Симвастерол 20 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СИМВАСТЕРОЛ (SIMVASTEROL)

действующее вещество: симвастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит симвастатина 20 мг или 40 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, бутилгидроксианизол (Е 320), кислота аскорбиновая, кислота лимонная, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат; оболочка таблетки: гидроксипропилметилцеллюлоза (Pharmacoat® 606), оксид железа красный (Е 172), гидроксипропилметилцеллюлоза (Methocel® E15 LV Premium), тальк, оксид железа желтый (Е 172), триэтилцитрат, титана диоксид (Е 171), тальк, повидон К-30.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 20 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета; таблетки 40 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А01.

После приёма внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего производного бета-гидроксикислоты, которое обладает высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы) — фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Доказано, что Симвастерол снижает нормальные и повышенные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуется из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-снижающего эффекта лекарственного средства Симвастерол может заключаться как в снижении концентрации ХС ЛПОНП, так и в стимуляции рецепторов ЛПНП, что уменьшает продукцию и увеличивает катаболизм холестерина ЛПНП. Уровни аполипопротеина B также значительно снижаются во время лечения препаратом Симвастерол. Кроме того, Симвастерол заметно увеличивает ХС ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.

Фармакокинетика. Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме человека очень мала. Фармакокинетические свойства оценивались с участием взрослых. Фармакокинетические данные в отношении детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Поступление в печень зависит от печеночного кровотока. Печень является первичным центром действия активной формы. Было установлено, что поступление бета-гидроксикислоты в системный кровоток после применения пероральной дозы симвастатина составляет менее 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме достигается примерно через 1–2 часа после приёма симвастатина. Сопутствующий приём пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатина продемонстрировала, что никакого накопления лекарственного препарата после многократного применения не происходит.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы составляет > 95 %.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. раздел «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наибольшими метаболитами симвастатина, представленными в плазме человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатина за 96 часов 60 % меченого препарата было выделено с калом и 13 % — с мочой. Количество, выявленное в кале, представляет собой эквивалентный абсорбированный лекарственный препарат, выводимый с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После внутривенной инъекции метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3 % дозы.

Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1. Симвастатин является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Полиморфизм SLCO1B1. У носителей аллеля c.521T > C гена SLCO1B1 наблюдается сниженная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита — симвастатиновой кислоты — составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей, по сравнению с пациентами, имеющими наиболее распространённый генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС выявляют с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что увеличивает риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Гиперхолестеринемия

Применять для лечения первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда ответа на диету и других немедикаментозных средств лечения (например, физических упражнений, снижения массы тела) недостаточно. Применять для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другому липидоснижающему лечению (например, аферезу липопротеинов низкой плотности) или если такие методы лечения не являются надлежащими.

Сердечно-сосудистая профилактика

Применять для снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, в качестве дополнительной терапии для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

- Гиперчувствительность к симвастатину или к любому из компонентов лекарственного средства. - Заболевания печени в активной фазе или необъяснимое и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки. - Беременность и период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). - Одновременный приём мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, а также лекарственных средств, содержащих кобицистат (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременный приём гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов, получающих ломитапид и Симвастерол в дозах более 40 мг (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Несколько механизмов могут способствовать взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства или препараты растительного происхождения, которые тормозят некоторые пути ферментов (например CYP3A4) и/или транспортера (например OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к миопатии/рабдомиолизу. Обратитесь к инструкциям по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых одновременно, для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином, об изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной коррекции дозы и режимов применения. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Фармакодинамическое взаимодействие. Взаимодействия с липидоснижающими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию. Наблюдается фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, приводящее к увеличению уровней симвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетическое взаимодействие» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Что касается комбинации симвастатина и фенофибрата, то нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму рисков при применении каждого препарата отдельно. Относительно других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном введении с фибратами. Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/день) ниацина (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетическое взаимодействие. Рекомендации по одновременному назначению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциированными с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза. Препараты взаимодействия — Соответствующие рекомендации. Мощные ингибиторы CYP3A4, например: итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, кобицистат, циклоспорин, даназол, гемфиброзил — Противопоказаны при приеме симвастатина. Другие фибраты (за исключением фенофибрата) — Не превышать 10 мг симвастатина в сутки. Фузидовая кислота — Не рекомендуется с симвастатином. Ниацин (никотиновая кислота) (≥ 1 г/день) — Не рекомендуется назначать вместе с симвастатином пациентам-азиатам. Амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем, эльбасвир, грazопревир — Не превышать 20 мг симвастатина в сутки. Ломитапид — Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ) симвастатин назначают в дозе не выше 40 мг в сутки. Даптомицин — Не рекомендуется с симвастатином. Грейпфрутовый сок — При приеме симвастатина избегать употребления грейпфрутового сока. Эффекты других лекарственных средств на симвастатин. Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4. Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 увеличивают риск миопатии и рабдомиолиза путем повышения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобицистат. Сопутствующий прием итраконазола приводил к повышению более чем в 10 раза экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты). Телитромицин привел к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты. Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом, противопоказана (см. раздел «Противопоказания»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC приблизительно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина) на время такой терапии. Следует с осторожностью комбинировать симвастатин с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Флуконазол. Редко сообщалось о случаях рабдомиолиза, ассоциированных с сопутствующим приемом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»). Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при назначении циклоспорина с симвастатином; поэтому применение с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия не полностью понятен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит, прежде всего, частично из-за подавления CYP3A4 и/или белка OATP1B1. Даназол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при совместном назначении даназола с симвастатином; поэтому применение с даназолом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, через подавление пути глюкуронизации и/или белка OATP1B1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Сопутствующее применение с гемфиброзилом противопоказано. Фузидовая кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при сопутствующем приеме системной фузидовой кислоты и статинов. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если необходимо систематическое лечение фузидовой кислотой, на время лечения симвастатином его следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Сопутствующий прием этой комбинации может вызвать повышение концентрации обоих препаратов в плазме крови. Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующе с амиодароном. Блокаторы кальциевых каналов. Верапамил. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме верапамила с симвастатином 40 мг или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий прием с верапамилом привел к 2,3-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего частично из-за подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующе с верапамилом. Дилтиазем. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий прием с дилтиаземом привел к 2,7-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего частично из-за подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующе с дилтиаземом. Амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин сопутствующе с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий прием с амлодипином привел к 1,6-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующе с амлодипином. Ломитапид. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина. Следовательно, для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки. Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, оказывающие умеренное ингибирующее действие на CYP3A4, сопутствующе с симвастатином, особенно с более высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы белка-переносчика OATP1B1. Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика OATP1B1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, являющихся ингибиторами белка-переносчика OATP1B1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к развитию миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие эльбасвир или грazопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и развитию миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий прием однократной дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с симвастатином 20 мг привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и концентраций Cmax симвастатиновой кислоты в плазме крови. Даптомицин. Случаи миопатии и/или рабдомиолиза наблюдались при сопутствующем приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку каждый из этих средств может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз. Пациентам, применяющим даптомицин, следует временно приостановить применение лекарственного средства Симвастерол. Сок грейпфрута. Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома P450 3A4. Одновременное употребление больших количеств сока грейпфрута (более 1 л в сутки) и симвастатина вызывало семикратное увеличение активности препарата. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому во время лечения симвастатином следует избегать употребления сока грейпфрута. Колхицин. Были сообщения о миопатии и рабдомиолизе при сопутствующем приеме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию. Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, проходящих длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулеза), возможна потеря эффективности симвастатина. В ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93 % при сопутствующем введении рифампицина. Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром P450 3A4, поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся с участием цитохрома P450 3A4. Пероральные антикоагулянты. В двух клинических исследованиях, одно из которых проводилось с участием здоровых добровольцев, а другое — с больными гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20–40 мг/сутки умеренно усиливал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, которое определяли как международное нормализованное отношение (МНО), возрастало с исходного значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МНО. У больных, получающих кумариновые антикоагулянты, следует проверять протромбиновое время перед началом терапии симвастатином и достаточно часто — в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии значимого изменения этого показателя. После достижения стабилизации протромбинового времени его можно проверять через интервалы времени, которые обычно рекомендуются для больных, принимающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы или при отмене симвастатина эту процедуру необходимо повторить. Во время терапии симвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, не наблюдалось кровотечений или изменения протромбинового времени.

Миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности креатинкиназы более чем в десять раз выше верхней границы нормы (ВГН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией, или без таковой; очень редко отмечались летальные случаи. Риск миопатии увеличивается за счет высоких уровней ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими обмену веществ и/или транспорту симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали Симвастерол, 24747 (примерно 60 %) из которых были привлечены к исследованиям со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота появления миопатии составила примерно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/день. Во время этих исследований за пациентами тщательно наблюдали; были исключены некоторые взаимодействующие лекарственные средства. В ходе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали Симвастерол 80 мг/день (средний период наблюдения 6,7 года), частота миопатии составила примерно 1,0 %, по сравнению с 0,02 % у пациентов, принимавших 20 мг/день. Примерно половина этих случаев миопатии имела место в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого последующего года лечения составляла примерно 0,1 % (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»). Риск появления миопатии выше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таковым у пациентов, получающих терапию другими статинами с сопоставимой эффективностью в отношении снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу лекарственного средства Симвастерол 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта лечения при более низких дозах, и когда ожидается, что польза будет превышать потенциальные риски. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым необходим препарат-взаимодействующий, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный статин с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже «Меры для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами», «Противопоказания», «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/день (медиана периода наблюдения составила 3,9 года), частота развития миопатии составила примерно 0,05 % среди пациентов-некитайцев (n = 7367), по сравнению с 0,24 % среди пациентов-китайцев (n = 5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, следует с осторожностью назначать симвастатин пациентам-азиатам и назначать им наименьшую дозу. После применения статинов сообщалось о случаях возникновения de novo или обострения уже имеющейся миастении гравис или глазной миастении, см. раздел «Побочные реакции». Применение лекарственного средства Симвастерол следует прекратить в случае усиления симптомов. Сообщалось о рецидивах после повторного применения того же или другого статина. Сниженная функция белков-переносчиков При сниженной функции печеночных белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибирования действия взаимодействующих средств (например, циклоспорин) или у пациентов, являющихся носителями генотипа SLCO1B1 (c.521T > C). У пациентов, несущих аллель гена SLCO1B1 (c.521T > C), кодирующий менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет, в целом, примерно 1 %. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллеля С (обозначаемые как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15 %-ный риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3 %. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует провести у них генотипирование на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения «польза – риск» и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов. Измерение креатинкиназы. Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных значений. При значительном повышении уровней креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) уровни следует повторно измерить через 5–7 дней для подтверждения результатов. Перед лечением. Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, у которых была увеличена доза симвастатина, необходимо предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с факторами риска развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих случаях: · пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет); · женский пол; · нарушение функции почек; · неконтролируемый гипотиреоз; · наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц; · наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом; · злоупотребление спиртным. В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если ранее у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса следует начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровней креатинкиназы (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) лечение не следует начинать. Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. Если выявлено, что эти уровни, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышены (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы ˂ 5 × ВГН, то следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если подозревается миопатия по какой-либо другой причине, лечение следует прекратить. Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами, связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов (см. раздел «Побочные реакции»). Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы вернулись к норме, следует рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг. Рекомендовано проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Терапию симвастатином необходимо временно прекратить у пациентов за несколько дней до крупных оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств. Меры для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при сопутствующем применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидиновой кислоты со статинами. У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема этих препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с некоторыми менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатина. Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию. Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту, или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами должно быть прекращено на весь период приема фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу в случае появления у него симптомов слабости или боли в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например при тяжелых инфекциях, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать в каждом отдельном случае и проводить лечение под тщательным медицинским наблюдением. Комбинированного применения симвастатина в дозах выше 20 мг в сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина риск миопатии возрастает (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, которые увеличивают AUC примерно в 2–5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. При сопутствующем применении определенных умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Симвастатин является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и развитию миопатии; в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP, необходимо учесть коррекцию дозы симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы и липидмодифицирующих доз (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию. В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составила 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/день вместе с эзетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительной пользы для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидмодифицирующих доз (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалось. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатина с липидмодифицирующими дозами (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно взвесить потенциальную пользу и риски. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности в течение первых месяцев терапии, и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов. В исследовании частота развития миопатии составила примерно 0,24 % среди пациентов-китайцев, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 0,24 % пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, назначать пациентам-азиатам одновременный прием симвастатина и липидмодифицирующих доз (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется. Аципимокс по структуре схож с ниацином. Несмотря на то, что аципимокс не изучался, риск развития мышечных токсических эффектов на фоне приема этого препарата не исключен. Промежуточный анализ текущего исследования клинических результатов независимым комитетом по мониторингу безопасности определил большую, чем ожидалось, частоту развития миопатии у пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин 40 мг и никотиновую кислоту/ларопипрант 2000 мг/40 мг. Поэтому следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином (в частности, дозами 40 мг или выше) в сочетании с липидмодифицирующими дозами (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск миопатии при приеме статинов зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатина 80 мг с липидмодифицирующими дозами (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, существует ли повышенный риск миопатии у других пациентов азиатского происхождения, принимающих симвастатин одновременно с липидмодифицирующими дозами (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Влияние на печень. В ходе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки (> 3 × ВГН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене лекарственного средства у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, для которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг в сутки, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует повторить незамедлительно и чаще проводить в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз возрастает, особенно при стойком превышении в 3 раза ВГН, лекарственное средство необходимо отменить. Аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение уровня аланинаминотрансферазы и креатинкиназы может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»). В постмаркетинговый период редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения препаратом Симвастерол следует немедленно прервать терапию. Если не найдена альтернативная этиология, не следует вновь начинать прием лекарственного средства Симвастерол. Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим спиртным. При лечении симвастатином, как и другими липидснижающими средствами, сообщалось о умеренном (< 3 ВГН) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии. Сахарный диабет. Определенные данные указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в плазме крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском превалирует польза снижения статинами сосудистого риска, и поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) необходимо контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями. Интерстициальная болезнь легких. Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные явления»). Соответствующие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить. Офтальмологическое обследование. При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на сегодня данные долгосрочных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека. Применение пациентам пожилого возраста. Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 лет, которые получали его в ходе контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП и оказалась такой же, как и для популяции в целом. Увеличения частоты побочных эффектов, которые проявлялись бы клинически или по лабораторным показателям, не отмечено. Лекарственное средство содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

Беременность. Симвастерол противопоказан беременным (см. раздел «Противопоказания»). Безопасность применения лекарственного средства для беременных не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако, согласно данным наблюдений примерно за 200 беременными, которые в течение первого триместра принимали Симвастерол или другой подобный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, частота врождённых аномалий была сопоставима с таковой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения количества врождённых аномалий в 2,5 раза и более по сравнению с частотой в общей популяции. Нет никаких доказательств того, что частота появления врождённых аномалий у потомства пациентов, принимавших Симвастерол или другой подобный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от наблюдаемой в общей популяции, однако лечение матери препаратом Симвастерол может снизить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приёма липидснижающих средств во время беременности незначительно влияет на отдалённый риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам Симвастерол не следует назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть, или при подозрении, что они беременны. Применение Симвастерола следует прекратить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в молоко матери. Поскольку значительное количество лекарственных средств выделяется в грудное молоко, а также из-за большого риска серьёзных побочных реакций у женщин, принимающих Симвастерол, следует воздержаться от грудного вскармливания (см. «Противопоказания»).

Фертильность. Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Симвастерол не влияет или незначительно влияет на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилями или работе с другими механическими средствами следует учитывать, что в период постмаркетингового применения изредка поступали сообщения о головокружении.

Диапазон дозировки Симвастерола — от 5 до 80 мг перорально один раз в сутки вечером. Подбор дозы Симвастерола, при необходимости, следует осуществлять с интервалами не менее чем 4 недели до максимальной суточной дозы 80 мг, принимаемой один раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения более низкими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать над потенциальными рисками (см. раздел «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Гиперхолестеринемия. Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса лечения Симвастеролом. Обычно начальная доза симвастатина составляет 10–20 мг в сутки, принимаемая однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня ХС ЛПНП, начальная доза может составлять 20–40 мг один раз в сутки вечером. Подбор доз, при необходимости, нужно осуществлять способом, изложенным выше. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Исходя из результатов контролируемого клинического исследования, рекомендованная начальная доза Симвастерола — 40 мг в сутки однократно вечером. Симвастерол следует применять как дополнение к другому липидснижающему лечению (например, аферез ЛПНП) или если такое лечение недоступно. Для пациентов, которые одновременно с Симвастеролом принимают ломитапид, доза Симвастерола не должна превышать 40 мг в сутки. Сердечно-сосудистая профилактика. Обычная доза Симвастерола для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор доз, при необходимости, нужно осуществлять способом, изложенным выше. Сопутствующая терапия. Симвастерол эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо за > 2 часа до, либо через > 4 часа после приема секвестранта желчных кислот. Для пациентов, которые принимают симвастатин одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в день. Для пациентов, которые одновременно с лекарственным средством Симвастерол принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза Симвастерола не должна превышать 20 мг (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Почечная недостаточность. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости в изменении дозировки. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения дозы 10 мг в сутки и, если такая дозировка считается необходимой, препарат следует назначать с осторожностью. Применение пожилым пациентам. Нет необходимости в корректировке дозы. Применение детям и подросткам (10–17 лет). Для детей и подростков (мальчики стадии полового развития по Таннеру II и старше и девочки, у которых как минимум в течение одного года присутствует менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином. Рекомендуемые дозы — 10–40 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно целям лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. раздел «Особенности применения», «Фармакодинамика»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более. Опыт применения лекарственного средства Симвастерол детям препубертатного возраста ограничен.

Безопасность и эффективность симвастатина для пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием мальчиков стадии полового развития по Таннеру II и старше, а также девочек, у которых менструальный цикл присутствует не менее одного года. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был схож с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Дозы выше 40 мг у данной группы пациентов не изучались. В этом исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные эффекты»). Девочкам следует проконсультироваться о имеющихся методах контрацепции при применении симвастатина (см. раздел «Противопоказания», «Применение в period беременности и кормления грудью»). Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не изучались в течение периодов лечения продолжительностью более 48 недель; отдалённые эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Симвастатин не изучался у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых ещё не начались менструации.

На сегодняшний день известно несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие меры.

Частота нижеперечисленных нежелательных явлений, о которых сообщали в ходе клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровней в ходе крупных долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов. В HPS отмечались только серьезные нежелательные явления, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкиназы. В 4S регистрировались все нижеперечисленные нежелательные явления. Если в ходе этих исследований частота нежелательных явлений при приеме симвастатина была ниже или сходна с таковой при приеме плацебо, и были сходные спонтанные сообщения о явлениях, имевших обоснованную причинную связь, эти нежелательные явления классифицировались как редкие. В ходе исследования HPS с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг/день лекарственного средства Симвастерол (n = 10269) или плацебо (n = 10267), профили безопасности были сопоставимыми у пациентов, принимавших Симвастерол 40 мг, и пациентов, принимавших плацебо, в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных эффектов были сопоставимыми (4,8 % у пациентов, принимавших Симвастерол 40 мг, и 5,1 % у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составила < 0,1 % у пациентов, принимавших Симвастерол 40 мг. Повышение трансаминаз (> 3 × ВГН, подтвержденное повторным анализом) произошло у 0,21 % (n = 21) пациентов, принимавших Симвастерол 40 мг, по сравнению с 0,09 % (n = 9) пациентов, принимавших плацебо. Частота нежелательных явлений: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (не может быть подсчитано по имеющимся данным). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Редко: анемия. Психические нарушения. Очень редко: бессонница. Неизвестно: депрессия. Нарушения со стороны нервной системы. Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия. Очень редко: нарушения памяти. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения. Неизвестно: интерстициальная болезнь легких (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит. Гепатобилиарные нарушения. Редко: гепатит/желтуха. Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Редко: сыпь, зуд, алопеция. Очень редко: лихеноидный медикаментозный дерматит. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко: миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без таковой (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы. Очень редко: разрыв мышцы. * Во время клинических исследований миопатия чаще возникала у пациентов, принимавших Симвастерол в дозе 80 мг в день, по сравнению с пациентами, принимавшими 20 мг в день (0,1 % против 0,02 % соответственно). Неизвестно: тендинопатия, иногда осложненная разрывом, иммуноопосредованная некротическая миопатия**, миастения гравис. ** Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии при биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессантов (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»). Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень редко: гинекомастия. Неизвестно: эректильная дисфункция. Общие нарушения и нарушения в месте введения: Редко: астения. Изредка сообщали о синдроме гиперчувствительности, включавшем некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и слабость. Нарушения со стороны органов зрения. Редко: затуманивание зрения, нарушение зрения. Частота неизвестна: глазная миастения. По данным исследований. Редко: повышение уровней сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения. Влияние на печень»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровней сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»). При приеме статинов, включая Симвастерол, сообщали о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки натощак. В ходе постмаркетингового периода изредка поступали сообщения о нарушениях когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было различным. При приеме некоторых статинов сообщали о следующих дополнительных нежелательных явлениях: нарушения сна, включая ночные кошмары; сексуальная дисфункция; сахарный диабет: частота появления будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Дети и подростки (в возрасте 10–17 лет) В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики в возрасте стадии Таннера II и старше и девочки, у которых как минимум один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n = 175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших Симвастерол, в целом был сходен с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Долгосрочные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Недостаточно данных после одного года лечения (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

3 лет. Нельзя применять лекарственное средство после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Дозировка 20 мг : по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной пачке. Дозировка 40 мг : по 7 или по 14 таблеток в блистере; по 2 или по 4 блистера в картонной пачке.

По рецепту

Фармацевтический завод «Польфарма» С. А., Польша/ Pharmaceutical Works «Polpharma» S. A., Poland.

Ул. Пельплиньска 19, 83-200, Старогард Гданьски, Польша/ 19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.