Тафінлар 50 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАФИНЛАР ® (TAFINLAR ® )

действующее вещество: дабрафениб; 1 капсула содержит 50 мг или 75 мг дабрафениба (в форме дабрафениба мезилата); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный; оболочка твердой капсулы: железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), гипромеллоза (E 464), чернила S-1-17822 или S-1-17823 (шеллак, железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль (Е 1520), аммония гидроксид (Е 527), спирт бутиловый, спирт изопропиловый).

Твёрдые капсулы. Основные физико-химические свойства: капсула 50 мг – непрозрачная капсула, состоящая из темно-красного корпуса и темно-красной крышечки; на крышечке капсулы нанесён код GS TEW, на корпусе капсулы нанесена дозировка 50 mg; капсула 75 мг – непрозрачная капсула, состоящая из темно-розового корпуса и темно-розовой крышечки; на крышечке капсулы нанесён код GS LHF, на корпусе капсулы нанесена дозировка 75 mg.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы B-Raf серин-треониновой киназы (BRAF). Код АТХ L01Е C02.

Механизм действия. Дабрафениб является ингибитором киназ семейства RAF. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации метаболического пути RAS/RAF/MEK/ERK. Мутации в гене BRAF были выявлены с высокой частотой при определенных видах опухолей, включая примерно 50 % меланом. Наиболее частой мутацией гена BRAF является мутация V600E, которая составляет примерно 90 % всех BRAF-мутаций при меланоме. Дабрафениб также подавляет ферменты BRAF и CRAF дикого типа со значениями IC50 3,2 и 5,0 нМ соответственно. Дабрафениб подавляет рост клеток меланомы с мутацией в гене BRAF V600 in vitro и in vivo. Доклинические данные, полученные в биохимических анализах, показали, что дабрафениб ингибирует BRAF-киназы с мутациями активирующего кодона 600 (таблица 1). Таблица 1. Ингибирующая активность дабрафениба против киназ семейства RAF Киназа Ингибирующая концентрация 50 (нмоль/л) BRAF V600E 0,65 BRAF V600K 0,50 BRAF V600D 1,8 BRAF WT 3,2 CRAF WT 5,0 Дабрафениб продемонстрировал супрессию сигнального пути фармакодинамического биомаркера (фосфорилированной ERK), а также подавление роста BRAF V600-мутированных клеточных линий меланомы in vitro и в экспериментальных моделях на животных. У субъектов с меланомой, экспрессирующей V600-мутантный BRAF, применение дабрафениба приводило к подавлению фосфорилированной ERK в опухоли по сравнению с исходным уровнем. Комбинация с траметинибом. Траметиниб является обратимым высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемой киназы 1, регулируемой внеклеточными сигналами (MEK1), и MEK2, и активности киназ. MEK-белки являются компонентами регуляции киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK). Таким образом, траметиниб и дабрафениб ингибируют две киназы, MEK и RAF, следовательно, их комбинация обеспечивает сопутствующее ингибирование. Комбинация дабрафениба с траметинибом показала противоопухолевую активность в BRAF V600-мутированных клеточных линиях меланомы in vitro и задержала появление резистентности в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией BRAF V600 in vivo. Определение мутации BRAF. Перед началом приема дабрафениба необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. В ходе клинических исследований II и III фазы скрининг на соответствие требованиям включения в исследование требовал проведения основного испытания на наличие мутации BRAF V600 с использованием анализа мутации BRAF, который проводился на имеющихся последних образцах опухоли. Первичная или метастатическая опухоль исследовалась только для исследовательского использования (IUO). IUO является методом аллельспецифичной полимеразной цепной реакции (ПЦР), проводимым на ДНК, экстрагированной из фиксированных в формалине и залитых парафином (FFPE) образцов опухолевой ткани. Анализ был специально разработан для дифференциации мутаций V600E и V600K. Только субъекты с опухолями, позитивными к мутациям V600E или V600K BRAF, соответствовали критериям включения в исследование. Впоследствии все образцы опухолей повторно исследовали с помощью валидированного анализа THxID BRAF производства bioMerieux (bMx), имеющего маркировку CE. Анализ THxID BRAF bMx является аллельспецифичной ПЦР, проводимой на ДНК, экстрагированной из FFPE образцов опухолевой ткани. Анализ был разработан для выявления мутаций V600E и V600K с высокой чувствительностью (до 5 % мутаций в аллелях V600E и V600K дикого типа с использованием ДНК из FFPE-ткани). Доклинические и клинические исследования с ретроспективными двунаправленными анализами секвенирования по Сэнгеру показали, что тест также выявляет менее распространенную мутацию V600D BRAF и мутацию V600E/K601E с меньшей чувствительностью. Из образцов доклинических и клинических исследований (n = 876), которые были позитивны к мутации при определении методом THxID BRAF и позднее секвенированы с использованием эталонного метода, специфичность анализа составила 94 %. Адъювантная терапия меланомы III стадии BRF115532 (COMBI-AD). Эффективность и безопасность применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом изучали в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов с меланомой кожи III стадии (стадии IIIA [метастазы в лимфатические узлы > 1 мм], IIIB или IIIC) с мутацией V600 E/K в гене BRAF после полной резекции. Всего 870 пациентов были рандомизированы в группу приема комбинированной терапии (n = 438) и плацебо (n = 432). Большинство пациентов принадлежали к европеоидной расе (99 %) и были мужского пола (55 %), средний возраст которых составлял 51 лет (18 % – ≥ 65 лет). В исследование были включены пациенты со всеми подстадиями заболевания III стадии до резекции; у 18 % этих пациентов зафиксировано поражение лимфатических узлов, которое могло быть выявлено только под микроскопом, и отсутствие изъязвлений первичной опухоли. У большинства пациентов была выявлена мутация V600E в гене BRAF (91 %). На момент первичного анализа медиана продолжительности последующего наблюдения (время от рандомизации до последнего контакта или смерти) составила 2,83 года в группе комбинированного лечения дабрафенибом и траметинибом и 2,75 года в группе плацебо. Удлинение интервала QT. Наиболее тяжелые случаи удлинения интервала QT > 60 миллисекунд (мсек) наблюдались у 3 % пациентов, получавших дабрафениб (был отмечен один случай QT > 500 мсек в группе пациентов при оценке безопасности). В фазе III исследования MEK115306 ни у одного из пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, не были отмечены наиболее тяжелые случаи удлинения интервала QTcB до > 500 мсек; QTcB повысился более чем на 60 мсек по сравнению с исходным уровнем у 1 % (3/209) пациентов. В фазе III исследования MEK116513 у четырех пациентов (1 %), получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, наблюдалось повышение QTcB 3 степени (> 500 мсек). У двух из этих пациентов наблюдалось повышение QTcB 3 степени, которое также служило повышением > 60 мсек по сравнению с исходным уровнем. Потенциальное влияние дабрафениба на удлинение интервала QT оценивали в специальном исследовании с применением многократных доз. Субтерапевтическую дозу дабрафениба 300 мг два раза в сутки применяли 32 лицам с опухолями с мутацией BRAF V600. Клинического влияния дабрафениба или его метаболитов на интервал QTc не было отмечено. Другие исследования – анализ лечения пирексии. Исследования CPDR001F2301 (COMBI‑i) и CDRB436F2410 (COMBI‑Aplus). У пациентов, получавших комбинированную терапию дабрафенибом и траметинибом, наблюдались случаи пирексии. В ходе первоначальных регистрационных исследований комбинированной терапии неоперабельной или метастатической меланомы (COMBI-d и COMBI-v; общее количество N=559) и адъювантной терапии меланомы (COMBI-AD, N=435) рекомендовалось прервать применение только дабрафениба в случае пирексии (повышение температуры тела ≥38,5°C). В двух последующих исследованиях терапии неоперабельной или метастатической меланомы (контрольная группа исследования COMBI-i, N=264) и адъювантной терапии меланомы (исследование COMBI-Aplus, N=552) рекомендовалось прервать применение обоих лекарственных средств при повышении температуры тела у пациента ≥38°C (COMBI-Aplus) или при первых симптомах пирексии (исследование COMBI-i; COMBI-Aplus в отношении рецидивирующей пирексии). Во время исследований COMBI-i и COMBI-Aplus наблюдалась более низкая частота пирексии 3/4 степени, осложненной пирексии, госпитализации в связи с серьезной пирексией, нежелательных явлений, представляющих особый интерес (НЯОИ), НЯОИ «продолжительность пирексии» и окончательного прекращения применения обоих лекарственных средств в связи с НЯОИ «пирексия» (последнее – только при адъювантной терапии) по сравнению с исследованиями COMBI-d, COMBI-v и COMBI-AD. В ходе исследования COMBI-Aplus была достигнута первичная конечная точка с суммарной частотой 8,0 % (95 % ДИ: 5.9, 10.6) по пирексии 3/4 степени, госпитализации в связи с пирексией или окончательному прекращению лечения в связи с пирексией по сравнению с 20,0 % (95 % ДИ: 16.3, 24.1) для исторического контроля (COMBI-AD).

Абсорбция. Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 2 часа после приёма дозы. Средняя абсолютная биодоступность перорального дабрафениба составляет 95 % (90 % ДИ: 81, 110 %). Максимальная концентрация и экспозиция дабрафениба (Cmax и AUC) увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне 12−300 мг после однократного введения. После применения два раза в день увеличение этих параметров не абсолютно пропорционально. Снижение экспозиции наблюдалось после повторных дозировок, предположительно, из-за индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/сутки 1 составило 0,73. После приёма 150 мг два раза в сутки среднее геометрическое Cmax, AUC (0-t) и концентрация препарата перед приёмом очередной дозы (Ct) составили 1478 нг/мл, 4341 нг*ч/мл и 26 нг/мл соответственно. Приём дабрафениба с пищей снижал биодоступность (Cmax и AUC снижались на 51 % и 31 % соответственно) и задерживал абсорбцию дабрафениба в капсулах по сравнению с приёмом натощак. Распределение. Дабрафениб связывается с белками плазмы крови на 99,7 %. Объём распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л. Метаболизм. Метаболизм дабрафениба главным образом опосредован CYP2C8 и CYP3A4 с образованием гидроксидабрафениба, который далее окисляется с помощью CYP3A4 с образованием карбоксидабрафениба. Карбоксидабрафениб может быть декарбоксилирован с помощью неферментативного процесса с образованием десметил-дабрафениба. Карбоксидабрафениб выводится с желчью и мочой. Десметилдабрафениб также может образовываться в кишечнике и повторно абсорбироваться. Десметилдабрафениб метаболизируется с помощью CYP3A4 до окислительных метаболитов. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует таковому исходного соединения и составляет 10 часов, тогда как у карбокси- и десметилметаболитов наблюдается более длительный период полувыведения (21−22 часа). Среднее соотношение AUC метаболита к исходному соединению после введения повторных доз составило 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и десметил-дабрафениба соответственно. Учитывая экспозицию, относительную активность и фармакокинетические особенности, как гидрокси-, так и десметил-дабрафениб, предположительно, вносят вклад в клиническую активность дабрафениба; тогда как активность карбоксидабрафениба вряд ли является значимой. Оценка in vitro межлекарственного взаимодействия. Дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина (Pgp) и человеческого BCRP in vitro. Однако эти транспортеры оказывают минимальное влияние на пероральную биодоступность и выведение дабрафениба, а риск развития клинически значимых лекарственных взаимодействий с ингибиторами Pgp или BCRP низкий. Ни дабрафениб, ни 3 основных метаболита не являются ингибиторами Pgp in vitro. Несмотря на то, что дабрафениб и его метаболиты, гидроксидабрафениб, карбокси-дабрафениб и десметил-дабрафениб, являются ингибиторами транспортных полипептидов органических анионов человека (OATP) 1 и OAT3 in vitro, дабрафениб и его метаболит десметил-дабрафениб не являются ингибиторами транспортеров органических катионов 2 (ОСТ2) in vitro, риск межлекарственного взаимодействия минимален на основании клинической экспозиции дабрафениба и его метаболитов. Выведение. Конечный период полувыведения после внутривенной микродозы составляет 2,6 часов. Конечный период полувыведения дабрафениба составляет 8 часов в связи с пролонгированной конечной фазой после перорального применения. Внутривенный плазменный клиренс составляет 12 л/ч. Выведение с калом является основным путём элиминации после перорального применения, что составляет 71 % радиоактивной дозы, тогда как выведение с мочой составляет 23 %. Особые группы пациентов. Нарушение функции печени. Фармакокинетика дабрафениба исследована у 65 пациентов с лёгким нарушением функции печени (классификация Национального института рака США [NCI]), включённых в клинические исследования с использованием популяционного анализа. Общий клиренс дабрафениба существенно не отличался у этих субъектов и субъектов с нормальной функцией печени (разница 4 %). Кроме того, лёгкое нарушение функции печени значимо не влияет на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафениб следует с осторожностью применять пациентам с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек. Влияние лёгкого или умеренного нарушения функции почек на общий клиренс дабрафениба было незначительным и не имело клинической значимости. Данные у субъектов с тяжёлым нарушением функции почек отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»). Возраст. Анализ популяции свидетельствует, что возраст существенно не влияет на фармакокинетику дабрафениба. Возраст старше 75 лет был значимым прогностическим фактором плазменных концентраций карбокси- и десметил-дабрафениба с большей на 40 % экспозицией у субъектов в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с субъектами в возрасте < 75 лет. Масса тела и пол. Анализ популяции выявил, что пол и масса тела влияют на общий клиренс дабрафениба; масса тела также влияла на общий объём распределения и распределительный клиренс. Эти фармакокинетические различия не считались клинически значимыми. Раса. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил какой-либо клинически значимой разницы в фармакокинетике дабрафениба между представителями европеоидной и азиатской рас. Для оценки потенциального влияния других рас на фармакокинетику дабрафениба данных недостаточно. Педиатрическая популяция. Исследования фармакокинетики дабрафениба в педиатрической популяции не проводились. Клинические характеристики.

Меланома. Дабрафениб назначается в виде монотерапии или в комбинации с траметинибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, в клетках которой выявлена мутация BRAF V600. Адъювантная терапия меланомы. Дабрафениб в комбинации с траметинибом назначен для адъювантной терапии взрослых пациентов с меланомой кожи III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции. Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ). Дабрафениб в комбинации с траметинибом назначают для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких с мутацией BRAF V600.

Повышенная чувствительность к дабрафенибу или к любому из компонентов лекарственного средства.

Влияние других лекарственных средств на дабрафениб. Дабрафениб является субстратом для ферментов CYP2C8 и CYP3A4, тогда как активные метаболиты – гидрокси-дабрафениб и десметил-дабрафениб – являются субстратами CYP3A4. Таким образом, лекарственные средства, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, могут соответственно увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Когда это возможно, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств одновременно с дабрафенибом. Нужно быть осторожными при одновременном применении сильнодействующих ингибиторов (таких как кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир) с дабрафенибом. Следует избегать одновременного применения дабрафениба с сильнодействующими индукторами CYP2C8 или CYP3A4 (такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum)). Комбинированное применение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) в дозе 400 мг один раз в сутки с дабрафенибом в дозе 75 мг два раза в сутки приводило к повышению AUC дабрафениба на 71 % и повышению Cmax дабрафениба на 33 % по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг два раза в сутки в виде монотерапии. Комбинированная терапия приводила к повышению AUC гидрокси- и десметилдабрафениба (на 82 % и 68 % соответственно). Для карбоксидабрафениба было отмечено снижение AUC на 16 %. Одновременное применение гемфиброзила (ингибитора CYP2C8) в дозе 600 мг два раза в сутки с дабрафенибом в дозе 75 мг два раза в сутки приводило к повышению AUC дабрафениба на 47 %, но не изменяло Cmax дабрафениба по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг два раза в сутки в виде монотерапии. Гемфиброзил не оказывал клинически значимого влияния на системную экспозицию метаболитов дабрафениба (≤13 %). Прием рифампицина (индуктора CYP3A4/CYP2C8) в дозе 600 мг один раз в сутки с дабрафенибом в дозе 150 мг два раза в сутки приводил к снижению Cmax (27 %) и AUC (34 %) при применении повторной дозы дабрафениба. Клинически значимых изменений AUC гидроксидабрафениба не наблюдалось. Наблюдалось повышение AUC карбоксидабрафениба на 73 %, а также снижение AUC десметил-дабрафениба на 30 %. Одновременное применение повторных доз дабрафениба 150 мг два раза в сутки и лекарственного средства, повышающего уровень рН в желудке, рабепразола в дозе 40 мг один раз в сутки приводило к повышению AUC на 3 % и снижению Cmax дабрафениба на 12 %. Клинически значимых изменений AUC и Cmax дабрафениба не отмечалось. Лекарственные средства, изменяющие уровень рН верхних отделов ЖКТ (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты H2-рецепторов, антациды), не снижают биодоступность дабрафениба. Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства. Дабрафениб является индуктором ферментов и увеличивает синтез ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства, включая CYP3A4, CYP2Cs и CYP2B6, и может увеличивать синтез транспортеров. Это приводит к снижению уровня лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами, в плазме крови и может влиять на некоторые лекарственные средства, связанные с транспортерами. Снижение концентраций в плазме крови может привести к потере или снижению клинического эффекта этих лекарственных средств. Существует также риск увеличения образования неактивных метаболитов этих лекарственных средств. Ферменты, которые могут быть индуцированы, включают CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGT (ферменты, конъюгирующие глюкурониды). Транспортный белок Pgp также может быть индуцирован, как и другие транспортеры, например MRP-2. Маловероятно, что индукция OATP1B1/1B3 и BCRP основана на наблюдениях в рамках клинического исследования розувастатина. In vitro дабрафениб вызывает дозозависимую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Во время клинического исследования взаимодействия лекарственных средств Cmax и AUC перорального мидазолама (субстрата CYP3A4) снизились на 47 % и 65 % соответственно при одновременном применении с повторными дозами дабрафениба. Применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и варфарина приводило к снижению AUC S- и R-варфарина на 37 % и 33 % соответственно по сравнению с применением варфарина в виде монотерапии. Cmax S- и R-варфарина повысилась на 18 % и 19 %. Ожидается взаимодействие со многими лекарственными средствами, которые метаболизируются или активно транспортируются. Если лечение такими препаратами является важным для пациента, а коррекцию дозы нелегко осуществить на основе мониторинга эффективности или концентрации в плазме, назначение этих лекарственных средств следует избегать или применять с осторожностью. Считается, что риск поражения печени после применения парацетамола выше у пациентов, одновременно получающих индукторы ферментов. Предполагается, что количество затрагиваемых лекарственных средств будет большим, хотя степень взаимодействия будет различной. Группы лекарственных средств, которые могут подвергаться влиянию, включают, но не ограничиваются: • Аналгетики (например, фентанил, метадон) • Антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин) • Противоопухолевые лекарственные средства (например, кабазитаксел) • Антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин (см. раздел «Особенности применения»)) • Противоэпилептические лекарственные средства (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота) • Нейролептики (например, галоперидол) • Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил) • Сердечные гликозиды (например, дигоксин (см. раздел «Особенности применения»)) • Кортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон) • Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (например, амprenавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренц, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир) • Гормональные контрацептивы (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания») • Снотворные (например, диазепам, мидазолам, золпидем) • Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус) • Статины, метаболизирующиеся CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин). Возникновение индукции, вероятно, происходит через 3 дней после повторных доз дабрафениба. После прекращения приема дабрафениба прекращение индукции происходит постепенно, концентрации чувствительных CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT) и субстратов транспортеров (например, Pgp или MRP-2) могут увеличиваться, поэтому необходимо проводить мониторинг состояния пациентов на предмет токсичности и необходимости коррекции дозирования этих лекарственных средств. In vitro дабрафениб способен ингибировать CYP3A4, поэтому в течение первых нескольких дней лечения возможно транзиторное подавление CYP3A4. Влияние дабрафениба на транспортные системы других веществ. Дабрафениб является in vitro ингибитором транспортных полипептидов органических анионов человека (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 и BCRP. После одновременного применения разовой дозы розувастатина (субстрата OATP1B1, OATP1B3 и BCRP) с повторными дозами дабрафениба 150 мг два раза в сутки у 16 пациентов Cmax розувастатина повысилась в 2,6 раза, тогда как AUC изменилась минимально (повышение на 7 %). Маловероятно, что повышенная Cmax розувастатина имеет клиническую значимость. Комбинация с траметинибом. Сопутствующее применение повторных доз траметиниба 2 мг один раз в сутки и дабрафениба 150 мг два раза в сутки не привело к клинически значимым изменениям Cmax и AUC траметиниба или дабрафениба, поскольку повышение составило 16 % и 23 % соответственно для Cmax и AUC дабрафениба. Фармакокинетические данные указывают на небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, что соответствует снижению AUC на 12 %, когда траметиниб применяли в комбинации с дабрафенибом, индуктором CYP3A4. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом необходимо ознакомиться с рекомендациями, приведенными в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» инструкций по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств, относительно возможных взаимодействий между ними. Влияние пищи на дабрафениб. Пациентам следует принимать дабрафениб не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи из-за влияния пищи на всасывание дабрафениба (см. раздел «Фармакокинетика»). Педиатрическая популяция. Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводили только у взрослых.

При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом следует обратиться к инструкции по медицинскому применению траметиниба до начала комбинированного лечения. Кроме того, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению траметиниба для получения дополнительной информации о предупреждениях и мерах предосторожности, касающихся лечения траметинибом. Определение BRAF V600. Эффективность и безопасность дабрафениба не были установлены для пациентов с BRAF дикого типа злокачественной меланомы или BRAF дикого типа немелкоклеточного рака легких соответственно, поэтому дабрафениб не следует применять пациентам с BRAF дикого типа злокачественной меланомы или BRAF дикого типа немелкоклеточного рака легких (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов, у которых было зарегистрировано прогрессирование заболевания после предшествующей терапии ингибитором BRAF. Данные о пациентах, принимающих комбинацию дабрафениба с траметинибом и у которых было зарегистрировано прогрессирование заболевания после предшествующей терапии ингибитором BRAF, ограничены. Эти данные демонстрируют, что у таких пациентов эффективность комбинации будет снижаться (см. раздел «Фармакодинамика»). Поэтому следует взвесить возможность применения других вариантов лечения до использования этой комбинации в популяции пациентов, получивших предшествующее лечение ингибитором BRAF. Последовательность применения препаратов после прогрессирования заболевания после предшествующей терапии ингибитором BRAF не была установлена. Новые злокачественные новообразования. Новые злокачественные новообразования, кожные и некожные, могут возникнуть при применении дабрафениба в виде монотерапии или в комбинации с траметинибом. Кожные злокачественные новообразования. Плоскоклеточная карцинома кожи (ПККК). У пациентов, получавших дабрафениб в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи (в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома). В клинических исследованиях MEK115306 и MEK116513 фазы III с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой ПККК возникла у 10 % (22/211) пациентов, получавших дабрафениб в виде монотерапии, и у 18 % (63/349) пациентов, получавших вемурафениб в виде монотерапии, соответственно. В популяции комплексной оценки безопасности с метастатической меланомой и распространенным немелкоклеточным раком легких плоскоклеточная карцинома кожи наблюдалась у 2 % (19/1076) пациентов, применявших дабрафениб в комбинации с траметинибом. Медиана времени до диагностирования первого появления ПККК в исследовании MEK115306 составила 223 суток (диапазон от 56 до 510 суток) в группе комбинированной терапии и 60 суток (диапазон от 9 до 653 суток) в группе применения дабрафениба в виде монотерапии. Во время исследования фазы III BRF115532 (COMBI-AD) адъювантного лечения меланомы плоскоклеточная карцинома кожи развивалась у 1 % (6/435) пациентов, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, по сравнению с 1 % (5/432) пациентов, принимавших плацебо. Во время исследования адъювантного лечения среднее время до начала развития плоскоклеточной карциномы кожи в группе комбинированной терапии составило приблизительно 18 недель. В группе плацебо это время составило 33 недели. Рекомендуется проведение осмотра кожи перед началом терапии дабрафенибом и ежемесячно во время лечения и до 6 месяцев после лечения. Мониторинг продолжать в течение 6 месяцев после прекращения терапии дабрафенибом или до начала другой противоопухолевой терапии. При возникновении ПККК ее лечение осуществляется хирургическим путем, а лечение дабрафенибом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует проинформировать о том, что при возникновении любых изменений на коже необходимо незамедлительно сообщить об этом врачу. Новая первичная меланома. В ходе клинических исследований сообщалось о новых первичных меланомах. Эти случаи были выявлены в течение первых 5 месяцев терапии, новообразования лечили хирургическим удалением, и они не требовали коррекции дозы. Мониторинг патологических изменений кожи проводят, как описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи. Некожное вторичное/рецидивирующее злокачественное новообразование. Во время исследований in vitro была выявлена парадоксальная активация митогенактивируемой протеинкиназы (MAP киназы), наблюдаемая в клетках с BRAF дикого типа с мутациями RAS под воздействием ингибиторов BRAF. Это может приводить к повышенному риску некожных злокачественных новообразований при приеме дабрафениба при наличии мутаций RAS. Случаи появления злокачественных новообразований, связанных с RAS, были зарегистрированы как при применении другого ингибитора BRAF (хронический миеломоноцитарный лейкоз и некожная плоскоклеточная карцинома головы и шеи), так и при применении дабрафениба в комбинации с MEK-ингибиторами, траметинибом (колоректальный рак, рак поджелудочной железы). Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи пациентов с как минимум визуальным осмотром слизистой оболочки полости рта и пальпацией лимфатических узлов, а также осуществить компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки/брюшной полости. Во время лечения обследование пациентов следует осуществлять в соответствии с медицинскими показаниями, что может включать осмотр головы и шеи каждые 3 месяцев и КТ органов грудной клетки/брюшной полости каждые 6 месяцев. Осмотр анальной зоны и органов таза (у женщин) рекомендуется до и в конце лечения или при клинических показаниях до проведения обследования. Клинический анализ крови следует проводить по клиническим показаниям. Преимущества и риски применения дабрафениба следует тщательно взвесить у пациентов с наличием в анамнезе или с продолжающимся раком, связанным с мутациями RAS. При применении в комбинации с дабрафенибом модификация дозы траметиниба не требуется. После прекращения приема дабрафениба обследование с целью выявления некожных вторичных/рецидивирующих злокачественных новообразований необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует лечить в соответствии с одобренными клиническими практиками. Кровоизлияние. У пациентов, получавших комбинацию дабрафениба с траметинибом, наблюдались кровотечения, включая значительные кровоизлияния и летальные кровоизлияния (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкции по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения зрения. В клинических испытаниях у пациентов, получавших дабрафениб в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом, были зарегистрированы офтальмологические реакции, включая увеит, иридоциклит и ирит. Во время терапии пациенты должны находиться под регулярным мониторингом на наличие визуальных признаков и симптомов (например, изменения зрения, светобоязнь и боль в глазах). Модификация дозы не требуется, пока применение эффективных локальных препаратов помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не отвечает на местную глазную терапию, следует отложить применение дабрафениба до исчезновения глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень. При применении в комбинации с дабрафенибом после диагностирования увеита модификация дозы траметиниба не требуется. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом могут возникнуть отслойка пигментного эпителия сетчатки и окклюзия вен сетчатки. Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкции по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Особенности применения»). При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом после диагностирования окклюзии вен сетчатки или отслойки пигментного эпителия сетчатки модификация дозы дабрафениба не требуется. Гипертермия. Случаи лихорадки были зарегистрированы при применении дабрафениба в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом: у 1 % пациентов возникали серьезные явления гипертермии неинфекционного происхождения, определявшиеся как лихорадка с тяжелым ознобом, обезвоживанием, гипотензией и/или острой преренальной почечной недостаточностью у пациентов с изначально нормальной исходной функцией почек (см. раздел «Побочные реакции»). Начало серьезной неинфекционной лихорадки наблюдалось, как правило, в течение первого месяца терапии. Пациенты с явлениями серьезной неинфекционной лихорадки хорошо реагировали на прерывание терапии и/или снижение дозы и на поддерживающую терапию. При применении комбинированной терапии частота и тяжесть гипертермии увеличились. В группе комбинированной терапии исследования MEK115306 гипертермия наблюдалась у 57 % (119/209) пациентов, при этом у 7 % − 3 степени по сравнению с группой дабрафениба в виде монотерапии, в которой гипертермия наблюдалась у 33 % (69/211) пациентов, при этом у 2 % − 3 степени. Во время исследования фазы II BRF113928 с участием пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких частота и тяжесть пирексии несколько повышались при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом (48%, 3% степени 3) по сравнению с монотерапией дабрафенибом (39%, 2% степени 3). Во время исследования фазы III BRF115532 адъювантного лечения меланомы частота и степень тяжести пирексии были выше в группе приема дабрафениба в комбинации с траметинибом (67 %; 6 % степень 3/4) по сравнению с группой плацебо (15 %; < 1 % степень 3). Среди пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом и у которых развилась гипертермия, почти у половины этот симптом впервые возник в течение первого месяца терапии, при этом примерно у трети пациентов наблюдались три или более явления. Лечение (дабрафенибом в случае монотерапии, а также траметинибом и дабрафенибом при комбинированной терапии) следует прекратить, если у пациента наблюдается повышение температуры ≥ 38 ºС (см. раздел «Фармакодинамика»). В случае рецидива терапию также можно прервать при первых симптомах пирексии. Следует начать лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Следует рассмотреть возможность применения пероральных кортикостероидов, если жаропонижающих средств недостаточно. Пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов инфекции. Терапию можно возобновить после того, как лихорадка прошла. Если лихорадка связана с другими тяжелыми признаками или симптомами, то терапию следует возобновить в уменьшенной дозе после того, как лихорадка прошла, и в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Способ применения и дозы»). Снижение фракции выброса левого желудочка/ дисфункция левого желудочка. Были получены сообщения о том, что дабрафениб в комбинации с траметинибом может снижать фракцию выброса левого желудочка (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Особенности применения»). При применении в комбинации с траметинибом модификация дозы дабрафениба не требуется. Почечная недостаточность. Почечная недостаточность была выявлена у < 1 % пациентов, получавших дабрафениб в виде монотерапии, и у ≤ 1 % пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, и, как правило, была связана с гипертермией и обезвоживанием и хорошо отвечала на прекращение лечения и общую поддерживающую терапию. Были зарегистрированы случаи гранулематозного нефрита (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе терапии необходимо проверять уровень креатинина в сыворотке крови. При повышении уровней креатинина терапию дабрафенибом можно прервать по клиническим показаниям. Применение дабрафениба пациентами с почечной недостаточностью (креатинин > 1,5 от верхней границы нормы) не изучалось, соответственно, в таких случаях препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»). Явления со стороны печени. В ходе клинических исследований дабрафениба в комбинации с траметинибом были отмечены нежелательные явления со стороны печени (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, получающих лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом, рекомендуется определять показатели функции печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала терапии траметинибом. По клиническим показаниям мониторинг функции печени может быть продолжен в дальнейшем. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба. Гипертензия. Были получены сообщения о повышении артериального давления при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с или без существующей гипертензии (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению траметиниба. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/ пневмонит. В ходе клинических испытаний дабрафениба в комбинации с траметинибом наблюдались случаи пневмонита или ИБЛ. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба. Если дабрафениб применяют в комбинации с траметинибом, лечение дабрафенибом может быть продолжено в той же дозе. Сыпь. Сыпь была зарегистрирована приблизительно у 24 % пациентов в клинических исследованиях дабрафениба в комбинации с траметинибом (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сыпь имела степень 1 или 2 тяжести и не требовала прекращения лечения или снижения дозы. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба. Рабдомиолиз. Были получены сообщения о появлении острого некроза скелетных мышц у пациентов, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба. Панкреатит. Панкреатит был выявлен у < 1 % пациентов, получавших дабрафениб в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом во время клинических исследований с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, и примерно у 4 % пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом во время клинического исследования с участием пациентов с немелкоклеточным раком легких. Один из случаев наблюдался в первый день применения дабрафениба пациентом с метастатической меланомой и повторился при повторном введении лекарственного средства в сниженной дозе. Во время исследования адъювантного лечения меланомы панкреатит наблюдался у < 1 % (1/435) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, и не наблюдался ни у одного из пациентов группы плацебо. Следует незамедлительно провести обследование при немотивированной боли в животе, включая определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами при повторном начале терапии дабрафенибом после эпизода панкреатита. Тромбоз глубоких вен/ легочная эмболия. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом могут возникнуть легочная эмболия или тромбоз глубоких вен. Если у пациентов развиваются симптомы легочной эмболии или тромбоза глубоких вен, такие как одышка, боль в груди или отек руки или ноги, следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью. При легочной эмболии, угрожающей жизни, следует прекратить применение траметиниба и дабрафениба. Тяжелые побочные реакции со стороны кожи. Сообщалось во время лечения комбинацией дабрафениб/траметиниб о случаях тяжелых кожных побочных реакций (SCARs), включая синдром Стивенса − Джонсона и реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о таких симптомах и тщательно следить за кожными реакциями. Если появляются признаки, свидетельствующие о наличии SCARs, следует отменить дабрафениб и траметиниб. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. У пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, сообщалось о случаях колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (раздел «Особенности применения»). Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, отмечались случаи гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ). Следует с осторожностью применять дабрафениб в комбинации с траметинибом. Если подтвержден ГЛГ, применение дабрафениба и траметиниба следует прекратить и начать лечение ГЛГ. Влияние других веществ на дабрафениб. Дабрафениб является субстратом CYP2C8 и CYP3A4. Следует избегать применения сильных индукторов этих ферментов, если это возможно, поскольку эти лекарственные средства могут уменьшать эффективность дабрафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства. Дабрафениб является индуктором ферментов метаболизма, которые могут привести к потере эффективности многих часто используемых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Соответственно, анализ применения лекарственных средств (DUR) очень важен при инициировании лечения дабрафенибом. Следует избегать одновременного применения дабрафениба с лекарственными средствами, являющимися чувствительными субстратами некоторых ферментов или транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), если мониторинг эффективности и коррекция дозы невозможны. Одновременное применение дабрафениба с варфарином может привести к снижению эффекта варфарина. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО), если дабрафениб применяют одновременно с варфарином и при прекращении терапии дабрафенибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дабрафениба с дигоксином может привести к снижению эффективности дигоксина. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг дигоксина (субстрата транспортера) при одновременном применении дабрафениба и при прекращении терапии дабрафенибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Саркоидоз. Сообщалось о случаях саркоидоза у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, преимущественно с поражением кожи, легких, глаз и лимфатических узлов. В большинстве случаев лечение траметинибом и дабрафенибом продолжалось. В случае установления диагноза саркоидоз следует рассмотреть соответствующее лечение. Важно не трактовать саркоидоз как прогрессирование заболевания. Применение в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция у женщин. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и в течение 2 недель после прекращения применения дабрафениба и 16 недель после приема последней дозы траметиниба при применении в комбинации с дабрафенибом. Дабрафениб может снижать эффективность пероральных или системных гормональных контрацептивов, поэтому необходимо применять эффективный альтернативный метод контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Беременность. Нет данных о применении дабрафениба беременным женщинам. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность и эмбриофетотоксичность, включая тератогенные эффекты. Дабрафениб следует назначать беременным, только если ожидаемая польза для женщины превышает риск для плода. Если пациентка забеременела во время терапии дабрафенибом, ее следует предупредить о потенциальной опасности для плода. При применении в комбинации с траметинибом см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»). Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли дабрафениб в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск неблагоприятного воздействия на младенца при грудном вскармливании. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема дабрафениба должно основываться на результатах оценки пользы кормления грудью для ребенка и пользы приема препарата для матери. Фертильность. Отсутствуют данные у людей. Дабрафениб может негативно влиять на фертильность мужчин и женщин, поскольку наблюдались побочные реакции со стороны репродуктивных органов самцов и самок у животных. Мужчин следует проинформировать о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, что может быть необратимым.

Дабрафениб оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций дабрафениба следует учитывать при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие умственной активности, моторных или когнитивных навыков. Пациентов необходимо проинформировать о возможном влиянии слабости и проблем со зрением на эти виды деятельности.

Лечение дабрафенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Перед началом приёма дабрафениба необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. Эффективность и безопасность дабрафениба не были установлены для пациентов с диким типом BRAF злокачественной меланомы, соответственно, дабрафениб не следует применять пациентам с диким типом BRAF злокачественной меланомы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Дозы. Рекомендуемая доза дабрафениба как для применения в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом составляет 150 мг (две капсулы по 75 мг) два раза в сутки (что соответствует суммарной суточной дозе 300 мг). При применении в комбинации с дабрафенибом рекомендуемая доза траметиниба составляет 2 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения. Терапию рекомендуется продолжать, пока есть польза от лечения для пациента или до появления недопустимых признаков токсичности (см. таблицу 2). В группе адъювантной терапии меланомы пациенты должны получать лечение в течение 12 месяцев при условии отсутствия рецидива заболевания или неприемлемой токсичности. Пропущенные дозы. Если приём очередной дозы пропущен, её можно принять, если интервал между пропущенной и следующей дозой составляет более 6 часов. В случае пропуска приёма очередной дозы траметиниба, если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, дозу траметиниба следует принять, если до момента приёма следующей дозы осталось более 12 часов. Коррекция дозы. Имеются два вида капсул дабрафениба — по 50 мг и 75 мг — для эффективного удовлетворения потребностей в коррекции дозы. Контроль побочных реакций может потребовать временного прекращения лечения, снижения дозы препарата или окончательного прекращения лечения (см. таблицы 1 и 2). При возникновении плоскоклеточной карциномы кожи (ПККК) или новой первичной меланомы изменять дозу препарата или прерывать его приём не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). При увеите модификация дозы не требуется, пока применение эффективных локальных препаратов помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не отвечает на местную глазную терапию, следует отложить применение дабрафениба до исчезновения глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуемые уровни снижения дозы и рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 1 и таблице 2 соответственно. Таблица 1. Рекомендуемые уровни снижения доз Уровень дозы Доза дабрафениба при применении в монотерапии или в комбинации с траметинибом Доза траметиниба* Только при применении в комбинации с дабрафенибом Полная доза 150 мг два раза в сутки 2 мг один раз в сутки Первое снижение 100 мг два раза в сутки 1,5 мг один раз в сутки Второе снижение 75 мг два раза в сутки 1 мг один раз в сутки Третье снижение 50 мг два раза в сутки 1 мг один раз в сутки Независимо от того, применяется ли дабрафениб в монотерапии или в комбинации с траметинибом, снижение дозы дабрафениба ниже 50 мг два раза в сутки не рекомендуется. При применении в комбинации с дабрафенибом снижение дозы траметиниба ниже 1 мг 1 раз в сутки не рекомендуется. *Для получения информации о дозировании траметиниба в монотерапии следует обратиться к разделу «Способ применения и дозы» инструкции по медицинскому применению траметиниба. Таблица 2. Схема коррекции дозы дабрафениба в зависимости от степени тяжести побочных реакций (за исключением пирексии) Степень (CTC-AE)* Рекомендуемая коррекция дозы дабрафениба (применение в монотерапии или в комбинации с траметинибом) Степень 1 или степень 2 (переносимые) Продолжать лечение и осуществлять мониторинг по клиническим показаниям. Степень 2 (непереносимые) или степень 3 Прервать терапию до уменьшения степени тяжести побочных реакций до 0-1 и уменьшить на один уровень дозу при возобновлении терапии. Степень 4 Прекратить приём препарата навсегда или прервать лечение до уменьшения степени тяжести побочных реакций до 0-1 и уменьшить на один уровень дозу при возобновлении терапии. *Интенсивность клинических побочных реакций оценивалась по Общей терминологии критериев побочных реакций, редакция 4.0 (CTC-AE). При эффективном лечении побочных реакций можно рассмотреть возможность повторного повышения дозы теми же шагами, что и при снижении дозы. Доза не должна превышать 150 мг два раза в сутки. Пирексия Если у пациента наблюдается повышение температуры ≥ 38 ºС, лечение (дабрафениб при монотерапии, а также траметиниб и дабрафениб при комбинированной терапии) следует прекратить. При рецидиве терапию также можно прервать при первых симптомах пирексии. Следует начать лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Следует рассмотреть возможность применения пероральных кортикостероидов, если жаропонижающих средств недостаточно. Пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов инфекции и при необходимости лечить согласно местной практике (см. раздел «Особенности применения»). Лечение дабрафенибом, а также траметинибом и дабрафенибом при комбинированной терапии следует возобновить, если у пациента не отмечается симптомов в течение по меньшей мере 24 часов, или (1) в той же дозе, или (2) в дозе, уменьшенной на один уровень, если пирексия рецидивирует и/или сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, гипотензию или почечную недостаточность. При возникновении токсических эффектов, связанных с лечением, когда дабрафениб применяют в комбинации с траметинибом, следует одновременно уменьшить дозы обоих препаратов либо прервать или прекратить терапию. Исключительные ситуации, в которых модификация дозы необходима только для одного из двух препаратов, подробно описаны ниже и касаются таких заболеваний, как увеит, злокачественные некожные новообразования с мутацией RAS, снижение фракции выброса левого желудочка, окклюзия вен сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки и интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит (связанных главным образом с траметинибом). Исключения, касающиеся модификации дозы (когда снижают дозу только одного из двух препаратов) при возникновении отдельных побочных реакций Увеит: модификация дозы не требуется, пока применение эффективных препаратов местного действия помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не отвечает на местную глазную терапию, следует отложить применение дабрафениба до исчезновения глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень (см. раздел «Особенности применения»). Злокачественные некожные новообразования с мутацией RAS. Прежде чем продолжить лечение дабрафенибом у пациентов с некожными злокачественными новообразованиями, имеющими мутацию RAS, следует взвесить пользу и риски. При применении в комбинации с дабрафенибом модификация дозы траметиниба не требуется. Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ)/дисфункция левого желудочка. Для получения рекомендаций по модификации дозы траметиниба в случае, когда дабрафениб применяют в комбинации с траметинибом, абсолютное снижение показателя ФВЛЖ составляет > 10 % по сравнению с исходным уровнем, а значение фракции выброса — ниже институциональной нижней границы нормы (ННН), см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). При применении в комбинации с траметинибом модификация дозы дабрафениба не требуется. Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС). Для получения рекомендаций по модификации дозы траметиниба у пациентов, которые сообщают о возникновении новых нарушений зрения, таких как ухудшение центрального зрения, затуманенное зрение или потеря зрения в любое время применения комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом, см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). При применении в комбинации с траметинибом модификация дозы дабрафениба не требуется при подтверждённых случаях ОВС или ОПЭС. Интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ)/пневмонит. Для получения рекомендаций по модификации дозы траметиниба пациентам, получающим дабрафениб в комбинации с траметинибом и у которых есть подозрение на ИБЛ или пневмонит, включая пациентов, у которых развились новые или прогрессируют существующие симптомы со стороны лёгких, а признаки включают кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до получения результатов клинических анализов см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для случаев ИБЛ или пневмонита модификация дозы дабрафениба не требуется при его применении в комбинации с траметинибом. Пациенты неевропеоидной расы. Данные об эффективности и безопасности применения дабрафениба пациентам неевропеоидной расы ограничены. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике дабрафениба между представителями европеоидной и азиатской рас. Коррекция дозы дабрафениба для пациентов азиатской расы не требуется. Пациенты пожилого возраста. Пациентам старше 65 лет специальная коррекция начальной дозы не требуется. Нарушение функции почек. Пациентам с слабым или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Отсутствуют клинические данные о пациентах с тяжёлым нарушением функции почек, поэтому потенциальную потребность в коррекции дозы определить нельзя (см. раздел «Фармакокинетика»). При применении в монотерапии или в комбинации с траметинибом дабрафениб следует с осторожностью применять пациентам с тяжёлым нарушением функции почек. Нарушение функции печени. Отсутствуют клинические данные о пациентах с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени, поэтому потенциальную потребность в коррекции дозы определить нельзя (см. раздел «Фармакокинетика»). Метаболизм в печени и секреция с желчью являются первичными путями выведения дабрафениба и его метаболитов, у пациентов с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью возможна повышенная экспозиция. Дабрафениб следует с осторожностью применять пациентам с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью. Способ применения. Тафинлар® предназначен для перорального применения. Капсулы следует глотать целыми, запивая стаканом воды. Их не следует разжёвывать или разламывать, или смешивать с пищей или напитками из-за химической нестабильности дабрафениба. Рекомендуется принимать дозы дабрафениба каждый день в одно и то же время, оставляя между дозами интервал, составляющий приблизительно 12 часов. Когда дабрафениб и траметиниб применяют в комбинации, суточную дозу траметиниба следует принимать каждый день в одно и то же время, как утром, так и вечером. Дабрафениб следует принимать не менее чем за 1 час до или не менее чем через 2 часа после еды. Если после применения дабрафениба у пациента наблюдается рвота, не следует принимать повторно дозу, а нужно продолжить терапию приёмом следующей запланированной дозы. Для получения информации о способе применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Безопасность и эффективность применения дабрафениба детям (в возрасте до 18 лет) не были установлены. Клинические данные отсутствуют.

Специфическое лечение при передозировке дабрафенибом отсутствует. При передозировке пациент должен получать поддерживающую терапию с соответствующим мониторингом при необходимости.

Профиль безопасности основан на данных пяти клинических исследований монотерапии с участием 578 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, получавших дабрафениб в дозе 150 мг два раза в сутки. Наиболее частыми побочными реакциями (≥15 %), о которых сообщалось при применении дабрафениба, были гиперкератоз, головная боль, лихорадка, боль в суставах, слабость, тошнота, папилломы, алопеция, сыпь и рвота. Безопасность дабрафениба в комбинации с траметинибом оценивалась в ходе комплексной оценки безопасности с участием 1076 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, меланомой стадии III с мутацией BRAF V600 после полной резекции (адъювантная терапия) и распространенным немелкоклеточным раком легких, получавших дабрафениб в дозе 150 мг два раза в сутки и траметиниб в дозе 2 мг один раз в сутки. Из этих пациентов 559 получали комбинированную терапию меланомы с мутацией BRAF V600 в рамках двух рандомизированных клинических исследований фазы III, MEK115306 (COMBI-d) и MEK116513 (COMBI-v), 435 получали комбинацию в рамках адъювантной терапии меланомы стадии III с мутацией BRAF V600 после полной резекции в рамках рандомизированного исследования фазы III BRF115532 (COMBI-AD), а 82 пациентов получали комбинированную терапию немелкоклеточного рака легких с мутацией BRAF V600 в рамках нерандомизированного исследования фазы II с несколькими группами BRF113928. Наиболее частые нежелательные реакции (≥ 20 %) при применении комбинации дабрафениба и траметиниба включают такие явления, как лихорадка, утомляемость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, сыпь, боль в суставах, рвота. Побочные реакции, связанные с дабрафенибом, полученные в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения, приведены ниже для монотерапии дабрафенибом (табл. 3) и дабрафенибом в комбинации с траметинибом (табл. 4). Зарегистрированные побочные реакции указаны ниже по системно-органным классам MedDRA и частоте. Классификация частоты: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто ≥ 1/1000 до < 1/100, редко ≥ 1/10000 до < 1/1000, очень редко < 1/10, 000 неизвестно, не может быть определено на основе имеющихся данных. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести. Монотерапия дабрафенибом Таблица 3. Побочные реакции при монотерапии дабрафенибом. Системно-органный класс, частота, побочные реакции. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — папилломы; часто — плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, акрохордон (мягкие бородавки), базально-клеточная карцинома; нечасто — новая первичная меланома. Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — гипофосфатемия, гипергликемия. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль. Со стороны органов зрения: нечасто — увеит. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — запор; нечасто — панкреатит. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — гиперкератоз, алопеция, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто — сухость кожи, зуд, актинический кератоз, язвы кожи, эритема, реакции фоточувствительности; нечасто — паниculит. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей: очень часто — артралгия, миалгия, боль в конечностях. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, нефрит. Системные нарушения и реакции в месте введения: очень часто — гипертермия, слабость, озноб, астения; часто — гриппоподобный синдром. Лечение с применением комбинации дабрафениба и траметиниба Таблица 4. Побочные реакции при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом. Системно-органный класс, частота, нежелательные реакции. Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит; часто — инфекция мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — кожная плоскоклеточная карцинома, папилломы, себорейный кератоз; нечасто — акрохордон (мягкие бородавки), новая первичная меланома. Со стороны крови и лимфатической системы: часто — нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения. Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность к препарату; редко — гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз; саркоидоз. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — обезвоживание, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение. Со стороны органа зрения: часто — затуманенное зрение, нарушение зрения, увеит; нечасто — хориоретинопатия, отслоение сетчатки, периорбитальный отек. Со стороны сердца: часто — снижение фракции выброса; нечасто — брадикардия; неизвестно — миокардит. Со стороны сосудов: очень часто — гипертензия, кровоизлияние; часто — гипотензия, лимфатический отек. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — одышка, пневмонит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — боль в животе, запор, диарея, тошнота, рвота; часто — сухость во рту, стоматит; нечасто — панкреатит, колит; редко — перфорация желудочно-кишечного тракта. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сухость кожи, зуд, сыпь, эритема; часто — акнеформный дерматит, актинический кератоз, ночная потливость, гиперкератоз, алопеция, ладонно-подошвенный синдром, поражение кожи, гипергидроз, паниculит, трещины на коже, реакции фоточувствительности; неизвестно — синдром Стивенса — Джонсона, реакции на препарат с эозинофилией и системными симптомами, дерматит эксфолиативный генерализованный. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей: очень часто — артралгия, миалгия, боль в конечностях, мышечные спазмы. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность, нефрит. Нарушения общего характера: очень часто — утомляемость, озноб, астения, периферический отек, пирексия, гриппоподобное заболевание; часто — воспаление слизистых оболочек, отек лица. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышенный уровень аланинаминотрансферазы, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы; часто — повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови, повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы, повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови.

Описание отдельных побочных реакций. Плоскоклеточная карцинома кожи. У 10 % пациентов, получавших дабрафениб, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи (в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома). Приблизительно 70 % случаев наблюдались в течение первых 12 недель лечения с медианой времени до появления явления 8 недель. У 2 % пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, диагностировали кожную плоскоклеточную карциному. Явления возникли позже, чем при применении дабрафениба в качестве монотерапии, при этом медиана времени до появления явления составила 18−31 неделю. Все пациенты, у которых развилась плоскоклеточная карцинома кожи, получавшие дабрафениб в качестве монотерапии, и все пациенты, получавшие комбинированное лечение, продолжали лечение без коррекции дозы. Новая первичная меланома. В ходе клинических исследований дабрафениба сообщалось о случаях новых первичных меланом, которые лечились хирургическим удалением и не требовали коррекции дозы (см. раздел «Особенности применения»). Никаких новых случаев первичной меланомы не зафиксировано в рамках исследования фазы II с участием пациентов с немелкоклеточным раком легких (BRF113928). Некожное злокачественное новообразование. Активация митогенактивируемой протеинкиназы (MAP-киназы), наблюдаемая в клетках с BRAF дикого типа под воздействием ингибиторов BRAF, может приводить к повышенному риску некожных злокачественных новообразований, включая новообразования с мутациями RAS. Некожные злокачественные новообразования в ходе комплексной оценки безопасности наблюдались у 1 % (6/586) пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии, и у ≤1 % (8/1076) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом. Необходимо осуществлять мониторинг состояния пациентов по клиническим показаниям. Кровотечение. У пациентов, получавших комбинацию дабрафениба с траметинибом, наблюдались кровотечения, включая значительные кровоизлияния и летальные кровоизлияния. Для дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба. Снижение фракции выброса левого желудочка. В ходе комплексной оценки безопасности у 6 % (65/1076) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, было зарегистрировано снижение ФВЛЖ. При этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Пациенты с ФВЛЖ ниже институционального нижнего предела нормы не включались в клинические испытания дабрафениба. Дабрафениб в комбинации с траметинибом следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями, которые могли бы нарушить функцию левого желудочка. Для дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба. Гипертермия. В ходе клинических испытаний дабрафениба как монотерапии и в комбинации с траметинибом были зарегистрированы случаи лихорадки, при этом при применении комбинированной терапии частота и тяжесть пирексии увеличились (см. раздел «Особенности применения»). Среди пациентов, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом и у которых развилась гипертермия, почти у половины этот симптом впервые возник в течение первого месяца терапии, при этом примерно у трети пациентов наблюдались 3 или более явлений. У 1 % пациентов возникали серьезные явления гипертермии неинфекционного происхождения, определявшиеся как лихорадка с тяжелым ознобом, обезвоживанием, гипотензией и/или острой преренальной почечной недостаточностью у пациентов с нормальной исходной функцией почек (см. раздел «Побочные реакции»). Начало серьезной неинфекционной лихорадки наблюдалось, как правило, в течение первого месяца терапии. Пациенты с явлениями серьезной неинфекционной лихорадки хорошо реагировали на прерывание терапии и/или снижение дозы и поддерживающую терапию (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Явления со стороны печени. В клинических испытаниях дабрафениба в комбинации с траметинибом были зарегистрированы нежелательные явления со стороны печени. Для дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба. Гипертензия. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с или без существующей гипертензии было отмечено повышение артериального давления. Артериальное давление следует измерять в начале исследования и контролировать в ходе лечения, в соответствующих случаях используя стандартное лечение гипертензии. Артралгия. Случаи артралгии наблюдались очень часто в ходе клинических исследований дабрафениба как в монотерапии (25 %), так и в комбинации с траметинибом (примерно у 25 %), хотя в основном они были 1 и 2 степени тяжести, а о 3 степени тяжести сообщалось нечасто (1 %), случаев 4 степени тяжести не наблюдалось. Гипофосфатемия. Случаи гипофосфатемии были зарегистрированы в ходе клинических исследований с применением дабрафениба как монотерапии (7 %) и дабрафениба в комбинации с траметинибом (4 %). Следует отметить, что примерно половина этих случаев при применении дабрафениба как монотерапии (4 %) и ≤1 % при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом имели 3 степень тяжести. Панкреатит. Случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получавших дабрафениб как монотерапию и в комбинации с траметинибом. Следует незамедлительно провести обследование при немотивированной боли в животе, включая определение уровней амилазы и липазы в крови. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами при повторном начале терапии дабрафенибом после эпизода панкреатита (см. раздел «Особенности применения»). Почечная недостаточность. Почечная недостаточность, вызванная азотемией, связанной с гипертермией, или гранулематозным нефритом, возникала нечасто; однако отсутствуют исследования применения дабрафениба пациентам с почечной недостаточностью (креатинин > 1,5 от верхней границы нормы). В таких случаях препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Из общего количества пациентов, участвовавших в клинических исследованиях дабрафениба (N = 578), 22 % были в возрасте от 65 лет, 6 % в возрасте от 75 лет. По сравнению с более молодыми пациентами (< 65), больше пациентов ≥ 65 лет имели побочные реакции, которые привели к снижению дозы исследуемого лекарственного средства (22 % по сравнению с 12 %) или прерыванию терапии (39 % по сравнению с 27 %). Кроме того, у пациентов пожилого возраста наблюдалось больше серьезных побочных реакций по сравнению с более молодыми пациентами (41 % по сравнению с 22 %). Никаких общих различий эффективности не было выявлено. В ходе комплексной оценки безопасности при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом (n=1076) возраст 265 пациентов (25 %) составлял ≥ 65 лет; возраст 62 пациентов (6 %) составлял ≥ 75 лет. Во всех клинических исследованиях количество пациентов в возрасте < 65 лет и пациентов в возрасте ≥ 65 лет, у которых развились побочные реакции, было схожим. По сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет пациенты в возрасте ≥ 65 лет были более склонны к развитию побочных реакций, приводивших к прекращению применения лекарственного средства, снижению дозы и прерыванию лечения. Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов с метастазами в головной мозг. Безопасность и эффективность комбинации дабрафениба и траметиниба оценивали в ходе открытого исследования фазы II с несколькими группами у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 с метастазами в головной мозг. Профиль безопасности, наблюдавшийся у этих пациентов, соответствовал интегрированному профилю безопасности комбинации. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в темном и сухом месте в оригинальной упаковке и не удалять поглотитель влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Белые непрозрачные флаконы из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовыми крышками, имеющими защиту от открывания детьми, по 120 капсул во флаконе. Каждый флакон содержит поглотитель влаги из силикагеля.

За рецептом

1. Выпуск серии: «Глаксо Веллком С. А.», Испания/ « Glaxo Wellcome S . A .», Spain . 2. Выпуск серии: «Новартис Фармасьютикал Мануфактуринг ЛЛС», Словения/ « Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC », Slovenia. Местонахождение производителей и адреса места осуществления их деятельности. 1. «Глаксо Веллком С. А.», Авд. Эстремадура, 3, Пол. Инд. Аллендедуеро, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Испания / « Glaxo Wellcome S . A .», Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain. 2. «Новартис Фармасьютикал Мануфактуринг ЛЛС», ул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словения / « Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC », Verovskova Ulica 57, Ljubljana , 1000, Slovenia .