Синкопа 6 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СИНКОПА (SYNCOPA)

действующее вещество: перампанел; 1 таблетка содержит 6 мг или 8 мг перампанела; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза низкозамещённая; целлюлоза микрокристаллическая; повидон; магния стеарат; смесь для покрытия: титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), железа оксид красный (Е 172).

• таблетки по 6 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, круглой формы, двояковыпуклые;
• таблетки по 8 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бело-розового цвета, круглой формы, двояковыпуклые.

Противоэпилептические средства. Другие противоэпилептические средства. Перампанел. Код АТХ N03A X22. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Перампанел является первым в своём классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат-(АМРА)-глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах. Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор в центральной нервной системе (ЦНС), играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов. Считается, что активация АМРА-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю синаптическую передачу возбуждения в головном мозге. В исследованиях in vitro перампанел не конкурировал с АМРА за связывание с АМРА-рецептором, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами АМРА-рецепторов. Это свидетельствует о том, что перампанел является неконкурентным антагонистом АМРА-рецепторов. В исследованиях in vitro перампанел ингибировал индуцированное AMPA (но не NMDA [N-метил-D-аспартат]) увеличение внутриклеточной концентрации кальция. Перампанел значительно удлинял латентный период в АМРА-индуцированной модели эпилептического приступа in vivo. Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению. Фармакодинамические эффекты На основании сводных данных трёх исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведён анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела. Также был проведён анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела на основе данных исследования эффективности при первично генерализованных тонико-клонических приступах. Согласно результатам двух анализов, воздействие перампанела коррелирует со снижением частоты приступов. Влияние на психомоторные функции. Перампанел в дозах 8 мг и 12 мг при однократном и многократном приёме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Влияние перампанела на такие сложные психомоторные функции, как способность управлять автомобилем, усиливалось при приёме алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 недель после прекращения приёма перампанела. Влияние на когнитивную функцию. В исследовании с участием здоровых добровольцев для оценки влияния перампанела на внимание и память с помощью серии стандартных тестов никакого влияния перампанела как при однократном, так и при многократном приёме в дозах до 12 мг/сутки выявлено не было. В плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов-подростков в группе перампанела не наблюдалось существенных изменений в когнитивных способностях в соответствии с Global Cognition Score [общий когнитивный показатель] (Cognitive Drug Research [когнитивные исследования лекарств], CDR) по сравнению с группой плацебо. В открытом продлённом исследовании не наблюдалось никаких существенных изменений в показателях CDR после 52 недель лечения перампанелом (см. подраздел «Педиатрическая популяция» ниже). В открытом неконтролируемом исследовании с участием пациентов-детей после дополнительной терапии перампанелом не наблюдалось никаких клинически значимых изменений в когнитивных способностях по сравнению с исходным уровнем, измеренным по ABNAS [Attention - Based Neuropsychological Assessment System — Система нейропсихологической оценки на основе внимания] (см. подраздел «Педиатрическая популяция» ниже). Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие. Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 до 12 мг/сутки, дозозависимо снижалась. Настроение ухудшилось только после дозирования 12 мг/сутки. Изменения в настроении были незначительными и отражали общее снижение бдительности. Многократный приём перампанела в дозе 12 мг/сутки также усиливал влияние алкоголя на бдительность и скорость реакции на внешнее воздействие, а также повышал выраженность раздражительности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-балльной шкалы оценки профиля эмоционального состояния. Влияние на электрофизиологические свойства сердца. Перампанел не удлинял интервал QTc при применении в суточных дозах до 12 мг/сутки и не имел дозозависимого или клинически значимого влияния на продолжительность комплекса QRS. Клиническая эффективность и безопасность Парциальные эпилептические приступы. Эффективность перампанела при парциальных приступах была установлена в трёх рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях дополнительной терапии продолжительностью 19 недель с участием взрослых и подростков. Пациенты имели парциальные приступы, со вторичной генерализацией или без неё, которые не контролировались должным образом с помощью одного-трёх сопутствующих противоэпилептических препаратов (ПЭП). В течение 6-недельного базового периода пациенты должны были иметь более пяти приступов, период без приступов не должен был превышать 25 дней. В этих трёх исследованиях пациенты имели среднюю продолжительность эпилепсии приблизительно 21,06 года. От 85,3 до 89,1 % пациентов одновременно принимали два или три противоэпилептических препарата с одновременной стимуляцией блуждающего нерва или без неё. В двух исследованиях (исследования 304 и 305) сравнивали дозы перампанела 8 мг и 12 мг в сутки с плацебо, а в третьем исследовании (исследование 306) сравнивали дозы перампанела 2 мг, 4 мг и 8 мг в сутки с плацебо. Во всех трёх исследованиях после 6-недельного базового периода, предшествовавшего рандомизации и необходимого для установления исходной частоты эпилептических приступов, пациенты были рандомизированы для получения соответственно подобранных доз. В период титрования во всех трёх исследованиях лечение начинали с дозы 2 мг/сутки и увеличивали еженедельно на 2 мг/сутки до достижения целевой дозы. Пациенты, у которых наблюдались непереносимые побочные явления, могли оставаться на той же дозе или снизить дозу до ранее хорошо переносимой. Во всех трёх исследованиях после периода подбора дозы следовал период поддерживающей терапии, который длился 13 недель, и в течение которого пациенты должны были получать постоянную дозу перампанела. Согласно объединённым результатам трёх исследований, доля 50 % ответа составила 19 % в группе плацебо, 29 % — для дозы 4 мг, 35 % — для дозы 8 мг и 35 % — для дозы 12 мг. Статистически значимое влияние на снижение частоты приступов в течение 28 дней (от базового периода до периода лечения) по сравнению с группой плацебо наблюдалось при лечении перампанелом в дозах 4 мг/сутки (исследование 306), 8 мг/сутки (исследования 304, 305 и 306) и 12 мг/сутки (исследования 304 и 305). Доля 50 % ответа в группах применения 4 мг, 8 мг и 12 мг перампанела составила соответственно 23,0 %, 31,5 % и 30,0 % при сочетании перампанела с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими ферменты, и 33,3 %, 46,5 % и 50,0 % при сочетании перампанела с противоэпилептическими препаратами, которые не индуцируют ферменты. Эти исследования показывают, что перампанел при применении один раз в сутки в дозах от 4 до 12 мг в качестве дополнительной терапии был значительно эффективнее, чем плацебо. Данные плацебоконтролируемых исследований демонстрируют, что улучшение контроля над приступами наблюдается при применении перампанела в дозе 4 мг один раз в сутки и увеличивается при повышении дозы до 8 мг/сутки. При увеличении суточной дозы до 12 мг не наблюдалось дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг для всей популяции пациентов. Повышение эффективности перампанела в дозе 12 мг отмечалось только у пациентов, у которых не было ответа на дозу 8 мг. Клинически значимое снижение частоты приступов по сравнению с плацебо наблюдалось уже на второй неделе после достижения суточной дозы 4 мг. От 1,7 до 5,8 % пациентов, принимавших перампанел в клинических исследованиях, избавились от приступов в течение 3-месячного периода поддержки по сравнению с 0–1,0 % пациентов, получавших плацебо. Открытое продлённое исследование. 97 % пациентов с парциальными приступами, которые завершили участие в рандомизированном исследовании, были включены в открытое продлённое исследование (n = 1186). Пациенты из рандомизированного исследования были переведены на перампанел в течение 16 недель с последующим долгосрочным периодом поддержки (≥ 1 год). Средняя суточная доза составила 10,05 мг. Первично генерализованные тонико-клонические приступы. Эффективность перампанела как дополнительной терапии первично генерализованных тонико-клонических приступов была установлена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (исследование 332) у пациентов в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией. В исследование были включены пациенты, принимавшие стабильные дозы от 1 до 3 противоэпилептических препаратов (ПЭП) и имевшие не менее 3 первично генерализованных тонико-клонических приступов в течение 8-недельного базового периода. Популяция насчитывала 164 пациентов (перампанел N = 82, плацебо N = 82). Подбор дозы до целевого значения 8 мг в сутки или до наибольшей переносимой дозы проходил в течение 4 недель. Период поддержки составил 13 недель на уровне последней достигнутой дозы в конце периода титрования. Общий период лечения составил 17 недель. Исследуемый препарат принимали один раз в сутки. Доля 50 % ответа при первично генерализованных тонико-клонических приступах в течение периода поддержки была значительно выше в группе перампанела (58,0 %), чем в группе плацебо (35,8 %), P = 0,0059. 50 % ответ был у 22,2 % пациентов, принимавших перампанел в комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими ферменты, и у 69,4 % пациентов, которым перампанел назначали в комбинации с противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Количество пациентов, принимавших перампанел и противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие ферменты, было небольшим (n = 9). Снижение медианы частоты первично генерализованных тонико-клонических приступов за 28 дней в периодах титрования и поддерживающей терапии (объединённых) относительно предварительной рандомизации было большим в группе применения перампанела (–76,5 %), чем в группе плацебо (–38,4 %), P < 0,0001. За 3 месяцев поддерживающего периода 30,9 % (25/81) пациентов, принимавших перампанел в клинических исследованиях, избавились от первично генерализованных тонико-клонических приступов по сравнению с 12,3 % (10/81) пациентов, получавших плацебо. Другие подтипы идиопатического генерализованного приступа. Эффективность и безопасность перампанела у пациентов с миоклоническими судорогами не установлены. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать какие-либо выводы. Эффективность перампанела при лечении абсансов не была доказана. Среди пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами (исследование 332), у которых также были сопутствующие миоклонические приступы, освобождение от приступов было достигнуто у 16,7 % (4/24) пациентов, принимавших перампанел, по сравнению с 13,0 % (3/23) в группе плацебо. Среди пациентов с сопутствующими абсансами судороги прекратились у 22,2 % (6/27) пациентов, принимавших перампанел, по сравнению с 12,1 % (4/33) пациентов, принимавших плацебо. Освобождение от всех приступов было достигнуто у 23,5 % (19/81) пациентов, применявших перампанел, по сравнению с 4,9 % (4/81) пациентов, получавших плацебо. Открытое продлённое исследование. Из 140 пациентов, завершивших основное исследование (исследование 332), 114 пациентов (81,4 %) вошли в фазу продления. Пациенты из рандомизированного исследования были переведены на перампанел в течение 6 недель с последующим долгосрочным периодом поддержки (≥ 1 год). В фазе продления 73,7 % (84/114) пациентов получали модальную суточную дозу перампанела более 4–8 мг/сутки, а 16,7 % (19/114) — модальную суточную дозу более 8–12 мг/сутки. Снижение частоты первично генерализованных тонико-клонических приступов как минимум на 50 % наблюдалось у 65,9 % (29/44) пациентов после 1 года лечения в фазе продления (по сравнению с исходной частотой приступов до применения перампанела). Эти результаты согласовывались с данными об процентном изменении частоты приступов и показали, что 50 % пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами в целом оставались стабильными примерно от 26 недель до конца второго года. Аналогичные результаты были получены, когда все приступы и абсансы по сравнению с миоклоническими приступами оценивались во времени. Переход на монотерапию. В ретроспективном исследовании клинической практики 51 пациент с эпилепсией, получавший перампанел в качестве дополнительной терапии, перешёл на монотерапию перампанелом. У большинства этих пациентов в анамнезе были парциальные приступы. Из них 14 пациентов (27 %) вернулись к дополнительной терапии в течение последующих месяцев. Тридцать четыре (34) пациента наблюдались в течение не менее 6 месяцев, из них 24 пациентов (71 %) оставались на монотерапии перампанелом не менее 6 месяцев. За десятью (10) пациентами наблюдали не менее 18 месяцев, из них 3 пациентов (30 %) оставались на монотерапии перампанелом не менее 18 месяцев. Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство представить результаты исследований перампанела в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции с резистентной к лечению эпилепсией (синдромы эпилепсии, связанные с локализацией и возрастом) (см. раздел «Способ применения и дозы»). В трёх основных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы участвовали 143 подростков в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами взрослых пациентов. В исследовании 332 участвовали 22 подростков в возрасте от 12 до 18 лет. Полученные у подростков данные были подобны результатам, полученным во взрослой популяции. 19-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с открытой фазой продолжения (исследование 235) было проведено для оценки краткосрочного влияния перампанела в качестве дополнительной терапии (целевой диапазон доз от 8 до 12 мг один раз в сутки) на когнитивные функции у 133 пациентов-подростков в возрасте от 12 до 18 лет с неконтролируемыми должным образом парциальными приступами (перампанел n = 85, плацебо n = 48). Когнитивные функции оценивали с помощью общего когнитивного t-показателя [ Global Cognition t - Score ] системы CDR, который объединяет 5 категорий: силу внимания, непрерывность внимания, качество эпизодической вторичной памяти, качество рабочей памяти и скорость памяти. Средние изменения (стандартное отклонение [СО]) t-показателя CDR от исходного уровня до конца двойного слепого лечения (19 недель) составили 1,1 (7,14) в группе плацебо и –1,0 (8,86) в группе перампанела, при средней разнице между группами лечения по методу наименьших квадратов (95 % ДИ [доверительный интервал]) –2,2 (–5,2; 0,8). Статистически значимой разницы между группами лечения не было (р = 0,145). t-показатели CDR в группах плацебо и перампанела составили 41,2 (10,7) и 40,8 (13,0) соответственно на исходном уровне. Для пациентов, получавших перампанел в открытой фазе продолжения (n = 112), среднее изменение (СО) от исходного уровня до конца открытого лечения (52 недели) t-показателя CDR составило –1,0 (9,91). Это не было статистически значимым (р = 0,96). После 52 недель лечения перампанелом (n = 114) не наблюдалось какого-либо влияния на рост костей. Не было выявлено влияния на массу тела, рост и половое развитие после 104 недель лечения (n = 114). Открытое неконтролируемое исследование (исследование 311) было проведено для оценки соотношения экспозиция-эффективность перампанела в качестве дополнительной терапии у 180 пациентов в возрасте от 4 до 11 лет с неконтролируемыми должным образом парциальными или первично генерализованными тонико-клоническими приступами. Дозы титровались в течение 11 недель до целевой дозы 8 мг/сутки или максимальной переносимой дозы (не более 12 мг/сутки) — для пациентов, не принимавших сопутствующие противоэпилептические препараты, индуцирующие CYP3A (карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин и фенитоин), или до целевой дозы 12 мг/сутки или максимальной переносимой дозы (не более 16 мг/сутки) — для пациентов, одновременно принимавших противоэпилептический препарат, индуцирующий CYP3A. Доза перампанела, достигнутая в конце титрования, поддерживалась в течение 12 недель (всего 23 недели воздействия) после завершения основного исследования. Пациенты, вступившие в фазу продолжения, получали лечение в течение дополнительных 29 недель с общей продолжительностью воздействия 52 недели. Среди пациентов с парциальными приступами (n = 148) изменение медианы частоты приступов за 28 дней, доля не менее чем 50 % ответа и доля пациентов без приступов после 23 недель лечения перампанелом составили –40,1 %, 46,6 % (n = 69/148) и 11,5 % (n = 17/148) соответственно в отношении парциальных приступов в целом. Влияние лечения на снижение медианы частоты приступов (40–52 недели: n = 108 пациентов, –69,4 %), показатель 50 % ответа (40–52 недели: 62,0 %, n = 67/108) и доля пациентов без приступов (40–52 недели: 13,0 %, n = 14/108) были стабильными после 52 недель лечения перампанелом. В подгруппе пациентов с парциальными приступами и вторично генерализованными приступами (n = 54 пациентов) соответствующие значения составили –58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) и 18,5 % (n = 10/54). Влияние лечения на снижение медианы частоты приступов (40–52 недели: n = 41 пациент, –73,8 %), показатель 50 % ответа (40–52 недели: 80,5 %, n = 33/41) и долю пациентов без приступов (40–52 недели: 24,4 %, n = 10/41) были стабильными после 52 недель лечения перампанелом. Среди пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами (n = 22, 19 пациентов в возрасте 7 — <12 лет и 3 пациентов в возрасте 4 — <7 лет) изменение медианы частоты приступов за 28 дней, доля не менее 50 % ответа и доля пациентов без приступов составили –69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) и 54,5 % (n = 12/22) соответственно. Влияние лечения на снижение медианы частоты приступов (40–52 недели: n = 13, –100,0 %), показатель 50 % ответа (40–52 недели: 61,5 %, n = 8/13) и долю пациентов без приступов (40–52 недели: 38,5 %, n = 5/13) сохранялось после 52 недель лечения перампанелом. Эти результаты следует оценивать осторожно, поскольку количество пациентов очень мало. Аналогичные результаты были получены в подгруппе пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами идиопатической генерализованной эпилепсии (n = 19, 17 пациентов в возрасте 7 — <12 лет и 2 пациентов в возрасте 4 — <7 лет); соответствующие значения составили 56,5 %, 63,2 % (n = 12/19) и 52,6 % (n = 10/19). Влияние лечения на снижение медианы частоты приступов (недели 40–52: n = 11, –100,0 %), долю 50 % ответа (недели 40–52: 54,5 %, n = 6/11) и долю пациентов без приступов (40–52 недели: 36,4 %, n = 4/11) сохранялось после 52 недель лечения перампанелом. Эти результаты следует оценивать осторожно, поскольку количество пациентов очень мало. Фармакокинетика Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых взрослых добровольцев (в возрасте от 18 до 79 лет), взрослых, подростков и детей с парциальными приступами и первично генерализованными тонико-клоническими приступами, взрослых с болезнью Паркинсона, взрослых с диабетической нейропатией, взрослых с рассеянным склерозом, а также у пациентов с нарушением функции печени. Абсорбция Перампанел быстро всасывается после перорального приёма без признаков выраженного метаболизма «первого прохождения». Суспензия перампанела для перорального применения биоэквивалентна таблеткам перампанела, принимаемым натощак, при применении одинаковых доз в миллиграммах. Когда эти лекарственные формы применяли в однократной дозе 12 мг вместе с пищей с высоким содержанием жира, пероральная суспензия перампанела достигала эквивалентной AUC 0–∞ и примерно на 23 % более низкой C max с 2-часовой задержкой времени достижения максимальной экспозиции (t max ) по сравнению с таблетками. Однако популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал, что при смоделированных условиях равновесного состояния C max и AUC (0–24 ч) пероральной суспензии перампанела соответствовали таковым таблетированной формы как натощак, так и после еды. При одновременном применении с пищей с высоким содержанием жира C max и AUC 0–∞ однократной дозы 12 мг пероральной суспензии перампанела были примерно на 22 % и 13 % соответственно ниже по сравнению с приёмом натощак. Распределение Данные исследований in vitro показывают, что перампанел примерно на 95 % связывается с белками плазмы крови. In vitro было показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных полипептидов органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (OCT) 1, 2 и 3, а также Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Биотрансформация Перампанел экстенсивно метаболизируется путём первичного окисления и последующего глюкуронирования. Метаболизм перампанела опосредуется главным образом изоферментами CYP3A, в соответствии с результатами клинических исследований с участием здоровых добровольцев, которым вводили меченный радиоактивным изотопом перампанел, и исследований in vitro с использованием рекомбинантных CYP человека и микросом печени человека. После применения меченного радиоактивным изотопом перампанела в плазме крови выявляли лишь следовые количества метаболитов перампанела. Элиминация После приёма дозы меченного радиоактивным изотопом перампанела восемью здоровыми добровольцами пожилого возраста 30 % радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70 % — в кале. Выделенная радиоактивная метка представляла собой, главным образом, смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. По результатам популяционного фармакокинетического анализа сводных данных 19 исследований I фазы средний t ½ перампанела составил 105 часов. При одновременном применении в комбинации с сильным индуктором CYP3A карбамазепином средний t ½ составил 25 часов.

Линейность / нелинейность

В популяционном фармакокинетическом анализе на основе сводных данных двадцати исследований I фазы с участием здоровых добровольцев, получавших перампанел от 0,2 до 36 мг в виде однократной или многократной дозы, одного исследования II фазы и пяти исследований III фазы с участием пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел от 2 до 16 мг в сутки, и двух исследований III фазы с участием пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах от 2 до 14 мг в сутки, была выявлена линейная зависимость между дозой и концентрацией перампанела в плазме крови.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику перампанела после приема однократной дозы 1 мг оценивали у 12 пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (классы А и B по шкале Чайлд — Пью) по сравнению с 12 здоровыми добровольцами с соответствующими популяционными характеристиками. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени составил 188 мл/мин против 338 мл/мин у здоровых добровольцев, а у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени — 120 мл/мин против 392 мл/мин у здоровых добровольцев. T 1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью был удлинен: при легкой степени — до 306 часов против 125 часов у здоровых добровольцев, при умеренной степени — до 295 часов против 139 часов у здоровых добровольцев.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетику перампанела у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не изучали. Перампанел элиминируется почти исключительно путем образования метаболитов с последующей их быстрой экскрецией. В плазме крови выявляют лишь следовые количества метаболитов перампанела. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с парциальными приступами и клиренсом креатинина в диапазоне от 39 до 160 мл мл/мин, которые получали во время плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг в сутки, клиренс креатинина не влиял на клиренс перампанела. У пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами, которые получали перампанел в дозе до 8 мг в сутки во время плацебо-контролируемого клинического исследования, исходный клиренс креатинина не влиял на клиренс перампанела. Пол. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с парциальными приступами, которые получали перампанел в дозах до 12 мг в сутки, и пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами, которые получали перампанел в дозах до 8 мг в сутки во время плацебо-контролируемых клинических исследований, клиренс перампанела у женщин (0,54 л/ч) был на 18 % ниже, чем у мужчин (0,66 л/ч). Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами (в возрасте от 12 до 74 лет) и первично генерализованными тонико-клоническими приступами (в возрасте от 12 до 58 лет), которые получали перампанел до 8 мг или до 12 мг в сутки во время плацебо-контролируемых клинических исследований, не было выявлено существенного влияния возраста на клиренс перампанела. Считается, что коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не является необходимой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты детского возраста. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа на основе сводных данных, у детей в возрасте от 4 до 11 лет, пациентов-подростков в возрасте ≥ 12 лет и взрослых клиренс перампанела увеличивался с увеличением массы тела. Поэтому детям в возрасте от 4 до 11 лет с массой тела < 30 кг требуется коррекция дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Оценка лекарственных взаимодействий in vitro Ингибирование ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. В микросомах печени человека перампанел (в концентрации 30 мкмоль/л) оказывал слабое ингибирующее действие на CYP2C8 и UGT1A9 среди основных печёночных ферментов CYP и UGT. Индукция ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. По сравнению с контрольными препаратами (включая фенобарбитал и рифампицин) было выявлено, что перампанел слабо индуцирует CYP2B6 (в концентрации 30 мкмоль/л) и CYP3A4/5 (в концентрации не менее 3 мкмоль/л) среди основных печёночных ферментов CYP и UGT культивируемых гепатоцитов человека. Клинические характеристики Показания Перампанел показан в качестве дополнительного лечения: - парциальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 4 лет (с массой тела ≥ 30 кг) со вторично генерализованными приступами или без них; - первично генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов в возрасте от 7 лет (с массой тела ≥ 30 кг) с идиопатической генерализованной эпилепсией. Противопоказания Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства (см. раздел «Состав»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Перампанел не считается мощным индуктором или ингибитором ферментов цитохрома Р450 или UGT (см. раздел «Фармакокинетика»). Гормональные контрацептивы У здоровых женщин, получавших 12 мг (но не 4 мг/сутки или 8 мг/сутки) в течение 21 суток одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом, перампанел снижал экспозицию левоноргестрела (средние значения C max и AUC уменьшались на 40 %). Перампанел в дозе 12 мг не влиял на AUC этинилэстрадиола, тогда как C max снижалась на 18 %. Таким образом, следует учитывать возможность снижения эффективности гормональных контрацептивов, содержащих прогестаген, для женщин, которым необходим перампанел в дозе 12 мг/сутки, и следует использовать дополнительный надёжный метод контрацепции (внутриматочная спираль (ВМС), презерватив) (см. Раздел «Особенности применения»). Взаимодействие между перампанелом и другими противоэпилептическими лекарственными средствами Потенциальные взаимодействия между перампанелом и другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП) оценивались в клинических исследованиях. Популяционный фармакокинетический анализ трех объединенных исследований III фазы с участием подростков и взрослых пациентов с парциальными приступами оценивал влияние перампанела (в дозах до 12 мг один раз в сутки) на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов. В другом популяционном фармакокинетическом анализе объединенных данных двадцати исследований I фазы с участием здоровых добровольцев с применением перампанела до 36 мг, а также одного исследования II фазы и шести исследований III фазы у детей, подростков и взрослых с парциальными или первично генерализованными тонико-клоническими приступами с применением перампанела до 16 мг один раз в сутки оценивали влияние сопутствующих противоэпилептических препаратов на клиренс перампанела. Влияние этих взаимодействий на среднюю равновесную концентрацию обобщено в таблице ниже. ПЭП, применяемый совместно Влияние ПЭП на концентрацию перампанела Влияние перампанела на концентрацию ПЭП Карбамазепин Снижение в 3 раза Снижение менее чем на 10 % Клобазам Не влияет Снижение менее чем на 10 % Клоназепам Не влияет Не влияет Ламотриджин Не влияет Снижение менее чем на 10 % Леветирацетам Не влияет Не влияет Окскарбазепин Снижение в 2 раза Увеличение на 35 % * Фенобарбитал Не влияет Не влияет Фенитоин Снижение в 2 раза Не влияет Топирамат Снижение на 20 % Не влияет Вальproевая кислота Не влияет Снижение менее чем на 10 % Зонисамид Не влияет Не влияет * Без учета активного метаболита моногидроксикарбазепина. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с парциальными приступами и пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами, общий клиренс перампанела повышался при одновременном применении с карбамазепином (в 3 раза) и фенитоином или окскарбазепином (в 2 раза), которые являются известными индукторами ферментов метаболизма (см. раздел «Фармакокинетика»). Этот эффект следует принимать во внимание и контролировать при добавлении или исключении этих противоэпилептических препаратов из схемы лечения пациента. Клоназепам, леветирацетам, фенобарбитал, топирамат, зонисамид, клобазам, ламотриджин и вальпроевая кислота не влияли клинически значимым образом на клиренс перампанела. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с парциальными приступами перампанел не влиял клинически значимым образом на клиренс клоназепама, леветирацетама, фенобарбитала, фенитоина, топирамата, зонисамида, карбамазепина, клобазама, ламотриджина и вальпроевой кислоты при наивысшей дозе перампанела (12 мг/сутки). Установлено, что перампанел снижает клиренс окскарбазепина на 26 %. Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольной редуктазой до активного метаболита моногидроксикарбазепина. Влияние перампанела на концентрацию моногидроксикарбазепина неизвестно. Перампанел титруют до достижения клинического эффекта независимо от других сопутствующих противоэпилептических средств. Влияние перампанела на субстраты CYP3A У здоровых добровольцев перампанел (6 мг один раз в сутки в течение 20 дней) снижал AUC мидазолама на 13 %. Нельзя исключить большего снижения экспозиции мидазолама (или других чувствительных субстратов CYP3A) при приёме более высоких доз перампанела. Влияние индукторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела Ожидается, что мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой, будут снижать концентрацию перампанела, и не исключается возможность повышения плазменных концентраций реактивных метаболитов в их присутствии. Показано, что фелбамат снижает концентрацию некоторых лекарственных средств, а также может снижать концентрацию перампанела. Влияние ингибиторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела У здоровых добровольцев приём кетоконазола (в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 10 дней), который является ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивал AUC перампанела на 20 % и удлинял период полувыведения перампанела на 15 % (67,8 часа против 58,4 часа). Усиление эффекта нельзя исключить, когда перампанел применяют с другим ингибитором CYP3A с более длительным периодом полувыведения, чем у кетоконазола, или когда ингибитор применяют в течение более длительного периода лечения. Леводопа У здоровых добровольцев приём перампанела (в дозе 4 мг один раз в сутки в течение 19 дней) не влиял на C max или AUC леводопы. Алкоголь Влияние перампанела на внимательность и бдительность, например при управлении автомобилем, было аддитивным или синергичным по отношению к влиянию самого алкоголя, как было выявлено в исследовании фармакодинамического взаимодействия у здоровых добровольцев. Многократное введение перампанела в дозе 12 мг/сутки повышало уровень раздражительности, спутанности сознания и депрессии по 5-балльной шкале оценки профиля состояния настроения (см. раздел «Фармакодинамика»). Эти эффекты также могут наблюдаться, когда перампанел применяют в комбинации с другими депрессантами ЦНС. Педиатрическая популяция Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у подростков в возрасте ≥ 12 лет и детей в возрасте от 4 до 11 лет не было заметных различий по сравнению с исследуемой взрослой популяцией. Особенности применения Суицидальные мысли Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных средств также показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, и имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при применении перампанела. Поэтому следует наблюдать за пациентами (детьми, подростками и взрослыми) на предмет признаков суицидальных мыслей и поведения и, при необходимости, рассмотреть возможность соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, которые их ухаживают) следует посоветовать обратиться к врачу, если появятся признаки суицидальных мыслей или поведения. Тяжелые кожные побочные реакции На фоне лечения перампанелом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, в том числе о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) и синдроме Стивенса — Джонсона, которые могут быть опасными для жизни или летальными (частота неизвестна; см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лечения пациентов следует предупредить о признаках и симптомах и внимательно следить за кожными реакциями. Симптомы DRESS-синдрома включают, как правило, лихорадку, сыпь, связанные с поражением других систем органов, лимфаденопатию, нарушение функции печени и эозинофилию. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут присутствовать, даже если сыпь не заметна. Симптомы синдрома Стивенса — Джонсона включают, как правило, отслаивание кожи (эпидермальный некроз/пузырь) < 10 %, эритематозную кожу (слияние), быстрое прогрессирование, болезненные атипичные поражения, похожие на мишени, пурпурные пятна с широким распространением или обширную эритему (слияние), буллезное / эрозивное поражение более двух слизистых оболочек. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, применение перампанела следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости). Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как синдром Стивенса — Джонсона или DRESS-синдром, на применение перампанела, лечение перампанелом нельзя возобновлять у этого пациента ни при каких обстоятельствах. Абсансы и миоклонические приступы Абсансы и миоклонические приступы являются двумя распространёнными типами генерализованных приступов, которые часто возникают у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией. Известно, что другие ПЭП могут вызывать или усиливать эти типы приступов. Пациенты с миоклоническими приступами и абсансами должны находиться под наблюдением во время лечения перампанелом. Нарушения со стороны нервной системы Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, следовательно, влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»). Гормональные контрацептивы В дозах 12 мг/сутки перампанел может снизить эффективность гормональных контрацептивов, содержащих прогестаген; в таких обстоятельствах во время применения перампанелa рекомендуется использование дополнительных негормональных форм контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Падения Вероятно, что существует повышенный риск падений, особенно у людей пожилого возраста; основная причина неясна. Агрессия, психические расстройства Сообщалось об агрессивном, враждебном и аномальном поведении у пациентов, получавших терапию перампанелом. В клинических исследованиях у пациентов, получавших перампанел, агрессия, гнев, раздражительность и психотические расстройства чаще наблюдались при применении более высоких доз. В большинстве случаев указанные явления были либо легкой, либо средней степени тяжести, и пациенты выздоравливали спонтанно или после корректировки дозы. Однако у некоторых пациентов возникали мысли о причинении вреда другим, физическое нападение или угрожающее поведение (<1 % в клинических исследованиях перампанелa). Также у пациентов появлялись мысли об убийстве. Пациентам и лицам, которые за ними ухаживают, следует рекомендовать немедленно сообщать медицинскому работнику о значительных изменениях настроения или моделей поведения. Дозу перампанела необходимо уменьшить, если появляются такие симптомы, и рассмотреть вопрос о прекращении лечения, если симптомы серьезные (см. раздел «Способ применения и дозы»). Развитие зависимости Следует быть осторожными с пациентами с злоупотреблением психоактивными веществами в анамнезе и наблюдать за пациентами на предмет появления симптомов злоупотребления перампанелом. Сопутствующий приём противоэпилептических средств, индуцирующих CYP 3A Частота ответа после добавления перампанела в фиксированных дозах была ниже, когда пациенты получали сопутствующие противоэпилептические препараты, индуцирующие фермент CYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), по сравнению с частотой ответа у пациентов, одновременно получавших противоэпилептические препараты, не индуцирующие фермент CYP3A. Необходимо наблюдать за реакцией пациентов, когда они переходят с сопутствующих неиндуцирующих противоэпилептических лекарственных средств на лекарственные средства, индуцирующие ферменты, и наоборот. В зависимости от индивидуальной клинической реакции и переносимости дозу можно увеличивать или уменьшать на 2 мг за один раз (см. раздел «Способ применения и дозы»). Другие сопутствующие (не противоэпилептические) лекарственные средства, индуцирующие или ингибирующие цитохром Р450 При добавлении или отмене индукторов и ингибиторов цитохрома Р450 следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет переносимости и клинической реакции, поскольку уровень перампанела в плазме крови может быть снижен или повышен; может потребоваться соответствующая коррекция дозы перампанела. Гепатотоксичность Сообщалось о случаях гепатотоксичности (главным образом повышение уровня печеночных ферментов) при применении перампанела в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Если наблюдается повышение уровня печеночных ферментов, следует рассмотреть возможность мониторинга функции печени. Непереносимость лактозы Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Контрацепция

Перампанел не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции, за исключением случаев, когда есть неотложная необходимость. Перампанел может снизить эффективность гормональных контрацептивов, содержащих прогестаген. Поэтому рекомендуется дополнительная негормональная форма контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Беременность

Количество данных о применении перампанела беременным женщинам ограничено (менее 300 случаев). Исследования на животных не выявили тератогенных эффектов у крыс и кроликов, однако эмбриотоксичность наблюдалась у крыс при дозах, токсичных для организма матери. Перампанел не рекомендуется во время беременности.

Грудное вскармливание

Исследования на крысах в период лактации показали экскрецию перампанела и его метаболитов в молоко. Неизвестно, выделяется ли перампанел в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных / грудных детей. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии перампанелом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

В исследовании фертильности у самок крыс наблюдались удлиненные и нерегулярные эстральные циклы при применении высоких доз (30 мг/кг), однако эти изменения не повлияли на фертильность и раннее эмбриональное развитие. Влияния на мужскую фертильность не выявлено. Влияние перампанела на фертильность человека не установлено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Перампанел оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и таким образом влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать со сложными механизмами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, пока не выяснится, влияет ли перампанел на их способность к такой деятельности (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Способ применения и дозы Способ применения Перампанел следует принимать перорально 1 раз в сутки перед сном, независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетку следует проглотить целиком, запивая стаканом воды. Таблетку нельзя разжевывать, измельчать или разламывать. Таблетку невозможно точно разделить, поскольку на ней нет линии разлома. Таблетки по 6 мг или 8 мг не могут быть разделены на части, поэтому в случае необходимости назначения перампанела в дозе менее 2 мг необходимо использовать другой лекарственный препарат с действующим веществом перампанел, что позволяет дозирование перампанела по 0,5 мг и 1 мг. Дозирование Дозу лекарственного средства нужно подбирать в зависимости от индивидуального клинического ответа пациента, чтобы достичь оптимального баланса между эффективностью и переносимостью. Перампанел принимать внутрь один раз в день перед сном. Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку препарата в соответствии с массой тела и рекомендуемой суточной дозой. Парциальные приступы Было показано, что перампанел в дозах от 4 до 12 мг в сутки эффективен в лечении парциальных приступов. В таблице ниже приведены рекомендуемые дозы для взрослых, подростков и детей в возрасте от 4 лет. Подробнее см. под таблицей. Дети и взрослые (в возрасте от 12 лет) Дети (4–11 лет) ≥ 30 кг Рекомендуемая начальная доза 2 мг/сутки 2 мг/сутки Титрование (постепенные шаги) 2 мг/сутки (с интервалом не менее 1 неделя) 2 мг/сутки (с интервалом не менее 1 неделя) Рекомендуемая поддерживающая доза 4–8 мг/сутки 4–8 мг/сутки Титрование (постепенные шаги) 2 мг/сутки (с интервалом не менее 1 неделя) 2 мг/сутки (с интервалом не менее 1 неделя) Рекомендуемая максимальная доза 12 мг/сутки 12 мг/сутки Взрослые, подростки в возрасте ≥ 12 лет Приём лекарственного средства следует начинать с дозы 2 мг/сутки. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинического ответа и переносимости на 2 мг (еженедельно или каждые 2 недели в зависимости от периода полувыведения, см. ниже) до поддерживающей дозы от 4 до 8 мг/сутки. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости перампанела в дозе 8 мг/сутки возможно дальнейшее увеличение дозы препарата до 12 мг/сутки с шагом 2 мг/сутки. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, которые не сокращают период полувыведения перампанела (см. раздел «Особенности применения»), следует титровать дозу перампанела с интервалом не менее 2 недели. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, которые сокращают период полувыведения перампанела (см. раздел «Особенности применения»), следует титровать (увеличивать) дозу перампанела с интервалом не менее 1 недели. Дети (в возрасте от 4 до 11 лет) с массой тела ≥ 30 кг Приём лекарственного средства следует начинать с дозы 2 мг/сутки. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинического ответа и переносимости на 2 мг (еженедельно или каждые 2 недели в зависимости от периода полувыведения, см. ниже) до поддерживающей дозы от 4 до 8 мг/сутки. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости перампанела в дозе 8 мг/сутки возможно дальнейшее увеличение дозы препарата до 12 мг/сутки с шагом 2 мг/сутки. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, которые не сокращают период полувыведения перампанела (см. (раздел «Особенности применения»), следует титровать дозу перампанела с интервалом не менее 2 недели. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, сокращающие период полувыведения перампанела (см. раздел «Особенности применения»), следует титровать (увеличивать) дозу перампанела с интервалом не менее 1 недели. Первично генерализованные тонико-клонические приступы Перампанел в дозах до 8 мг в сутки оказался эффективным при лечении первично генерализованных тонико-клонических приступов. В таблице ниже приведены рекомендуемые дозы для взрослых, подростков и детей в возрасте от 7 лет. Подробнее см. под таблицей. Взрослые/подростки (в возрасте от 12 лет) Дети (7–11 лет) ≥ 30 кг Рекомендуемая начальная доза 2 мг в сутки 2 мг в сутки Титрование (постепенные шаги) 2 мг в сутки (с интервалом не менее 1 недели) 2 мг в сутки (с интервалом не менее 1 недели) Рекомендуемая поддерживающая доза До 8 мг в сутки 4–8 мг в сутки Титрование (постепенные шаги) 2 мг в сутки (с интервалом не менее 1 недели) 2 мг в сутки (с интервалом не менее 1 недели) Рекомендуемая максимальная доза 12 мг в сутки 12 мг в сутки Взрослые, подростки в возрасте ≥ 12 лет Прием лекарственного средства следует начинать с дозы 2 мг в сутки. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинического ответа и переносимости на 2 мг (еженедельно или каждые 2 недели, в зависимости от периода полувыведения, см. ниже) до поддерживающей дозы до 8 мг в сутки. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости перампанела в дозе 8 мг в сутки дозу можно увеличить до 12 мг в сутки, что может быть эффективным для некоторых пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, не сокращающие период полувыведения перампанела (см. раздел «Особенности применения»), следует титровать дозу с интервалом не менее 2 недели. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, сокращающие период полувыведения перампанела (см. Дозу перампанела следует титровать (увеличивать) с интервалом не менее 1 неделя (в разделе «Особенности применения»). Дети (в возрасте от 7 до 11 лет) с массой тела ≥ 30 кг Приём лекарственного средства следует начинать с дозы 2 мг/сутки. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинического ответа и переносимости на 2 мг (еженедельно или каждые 2 недель в зависимости от периода полувыведения, см. ниже) до поддерживающей дозы от 4 до 8 мг/сутки. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости перампанела в дозе 8 мг/сутки возможно дальнейшее увеличение дозы препарата до 12 мг/сутки с шагом 2 мг/сутки. Пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, не сокращающие период полувыведения перампанела (см. раздел «Особенности применения»), следует титровать дозу с интервалом не менее 2 недели. Пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, сокращающие период полувыведения перампанела (см. раздел «Особенности применения»), следует титровать (увеличивать) дозу перампанела с интервалом не менее 1 неделя. Прекращение лечения Рекомендуется прекращать приём лекарственного средства постепенно, чтобы свести к минимуму вероятность повышения частоты приступов. Однако, благодаря длительному периоду полувыведения и последующему медленному снижению концентрации перампанела в плазме крови, в случае крайней необходимости приём перампанела можно прекратить внезапно. Пропущенные приёмы дозы Один пропущенный приём дозы: поскольку перампанел имеет длительный период полувыведения, пациент должен подождать и принять следующую дозу по расписанию. Если было пропущено приём более чем 1 дозы в течение времени, не превышающего 5 периодов полувыведения (3 недели для пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, индуцирующие метаболизм перампанела, 1 неделя для пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, индуцирующие метаболизм перампанела, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует рассмотреть вопрос о возобновлении лечения с последнего уровня дозы. Если пациент не принимал перампанел в течение времени, превышающего 5 периодов полувыведения, рекомендуется придерживаться приведённых выше рекомендаций по начальной дозировке. Применение пациентам пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) В клинических исследованиях перампанела при эпилепсии не участвовало достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы определить, отличается ли у них реакция от реакции пациентов более молодого возраста. Анализ данных о безопасности у 905 пациентов пожилого возраста, получавших перампанел (в двойных слепых исследованиях, проведённых по показаниям, не связанным с эпилепсией), не выявил возрастных различий в профиле безопасности. Наряду с отсутствием возрастной разницы в экспозиции перампанела результаты показывают, что коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Тем не менее перампанел следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста, учитывая потенциальное взаимодействие с другими лекарственными средствами у пациентов, принимающих много медикаментов (см. раздел «Особенности применения»). Применение пациентам с нарушением функции почек Пациентам с легким нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Не рекомендуется применять лекарственный препарат пациентам с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе. Применение пациентам с нарушением функции печени Увеличение дозы для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени должно основываться на клиническом ответе и переносимости. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени приём можно начинать с 2 мг/сутки. Пациентам следует титровать (увеличивать) дозу с шагом по 2 мг не чаще чем каждые 2 недель в зависимости от переносимости и эффективности. Доза перампанела для пациентов с легким и умеренным нарушением не должна превышать 8 мг/сутки. Не рекомендуется применять пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью. Дети Безопасность и эффективность перампанела ещё не установлены для детей в возрасте до 4 лет при парциальных припадках и для детей в возрасте до 7 лет при первично генерализованных тонико-клонических припадках. В данной лекарственной форме лекарственное средство применяют детям с массой тела ≥ 30 кг.

Передозировка Симптомы: сообщалось о постмаркетинговых случаях умышленной и случайной передозировки у пациентов-детей при дозах перампанела до 36 мг и у взрослых пациентов при дозах до 300 мг. Среди наблюдаемых побочных реакций были: изменение психического состояния, возбуждение, агрессивное поведение, кома и угнетённый уровень сознания. Пациенты выздоровели без последствий. Лечение: специфического антидота против эффектов перампанела нет. Показано общее поддерживающее лечение пациента, включающее мониторинг жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Учитывая длительный период полувыведения, эффекты, вызванные перампанелом, могут быть продолжительными. Из-за низкого почечного клиренса перампанела проведение специальных процедур, таких как форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия, малоэффективно.

Побочные реакции Краткое описание профиля безопасности Среди 1639 пациентов с парциальными припадками, получавших перампанел во всех проведённых контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях, 1147 принимали препарат в течение 6 месяцев и 703 — дольше 12 месяцев. В контролируемых и неконтролируемых исследованиях с участием пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими припадками 114 пациентов получали перампанел, из них 68 пациентов получали лечение в течение 6 месяцев и 36 пациентов — дольше 12 месяцев. Побочные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследований. В контролируемых клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с парциальными приступами частота прекращения лечения вследствие побочной реакции составила 1,7 % (3/172), 4,2 % (18/431) и 13,7 % (35/255) у рандомизированных пациентов, получавших перампанел в рекомендуемых дозах 4 мг/сутки, 8 мг/сутки и 12 мг/сутки соответственно, и 1,4 % (6/442) у пациентов, получавших плацебо. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к прекращению лечения, были головокружение и сонливость (с частотой более 1 % и чаще в общей группе перампанела, чем в группе плацебо). В контролируемом клиническом исследовании III фазы с участием пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами частота прекращения лечения вследствие побочной реакции составила 4,9 % (4/81) у пациентов, рандомизированных для получения перампанела 8 мг, и 1,2 % (1/82) у пациентов, рандомизированных для получения плацебо. Побочной реакцией, которая чаще всего приводила к прекращению лечения, было головокружение (с частотой более 2 % и чаще в общей группе перампанела, чем в группе плацебо). Постмаркетинговое применение Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, в том числе о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), связанной с лечением перампанелом (см. раздел «Особенности применения»). В таблице ниже приведены побочные реакции по результатам просмотра полной базы данных клинических исследований безопасности перампанела. Побочные реакции распределены по системам органов и частоте. Для оценки частоты возникновения побочных реакций использована следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке убывания степени тяжести. Системы органов Очень часто Часто Нечасто Неизвестно Обмен веществ, метаболизм Сниженный аппетит, повышенный аппетит Со стороны психики Агрессия, гнев, тревога, спутанность сознания Суицидальные мысли, попытка самоубийства, галлюцинации, психотическое расстройство Со стороны нервной системы Головокружение, сонливость Атаксия, дизартрия, нарушение равновесия, раздражительность Со стороны органов зрения Диплопия, нечеткость зрения Со стороны органов слуха и равновесия Головокружение Пищеварительная система Тошнота Со стороны кожи и подкожной клетчатки Медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)*, синдром Стивенса — Джонсона* Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Боль в спине Общие нарушения Нарушение походки, утомляемость Лабораторные и инструментальные данные Увеличение массы тела Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Падения * См. раздел «Особенности применения». Педиатрическая популяция Согласно данным по 196 подросткам с парциальными приступами и первично генерализованными тонико-клоническими приступами, которые получали перампанел в двойных слепых исследованиях, общий профиль безопасности у подростков был схож с профилем у взрослых, за исключением агрессии, которая наблюдалась чаще у подростков, чем у взрослых. Согласно данным по 180 детям-пациентам, которые получали перампанел в многоцентровом открытом исследовании, общий профиль безопасности у детей был схож с профилем безопасности у подростков и взрослых, за исключением сонливости, раздражительности, агрессии и возбуждения, которые наблюдались чаще у детей по сравнению со взрослыми. Имеющиеся данные по детям не свидетельствуют о каком-либо клинически значимом влиянии перампанела на параметры роста и развития, в частности на массу тела, рост, функцию щитовидной железы, уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), когнитивные функции (по ABNAS), поведение (оцененное по контрольному списку поведения ребенка [Child Behavior Checklist — CBCL]) и ловкость (оцененную с помощью теста LGPT [Lafayette Grooved Pegboard Test — испытание с помощью специальной перфорированной доски]). Однако долгосрочное влияние [более 1 года] на обучение, интеллект, рост, эндокринную функцию и половое созревание у детей остается неизвестным. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua . Срок годности 4 лет. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в месте, недоступном для детей. Упаковка По 10 таблеток в блистере, по 3 блистеров в пачке. Категория отпуска По рецепту. Производитель ПАО «Киевмедпрепарат». Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.