) рекомендуется до и в конце лечения или при клинических показаниях до проведения обследования. Клинический анализ крови следует проводить по клиническим показаниям. Преимущества и риски применения дабрафениба следует тщательно взвесить у пациентов с наличием в анамнезе или с продолжающимся раком, связанным с мутациями RAS. При применении в комбинации с дабрафенибом модификация дозы траметиниба не требуется. После прекращения приема дабрафениба обследование с целью выявления некожных вторичных/рецидивных злокачественных новообразований необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует лечить в соответствии с одобренными клиническими практиками. Кровотечение. У пациентов, получавших комбинацию дабрафениба с траметинибом, наблюдались кровотечения, включая значительные кровоизлияния и летальные кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкции по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения зрения. В клинических испытаниях у пациентов, получавших дабрафениб в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом, были зарегистрированы офтальмологические реакции, включая увеит, иридоциклит и ирит. Во время терапии пациенты должны находиться под регулярным мониторингом на наличие визуальных признаков и симптомов (например, изменения зрения, светобоязни и боли в глазах). Модификация дозы не требуется, пока применение эффективных местных препаратов помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не отвечает на местную глазную терапию, следует отложить применение дабрафениба до исчезновения глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень. При применении в комбинации с дабрафенибом после диагностирования увеита модификация дозы траметиниба не требуется. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом могут возникнуть отслойка пигментного эпителия сетчатки и окклюзия вен сетчатки. Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкции по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Особенности применения»). При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом после диагностирования окклюзии вен сетчатки или отслойки пигментного эпителия сетчатки модификация дозы дабрафениба не требуется. Гипертермия. Случаи лихорадки были зарегистрированы при применении дабрафениба в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом: у 1 % пациентов возникали серьезные явления гипертермии неинфекционного происхождения, определявшиеся как лихорадка с тяжелым ознобом, обезвоживанием, гипотензией и/или острой преренальной почечной недостаточностью у пациентов с изначально нормальной исходной функцией почек (см. раздел «Побочные реакции»). Начало серьезной неинфекционной лихорадки наблюдалось, как правило, в течение первого месяца терапии. Пациенты с явлениями серьезной неинфекционной лихорадки хорошо реагировали на прерывание терапии и/или снижение дозы и на поддерживающую терапию. При применении комбинированной терапии частота и тяжесть гипертермии увеличились. В группе комбинированной терапии исследования MEK115306 гипертермия наблюдалась у 57 % (119/209) пациентов, при этом у 7 % − 3 степени по сравнению с группой дабрафениба в виде монотерапии, в которой гипертермия наблюдалась у 33 % (69/211) пациентов, при этом у 2 % − 3 степени. Во время исследования фазы II BRF113928 с участием пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого частота и тяжесть пирексии несколько повышались при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом (48 %, 3 % степени 3) по сравнению с монотерапией дабрафенибом (39 %, 2 % степени 3). Во время исследования фазы III BRF115532 адъювантного лечения меланомы частота и степень тяжести пирексии были выше в группе приема дабрафениба в комбинации с траметинибом (67 %; 6 % степень 3/4) по сравнению с группой плацебо (15 %; < 1 % степень 3). Среди пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом и у которых развилась гипертермия, почти у половины этот симптом впервые возник в течение первого месяца терапии, при этом примерно у трети пациентов наблюдались три или более явлений. Лечение (дабрафенибом в случае монотерапии, а также траметинибом и дабрафенибом при комбинированной терапии) следует прекратить, если у пациента наблюдается повышение температуры ≥ 38 ºС (см. раздел «Фармакодинамика»). В случае рецидива терапию также можно прервать при первых симптомах пирексии. Следует начать лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Следует рассмотреть возможность применения пероральных кортикостероидов, если жаропонижающих средств недостаточно. Пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов инфекции. Терапию можно возобновить после того, как лихорадка пройдет. Если лихорадка связана с другими тяжелыми признаками или симптомами, то терапию следует возобновить в уменьшенной дозе после того, как лихорадка пройдет, и в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Способ применения и дозы»). Снижение фракции выброса левого желудочка/дисфункция левого желудочка. Были получены сообщения о том, что дабрафениб в комбинации с траметинибом может снижать фракцию выброса левого желудочка (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Особенности применения»). При применении в комбинации с траметинибом модификация дозы дабрафениба не требуется. Почечная недостаточность. Почечная недостаточность была выявлена у < 1 % пациентов, получавших дабрафениб в виде монотерапии, и у ≤ 1 % пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, и, как правило, была связана с гипертермией и обезвоживанием и хорошо отвечала на прекращение лечения и общую поддерживающую терапию. Были зарегистрированы случаи гранулематозного нефрита (см. раздел «Побочные реакции»). В течение терапии необходимо проверять уровень креатинина в сыворотке крови. При повышении уровней креатинина терапию дабрафенибом можно прервать по клиническим показаниям. Применение дабрафениба пациентами с почечной недостаточностью (креатинин > 1,5 от верхней границы нормы) не изучалось, поэтому в таких случаях препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»). Явления со стороны печени. В ходе клинических исследований дабрафениба в комбинации с траметинибом были отмечены нежелательные явления со стороны печени (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, получающих лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом, рекомендуется определять показатели функции печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала терапии траметинибом. По клиническим показаниям мониторинг функции печени может быть продолжен в дальнейшем. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба. Гипертензия. Были получены сообщения о повышении артериального давления при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с или без существующей гипертензии (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению траметиниба. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит. В ходе клинических испытаний дабрафениба в комбинации с траметинибом наблюдались случаи пневмонита или ИБЛ. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба. Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, лечение дабрафенибом может быть продолжено в той же дозе. Сыпь. Сыпь была зарегистрирована примерно у 24 % пациентов в клинических исследованиях дабрафениба в комбинации с траметинибом (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сыпь имела степень 1 или 2 тяжести и не требовала прекращения лечения или снижения дозы. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба. Рабдомиолиз. Были получены сообщения о появлении острого некроза скелетных мышц у пациентов, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба. Панкреатит. Панкреатит был выявлен у < 1 % пациентов, получавших дабрафениб в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом, в ходе клинических исследований с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, и примерно у 4 % пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, в ходе клинического исследования с участием пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Один из случаев наблюдался в первый день применения дабрафениба пациентом с метастатической меланомой и повторился при повторном введении лекарственного средства в сниженной дозе. Во время исследования адъювантного лечения меланомы панкреатит наблюдался у < 1 % (1/435) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, и не наблюдался ни у одного из пациентов группы плацебо. Следует немедленно провести обследование в случае беспричинной боли в животе, включая определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами при повторном начале терапии дабрафенибом после эпизода панкреатита. Тромбоз глубоких вен/легочная эмболия. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом могут возникнуть легочная эмболия или тромбоз глубоких вен. Если у пациентов развиваются симптомы легочной эмболии или тромбоза глубоких вен, такие как одышка, боль в груди или отек руки или ноги, следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае легочной эмболии, угрожающей жизни, следует прекратить применение траметиниба и дабрафениба. Тяжелые побочные реакции со стороны кожи. Сообщалось во время лечения комбинацией дабрафениб/траметиниб о случаях тяжелых кожных побочных реакций (SCARs), включая синдром Стивенса−Джонсона и реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о таких симптомах и тщательно следить за кожными реакциями. Если появляются признаки, свидетельствующие о наличии SCARs, следует отменить дабрафениб и траметиниб. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. У пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, сообщалось о случаях колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (раздел «Особенности применения»). Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, отмечались случаи гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ). Следует с осторожностью применять дабрафениб в комбинации с траметинибом. Если ГЛГ подтвержден, применение дабрафениба и траметиниба следует прекратить и начать лечение ГЛГ. Влияние других веществ на дабрафениб. Дабрафениб является субстратом CYP2C8 и CYP3A4. Следует избегать применения сильных индукторов этих ферментов, если это возможно, поскольку эти лекарственные средства могут уменьшать эффективность дабрафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства. Дабрафениб является индуктором ферментов метаболизма, которые могут привести к потере эффективности многих часто используемых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Соответственно, анализ применения лекарственных средств (DUR) очень важен при инициировании лечения дабрафенибом. Следует избегать одновременного применения дабрафениба с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами некоторых ферментов или транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), если мониторинг эффективности и коррекция дозы не являются возможными. Одновременное применение дабрафениба с варфарином может привести к снижению эффекта варфарина. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО), если дабрафениб применяют одновременно с варфарином и при прекращении терапии дабрафенибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дабрафениба с дигоксином может привести к снижению эффективности дигоксина. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг дигоксина (субстрат транспортера) при одновременном применении дабрафениба и при прекращении терапии дабрафенибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Саркоидоз. Сообщалось о случаях саркоидоза у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, преимущественно с поражением кожи, легких, глаз и лимфатических узлов. В большинстве случаев лечение траметинибом и дабрафенибом продолжалось. В случае установления диагноза саркоидоз следует рассмотреть соответствующее лечение. Важно не трактовать саркоидоз как прогрессирование заболевания. Применение в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и в течение 2 недель после прекращения применения дабрафениба и 16 недель после приема последней дозы траметиниба при применении в комбинации с дабрафенибом. Дабрафениб может снижать эффективность пероральных или системных гормональных контрацептивов, поэтому необходимо применять эффективный альтернативный метод контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Беременность. Нет данных о применении дабрафениба беременным женщинам. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность и эмбриофетотоксичность, включая тератогенные эффекты. Дабрафениб следует назначать беременным женщинам, только если ожидаемая польза для женщины превышает риск для плода. Если пациентка забеременеет во время терапии дабрафенибом, ее следует предупредить о потенциальной опасности для плода. При применении в комбинации с траметинибом см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»). Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли дабрафениб в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск неблагоприятного воздействия на младенца при грудном вскармливании. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема дабрафениба должно основываться на результатах оценки пользы кормления грудью для ребенка и пользы приема препарата для матери. Фертильность. Отсутствуют данные у людей. Дабрафениб может негативно влиять на фертильность мужчин и женщин, поскольку наблюдались побочные реакции со стороны репродуктивных органов самцов и самок у животных. Мужчин следует проинформировать о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, которое может быть необратимым.

Дабрафениб обладает незначительной способностью влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций дабрафениба следует учитывать при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие умственной активности, моторных или когнитивных навыков. Пациентов необходимо проинформировать о возможности влияния слабости и проблем со зрением на эти виды деятельности.

Лечение дабрафенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Перед началом приема дабрафениба необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. Эффективность и безопасность дабрафениба не были установлены для пациентов с диким типом BRAF злокачественной меланомы, соответственно, дабрафениб не следует применять пациентам с диким типом BRAF злокачественной меланомы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Дозы. Рекомендуемая доза дабрафениба как для применения в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом составляет 150 мг (две капсулы по 75 мг) два раза в сутки (что соответствует суммарной суточной дозе 300 мг). При применении в комбинации с дабрафенибом рекомендуемая доза траметиниба составляет 2 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения. Терапию рекомендуется продолжать, пока имеется польза от лечения для пациента или до появления недопустимых признаков токсичности (см. таблицу 2). В группе адъювантной терапии меланомы пациенты должны получать лечение в течение 12 месяцев при условии отсутствия рецидива заболевания или неприемлемой токсичности. Пропущенные дозы. Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять, если интервал между пропущенной и следующей дозой составляет более 6 часов. В случае пропуска приема очередной дозы траметиниба, если дабрафениб применять в комбинации с траметинибом, дозу траметиниба следует принять, если до момента приема следующей дозы осталось более 12 часов. Коррекция дозы. Имеются два вида капсул дабрафениба – по 50 мг и 75 мг – для эффективного удовлетворения потребностей в коррекции дозы. Контроль побочных реакций может потребовать временного прекращения лечения, снижения дозы препарата или окончательного прекращения лечения (см. таблицы 1 и 2). В случае возникновения плоскоклеточной карциномы кожи (ПККК) или новой первичной меланомы изменять дозу препарата или прерывать его прием не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). В случае увеита модификация дозы не требуется, пока применение эффективных локальных препаратов помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не отвечает на местную глазную терапию, следует отложить применение дабрафениба до исчезновения глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуемые уровни снижения дозы и рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 1 и таблице 2 соответственно. Таблица 1. Рекомендуемые уровни снижения доз Уровень дозы Доза дабрафениба при применении в монотерапии или в комбинации с траметинибом Доза траметиниба* Только при применении в комбинации с дабрафенибом Полная доза 150 мг два раза в сутки 2 мг один раз в сутки Первое снижение 100 мг два раза в сутки 1,5 мг один раз в сутки Второе снижение 75 мг два раза в сутки 1 мг один раз в сутки Третье снижение 50 мг два раза в сутки 1 мг один раз в сутки Независимо от того, применяют ли дабрафениб в монотерапии или в комбинации с траметинибом, снижение дозы дабрафениба ниже 50 мг два раза в сутки не рекомендуется. При применении в комбинации с дабрафенибом снижение дозы траметиниба ниже 1 мг 1 раз в сутки не рекомендуется. *Для получения информации о дозировании траметиниба в монотерапии следует обратиться к разделу «Способ применения и дозы» инструкции по медицинскому применению траметиниба. Таблица 2. Схема коррекции дозы дабрафениба в зависимости от степени тяжести побочных реакций (за исключением пирексии) Степень (CTC-AE)* Рекомендуемая коррекция дозы дабрафениба (применение в монотерапии или в комбинации с траметинибом) Степень 1 или степень 2 (переносимые) Продолжать лечение и осуществлять мониторинг по клиническим показаниям. Степень 2 (непереносимые) или степень 3 Прервать терапию до уменьшения степени тяжести побочных реакций до 0-1 и уменьшить на один уровень дозу при возобновлении терапии. Степень 4 Прекратить прием препарата навсегда или прервать лечение до уменьшения степени тяжести побочных реакций до 0-1 и уменьшить на один уровень дозу при возобновлении терапии. *Интенсивность клинических побочных реакций оценивалась по Общей терминологии критериев побочных реакций, редакция 4.0 (СТС-АЕ). В случае эффективного лечения побочных реакций можно рассмотреть возможность повторного повышения дозы теми же шагами, что и при снижении дозы. Доза не должна превышать 150 мг два раза в сутки. Пирексия Если у пациента наблюдается повышение температуры ≥ 38 ºС, лечение (дабрафениб при монотерапии, а также траметиниб и дабрафениб при комбинированной терапии) следует прекратить. В случае рецидива терапию также можно прервать при первых симптомах пирексии. Следует начать лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Следует рассмотреть возможность применения пероральных кортикостероидов, если жаропонижающих средств недостаточно. Пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов инфекции и в случае необходимости лечить согласно местной практике (см. раздел «Особенности применения»). Лечение дабрафенибом, а также траметинибом и дабрафенибом при комбинированной терапии следует возобновить, если у пациента не отмечается симптомов в течение по меньшей мере 24 часов, или (1) в той же дозе, или (2) в дозе, уменьшенной на один уровень, если пирексия рецидивирует и/или сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, гипотензию или почечную недостаточность. В случае возникновения токсических эффектов, связанных с лечением, когда дабрафениб применяют в комбинации с траметинибом, следует одновременно уменьшить дозы обоих препаратов или прервать либо прекратить терапию. Исключительные ситуации, в которых модификация дозы необходима только для одного из двух препаратов, подробно описаны ниже и касаются таких заболеваний, как увеит, злокачественные некожные новообразования с мутацией RAS, снижение фракции выброса левого желудочка, окклюзия вен сетчатки, отслоение пигментного эпителия сетчатки и интерстициальной болезни легких/пневмонита (связанных главным образом с траметинибом). Исключения, касающиеся модификации дозы (когда уменьшают дозу только одного из двух препаратов) в случае возникновения отдельных побочных реакций Увеит: модификация дозы не требуется, пока применение В случае увеита эффективных препаратов местного действия помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не отвечает на местную глазную терапию, следует отложить применение дабрафениба до исчезновения глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень (см. раздел «Особенности применения»). Злокачественные некожные новообразования с мутацией RAS. Прежде чем продолжить лечение дабрафенибом у пациентов с нekожными злокачественными новообразованиями, имеющими мутацию RAS, следует взвесить пользу и риски. При применении в комбинации с дабрафенибом модификация дозы траметиниба не требуется. Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ)/дисфункция левого желудочка. Для получения рекомендаций по модификации дозы траметиниба в случае, когда дабрафениб применяют в комбинации с траметинибом, абсолютное снижение показателя ФВЛЖ составляет > 10 % по сравнению с исходным уровнем, а значение фракции выброса – ниже институциональной нижней границы нормы (ННГ), см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). При применении в комбинации с траметинибом модификация дозы дабрафениба не требуется. Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслоение пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС). Для получения рекомендаций по модификации дозы траметиниба у пациентов, которые сообщают о возникновении новых нарушений зрения, таких как ухудшение центрального зрения, затуманенное зрение или потеря зрения в любое время применения комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом, см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). При применении в комбинации с траметинибом модификация дозы дабрафениба не требуется при подтвержденных случаях ОВС или ОПЭС. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит. Для получения рекомендаций по модификации дозы траметиниба пациентам, получающим дабрафениб в комбинации с траметинибом и у которых есть подозрение на ИБЛ или пневмонит, включая пациентов, у которых развились новые или прогрессируют существующие симптомы со стороны легких, а признаки включают кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до получения результатов клинических анализов см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для случаев ИБЛ или пневмонита модификация дозы дабрафениба не требуется при его применении в комбинации с траметинибом. Пациенты неевроидной расы. Данные об эффективности и безопасности применения дабрафениба пациентам неевроидной расы ограничены. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике дабрафениба между представителями европеоидной и азиатской рас. Коррекция дозы дабрафениба для пациентов азиатской расы не требуется. Пациенты пожилого возраста. Пациентам старше 65 лет специальная коррекция начальной дозы не требуется. Нарушение функции почек. Пациентам со слабым или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Отсутствуют клинические данные о пациентах с тяжелым нарушением функции почек, поэтому потенциальную потребность в коррекции дозы определить нельзя (см. раздел «Фармакокинетика»). При применении в монотерапии или в комбинации с траметинибом дабрафениб следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек. Нарушение функции печени. Отсутствуют клинические данные о пациентах с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, поэтому потенциальную потребность в коррекции дозы определить нельзя (см. раздел «Фармакокинетика»). Метаболизм в печени и секреция с желчью являются первичными путями выведения дабрафениба и его метаболитов, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью возможна повышенная экспозиция. Дабрафениб следует с осторожностью применять пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Способ применения. Тафинлар® предназначен для перорального применения. Капсулы следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Их не следует разжевывать или разламывать, или смешивать с пищей или напитками из-за химической нестабильности дабрафениба. Рекомендуется принимать дозы дабрафениба каждый день в одно и то же время, оставляя между дозами интервал, составляющий примерно 12 часов. Когда дабрафениб и траметиниб применяют в комбинации, суточную дозу траметиниба следует принимать каждый день в одно и то же время, как утром, так и вечером. Дабрафениб следует принимать по меньшей мере за 1 час до или по меньшей мере через 2 часа после еды. Если после применения дабрафениба у пациента наблюдается рвота, не следует принимать повторно дозу, а нужно продолжить терапию приемом следующей запланированной дозы. Для получения информации о способе применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Безопасность и эффективность применения дабрафениба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Клинические данные отсутствуют.

Специфического лечения при передозировке дабрафенибом нет. При передозировке пациент должен получать поддерживающую терапию с соответствующим мониторингом при необходимости.

Профіль безпеки грунтується на даних п’яти клінічних досліджень монотерапії з участю 578 пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600, які отримували дабрафеніб в дозі 150 мг двічі на добу . Найчастішими побічними реакціями (≥15 %), про які повідомлялося при застосуванні дабрафенібу, були гіперкератоз , головний біль , гарячка , біль у суглобах , слабкість , нудота , папіломи , алопеція , висип і блювання. Безпека дабрафенібу в комбінації з траметинібом оцінювалася у ході комплексної оцінки безпеки за участю 1076 пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600, меланомою стадії III з мутацією BRAF V600 після повної резекції (ад’ювантна терапія) та розповсюдженим недрібноклітинним раком легень, які отримували дабрафеніб в дозі 150 мг двічі на добу та траметиніб в дозі 2 мг один раз на добу. З цих пацієнтів 559 отримували комбіновану терапію меланоми з мутацією BRAF V600 в рамках двох рандомізованих клінічних досліджень фази III, MEK115306 (COMBI-d) і MEK116513 (COMBI-v), 435 отримували комбінацію в рамках ад’ювантної терапії меланоми стадії III з мутацією BRAF V600 після повної резекції в рамках рандомізованого дослідження фази III BRF115532 (COMBI-AD), а 82 пацієнти отримували комбіновану терапію недрібноклітинного раку легень з мутацією BRAF V600 в рамках нерандомізованого дослідження фази II з декількома групами BRF113928. Найчастіші небажані реакції ( ³ 20 %) при застосуванні комбінації дабрафенібу та траметинібу включають такі явища, як гарячка, втома, нудота, головний біль, озноб, діарея, висип, біль у суглобах, блювання. Побічні реакції, пов’язані з дабрафенібом, отримані під час клінічних досліджень і постмаркетингового спостереження, наведені нижче для монотерапії дабрафенібом (табл. 3) і дабрафенібом у комбінації з траметинібом (табл. 4). Зареєстровані побічні реакції зазначено нижче за системно-органними класами MedDRA та частотою. Класифікація частоти: дуже часто ³ 1/10 часто ³ 1/100 до < 1/10 нечасто ³ 1/1000 до < 1/100 рідко ³ 1/10000 до < 1/1000 дуже рідко <1/10 000 невідомо не можна визначити на основі наявних даних У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення тяжкості. Монотерапія дабрафенібом Таблиця 3. Побічні реакції при монотерапії дабрафенібом Системно-органний клас Частота Побічні реакції Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Дуже часто Папіломи Часто Плоскоклітинна карцинома шкіри, себорейний кератоз, акрохордон ( м'які бородавки ), базально-клітинна карцинома Нечасто Нова первинна меланома З боку імунної системи Нечасто Гіперчутливість З боку обміну речовин і харчування Дуже часто Зниження апетиту Часто Гіпофосфатемія, гіперглікемія З боку нервової системи Дуже часто Головний біль З боку органів зору Нечасто Увеїт З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Дуже часто Кашель З боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Нудота, блювання, діарея Часто Запор Нечасто Панкреатит З боку шкіри та підшкірних тканин Дуже часто Гіперкератоз, алопеція, висип, синдром долонно-підошовної еритродизестезії Часто Сухість шкіри, свербіж, актинічний кератоз, виразки шкіри, еритема, реакції фоточутливості Нечасто Паннікуліт З боку опорно-рухового апарату і сполучних тканин Дуже часто Артралгія, міалгія, біль у кінцівках З боку нирок і сечовивідних шляхів Нечасто Ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, нефрит Системні порушення та реакції у місці введення Дуже часто Гіпертермія, слабкість, озноб, астенія Часто Грипоподібний синдром Лікування із застосуванням комбінації дабрафенібу та траметинібу Таблиця 4. Побічні реакції при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом Системно-органний клас Частота Небажані реакції Інфекції та інвазії Дуже часто Назофарингіт Часто Інфекція сечовивідних шляхів Запалення підшкірної клітковини Фолікуліт Пароніхій Пустульозний висип Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Часто Шкірна плоскоклітинна карцинома а Папіломи б Себорейний кератоз Нечасто Акрохордон (м’які бородавки) Нова первинна меланома в З боку крові та лімфатичної системи Часто Нейтропенія Анемія Тромбоцитопенія Лейкопенія З боку імунної системи Нечасто Підвищена чутливість до препарату г Саркоїдоз Рідко Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз З боку обміну речовин і харчування Дуже часто Зниження апетиту Часто Зневоднення Гіпонатріємія Гіпофосфатемія Гіперглікемія З боку нервової системи Дуже часто Головний біль Запаморочення З боку органу зору Часто Затуманений зір Порушення зору Увеїт Нечасто Хоріоретинопатія Відшарування сітківки Періорбітальний набряк З боку серця Часто Скорочення фракції викиду Нечасто Брадикардія Невідомо Міокардит З боку судин Дуже часто Гіпертензія Крововилив д Часто Гіпотензія Лімфатичний набряк З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Дуже часто Кашель Часто Задишка Пневмоніт З боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Біль у животі е Запор Діарея Нудота Блювання Часто Сухість в роті Стоматит Нечасто Панкреатит Коліт Рідко Перфорація шлунково-кишкового тракту З боку шкіри та підшкірних тканин Дуже часто Суха шкіра Свербіж Висип Еритема є Часто Акнеформний дерматит Актинічний кератоз Нічне потіння Гіперкератоз Алопеція Долонно-підошовний синдром Ураження шкіри Гіпергідроз Паннікуліт Тріщини на шкірі Реакції фоточутливості Невідомо Синдром Стівенса − Джонсона Реакції на препарат з еозинофілією та системними симптомами Дерматит ексфоліативний генералізований З боку опорно-рухового апарату і сполучних тканин Дуже часто Артралгія Міалгія Біль у кінцівках М’язові спазми ж З боку нирок і сечовивідних шляхів Нечасто Ниркова недостатність Нефрит Порушення загального характеру Дуже часто Втома Озноб Астенія Периферичний набряк Пірексія Грипоподібне захворювання Часто Запалення слизових оболонок Набряк обличчя Лабораторні та інструментальні дані Дуже часто Підвищений рівень аланінамінотрансферази Підвищений рівень аспартатамінотрансферази Часто Підвищений рівень лужної фосфатази у крові Підвищений рівень гамма-глутамілтрансферази Підвищений рівень креатинфосфокінази у крові a Плоскоклітинний рак шкіри включає, плоскоклітинний рак, плоскоклітинний рак шкіри, плоскоклітинний рак in situ (хвороба Боуена) та кератоакантому. б Папілома, папілома шкіри. в Злоякісна меланома, метастатична злоякісна меланома та поверхнева поширена меланома III стадії. г Включає підвищену чутливість до лікарських засобів д Кровотечі з різних місць, включаючи внутрішньочерепні кровотечі, та кровотечі з летальним наслідком е Біль у верхніх та нижніх відділах шлунково-кишкового тракту. є Еритема, генералізована еритема. ж М'язові спазми, кістково-м'язова скутість. Опис окремих побічних реакцій Плоскоклітинна карцинома шкіри. У 10 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб, зареєстровано випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри (у тому числі випадки, класифіковані як кератоакантома і змішана кератоакантома). Приблизно 70 % випадків спостерігалися протягом перших 12 тижнів лікування з медіаною часу до появи явища 8 тижнів. У 2 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб у комбінації з траметинібом, діагностували шкірну плоскоклітинну карциному. Явища виникли пізніше, ніж при застосуванні дабрафенібу як монотерапії, при цьому медіана часу до появи явища становила 18−31 тиждень. Всі пацієнти, у яких розвинулася плоскоклітинна карцинома шкіри, які отримували дабрафеніб як монотерапію, та всі пацієнти, які отримували комбіноване лікування, продовжували лікування без коригування дози. Нова первинна меланома. Під час клінічних досліджень дабрафенібу повідомлялося про випадки нових первинних меланом, які лікувалися хірургічним видаленням і не потребували корекції дози (див. розділ «Особливості застосування»). Жодних нових випадків первинної меланоми не зафіксовано в рамках дослідження фази II за участю пацієнтів з недрібноклітинним раком легень (BRF113928). Нешкірне злоякісне утворення . Активація мітогенактивованої протеїнкінази (MAP кінази), що спостерігається у клітинах з BRAF дикого типу під впливом інгібіторів BRAF , може призводити до підвищеного ризику нешкірних злоякісних новоутворень, включаючи новоутворення з мутаціями RAS. Нешкірні злоякісні новоутворення у ході комплексної оцінки безпеки спостерігалися у 1 % (6/586) пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотерапію, та у ≤1 % (8/1076) пацієнтів, які отримували дабрафеніб в комбінації з траметинібом. Необхідно здійснювати моніторинг стану пацієнтів за клінічними показаннями. Крововилив. У пацієнтів, які отримували комбінацію дабрафенібу з траметинібом, спостерігалися кровотечі, включаючи значні крововиливи та летальні крововиливи. Для додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу . Зниження фракції викиду лівого шлуночка . У ході комплексної оцінки безпеки у 6% (65/1076) пацієнтів, які отримували дабрафеніб в комбінації з траметинібом, було зареєстровано скорочення ФВЛШ. При цьому більшість випадків були безсимптомними та оборотними. Пацієнти з ФВЛШ, нижчою за інституціональну нижчу межу норми, не були включені в клінічні випробування дабрафенібу. Дабрафеніб в комбінації з траметинібом слід з обережністю застосовувати у пацієнтам із захворюваннями, які могли б порушити функцію лівого шлуночка. Для додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу . Гіпертермія. В ході клінічних випробувань дабрафенібу як монотерапії та в комбінації з траметинібом були зареєстровані випадки гарячки, при цьому при застосуванні комбінованої терапії частота та тяжкість пірексії збільшилися (див. розділ «Особливості застосування»). Серед пацієнтів, які приймали дабрафеніб в комбінації з траметинібом і в яких розвинулася гіпертермія, майже в половини цей симптом вперше виник протягом першого місяця терапії, при цьому приблизно у третини пацієнтів спостерігалися 3 чи більше явищ . У 1 % пацієнтів виникали серйозні явища гіпертермії неінфекційного походження, що визначались як гарячка із тяжким ознобом, зневодненням, гіпотензією та/або гострою преренальною нирковою недостатністю у пацієнтів з нормальною початковою функцією нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Початок серйозної неінфекційної гарячки спостерігався , як правило , протягом першого місяця терапії. Пацієнти з явищами серйозної неінфекційної гарячки добре реагували на переривання терапії та/або зниження дози і підтримуючу терапію (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Явища з боку печінки В клінічних випробуваннях дабрафенібу в комбінації з траметинібом були зареєстровані небажані явища з боку печінки. Для додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу . Гіпертензія При застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом у пацієнтів з чи без існуючої гіпертензії було відзначено підвищення артеріального тиску. А ртеріальний тиск слід вимірювати на початку дослідження та контролювати в ході лікування, у відповідних випадках використовуючи стандартне лікування гіпертензії. Артралгія. Випадки артралгії спостерігалися дуже часто в ході клінічних досліджень дабрафенібу як у монотерапії (25%), так і в комбінації з траметинібом (приблизно у 25 %), хоча в основному вони були 1 та 2 ступеня тяжкості, а про 3 ступінь тяжкості повідомлялося нечасто ( 1 %), випадків 4 ступеня тяжкості не спостерігалося. Гіпофосфатемія. Випадки гіпофосфатемії були зареєстровані у ході клінічних досліджень із застосуванням дабрафенібу як монотерапії ( 7 %) та дабрафенібу в комбінації з траметинібом (4 %) . Слід зазначити , що приблизно половина з цих випадків при застосуванні дабрафенібу як монотерапії (4 %) та ≤1 % при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом мали 3 ступінь тяжкості. Панкреатит. Випадки панкреатиту були зареєстровані у пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотерапію та в комбінації з траметинібом . Слід негайно провести обстеження у разі невмотивованого болю у животі, включаючи визначення рівнів амілази і ліпази в крові. Необхідно здійснювати ретельне спостереження за пацієнтами при повторному початку терапії дабрафенібом після епізоду панкреатиту (див. розділ «Особливості застосування»). Ниркова недостатність. Ниркова недостатність, спричинена азотемією, пов’язаною з гіпертермією, або гранулематозним нефритом, виникала нечасто; однак відсутні дослідження застосування дабрафенібу пацієнтам з нирковою недостатністю (креатинін > 1,5 від верхньої межі норми). У таких випадках препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»). Особливі групи пацієнтів Пацієнти літнього віку. Із загальної кількості пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях дабрафенібу ( N = 578 ), 22 % були у віці від 65 років , 6 % у віці від 75 років. П орівняно з молодшими пацієнтами ( < 65), більше пацієнтів ³ 65 років мали побічні реакції , які призвели до зниження дози досліджуваного лікарського засобу ( 22 % порівняно з 12 %) або переривання терапії ( 39 % порівняно з 27 %). Крім того , у пацієнтів літнього віку спостерігалося більше серйозних побічних реакцій порівняно з молодшими пацієнтами ( 41 % порівняно з 22 %). Жодних загальних відмінностей ефективності не було виявлено . У ході комплексної оцінки безпеки при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом (n=1076) вік 265 пацієнтів (25%) становив ≥ 65 років; вік 62 пацієнтів (6%) становив ≥ 75 років. В усіх клінічних дослідженнях кількість пацієнтів віком < 65 років та пацієнтів віком ≥ 65 років, у яких розвинулися побічні реакції, була схожою. Порівняно з пацієнтами у віці < 65 років пацієнти у віці ≥ 65 років були більш схильні до розвитку побічних реакцій, що призводили до припинення застосування лікарського засобу, зменшення дози та переривання лікування. Дабрафеніб в комбінації з траметинібом у пацієнтів з метастазами у мозок Безпеку та ефективність комбінації дабрафенібу та траметинібу оцінювали під час відкритого дослідження фази II з декількома групами у пацієнтів з меланомою з мутацією BRAF V600 BRAF V600 з метастазами у мозок. Профіль безпеки, що спостерігався у цих пацієнтів, відповідав інтегрованому профілю безпеки комбінації. Звітування про підозрювані небажані реакції Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу . Медичним та фармацевтичним працівникам , а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням : https:// aisf . dec . gov . ua /

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в тёмном и сухом месте в оригинальной упаковке и не удалять поглотитель влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Белые непрозрачные флаконы из полиэтилена высокой плотности с пропиленовыми крышками, имеющими защиту от открытия детьми, по 120 капсул во флаконе. Каждый флакон содержит поглотитель влаги из силикагеля.

По рецепту

1. Выпуск серии: «Глаксо Веллком С. А.», Испания/ « Glaxo Wellcome S . A .», Spain . 2. Выпуск серии: «Новартис Фармасьютикал Мануфактуринг ЛЛС», Словения/ « Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC », Slovenia. Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности. 1. «Глаксо Веллком С. А.», Авда. Эстремадура, 3, Пол. Инд. Аллендедуеро, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Испания / « Glaxo Wellcome S . A .», Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain. 2. «Новартис Фармасьютикал Мануфактуринг ЛЛС», ул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словения / « Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC », Verovskova Ulica 57, Ljubljana , 1000, Slovenia .