Сингуляр 10 мг, таблетки

Инструкция для медицинского применения лекарственного средства СИНГУЛЯР® (SINGULAIR ® ) Состав: действующее вещество: монтелукаст; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит монтелукаста натрия 10,4 мг (эквивалент монтелукаста 10 мг); вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат; оболочка таблетки: гидроксипропилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), воск карнаубский.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: бежевые, квадратные таблетки со скругленными краями, покрытые пленочной оболочкой, с прессованной надписью «SINGULAIR» с одной стороны и «MSD 117» — с другой.

Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Код АТХ R03D C03.

Цистеинил-лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, которые высвобождаются различными клетками, в том числе тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеинил-лейкотриеновыми рецепторами (CysLT). Рецептор CysLT 1-го типа (CysLT1) находится в дыхательных путях человека (включая гладкомышечные клетки дыхательных путей и макрофаги в дыхательных путях), а также на других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и определенные миелоидные стволовые клетки). Наличие рецепторов CysLT коррелирует с патофизиологией астмы и аллергического ринита. При астме опосредованные лейкотриенами эффекты включают бронхоконстрикцию, секрецию слизи, проницаемость сосудов и эозинофилию. При аллергическом рините белок CysLT высвобождается из слизистой оболочки носа после воздействия аллергена при развитии реакций как раннего, так и позднего типа, и это сопровождается симптомами аллергического ринита. Согласно исследованиям, интраназальное введение CysLT приводило к повышению резистентности дыхательных путей носовой полости и усилению симптомов заложенности носа. Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, которое с высокой избирательностью и аффинностью связывается с CysLT1-рецепторами. Согласно клиническим исследованиям, монтелукаст подавляет бронхоспазм после ингаляции LTD4 в дозе 5 мг. Бронходилатация наблюдается в течение 2 часов после перорального применения, этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами. Лечение монтелукастом подавляло как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванной антигенной стимуляцией. Монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает число эозинофилов периферической крови у взрослых пациентов и детей. В ходе отдельного исследования прием монтелукаста значительно уменьшал число эозинофилов в дыхательных путях (по измерениям мокроты) и периферической крови и улучшает клинический контроль астмы. Во время исследований с участием взрослых монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение показателя утреннего ОФВ1 (изменение от исходного на 10,4 % и 2,7 % соответственно), утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ) (изменение от исходного на 24,5 л/мин и 3,3 л/мин соответственно) и достоверное уменьшение общего применения β-агонистов (изменение от исходного на –26,1 % и –4,6 % соответственно). Улучшение сообщаемых пациентом показателей дневных и ночных симптомов астмы было достоверно лучшим, чем для плацебо. Исследования с участием взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение (в %) исходного показателя для ингаляционного беклометазона плюс монтелукаст по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 5,43 % и 1,04 %; применение β-агонистов: –8,70 % и 2,64 %). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза в сутки, спейсерное устройство), монтелукаст продемонстрировал более быстрый начальный ответ, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон приводил к более выраженному среднему терапевтическому эффекту (% изменение исходного показателя для монтелукаста по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 7,49 % и 13,3 %; применение β-агониста: –28,28 % и –43,89 %). Однако по сравнению с беклометазоном у большего количества пациентов, получавших лечение монтелукастом, достигнут схожий клинический ответ (то есть у 50 % пациентов, получавших лечение беклометазоном, достигнуто улучшение ОФВ1 примерно на 11 % и более по сравнению с исходным, тогда как у 42 % пациентов, получавших лечение монтелукастом, достигнут такой же ответ). Для оценки монтелукаста как средства для симптоматического лечения сезонного аллергического ринита у пациентов в возрасте от 15 лет с астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом было проведено клиническое исследование. В этом исследовании было продемонстрировано, что монтелукаст в таблетках при приеме в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо демонстрировал статистически значимое улучшение среднесуточного показателя симптомов ринита. Среднесуточный показатель симптомов ринита является средней величиной, полученной при оценке назальных симптомов в дневное время (средняя заложенность носа, ринорея, чихание, зуд в носу) и в ночное время (средняя заложенность носа при пробуждении, трудности при засыпании и частота ночных пробуждений). По сравнению с применением плацебо были получены значительно лучшие результаты общей оценки лечения аллергического ринита пациентами и врачами. Оценка эффективности такого лечения при астме не была главной целью этого исследования. В ходе 8-недельного исследования с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию (изменение от исходного показателя ОФВ1: 8,71 % по сравнению с 4,16 %, изменение показателя утренней ПСВ: 27,9 л/мин по сравнению с 17,8 л/мин) и снижал частоту применения β-агонистов по потребности (изменение от исходного показателя на –11,7 % по сравнению с +8,2 %). Достоверное уменьшение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), было продемонстрировано в ходе 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ1 22,33 % для монтелукаста по сравнению с 32,40 % для плацебо; время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ1 44,22 мин по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдался в течение 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано в ходе короткого исследования с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ1 18,27 % по сравнению с 26,11 %; время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ1 17,76 мин по сравнению с 27,98 мин). Эффект в обоих исследованиях был продемонстрирован в конце интервала при приеме один раз в сутки. У пациентов с чувствительностью к аспирину, получавших текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо приводило к значительному улучшению контроля астмы (изменение исходного показателя ОФВ1 составляет 8,55 % против –1,74 % и изменение от исходного в снижении общего применения β-агониста –27,78 % против 2,09 %).

Абсорбция

Монтелукаст быстро всасывается после приёма внутрь. После применения взрослыми натощак таблеток, покрытых плёночной оболочкой, по 10 мг средняя максимальная концентрация (C max ) в плазме крови достигалась через 3 часа (T max ). Средняя биодоступность при приёме внутрь составляет 64 %. Приём обычной пищи не влиял на биодоступность и на C max при приёме внутрь. Безопасность и эффективность были подтверждены в ходе клинических исследований при применении таблеток, покрытых плёночной оболочкой, по 10 мг независимо от времени приёма пищи. Для жевательных таблеток по 5 мг показатель C max у взрослых достигался через 2 часа после приёма натощак. Средняя биодоступность при приёме внутрь составляет 73 % и снижается до 63 % при приёме со стандартной пищей.

Распределение

Более 99 % монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объём распределения монтелукаста в стационарной фазе в среднем составляет от 8 до 11 литров. В ходе исследований на крысах с применением радиоактивно меченного монтелукаста проникновение через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Кроме того, во всех остальных тканях концентрации меченого радиоизотопом материала через 24 часа после приёма дозы также оказались минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. В ходе исследований с применением терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии плазмы крови у взрослых и пациентов детского возраста не определяются. Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не изменял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста в сутки. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека, терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не угнетают цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста минимально.

Выведение

Клиренс монтелукаста в плазме крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После приёма внутрь меченого изотопом монтелукаста 86 % выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2 % – с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при приёме внутрь этот факт указывает, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика в различных группах пациентов

Для пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не считается необходимой. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) нет. При приёме больших доз монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих дозу, рекомендованную для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приёме рекомендованной дозы 10 мг один раз в сутки.

Клинические характеристики.

Как дополнительное лечение бронхиальной астмы у пациентов с персистирующей астмой легкой и средней степени тяжести, которая недостаточно контролируется ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью кратковременно действующих агонистов β-адренорецепторов, применяемых по необходимости. У пациентов с астмой, принимающих Сингуляр®, данный лекарственный препарат также облегчает симптомы сезонного аллергического ринита. Профилактика астмы, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой. Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Риски возникновения психоневрологической симптоматики у пациентов с аллергическим ринитом могут превышать пользу от применения Сингуляр®, поэтому Сингуляр® необходимо применять в качестве препарата резерва у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью альтернативной терапии.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства. Детский возраст до 15 лет (для дозы 10 мг).

Сингуляр® можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, которые обычно применяются для профилактики или длительного лечения астмы. При исследовании взаимодействия между лекарственными средствами рекомендованная клиническая доза монтелукаста не имела важного клинического влияния на фармакокинетику таких лекарственных средств: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин. У пациентов, которые одновременно принимали фенобарбитал, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для монтелукаста снижалась примерно на 40 %. Поскольку монтелукаст метаболизируется с помощью CYP 3A4, 2C8 и 2C9, необходимо быть осторожным, особенно в отношении детей, если монтелукаст назначают одновременно с индукторами CYP 3A4, 2C8 и 2C9, например фенитоином, фенобарбиталом и рифампицином. Исследования in vitro показали, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинического исследования взаимодействия лекарственных средств, включающего монтелукаст и розиглитазон (маркерный субстрат; препарат, который метаболизируется с помощью CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не оказывает существенного влияния на метаболизм лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью этого фермента (например паклитаксела, розиглитазона и репаглинида). В ходе исследований in vitro было установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени 2C9 и 3A4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и 2C9) гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукаста не требуется, однако врач должен учитывать повышенный риск возникновения побочных реакций. По результатам исследований in vitro не ожидается возникновения клинически важных взаимодействий с менее мощными ингибиторами CYP 2C8 (например с триметопримом). Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста.

Пациентов необходимо предупредить, что Сингуляр® для перорального применения никогда не применяют для лечения острых приступов астмы, а также о том, что они должны всегда иметь при себе соответствующее лекарственное средство неотложной помощи. При остром приступе следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациенты должны как можно скорее проконсультироваться с врачом, если они нуждаются в большем количестве β-агониста короткого действия, чем обычно. Не следует резко заменять монтелукастом терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидными средствами. Нет данных, которые подтверждают, что дозу пероральных кортикостероидов можно уменьшить при одновременном применении монтелукаста. Сообщалось о возникновении психоневрологических реакций, таких как изменение поведения, депрессия и суицидальность, у пациентов всех возрастных групп, которые принимали монтелукаст (см. раздел «Побочные реакции»). Проявления могут быть серьезными и продолжаться, если лечение не прекратить. Поэтому применение монтелукаста следует прекратить, если возникают психоневрологические симптомы. Пациенты и/или ухаживающие лица должны быть внимательными к психоневрологическим реакциям и сообщать своему врачу о возникновении изменений в поведении. В единичных случаях у пациентов, получающих противоастматические средства, в том числе монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда вместе с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Чарга – Стросса, лечение которого проводится с помощью системной кортикостероидной терапии. Такие случаи обычно (но не всегда) были связаны с уменьшением дозы или отменой кортикостероидного средства. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Чарга – Стросса, нельзя опровергнуть или подтвердить. Врачи должны помнить о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшения легочной симптоматики, осложнений со стороны сердца и/или нейропатии. Пациентов, у которых возникли такие симптомы, следует повторно обследовать и пересмотреть их схему лечения. Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспиринзависимой астмой применять аспирин или другие нестероидные противовоспалительные средства. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны применять это лекарственное средство. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Исследования на животных не демонстрируют вредного воздействия на беременность или эмбриональное/фетальное развитие. Имеющиеся данные опубликованных проспективных и ретроспективных когортных исследований с применением монтелукаста беременными женщинами, оценивающие значимые врожденные пороки у детей, не установили риска, связанного с применением лекарственного средства. Имеющиеся исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и несопоставимые группы сравнения. Сингуляр® следует применять в период беременности только при явной необходимости. Кормление грудью. Исследования на крысах продемонстрировали, что монтелукаст проникает в молоко. Неизвестно, выводится ли монтелукаст с грудным молоком у женщин. Сингуляр® можно применять в период кормления грудью, только если это считается безусловно необходимым.

Не ожидается, что монтелукаст будет влиять на способность пациента управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако очень редко сообщалось о сонливости или головокружении.

Доза для пациентов (возрастом от 15 лет) с астмой или с астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом составляет 10 мг (1 таблетка) в сутки, вечером. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приёма подбирают индивидуально. Общие рекомендации. Терапевтическое действие лекарственного средства Сингуляр® на показатели контроля астмы наступает в течение 1 дня. Лекарственное средство можно применять независимо от приёма пищи. Пациентам следует рекомендовать продолжать принимать лекарственное средство Сингуляр®, даже если достигнут контроль астмы, а также в периоды обострения астмы. Сингуляр® не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими в составе действующее вещество монтелукаст. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста, с нарушением функции почек или с нарушениями функции печени от лёгкой до средней степени тяжести. Нет данных относительно пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести. Дозирование для мужчин и женщин одинаковое. Применение лекарственного средства Сингуляр® в зависимости от другого лечения астмы. Лекарственное средство Сингуляр® можно добавлять к существующему курсу лечения астмы. Ингаляционные кортикостероиды. Лекарственное средство Сингуляр® можно применять как дополнительное лечение пациентам, у которых ингаляционные кортикостероиды вместе с β-агонистами короткого действия, применяемыми при необходимости, не обеспечивают удовлетворительного клинического контроля заболевания. Лекарственное средство Сингуляр® не должно резко заменять ингаляционные кортикостероиды (см. раздел «Особенности применения»).

Применяют детям в возрасте от 15 лет. Детям в возрасте до 15 лет следует применять лекарственное средство в виде жевательных таблеток.

Специальной информации о лечении передозировок препаратом Сингуляр® нет. В ходе исследований хронической астмы монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сутки взрослым пациентам в течение 22 недель, а в краткосрочных исследованиях — до 900 мг/сутки в течение примерно одной недели, при этом клинически значимые побочные реакции не возникали. При постмаркетинговом применении и во время клинических исследований поступали сообщения об остром передозировании препаратом Сингуляр®. Они включали приём препарата взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (примерно 61 мг/кг у ребёнка в возрасте 42 месяца). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности у взрослых пациентов и детей. В большинстве случаев передозировки о побочных реакциях не сообщалось. Чаще всего наблюдались побочные реакции, соответствующие профилю безопасности препарата Сингуляр®, и включали: боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность. Неизвестно, выводится ли монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Монтелукаст оценивался в ходе клинических исследований: - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг — примерно у 4000 пациентов с астмой в возрасте от 15 лет; - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг — примерно у 400 пациентов с астмой и сезонным аллергическим ринитом в возрасте от 15 лет; - таблетки жевательные по 5 мг — примерно у 1750 пациентов с астмой в возрасте от 6 до 14 лет. В ходе клинических исследований о нижеуказанных побочных реакциях сообщалось часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) у пациентов, получавших лечение монтелукастом, а также с большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо. Таблица 1 Классы систем органов Взрослые пациенты и дети в возрасте от 15 лет (два 12-недельных исследования; n=795) Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) Абдоминальная боль В ходе клинических исследований при пролонгированном лечении небольшого количества взрослых пациентов в течение 2 лет и детей в возрасте от 6 до 14 лет в течение 12 месяцев профиль безопасности не изменялся. Постмаркетинговый период Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, указаны по классам систем органов и с использованием специальных терминов в таблице 2. Частота установлена по данным соответствующих клинических исследований. Таблица 2 Класс систем органов Побочные реакции Частота* Инфекции и инвазии Инфекции верхних дыхательных путей † очень часто Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Тенденция к усилению кровоточивости редко Тромбоцитопения очень редко Нарушения со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия нечасто Эозинофильная инфильтрация печени очень редко Нарушения со стороны психики Нарушения сна, в том числе ночные кошмары, бессонница, сомнамбулизм, тревожность, возбуждение, включая агрессивное поведение или враждебность, депрессия, психомоторная гиперактивность (включая раздражительность, беспокойство, тремор §) нечасто Нарушения внимания, ухудшение памяти, тик редко Галлюцинации, дезориентация, суицидальные мысли и поведение (суицидальность), обсессивно-компульсивные расстройства, дисфемия очень редко Нарушения со стороны нервной системы Головокружение, сонливость, парестезия/гипестезия, судороги нечасто Нарушения со стороны сердца Пальпитация редко Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение нечасто Синдром Чарга – Стросс (см. раздел «Особенности применения»), легочная эозинофилия очень редко Нарушения со стороны ЖКТ Диарея ‡, тошнота ‡, рвота ‡ часто Сухость во рту, диспепсия нечасто Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Повышение уровня трансаминаз сыворотки (АЛТ, АСТ) часто Гепатит (включая холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное поражение печени) очень редко Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь ‡ часто Гематома, крапивница, зуд нечасто Ангионевротический отек редко Узловатая эритема, мультиформная эритема очень редко Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Артралгия, миалгия, включая мышечные судороги нечасто Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Энурез у детей нечасто Общие расстройства и реакции в месте введения Пирексия ‡ часто Астения/утомляемость, недомогание, отек нечасто *Частота определена согласно частоте сообщений в базе данных клинических исследований: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000). † О данной побочной реакции сообщалось с частотой «очень часто» у пациентов, принимавших монтелукаст, а также у пациентов, получавших плацебо, в ходе клинических исследований. ‡ О данной побочной реакции сообщалось с частотой «часто» у пациентов, принимавших монтелукаст, а также у пациентов, получавших плацебо, в ходе клинических исследований. § Редко.

3 лет. Не применять лекарственный препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды. Органон Хейст бв, Бельгия.

Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды. Индустриепарк 30, 2220, Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия.