Симдакс 2,5 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СИМДАКС (SIMDAX)

действующее вещество: левосимендан; 1 мл раствора содержит 2,5 мг левосимендана; вспомогательные вещества: повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводный.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от желтого, оранжево-желтого до оранжевого цвета.

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердца. Негликозидные кардиотонические средства. Другие кардиотонические средства. Левосимендан. Код АТХ С01С Х08.

Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальцийзависимым способом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает желудочковую релаксацию. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладкомышечных клетках сосудов, таким образом стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором фосфодиэстеразы III in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудорасширяющие эффекты левосимендана приводят к увеличению сократительной силы миокарда и уменьшению преднагрузки и постнагрузки без побочного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан активирует поражённый миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболизиса. Изучение фармакодинамики с участием здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показало дозозависимый эффект левосимендана, назначенного внутривенно в насыщающей дозе (от 3 до 24 мкг/кг) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05−0,2 мкг/кг. По сравнению с плацебо левосимендан увеличивает минутный объём сердца, ударный объём, фракцию выброса, частоту сердечных сокращений и снижает систолическое и диастолическое давление, давление в конечных капиллярах лёгких, давление в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление. Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток у пациентов, восстанавливающихся после коронарных хирургических операций, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без значительного повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровни циркулирующего эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровня катехоламинов в плазме крови при рекомендуемых скоростях инфузии.

Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05−0,2 мкг мкг/кг/мин. Распределение. Объём распределения левосимендана (V ss) составляет приблизительно 0,2 л л/кг. Левосимендан на 97–98 % связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином. Для OR -1855 и OR -1896 степень связывания метаболита с белком составляет 39 % и 42 % соответственно. Метаболизм. Левосимендан метаболизируется преимущественно путём конъюгации до циклических или N -ацетилированных цистеинилглициновых и цистеиновых конъюгатов. Приблизительно 5 % дозы метаболизируется в кишечнике до аминофенилпиридазинона (OR -1855), который после реабсорбции метаболизируется N -ацетилтрансферазой до активного метаболита ацетаминофенилпиридазинона (OR -1896). Концентрации метаболита OR -1896 несколько выше у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования по сравнению с таковыми у пациентов, уровень ацетилирования которых ниже. Но это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при рекомендуемых дозах. В системном кровотоке в значительных количествах обнаруживаются только два метаболита − OR-1855 и OR-1896. Эти метаболиты in vivo достигают равновесия посредством ацетилирования и деацетилирования, которые регулируются N-ацетилтрансферазой-2, полиморфным ферментом. У пациентов с генетически низким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1855, тогда как у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1896. Суммарное количество этих двух метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинаковы у пациентов обеих групп. Эти метаболиты могут оказывать длительное воздействие на показатели гемодинамики (в течение 7−9 дней после прекращения 24-часовой инфузии Симдакса). Выведение. Клиренс левосимендана составляет приблизительно 3 мл мл/мин/кг, а период полувыведения – приблизительно один час. 54 % дозы выводится с мочой и 44 % – с фекалиями. Более 95 % дозы выводится в течение одной недели. Незначительные количества в виде неизменённого левосимендана (< 0,05 % дозы) выводятся с мочой. Циркулирующие метаболиты OR - 1855 и OR - 1896 медленно образуются и медленно выводятся. Пиковые концентрации метаболитов в плазме достигаются через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Период полувыведения метаболитов составляет 75–80 часов. Активные метаболиты OR -1855 и OR -1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно с мочой. Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетика левосимендана изучалась у пациентов с различными степенями нарушения функции почек при отсутствии сердечной недостаточности. Воздействие левосимендана было подобным у пациентов с нарушениями от лёгкой до умеренной степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе, тогда как воздействие левосимендана, возможно, может быть незначительно ниже у пациентов с тяжёлыми нарушениями почек. По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев свободная фракция левосимендана была несколько увеличена, а AUC (площадь под кривой концентрация в плазме-время) метаболитов (OR -1855 и OR -1896) была на 170 % выше у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Фармакокинетические эффекты OR -1855 и OR -1896 у пациентов с лёгкой и средней степенью нарушения функции почек ожидаются менее выраженными, чем у пациентов с тяжёлой степенью нарушений. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не определено. Хотя OR -1855 и OR -1896 подвергаются диализу, их клиренс низок (приблизительно 8−23 мл мл/мин), и общий эффект выведения этих метаболитов при 4-часовом диализе очень низок. Пациенты с нарушением функции печени. Никаких различий в фармакокинетике или в связывании левосимендана с белком не наблюдалось у пациентов с лёгкой и умеренной степенью цирроза печени по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендана, OR -1855 и OR -1896 подобна таковой у здоровых добровольцев и пациентов со средней степенью нарушения функции печени (Child-Pugh, класс B), за исключением того, что период полувыведения OR -1855 и OR -1896 несколько увеличен у пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) фармакокинетика левосимендана после введения разовой дозы сходна с фармакокинетикой у взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не изучена. Популяционный анализ не выявил влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако этот же анализ позволил выявить, что объём распределения и общий клиренс зависят от массы тела ребёнка. Клинические характеристики.

Кратковременное лечение острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени при неэффективности традиционной терапии и при состояниях, когда необходима инотропная поддержка.

Повышенная чувствительность к левосимендану или к любому из вспомогательных веществ. Тяжёлая артериальная гипотензия и тахикардия. Значительные механические препятствия, влияющие на наполнение желудочков сердца кровью и/или затрудняющие отток крови из них. Тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Тяжёлое нарушение функции печени. Желудочковая тахикардия типа «пируэт» в анамнезе.

Левосимендан следует применять с осторожностью одновременно с другими внутривенными вазоактивными препаратами из-за повышенного риска развития артериальной гипотензии. Симдакс можно без потери эффективности применять пациентам, принимающим β-адреноблокаторы и дигоксин. Сопутствующее применение изосорбида мононитрата и левосимendана здоровым добровольцам приводило к значительному потенцированию ортостатической гипотензии.

Исходный гемодинамический эффект левосимендана может вызывать снижение систолического и диастолического давления, поэтому левосимендан следует применять с осторожностью пациентам с низким уровнем систолического и диастолического давления или с риском возникновения эпизодов артериальной гипотензии. Гиповолемию тяжёлой степени необходимо устранить до начала инфузии левосимендана. Если наблюдаются чрезмерные изменения показателей артериального давления или сердечного ритма, необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить её. Гемодинамически благоприятное влияние на минутный объём сердца и давление в конечных легочных капиллярах сохраняется не менее 24 часов после прекращения 24-часовой инфузии. Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов не определена, но в целом влияние сохраняется от 7 до 10 суток. Частично это связано с циркуляцией активного метаболита, концентрация которого в плазме крови достигает максимума примерно через 48 часов после завершения инфузии. Неинвазивный контроль рекомендуется продолжать в течение по меньшей мере 4−5 дней после прекращения инфузии до тех пор, пока снова не начнёт повышаться артериальное давление после периода его максимального снижения. Период контроля может быть более 5 дней, если продолжается снижение артериального давления, но может быть и менее 5 дней, если состояние больного стабилизировалось. Пациентам с легкой или средней степенью тяжести печёночной или почечной недостаточности рекомендуется более длительный период мониторинга. Симдакс следует с осторожностью назначать пациентам с почечной или печёночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Имеются ограниченные данные о выведении активных метаболитов у пациентов с нарушениями функции почек. Нарушения функции печени или почек могут привести к повышению концентраций метаболитов, результатом чего может стать более выраженное и продолжительное влияние на сердечный ритм. Инфузия препарата может привести к снижению концентраций калия в сыворотке крови. Поэтому необходимо корректировать низкие концентрации калия в сыворотке крови перед введением препарата и контролировать калий в сыворотке крови во время лечения. Как и при применении других лекарственных препаратов для лечения сердечной недостаточности, инфузии препарата могут сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита, поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении пациентам с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией. Инфузию Симдакса следует проводить осторожно больным с тахикардией или тахисистолической формой мерцательной аритмии или потенциально опасными для жизни аритмиями. Пациентов с длительной желудочковой тахикардией, непродолжительной тахикардией, не связанной с реперфузией, или опасной для жизни аритмией до начала введения препарата необходимо пролечить по поводу аритмии. Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Пользу и риск при одновременном применении необходимо оценивать для каждого отдельного пациента. Симдакс необходимо вводить с осторожностью и под пристальным ЭКГ-мониторингом пациентам с коронарной ишемией, удлинённым интервалом QT независимо от этиологии или в случае, когда препарат вводится одновременно с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT. Симдакс необходимо с осторожностью применять пациентам с тахикардией, фибрилляцией предсердий, быстрым ответом желудочков или аритмиями, потенциально угрожающими жизни. Применение левосимендана при кардиогенном шоке не изучалось. Нет данных о применении Симдакса при следующих нарушениях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность митрального клапана тяжёлой степени, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка. Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата в таких случаях: острая сердечная недостаточность, обусловленная некардиальными причинами, серьёзное ухудшение сердечной недостаточности после хирургической операции и тяжёлая сердечная недостаточность у пациентов, ожидающих пересадки сердца. Поэтому необходимы специальные меры безопасности. Симдакс содержит в качестве вспомогательного вещества 785 мг/мл этанола, поэтому применение препарата может быть вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства беременным и женщинам, кормящим грудью, детям и пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

У беременных женщин нет опыта применения левосимендана. Во время беременности левосимендан следует применять только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальную опасность для плода. Поскольку неизвестно, выделяется ли левосимендан с грудным молоком, женщинам, которым применяют препарат, необходимо воздерживаться от грудного вскармливания.

Учитывая состояние пациента, при котором назначают препарат, нельзя ожидать, что пациент будет способен управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Симдакс предназначен только для применения в специализированных медицинских учреждениях. Его можно применять в больницах, где есть необходимое оборудование для контроля и оценки состояния пациента и персонал имеет опыт применения инотропных средств. Концентрат стерильный. Перед введением концентрат необходимо разводить. Разведение следует проводить в асептических условиях. Раствор для инфузий Симдакс предназначен для введения в центральные и периферические вены. Как и все парентеральные лекарственные средства, разведённый раствор необходимо тщательно осматривать перед введением на наличие твёрдых частиц и изменение цвета. Дозу и продолжительность лечения определяют индивидуально, в соответствии с клиническим состоянием пациента и ответом на лечение. Лечение необходимо начинать с дозы насыщения 6−12 мкг/кг, которую вводят в течение не менее 10 минут с последующим непрерывным введением со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Снижение дозы насыщения до 6 мкг/кг рекомендовано пациентам с сопутствующей внутривенной терапией сосудорасширяющими и/или инотропными средствами в начале инфузии. Более высокие дозы насыщения приведут к более сильному гемодинамическому ответу, что может быть связано с кратковременным увеличением частоты побочных реакций. Клинически выраженную реакцию пациента на лечение оценивают при введении дозы насыщения или в течение 30−60 минут от момента коррекции дозы. Если клинический ответ пациента на введение считается чрезмерным (гипотензия, тахикардия), скорость, с которой вводится раствор, можно уменьшить до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить введение. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин. Рекомендуемая продолжительность введения при острой декомпенсированной тяжёлой хронической сердечной недостаточности составляет 24 часа. После прекращения введения препарата не наблюдалось каких-либо признаков развития привыкания или феномена отдачи. Гемодинамические эффекты сохраняются не менее 24 часа и могут наблюдаться до 9 дней после прекращения 24-часовой инфузии. Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью. Симдакс необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции почек лёгкой и средней степени, не следует применять пациентам с тяжёлой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Пациенты с печёночной недостаточностью. Симдакс необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степени, не следует применять пациентам с тяжёлой степенью нарушения функции печени. Повторное применение. Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосимэнданом или после инфузии левосимэндана ограничен. Во время исследования REVIVE применяли наименьшую дозу насыщения 6 мкг/кг при сопутствующем введении вазоактивных средств. Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,05 мг/мл, смешивают 10 мл концентрата с 500 мл 5 % раствора глюкозы. В таблице 1 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,05 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы. Таблица 1 Масса тела пациента, кг Скорость инфузии насыщения продолжительностью не менее 10 минут (мл/час) Скорость поддерживающей инфузии (мл/час) доза насыщения 6 мкг/кг доза насыщения 12 мкг/кг 0,05 мкг/кг/мин 0,1 мкг/кг/мин 0,2 мкг/кг/мин 40 29 58 2 5 10 50 36 72 3 6 12 60 43 86 4 7 14 70 50 101 4 8 17 80 58 115 5 10 19 90 65 130 5 11 22 100 72 144 6 12 24 110 79 158 7 13 26 120 86 173 7 14 29 Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,025 мг/мл, смешивают 5 мл концентрата с 500 мл 5 % раствора глюкозы. В таблице 2 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,025 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы. Таблица 2 Масса тела пациента, кг Скорость инфузии насыщения продолжительностью не менее 10 минут (мл/час) Скорость поддерживающей инфузии (мл/час) доза насыщения 6 мкг/кг доза насыщения 12 мкг/кг 0,05 мкг/кг/мин 0,1 мкг/кг/мин 0,2 мкг/кг/мин 40 58 115 5 10 19 50 72 144 6 12 24 60 86 173 7 14 29 70 101 202 8 17 34 80 115 230 10 19 38 90 130 259 11 22 43 100 144 288 12 24 48 110 158 317 13 26 53 120 173 346 14 29 58 Такие препараты, как фуросемид 10 мг/мл, дигоксин 0,25 мг/мл, нитроглицерин 0,1 мг/мл, можно вводить одновременно с Симдаксом. Во время хранения концентрат может приобрести оранжевый цвет, но это не означает, что он утратил эффективность. При изменении цвета препарат можно применять до указанной даты срока годности, если были соблюдены условия хранения. Срок хранения готового раствора после разведения не должен превышать 24 часов. Ответственность за условия и срок хранения разведённого препарата несёт медицинский персонал.

Передозировка левосимендана может вызвать артериальную гипотензию и тахикардию. В ходе клинических исследований артериальная гипотензия, вызванная левосименданом, успешно корректировалась сосудосуживающими средствами (например, допамином – у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и адреналином – у пациентов после хирургической операции на сердце). Чрезмерное снижение давления наполнения желудочков сердца может ограничить клинический ответ на Симдакс и может корректироваться парентеральным введением жидкости. Высокие дозы левосимендана (0,4 мкг/кг/мин или выше) при инфузии продолжительностью более 24 часов увеличивают частоту пульса, иногда они приводят к удлинению интервала QT. В случае передозировки левосименданом необходимо проводить длительный контроль ЭКГ, повторное определение электролитов сыворотки крови и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка левосимендана может привести к повышению концентраций активного метаболита в плазме крови, что, в результате, может оказывать более выраженное и продолжительное влияние на частоту пульса, что, соответственно, требует удлинения периода наблюдения.

Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся более чем у 1 % пациентов в ходе клинических исследований. Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10).

Нарушения обмена веществ и метаболизма. Часто: гипокалиемия.

Психические расстройства. Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Очень часто: желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия. Часто: фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, запор, диарея, рвота.

Общие нарушения. Реакции гиперчувствительности, реакции в месте введения.

Лабораторные исследования. Часто: снижение уровня гемоглобина.

В ходе постмаркетингового применения сообщалось о мерцании желудочков у пациентов, которым применялся Симдакс.

2 лет. Хранение после разведения. Приготовленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре 25 ° С. С микробиологической точки зрения раствор рекомендуется использовать сразу после приготовления.

Хранить при температуре от 2 до 8 ° С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать. Несовместимость. Симдакс нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами или растворителями, кроме тех, что приведены в разделе «Способ применения и дозы».

П о 5 мл во флаконе. По 1 флакона в картонной коробке.

За рецептом

Orion Corporation/Орион Корпорейшн.

Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СИМДАКС (SIMDAX). Состав: действующее вещество: левосимендан; 1 мл раствора содержит 2,5 мг левосимендана; вспомогательные вещества: повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводный. Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от желтого, оранжево-желтого до оранжевого цвета. Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердца. Негликозидные кардиотонические средства. Другие кардиотонические средства. Левосимендан. Код АТ Х С01С Х08. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальций-зависимым способом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает желудочковую релаксацию. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, таким образом стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным и обратимым ингибитором фосфодиэстеразы III in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудорасширяющие эффекты левосимендана приводят к увеличению сократительной силы миокарда и уменьшению преднагрузки и постнагрузки без побочного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан активирует пораженный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболизиса. Изучение фармакодинамики с участием здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показало дозозависимый эффект левосимендана, назначенного внутривенно в дозе насыщения (от 3 до 24 мкг/кг) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05–0,2 мкг/кг. По сравнению с плацебо левосимендан увеличивает минутный объем сердца, ударный объем, фракцию выброса, частоту сердечных сокращений и снижает систолическое и диастолическое давление, давление в конечных капиллярах легких, давление в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление. Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток у пациентов, выздоравливающих после коронарных хирургических операций, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без значительного повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровни циркулирующего эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровня катехоламина в плазме крови при рекомендованных скоростях инфузии. Фармакокинетика. Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05–0,2 мкг/кг/мин. Распределение. Объем распределения левосимендана (Vss) составляет приблизительно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97–98 % связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином. Для OR-1855 и OR-1896 значение степени связывания метаболита с белком составляет 39 % и 42 % соответственно. Метаболизм. Левосимендан метаболизируется главным образом путем конъюгации до циклических или N-ацетилированных цистеинилглициновых и цистеиновых конъюгатов. Около 5 % дозы метаболизируется в кишечнике до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой до активного метаболита ацетаминофенилпиридазинона (OR-1896). Концентрации метаболита OR-1896 немного выше у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования по сравнению с такими у пациентов, уровни ацетилирования которых ниже. Но это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при рекомендованных дозах. В системном кровотоке в значительных количествах определяются только два метаболита − OR-1855 и OR-1896. Эти метаболиты in vivo достигают равновесия путем ацетилирования и деацетилирования, которые регулируются N-ацетилтрансферазой-2, полиморфным ферментом. У пациентов с генетически низким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1855, тогда как у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1896. Суммарное количество этих метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинаковы у пациентов обеих групп. Эти метаболиты могут оказывать длительное влияние на показатели гемодинамики (в течение 7−9 дней после прекращения 24-часовой инфузии Симдакса). Выведение. Клиренс левосимендана составляет приблизительно 3 мл/мин/кг, а период полувыведения – приблизительно один час. 54 % дозы выводится с мочой и 44 % – с фекалиями. Более чем 95 % дозы выводится в течение одной недели. Незначительные количества в виде неизмененного левосимендана (< 0,05 % дозы) выводятся с мочой. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 медленно образуются и медленно выводятся. Пиковые концентрации метаболитов в плазме достигаются через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Период полувыведения метаболитов составляет 75–80 часов. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно с мочой. Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетика левосимендана была изучена у пациентов с различными степенями нарушений функции почек при отсутствии сердечной недостаточности. Влияние левосимендана было подобным у пациентов с нарушениями от легкой до умеренной степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе, в то время как влияние левосимендана, возможно, может быть незначительно ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек. По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев свободная фракция левосимендана была несколько увеличена, а AUC (площадь под кривой концентрация в плазме–время) метаболитов (OR-1855 и OR-1896) была на 170 % выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Фармакокинетические эффекты OR-1855 и OR-1896 у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек ожидаются менее выраженными, чем у пациентов с тяжелой степенью нарушений. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не определено. Хотя OR-1855 и OR-1896 подвергаются диализу, их клиренс низкий (приблизительно 8–23 мл/мин), и общий эффект выведения этих метаболитов при 4-часовом диализе очень низкий. Пациенты с нарушением функции печени. Никаких отличий в фармакокинетике или в связывании левосимендана с белком не наблюдалось у пациентов с легкой и умеренной степенью цирроза печени по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендана, OR-1855 и OR-1896 подобна таковой у здоровых добровольцев и у пациентов со средней степенью нарушений функции печени (Child-Pugh, класс B), за исключением того, что период полувыведения OR-1855 и OR-1896 несколько увеличен у пациентов с умеренной степенью нарушений печени. Дети. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) фармакокинетика левосимендана после введения разовой дозы подобна фармакокинетике взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не исследована. Популяционный анализ не показал влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако этот же анализ выявил зависимость объема распределения и общего клиренса от массы тела ребенка. Клинические характеристики. Показания. Краткосрочное лечение острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени при неэффективности традиционной терапии и при состояниях, когда необходима инотропная поддержка. Противопоказания. Повышенная чувствительность к левосимендану или к любому из вспомогательных веществ. Тяжелая артериальная гипотензия и тахикардия. Значительные механические препятствия, влияющие на наполнение желудочков сердца кровью и/или затрудняющие отток крови из них. Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Тяжелое нарушение функции печени. Желудочковая тахикардия типа «пируэт» в анамнезе. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Левосимендан следует применять с осторожностью одновременно с другими внутривенными вазоактивными препаратами из-за повышенного риска развития артериальной гипотензии. Симдакс можно без потери эффективности применять пациентам, которые принимают β-адреноблокаторы и дигоксин. Сопутствующее применение изосорбида мононитрата и левосимендана здоровым добровольцам приводило к значительному потенцированию ортостатической гипотензии. Особенности применения. Начальный гемодинамический эффект левосимендана может вызвать снижение систолического и диастолического давления, поэтому левосимендан следует применять с осторожностью пациентам с низким уровнем систолического и диастолического давления или с риском возникновения эпизодов артериальной гипотензии. Гиповолемию тяжелой степени необходимо устранить до начала инфузии левосимендана. Если наблюдаются чрезмерные изменения показателей артериального давления или сердечного ритма, необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить ее. Гемодинамически благоприятное влияние на минутный объем сердца и давление в конечных легочных капиллярах сохраняется по меньшей мере 24 часа после прекращения 24-часовой инфузии. Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов не определена, однако в общем влияние сохраняется от 7 до 10 суток. Частично это связано с циркуляцией активного метаболита, концентрация которого в плазме крови достигает максимума примерно через 48 часов после завершения инфузии. Неинвазивный контроль рекомендуется продолжать в течение по крайней мере 4 − 5 дней после прекращения инфузии до тех пор, пока вновь не начнет повышаться артериальное давление после периода его максимального снижения. Период контроля может быть более 5 дней, если продолжается снижение артериального давления, но может быть и менее 5 дней, если состояние больного стабилизировалось. У пациентов с легкой или средней степенью тяжести печеночной или почечной недостаточности мониторинг рекомендуется проводить в более длительный период. Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с почечной или печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. Доступны ограниченные данные относительно выведения активных метаболитов у пациентов с нарушениями функции почек. Нарушения функции печени или почек могут привести к повышению концентраций метаболитов, результатом чего может стать более выраженное и продолжительное влияние на сердечный ритм. Инфузия препарата может привести к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Таким образом, необходимо корректировать низкие концентрации калия в сыворотке перед введением препарата и контролировать калий в сыворотке крови во время лечения. Как и в случае применения других лекарственных препаратов для лечения сердечной недостаточности, инфузии препарата могут сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита, поэтому необходимо быть осторожными при применении пациентам с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией. Инфузию Симдакса следует проводить с осторожностью больным с тахикардией или тахисистолической формой мерцательной аритмии или потенциально опасными для жизни аритмиями. Пациенты с продолжительной желудочковой тахикардией, непродолжительной тахикардией, которая не связана с реперфузией, или опасной для жизни аритмией до начала введения препарата должны быть пролечены по поводу аритмии. Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Преимущество и риск при одновременном применении необходимо оценивать для каждого отдельного пациента. Симдакс необходимо применять с осторожностью и под тщательным ЭКГ-мониторингом пациентам с коронарной ишемией, удлиненным интервалом QT независимо от этиологии или в том случае, если препарат вводится одновременно с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT. Симдакс необходимо с осторожностью вводить пациентам с тахикардией, фибрилляцией предсердий, быстрым ответом желудочков или аритмиями, которые потенциально могут угрожать жизни. Применение левосимендана при кардиогенном шоке не изучено. Нет данных о применении Симдакса при следующих нарушениях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность митрального клапана тяжелой степени, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка. Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата в следующих случаях: острая сердечная недостаточность, обусловленная некардиальными причинами, серьезное ухудшение сердечной недостаточности после хирургической операции и тяжелая сердечная недостаточность у пациентов, которые ожидают пересадки сердца. Поэтому необходимы специальные меры безопасности. Симдакс содержит в качестве вспомогательного вещества 785 мг/мл этанола, поэтому применение препарата может быть небезопасным для пациентов, больных алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении лекарственного средства беременным и кормящим грудью, детям и пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Применение в период беременности или кормления грудью. Опыта применения левосимендана беременным женщинам нет. Во время беременности левосимендан следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальную опасность для плода. Поскольку неизвестно, выделяется ли левосимендан с грудным молоком, женщинам, которым применяют препарат, необходимо воздерживаться от кормления грудью. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Учитывая состояние пациента, при котором назначают препарат, нельзя ожидать, что пациент будет способен управлять транспортными средствами или другими механизмами. Способ применения и дозы. Симдакс предназначен для применения только в специализированных медицинских учреждениях. Его можно применять в больницах, где есть необходимое оборудование для контроля и оценки состояния пациента и персонал имеет опыт применения инотропных средств. Концентрат стерильный. Перед введением концентрат необходимо развести. Разведение следует проводить в асептических условиях. Раствор для инфузий Симдакс предназначен для введения в центральные и периферические вены. Как и все парентеральные лекарственные средства, разведенный раствор необходимо тщательно осматривать до введения на наличие твердых частиц и изменение цвета. Доза и продолжительность лечения определяются индивидуально, в соответствии с клиническим состоянием пациента и ответом на лечение. Лечение необходимо начинать с дозы насыщения 6−12 мкг/кг, которая вводится в течение не менее 10 минут с последующим непрерывным введением со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Снижение дозы насыщения до 6 мкг/кг рекомендуется пациентам с сопутствующей внутривенной терапией сосудорасширяющими и/или инотропными средствами в начале инфузии. Более высокие дозы насыщения приведут к более сильному гемодинамическому ответу, что может быть связано с кратковременным увеличением частоты побочных реакций. Клинически выраженная реакция пациента на лечение оценивается при введении дозы насыщения или в течение 30 − 60 минут с момента коррекции дозы. Если клинический ответ пациента на введение считается слишком сильным (гипотензия, тахикардия), скорость, с которой вводится раствор, можно уменьшить до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить введение. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин. Рекомендуемая продолжительность введения при острой декомпенсированной тяжелой хронической сердечной недостаточности составляет 24 часа. После прекращения введения препарата не наблюдалось никаких признаков развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты сохраняются по меньшей мере 24 часа и могут наблюдаться до 9 дней после прекращения 24-часовой инфузии. Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не нужна. Пациенты с почечной недостаточностью. Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Пациенты с печеночной недостаточностью. Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени. Повторное применение. Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Во время исследования REVIVE применялась самая низкая доза насыщения 6 мкг/кг с сопутствующим введением вазоактивных средств. Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,05 мг/мл, смешивают 10 мл концентрата с 500 мл 5 % раствора глюкозы. В таблице 1 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,05 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы. Таблица 1 Масса тела пациента, кг Скорость насыщающей инфузии продолжительностью не менее 10 минут (мл/час) Скорость поддерживающей инфузии (мл/час) доза насыщения 6 мкг/кг доза насыщения 12 мкг/кг 0,05 мкг/кг/мин 0, 1 мкг/кг/мин 0,2 кг/кг/мин 40 29 58 2 5 10 50 36 72 3 6 12 60 43 86 4 7 14 70 50 101 4 8 17 80 58 115 5 10 19 90 65 130 5 11 22 100 72 144 6 12 24 110 79 158 7 13 26 120 86 173 7 14 29 Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,025 мг/мл, смешивают 5 мл концентрата с 500 мл 5 % раствора глюкозы. В таблице 2 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,025 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы. Таблица 2 Масса тела пациента, кг Скорость насыщающей инфузии продолжительностью не менее 10 минут (мл/час) Скорость поддерживающей инфузии (мл/час) доза насыщения 6 мкг/кг доза насыщения 12 мкг/кг 0,05 мкг/кг/мин 0,1 мкг/кг/мин 0,2 кг/кг/мин 40 58 115 5 10 19 50 72 144 6 12 24 60 86 173 7 14 29 70 101 202 8 17 34 80 115 230 10 19 38 90 130 259 11 22 43 100 144 288 12 24 48 110 158 317 13 26 53 120 173 346 14 29 58 Такие препараты, как фуросемид 10 мг/мл, дигоксин 0,25 мг/мл, нитроглицерин 0,1 мг/мл, можно вводить одновременно с Симдаксом. Во время хранения концентрат может приобрести оранжевый цвет, но это не означает, что он потерял эффективность. При изменении цвета препарат можно использовать до указанной даты срока годности, если были соблюдены условия хранения. Длительность хранения готового раствора после разведения не должна превышать 24 часа. Ответственность за условия и срок хранения разведенного препарата несет медицинский персонал. Дети. Симдакс не рекомендуется применять для лечения детей (до 18 лет), поскольку опыт применения препарата этим возрастным категориям ограничен. Передозировка. Передозировка левосимендана может вызвать артериальную гипотензию и тахикардию. В ходе клинических исследований артериальная гипотензия, вызванная левосименданом, успешно корректировалась сосудосуживающими средствами (например, допамином – для пациентов с хронической сердечной недостаточностью и адреналином – для пациентов после хирургической операции на сердце). Чрезмерное снижение давления наполнения желудочков сердца может ограничить клинический ответ на Симдакс и может корректироваться парентеральным введением жидкости. Высокие дозы левосимендана (0,4 мкг/кг/мин или выше) при инфузии продолжительностью более 24 часов увеличивают частоту пульса, иногда они приводят к удлинению интервала QT. В случае передозировки левосимендана необходимо проводить продолжительный контроль ЭКГ, повторное определение сывороточных электролитов и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка левосимендана может привести к повышению концентраций активного метаболита в плазме крови, что, в результате, может иметь более выраженное и продолжительное влияние на частоту пульса, что, соответственно, требует продления периода наблюдения. Побочные реакции. Приведены побочные реакции, которые наблюдались более чем у 1 % пациентов во время клинических исследований. Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10). Нарушения обмена веществ и метаболизма. Часто: гипокалиемия. Психические нарушения. Часто: бессонница. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: головокружение. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Очень часто: желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия. Часто: фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолы. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, запор, диарея, рвота. Общие нарушения. Реакции гиперчувствительности, реакции в месте введения. Лабораторные исследования. Часто: снижение уровня гемоглобина. При постмаркетинговом применении сообщалось о мерцании желудочков у пациентов, которые получали Симдакс. Срок годности. 2 года. Хранение после разведения. Приготовленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре 25 ºС. С микробиологической точки зрения раствор рекомендуется использовать сразу после приготовления. Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать. Несовместимость. Симдакс нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами или растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».