Симбія 30 мг, капсулы кишковорозчині

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Симбия ®

активное вещество: дулоксетин; 1 капсула содержит дулоксетина гидрохлорида 33,7 мг или 67,3 мг, что эквивалентно дулоксетину 30 мг или 60 мг; вспомогательные вещества: сахар сферический, гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, гипромеллозы фталат (НР-55), триэтилцитрат, тальк; оболочка капсулы (для дозировки 30 мг): титана диоксид (Е 171), бриллиантовый голубой FCF (Е 133), гипромеллоза (Е 464), железа оксид черный (Е 172); оболочка капсулы (для дозировки 60 мг): титана диоксид (Е 171), гипромеллоза (Е 464), железа оксид черный (Е 172).

Твёрдые кишечнорастворимые капсулы. Основные физико-химические свойства: капсулы 30 мг : капсулы с непрозрачным корпусом серого цвета и непрозрачной крышечкой синего цвета, с маркировкой «DLX 30»; капсулы 60 мг: капсулы с непрозрачным корпусом серого цвета и непрозрачной крышечкой белого цвета, с маркировкой «DLX 60».

Антидепрессанты. Код АТХ N06А Х21. Фармакологические свойства Фармакодинамика Дулоксетин — это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Он в незначительной степени ингибирует захват дофамина, не имеет значительного сродства к гистаминовым и дофаминовым, холинергическим и адренергическим рецепторам. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии обусловлен ингибированием обратного захвата серотонина и норэпинефрина и, как следствие, усилением серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии в центральной нервной системе. Дулоксетин также оказывает обезболивающее действие, что, вероятно, является результатом замедления передачи болевых импульсов в центральной нервной системе. Дулоксетин дозозависимо повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных участках мозга животных. Дулоксетин нормализовал болевые пороги в нескольких доклинических моделях нейропатической и воспалительной боли и уменьшал проявления болевого поведения в модели постоянной боли. Считается, что тормозящее действие дулоксетина на боль является результатом потенцирования нисходящих тормозных путей боли в центральной нервной системе. Клиническая эффективность и безопасность Большое депрессивное расстройство. Дулоксетин изучали в рамках клинической программы, в которой участвовали 3 158 пациентов (1 285 пациенто-лет воздействия), соответствующих критериям DSM-IV для тяжёлой депрессии. Эффективность дулоксетина в рекомендуемой дозе 60 мг 1 раз в сутки была продемонстрирована в трёх из трёх рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с применением фиксированных доз у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством. В целом эффективность дулоксетина была подтверждена при суточных дозах от 60 до 120 мг в пяти из семи рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с фиксированной дозой у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством. Дулоксетин продемонстрировал статистическое преимущество над плацебо по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D) из 17 пунктов (среди которых как эмоциональные, так и соматические симптомы депрессии). Оценка ответа и ремиссии также была статистически достоверно выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Лишь небольшая часть пациентов, включённых в ключевые клинические исследования, имела тяжёлую депрессию (исходный уровень HAM-D > 25). В исследовании по предотвращению рецидива пациенты, ответившие на 12-недельное лечение дулоксетином 60 мг 1 раз в сутки, были рандомизированы для приёма дулоксетина 60 мг 1 раз в сутки или плацебо в течение последующих 6 месяцев. Дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в сутки продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо (p = 0,004) по основному показателю результата — предотвращению рецидива депрессии, измеряемому временем до рецидива. Частота рецидивов в течение 6-месячного двойного слепого периода наблюдения составила 17 % и 29 % в группах приёма дулоксетина и плацебо соответственно. В течение 52 недель плацебо-контролируемого двойного слепого исследования пациенты с рецидивом маниакально-депрессивного расстройства, получавшие дулоксетин, имели значительно более длительный период бессимптомного течения заболевания (p < 0,001) по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо. Все пациенты ранее ответили на дулоксетин во время открытого лечения (от 28 до 34 недель) в дозе от 60 мг до 120 мг в сутки. Во время 52-недельной плацебо-контролируемой фазы двойного слепого лечения 14,4 % пациентов, получавших дулоксетин, и 33,1 % пациентов, получавших плацебо, испытали возвращение симптомов депрессии (p < 0,001). Эффект дулоксетина 60 мг 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста с депрессией (≥ 65 лет) был специально изучен в исследовании, которое показало статистически значимую разницу в снижении показателя HAM-D17 у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с плацебо. Переносимость дулоксетина в дозе 60 мг 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста была сопоставима с переносимостью у молодых людей. Однако данные о пациентах пожилого возраста, получавших максимальную дозу (120 мг в сутки), ограничены, и поэтому при лечении этой группы населения рекомендуется соблюдать осторожность. Генерализованное тревожное расстройство. Дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над плацебо в пяти из пяти исследований, включая четыре рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования острых эпизодов и исследования профилактики рецидивов у взрослых пациентов с генерализованным тревожным расстройством. Дулоксетин показал статистически значимое преимущество над плацебо, измеряемое улучшением общего балла по шкале тревоги Гамильтона (HAM-A) и общей оценки функциональных нарушений по шкале Шихана (SDS). Показатели ответа и ремиссии также были выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Дулоксетин продемонстрировал улучшение общего балла HAM-A, сопоставимое с венлафаксином. В исследовании по предотвращению рецидивов пациенты, ответившие на 6-месячную неотложную терапию дулоксетином в открытом режиме, были рандомизированы в группу дулоксетина или плацебо ещё на 6 месяцев. Дулоксетин в дозах от 60 мг до 120 мг 1 раз в сутки продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо (p < 0,001) в предотвращении рецидива, измеряемого временем до рецидива. Частота рецидивов в течение 6-месячного двойного слепого периода наблюдения составила 14 % при применении дулоксетина и 42 % в группе плацебо. Эффективность дулоксетина 30–120 мг (гибкое дозирование) 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) с генерализованным тревожным расстройством оценивали в исследовании, которое продемонстрировало статистически значимое улучшение общего балла HAM-A у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффективность и безопасность дулоксетина в дозе 30–120 мг 1 раз в сутки у пожилых пациентов с генерализованным тревожным расстройством были сходными с наблюдавшимися в исследованиях с участием молодых взрослых пациентов. Однако данные о пациентах пожилого возраста, получавших максимальную дозу (120 мг в сутки), ограничены, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении этой дозы пожилым людям. Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Эффективность дулоксетина для лечения диабетической нейропатической боли была установлена в 2 рандомизированных 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой у взрослых (от 22 до 88 лет), страдающих диабетической нейропатической болью в течение не менее 6 месяцев. Пациенты, соответствующие диагностическим критериям большого депрессивного расстройства, были исключены из этих исследований. Основным показателем результата было среднее за неделю среднее значение боли в течение 24 часов, оцененное пациентами в дневнике по 11-балльной шкале Лайкерта. В обоих исследованиях дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в сутки и 60 мг 2 раза в сутки значительно уменьшал боль по сравнению с плацебо. У некоторых пациентов эффект был заметен на первой неделе лечения. Разница в среднем улучшении между двумя группами активного лечения была незначительной. Сообщалось о снижении боли не менее чем на 30 % примерно у 65 % пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с 40 % пациентов, получавших плацебо. Аналогичные показатели снижения боли не менее чем на 50 % составили 50 % и 26 % соответственно. Показатели клинического ответа (снижение боли на 50 % или более) были проанализированы в зависимости от того, испытывал ли пациент сонливость во время лечения. Среди пациентов, не испытывавших сонливости, клинический ответ наблюдался у 47 % пациентов, получавших дулоксетин, и у 27 % пациентов, получавших плацебо. Частота клинических реакций у пациентов, испытывавших сонливость, составила 60 % при приёме дулоксетина и 30 % при приёме плацебо. Пациенты, не добившиеся снижения боли на 30 % в течение 60 дней лечения, вряд ли достигли бы этого уровня при дальнейшем лечении. В открытом długосрочном неконтролируемом исследовании снижение боли у пациентов, ответивших на 8-недельную неотложную терапию дулоксетином в дозе 60 мг 1 раз в день, сохранялось в течение последующих 6 месяцев, что определялось с помощью краткого опросника оценки боли (BPI — Brief Pain Inventory) по 24-часовому среднему показателю боли.

Применение дулоксетина не изучалось у пациентов младше 7 лет. Были проведены два рандомизированных двойных слепых параллельных клинических исследования с участием 800 педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством. Эти два исследования включали острую 10-недельную контролируемую фазу с приёмом плацебо и флуоксетина с последующим шестимесячным периодом активного контролируемого расширенного лечения. Ни дулоксетин (30–120 мг), ни активная контрольная терапия флуоксетином (20–40 мг) статистически не отличались от плацебо по изменению общего показателя детской шкалы оценки депрессии (CDRS-R) от исходного уровня до конечной точки. Прекращение приёма из-за нежелательных явлений было выше у пациентов, принимавших дулоксетин, чем у пациентов, получавших флуоксетин, преимущественно из-за тошноты. В течение 10-недельного периода лечения сообщалось о суицидальном поведении (дулоксетин 0/333 [0 %], флуоксетин 2/225 [0,9 %], плацебо 1/220 [0,5 %]). На протяжении всего 36-недельного курса исследования 6 из 333 пациентов, которые первоначально были рандомизированы для получения дулоксетина, и 3 из 225 пациентов, которые первоначально были рандомизированы для получения флуоксетина, имели суицидальное поведение (скорректированная на экспозицию частота составила 0,039 случая на пациенто-год в группе дулоксетина и 0,026 в группе флуоксетина). Кроме того, у одного пациента, перешедшего с плацебо на дулоксетин, наблюдалось суицидальное поведение во время приёма дулоксетина. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 272 пациентов в возрасте 7–17 лет с генерализованным тревожным расстройством. Исследование включало 10-недельную плацебо-контролируемую острую фазу с последующим продлением лечения на 18 недель. В этом исследовании использовался гибкий режим дозирования, позволявший постепенно повышать дозу от 30 мг 1 раз в сутки до более высоких доз (максимум 120 мг 1 раз в сутки). После 10 недель лечения дулоксетин обеспечивал статистически значимо большее улучшение симптомов генерализованного тревожного расстройства (ГТР), измеряемое по шкале PARS [Pediatric Anxiety Rating Scale — шкала оценки тревожности у детей]: средняя разница между дулоксетином и плацебо составила 2,7 балла [95 % ДИ (доверительный интервал) 1,3–4,0]. Сохранение эффекта не оценивалось. В течение 10-недельной острой фазы лечения не было статистически значимой разницы в прекращении лечения из-за нежелательных явлений между группами дулоксетина и плацебо. Двое пациентов, перешедших с плацебо на дулоксетин после острой фазы, имели суицидальное поведение во время фазы поддерживающего лечения дулоксетином. Вывод об общей пользе/риске в этой возрастной группе не был сделан. В ходе одного исследования, проведённого среди педиатрических пациентов с синдромом ювенильной первичной фибромиалгии (JPFS), не было выявлено статистически значимой разницы в показателях первичной эффективности между группой, получавшей дулоксетин, и группой плацебо. Таким образом, нет никаких доказательств эффективности в педиатрической популяции пациентов. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное исследование дулоксетина проводилось у 184 подростков в возрасте от 13 до 18 лет (средний возраст 15,53 лет) с JPFS. Исследование предусматривало 13-недельный двойной слепой период, когда пациенты были рандомизированы для ежедневного приёма дулоксетина 30 мг/60 мг или плацебо. Дулоксетин не продемонстрировал эффективности в снижении боли в соответствии с первичным показателем — средним изменением по шкале краткого опросника оценки боли (BPI): через 13 недель среднее снижение оценки боли (по методу наименьших квадратов, LS) составило –0,97 в группе плацебо по сравнению с –1,62 в группе дулоксетина 30/60 мг (p = 0,052). Результаты по безопасности, полученные в этом исследовании, соответствовали известному профилю безопасности дулоксетина. Фармакокинетика Дулоксетин интенсивно метаболизируется окислительными ферментами (CYP1A2 и полиморфным CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина характеризуется значительной межиндивидуальной вариабельностью (обычно 50–60 %), что частично обусловлено полом, возрастом, курением и активностью фермента CYP2D6. Абсорбция. При пероральном приёме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация достигается через 6 часов после приёма лекарственного средства. Приём пищи задерживает время абсорбции, время достижения максимальной концентрации увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11 %). Распределение. Дулоксетин эффективно связывается с белками плазмы крови (примерно на 96 %), как с альбумином, так и с α1-кислым гликопротеином. Печёночная или почечная недостаточность не влияют на связывание с белками. Биотрансформация. Дулоксетин интенсивно метаболизируется, и метаболиты выводятся в основном с мочой. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов, глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина. По данным исследований in vitro, циркулирующие метаболиты дулоксетина фармакологически неактивны. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов со сниженной активностью CYP2D6 специально не изучалась. Некоторые данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше. Выведение. Период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После внутривенного введения плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 22 л/ч до 46 л/ч (в среднем 36 л/ч). После перорального приёма кажущийся плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч). Особые группы. Пол. У мужчин и женщин были выявлены фармакокинетические различия: плазменный клиренс примерно на 50 % ниже у женщин. Учитывая сходство диапазона клиренса, фармакокинетические различия на основе пола не требуют применения более низкой дозы для женщин. Возраст. Между молодыми и пожилыми женщинами (≥ 65 лет) были выявлены фармакокинетические различия: показатель AUC примерно на 25 % больше, а период полувыведения примерно на 25 % длиннее у женщин пожилого возраста, хотя величина этих различий недостаточна для обоснования коррекции дозы. Согласно общим рекомендациям, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов. Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, постоянно находящихся на диализе, наблюдалось двукратное увеличение концентрации дулоксетина и площади под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Таким образом, для пациентов с хронической почечной недостаточностью необходимо применять более низкую начальную дозу. Данные о фармакокинетике дулоксетина у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек ограничены. Печёночная недостаточность. Умеренная печёночная недостаточность (класс В по классификации Чайлд — Пью) влияла на фармакокинетику дулоксетина. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось снижение кажущегося плазменного клиренса дулоксетина на 79 %, удлинение периода полувыведения в 2,3 раза и повышение AUC в 3,7 раза. Фармакокинетику дулоксетина и его метаболитов не изучали у пациентов с легкой или тяжелой печёночной недостаточностью. Кормящие матери. Действие дулоксетина изучали у 6 женщин в период лактации в течение не менее 12 недель после родов. Дулоксетин проникает в грудное молоко, где его равновесные концентрации составляют примерно четверть от концентрации в плазме. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг в сутки при дозировании 40 мг два раза в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.

2 лет. Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в пачке.

За рецептом.

Балканфарма-Дупница АД. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: ул. Самоковско Шосе 3, Дупница 2600, Болгария. Заявитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница». Местонахождение заявителя. Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.