Силденафіл-Фармак 20 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Силденафил-Фармак (Sildenafil - Farmak)

действующее вещество: sildenafil; 1 таблетка содержит 28,09 мг силденафила цитрата, что эквивалентно 20 мг силденафила; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк.

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета, с гладкой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой.

Средства, применяемые при эректильной дисфункции. Код АТХ G04В Е03.

Силденафил является мощным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ 5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — фермента, отвечающего за распад цГМФ. Помимо наличия этого фермента в кавернозных телах полового члена, ФДЭ 5 также присутствует в сосудистой системе легких. Таким образом, силденафил повышает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что вызывает их расслабление. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилатации легочного сосудистого русла и, в меньшей степени, к расширению сосудов системного кровотока. Фармакодинамические эффекты. Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил селективен к ФДЭ 5. Его влияние сильнее именно на ФДЭ 5, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Его селективность в 10 раз выше, чем к ФДЭ 6, участвующей в процессах фотопреобразования в сетчатке, а также в 80 раз выше, чем к ФДЭ 1, и в 700 раз выше, чем к ФДЭ 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, силденафил имеет более чем в 4000 раз более высокую селективность к ФДЭ 5, чем к ФДЭ 3, цАМФ-специфической изоформе фосфодиэстеразы, участвующей в регуляции сердечной сократимости. Силденафил вызывает легкое и преходящее снижение системного артериального давления, которое в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки пациентами с системной артериальной гипертензией среднее снижение уровня систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходными показателями составило 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. соответственно. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки пациентам с легочной артериальной гипертензией наблюдалось менее выраженное снижение артериального давления (снижение как систолического, так и диастолического давления на 2 мм рт. ст.). При применении рекомендованной дозы 20 мг 3 раза в сутки не наблюдалось снижения ни систолического, ни диастолического давления. Разовое применение силденафила в дозе до 100 мг перорально у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимому влиянию на показатели ЭКГ. После длительного применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной артериальной гипертензией не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели ЭКГ. В ходе исследования гемодинамических эффектов разовой дозы 100 мг силденафила перорально у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (> 70 % стеноза не менее одной коронарной артерии) средние значения систолического и диастолического артериального давления в состоянии покоя снизились на 7 % и 6 % соответственно по сравнению с исходными значениями. Среднее легочное систолическое артериальное давление снизилось на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток по стенозированным коронарным артериям. У нескольких пациентов, проходивших 100-цветовой тест Фарнсворта — Мансела, через 1 час после приема 100 мг были выявлены легкие и преходящие различия в распознавании цветов (синий/зеленый). Через 2 часа такие эффекты не наблюдались. Возможно, механизм этого изменения в распознавании цветов связан с подавлением ФДЭ 6, участвующей в фотопреобразовательном каскаде реакций в сетчатке. Силденафил не влиял на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с документально подтвержденной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (разовая доза — 100 мг) не продемонстрировал никаких значимых изменений в результатах проведенных исследований зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметр Хамфри и фотостресс). Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 278 пациентов с первичной легочной гипертензией, легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, и легочной артериальной гипертензией после хирургического устранения врожденных пороков сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из 4 групп применения плацебо, силденафила 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки. Из 278 рандомизированных пациентов 277 получили не менее одной дозы исследуемого лекарственного средства. Исследуемая группа включала 68 (25 %) мужчин и 209 (75 %) женщин; средний возраст пациентов составил 49 лет (диапазон 18–81 лет); исходная дистанция теста с 6-минутной ходьбой составила 100–450 м включительно (в среднем 344 м). У 175 (63 %) включенных в исследование пациентов была диагностирована первичная легочная гипертензия, у 84 (30 %) — легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани, и у 18 (7 %) — легочная артериальная гипертензия после хирургического устранения врожденных пороков сердца. Большинство пациентов относилось ко II (107/277, 39 %) или III (160/277, 58 %) функциональному классу по классификации ВОЗ со средней исходной дистанцией теста с 6-минутной ходьбой 378 м и 326 м соответственно; меньшая часть пациентов изначально относилась к I (1/277, 0,4 %) или IV (9/277, 3 %) классу. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 45 % или с фракцией укорочения левого желудочка < 0,2 % не исследовались. Силденафил (или плацебо) был добавлен к основной терапии пациентов, которая могла включать комбинацию с антикоагулянтами, дигоксином, блокаторами кальциевых каналов, диуретиками или кислородом. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина в качестве дополнительной терапии, как и аргининовых добавок, во время исследования не разрешалось. Пациенты, у которых предыдущая терапия босентаном была неэффективной, были исключены из исследования. Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12-й неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, наблюдалось при применении всех доз силденафила по сравнению с применением плацебо. Скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составило 45 м (p < 0,0001), 46 м (p < 0,0001) и 50 м (p < 0,0001) при применении силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки соответственно. Значимой разницы силы действия силденафила в зависимости от величины дозы не наблюдалось. У пациентов, у которых исходная дистанция, пройденная за 6 минут, составляла < 325 м, улучшенная эффективность наблюдалась при применении более высоких доз (улучшение, скорректированное по отношению к плацебо, составило 58 м, 65 м и 87 м при дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки соответственно). Согласно анализу по функциональным классам ВОЗ статистически достоверное увеличение пройденной за 6 минут дистанции наблюдалось при применении дозы 20 мг. Для II и III классов пройденная дистанция, скорректированная на основе плацебо, увеличилась на 49 м (р = 0,0007) и 45 м (р = 0,0031) соответственно по сравнению с плацебо. Увеличение пройденной дистанции было очевидным после 4 недель лечения, и этот эффект сохранялся на 8 и 12 неделях. В целом результаты были сопоставимы в подгруппах по этиологии (первичная или ассоциированная с заболеванием соединительной ткани легочная артериальная гипертензия), функциональному классу ВОЗ, полу, расе, месту проживания, среднему давлению в легочной артерии и индексу легочного сосудистого сопротивления. У пациентов из всех групп применения силденафила было достигнуто статистически значимое снижение среднего давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффект от лечения, скорректированный по отношению к плацебо, в отношении среднего давления в легочной артерии составил –2,7 мм рт. ст. (р = 0,04), 3,0 мм рт. ст. (р = 0,01) и 5,1 мм рт. ст. (р < 0,0001) при применении силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки соответственно. Эффект от лечения, скорректированный по отношению к плацебо, в отношении легочного сосудистого сопротивления составил 178 дин. × с/см 5 (р = 0,0051), 195 дин. × с/см 5 (р = 0,0017) и 320 дин. × с/см 5 (р < 0,0001) при применении силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки соответственно. Процентное снижение легочного сосудистого сопротивления через 12 недель при применении силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) было пропорционально большим, чем снижение системного сосудистого сопротивления (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Влияние силденафила на летальность неизвестно. Улучшение не менее чем на один функциональный класс ВОЗ через 12 недель наблюдалось у большего процента пациентов из всех групп применения силденафила (у 28 %, 36 % и 42 % пациентов, получавших силденафил в дозе 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки соответственно) по сравнению с плацебо (7 %). Отношение шансов составило 2,92 (р = 0,0087), 4,32 (р = 0,0004) и 5,75 (р < 0,0001) соответственно. Данные о долгосрочной выживаемости у пациентов, ранее не получавших лечения. Пациенты, участвовавшие в базовом исследовании, отвечали требованиям участия в долгосрочном открытом расширенном исследовании. В течение 3 лет 87 % пациентов получали дозу 80 мг 3 раза в сутки. Всего в базовом исследовании силденафил получали 207 пациентов; их статус долгосрочной выживаемости оценивался не менее чем в течение 3 лет. В этой популяции показатели одно-, двух- и трехлетней выживаемости оценивались по методу Каплана — Мейера и составили соответственно 96 %, 91 % и 82 %. Одно-, двух- и трехлетняя выживаемость у пациентов со II функциональным классом по классификации ВОЗ на начало исследования составила соответственно 99 %, 91 % и 84 %, а у пациентов с III функциональным классом по классификации ВОЗ эти показатели на начало исследования составили соответственно 94 %, 90 % и 81 %. Эффективность применения препарата взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией (в комбинации с эпопростенолом). Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, состояние которых было стабилизировано с помощью внутривенного введения эпопростенола. В исследовании участвовали пациенты с такими формами легочной артериальной гипертензии, как первичная легочная артериальная гипертензия (212/267, 79 %) и легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (55/267, 21 %). На исходном уровне большинство пациентов имело II функциональный класс по классификации ВОЗ (68/267, 26 %) или III класс (175/267, 66 %), меньшее количество пациентов имело I класс (3/267, 1 %) или IV класс (16/267, 6 %); у нескольких пациентов (5/267, 2 %) функциональный класс был неизвестен. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила или плацебо (с фиксированным подбором дозы, начиная с 20 мг до 40 мг и затем до 80 мг 3 раза в сутки соответственно переносимости) в комбинации с внутривенным введением эпопростенола. Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 16 неделе по сравнению с исходным результатом. В группах пациентов, применявших силденафил, наблюдалось статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с плацебо. Было отмечено среднее скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции ходьбы на 26 м в пользу силденафила (95 % ДИ [доверительный интервал]: 10,8; 41,2) (р = 0,0009). У пациентов с исходной дистанцией ≥ 325 м эффект от лечения составил 38,4 м в пользу силденафила; у пациентов с исходной дистанцией ходьбы < 325 м эффект от лечения составил 2,3 м в пользу плацебо. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией эффект от лечения составил 31,1 м по сравнению с 7,7 м у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани. Разница между результатами в этих подгруппах, выделенных при рандомизации, могла возникнуть случайно, учитывая ограниченный объем выборки. Пациенты, применявшие силденафил, достигли статистически достоверного снижения среднего давления в легочной артерии по сравнению с пациентами, применявшими плацебо. Был отмечен средний скорректированный на основе плацебо эффект от лечения, который составил 3,9 мм рт. ст. в пользу силденафила (95 % ДИ: –5,7; –2,1) (р = 0,00003). Время до начала клинического ухудшения, являвшееся вторичной конечной точкой, определялось как время от рандомизации пациентов до появления первого случая клинического ухудшения (летальный исход, трансплантация легких, начало терапии босентаном или клиническое ухудшение, требовавшее изменений терапии эпопростенолом). Применение силденафила значимо задерживало время до клинического ухудшения легочной артериальной гипертензии по сравнению с плацебо (р = 0,0074). В группе плацебо случаи клинического ухудшения наблюдались у 23 пациентов (17,6 %) по сравнению с 8 пациентами в группе силденафила (6 %). Данные о долгосрочной выживаемости в исследовании применения эпопростенола. Пациенты, включенные в исследование с дополнительной терапией эпопростенолом, отвечали критериям включения в долгосрочное открытое продленное исследование. В течение 3 лет 68 % пациентов получали дозу 80 мг 3 раза в сутки. В рамках первоначального исследования лечение силденафилом получали всего 134 пациентов, их долгосрочную выживаемость оценивали не менее чем в течение 3 лет. В этой популяции результаты оценки выживаемости через 1, 2 и 3 лет по методу Каплана — Мейера составили 92 %, 81 % и 74 % соответственно. Эффективность и безопасность применения препарата взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией (в комбинации с босентаном). Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 103 клинически стабильных пациентов с легочной артериальной гипертензией (II–III функциональные классы по классификации ВОЗ), получавших терапию босентаном не менее 3 месяцев. Пациенты имели первичную легочную артериальную гипертензию и легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила (20 мг 3 раза в сутки) в комбинации с босентаном (62,5–125 мг 2 раза в сутки) или в группу применения плацебо. Первичная конечная точка была определена как изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии существенной разницы в средних показателях изменения дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом в группах силденафила (20 мг 3 раза в сутки) и плацебо (13,62 м (95 % ДИ: от –3,89 до 31,12) и 14,08 м (95 % ДИ: от –1,78 до 29,95) соответственно). У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией и у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, была выявлена разница в показателях дистанции, пройденной за 6 минут. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (67 пациентов) средние показатели изменения дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с исходным результатом составили 26,39 м (95 % ДИ: 10,7–42,08) и 11,84 м (95 % ДИ: от –8,83 до 32,52) в группах силденафила и плацебо соответственно. Вместе с тем, у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (36 пациентов), средние показатели изменения по сравнению с исходным результатом составили –18,32 м (95 % ДИ: от –65,66 до 29,02) и 17,50 м (95 % ДИ: от –9,41 до 44,41) в группах силденафила и плацебо соответственно. В целом, побочные реакции были в целом схожими в двух группах лечения (силденафил в комбинации с босентаном и монотерапия босентаном) и сопоставимыми с известным профилем безопасности при применении силденафила в качестве монотерапии (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Было проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах для установления оптимальных доз препарата с участием 234 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет. Пациенты (38 % мужского и 62 % женского пола) с массой тела ≥ 8 кг имели первичную легочную гипертензию (33 %) или вторичную легочную артериальную гипертензию, связанную с врожденным заболеванием сердца (системно-легочный шунт — 37 %, хирургическое устранение дефекта — 30 %). 63 из 234 (27 %) пациентов были в возрасте до 7 лет (низкая доза силденафила = 2; средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16), а 171 из 234 (73 %) — в возрасте от 7 лет (низкая доза силденафила = 40; средняя доза = 38; высокая доза = 49; плацебо = 44). Большинство пациентов изначально относились к I (75/234, 32 %) или II (120/234, 51 %) функциональному классу по ВОЗ; меньшая часть пациентов относилась к III (35/234, 15 %) или IV (1/234, 0,4 %) функциональному классу; у небольшого количества пациентов (3/234, 1,3 %) функциональный класс по ВОЗ был неизвестен. Пациенты ранее не получали специфического лечения легочной артериальной гипертензии. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина во время исследования не разрешалось. Также никто не получал добавки аргинина, нитраты, α-блокаторы и мощные ингибиторы CYP450 3A4. Первичной целью исследования было оценить эффективность длительного перорального применения силденафила в течение 16 недель детям для повышения толерантности к физической нагрузке, что измерялось с помощью кардиопульмонального нагрузочного теста у пациентов, развитие которых позволяет выполнить этот тест (n = 115). Вторичная конечная точка включала мониторинг гемодинамики, оценку симптомов, функциональный класс по ВОЗ, изменение базисной терапии и показатели качества жизни. Пациенты были распределены в одну из трёх групп применения низких доз (10 мг), средних (10–40 мг) или высоких доз (20–80 мг) силденафила 3 раза в сутки или плацебо. Фактические дозы препарата, применявшиеся в каждой группе, зависели от массы тела. Количественное соотношение пациентов, получавших поддерживающую терапию в начале лечения (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы каналов кальция, диуретики и/или кислород), было сходным в комбинированной группе применения силденафила (47,7 %) и в группе плацебо (41,7 %). Первичной конечной точкой было скорректированное по плацебо изменение пикового объёма потреблённого кислорода (VO 2 ) в процентах от исходного значения до значения, полученного на 16-й неделе лечения. Пиковый VO 2 измерялся с помощью кардиопульмонального нагрузочного теста в группе, где применялись комбинированные дозы препарата. В целом 106 из 234 пациентов (45 %) прошли кардиопульмональный нагрузочный тест; это были дети в возрасте ≥ 7 лет с уровнем развития, позволяющим проведение тестирования. Дети в возрасте до 7 лет (комбинированная доза силденафила = 47; плацебо = 16) оценивались только по вторичным конечным точкам. Средний исходный уровень значений пикового объёма потреблённого кислорода VO 2 был сопоставимым в группе силденафила (17,37–18,03 мл/кг/мин) и был немного выше, чем в группе плацебо (20,02 мл/кг/мин). Результат основного анализа (при применении комбинированных доз по сравнению с плацебо) не был статистически значимым (р = 0,056). Предполагаемая разница между средними дозами силденафила и плацебо составила 11,33 % (95 % ДИ: 1,72–20,94). Наблюдалось дозозависимое повышение индекса сопротивления лёгочных сосудов и среднего давления в лёгочной артерии. При применении средних и высоких доз силденафила было продемонстрировано снижение индекса сопротивления лёгочных сосудов и среднего давления в лёгочной артерии на 18 % (95 % ДИ: 2–32 %) и 27 % (95 % ДИ: 14–39 %) соответственно по сравнению с таковым при применении плацебо; тогда как применение низких доз силденафила не продемонстрировало статистически значимой разницы по сравнению с применением плацебо (разница — 2 %). Группы средней и высокой доз силденафила продемонстрировали изменение среднего давления в лёгочной артерии от исходного уровня по сравнению с плацебо на –3,5 мм рт. ст. (95 % ДИ: –8,9; 1,9) и –7,3 мм рт. ст. (95 % ДИ: –12,4; –2,1) соответственно. При этом группа низкой дозы продемонстрировала незначительную разницу по сравнению с плацебо (разница составила 1,6 мм рт. ст.). Наблюдалось улучшение сердечного индекса во всех группах применения силденафила (10 %, 4 % и 15 % при применении низких, средних и высоких доз силденафила соответственно) по сравнению с применением плацебо. Значительное улучшение функционального класса по сравнению с плацебо наблюдалось только при применении высоких доз силденафила. Показатели отношения шансов в группах низкой, средней и высокой доз силденафила по сравнению с плацебо составили 0,6 (95 % ДИ: 0,18; 2,01), 2,25 (95 % ДИ: 0,75; 6,69) и 4,52 (95 % ДИ: 1,56; 13,10) соответственно. Данные за длительный период исследования. Из 234 пациентов детского возраста, получавших лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, которые во время краткосрочного исследования входили в группу плацебо, были случайным образом перераспределены в группы применения силденафила. Пациенты с массой тела ≤ 20 кг были включены в группы средней или высокой дозы (1:1), тогда как пациенты с массой тела > 20 кг были включены в группы низкой, средней и высокой дозы (1:1:1). Из 229 пациентов, получавших силденафил, в группы низкой, средней и высокой дозы вошли 55, 74 и 100 пациентов соответственно. В ходе краткосрочного и долгосрочного исследований общая продолжительность лечения от начала двойной слепой фазы для отдельных пациентов находилась в диапазоне от 3 до 3129 дней. Для групп силденафила средняя продолжительность применения силденафила составила 1696 дней (за исключением 5 пациентов, которые получали плацебо во время двойной слепой фазы и не получали лечения в рамках долгосрочного расширенного исследования). Показатели трёхлетней выживаемости для пациентов с массой тела > 20 кг на исходном уровне оценивались по методу Каплана — Мейера и составили 94 %, 93 % и 85 % при применении низких, средних и высоких доз препарата соответственно. Для пациентов с массой тела ≤ 20 кг на исходном уровне показатели выживаемости составили 94 % и 93 % при применении средних и высоких доз препарата соответственно (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В ходе исследования было зарегистрировано 42 летальных случаев, которые произошли во время лечения или во время периода последующего наблюдения за выживаемостью. 37 летальных случаев произошли до того, как комитетом по мониторингу данных было принято решение о снижении доз, основанное на дисбалансе уровня летальности, наблюдавшемся при повышении доз силденафила. Из этих 37 случаев количество (%) летальных случаев в группах низкой, средней и высокой доз силденафила составило 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) и 22/100 (22 %) соответственно. Впоследствии было зарегистрировано ещё 5 летальных случаев. Летальные случаи были связаны с легочной артериальной гипертензией. Пациентам детского возраста с легочной артериальной гипертензией не следует применять дозы силденафила, превышающие рекомендованные (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Через 1 года от начала плацебо-контролируемого исследования была проведена оценка пикового VO 2 . У 52 % (59/114) от общего количества пациентов, получавших силденафил и развитие которых позволяет выполнить кардиопульмональный нагрузочный тест, не наблюдалось снижения пикового VO 2 по сравнению с исходным уровнем, зарегистрированным на начальном этапе применения силденафила. Аналогично у 191 из 229 пациентов (83 %), получавших силденафил, функциональное состояние по классификации ВОЗ поддерживалось на одном уровне или улучшилось по данным оценки через 1 год. Стойкая легочная гипертензия новорождённых. Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в двух параллельных группах с участием 59 младенцев со стойкой легочной гипертензией новорождённых (СЛГН) или гипоксической дыхательной недостаточностью (ГДН) и риском СЛГН с индексом оксигенации (ИО) от > 15 до < 60. Главной целью исследования было оценить эффективность и безопасность внутривенного (в/в) применения силденафила вместе с ингаляциями оксида азота (NO) по сравнению с проведением только ингаляций NO. Главная комбинированная конечная точка состояла из следующих показателей: частота неэффективности лечения, определяемая как потребность в дополнительной терапии СЛГН, потребность в экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) или смерть пациента во время исследования, и продолжительность ингаляций NO после начала в/в применения исследуемого препарата у пациентов, которые получили пользу от лечения. Разница между показателями неэффективности терапии в двух группах лечения не была статистически значимой (27,6 % и 20,0 % в группе силденафила в/в + ингаляции NO и группе ингаляций NO + плацебо соответственно). Средняя продолжительность ингаляций NO после начала в/в применения исследуемого препарата в обеих группах пациентов, получивших пользу от лечения, составила примерно 4,1 дня. Побочные явления, вызванные лечением, и серьёзные побочные явления зафиксированы у 22 (75,9 %) и 7 (24,1 %) пациентов группы силденафила в/в + ингаляции NO соответственно и у 19 (63,3 %) и 2 (6,7 %) пациентов группы ингаляций NO + плацебо соответственно. Наиболее распространёнными побочными явлениями, вызванными лечением, в группе силденафила в/в + ингаляции NO были гипотензия (8 [27,6 %] пациентов), гипокалиемия (7 [24,1 %] пациентов), анемия и синдром отмены препарата (по 4 [13,8 %] пациентов), брадикардия (3 [10,3 %] пациентов). В группе ингаляций NO + плацебо такими побочными явлениями были пневмоторакс (4 [13,3 %] пациентов), анемия, отёк, гипербилирубинемия, повышенный уровень С-реактивного белка и гипотензия (по 3 [10,0 %] пациентов соответственно) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Всасывание. Силденафил быстро всасывается. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) достигается в течение 30–120 минут (в среднем — 60 минут) после приёма препарата натощак внутрь. Средняя абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет 41 % (диапазон — 25–63 %). После приёма внутрь силденафила в диапазоне доз от 20 мг до 40 мг 3 раз в сутки площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) и Cmax возрастают пропорционально дозе. После приёма дозы 80 мг 3 раз в сутки внутрь наблюдается повышение концентрации силденафила в плазме крови, более чем пропорциональное. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией биодоступность силденафила после приёма в дозе 80 мг 3 раз в сутки в среднем на 43 % (90 % ДИ: 27–60 %) выше по сравнению с более низкими дозами. При приёме силденафила во время еды скорость всасывания замедляется со средней задержкой времени до достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) на 60 минут и средним снижением Cmax на 29 %, хотя степень абсорбции существенно не меняется (AUC снижается на 11 %). Распределение. Средний равновесный объём распределения силденафила составляет 105 л, что указывает на его распределение в тканях. После приёма внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раз в сутки средняя максимальная общая концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет приблизительно 113 нг/мл. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметил метаболит приблизительно на 96 % связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата. Биотрансформация. Силденафил метаболизируется преимущественно печёночными микросомальными изоферментами CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит является результатом N-десметилирования силденафила. Этот метаболит, подобно силденафилу, обладает селективностью к фосфодиэстеразе, а его активность in vitro в отношении ФДЭ 5 составляет приблизительно 50 % активности лекарственного средства. N-десметилметаболит далее метаболизируется с периодом полувыведения приблизительно 4 часа. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией концентрация N-десметилметаболита в плазме крови составляет приблизительно 72 % от концентрации силденафила после приёма дозы 20 мг 3 раз в сутки (фармакологическое действие метаболита составляло 36 % от такового для силденафила). Дальнейшее влияние на эффективность неизвестно. Элиминация. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч с терминальным периодом полувыведения 3–5 часов. После приёма внутрь или внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (приблизительно 80 % введённой внутрь дозы) и в меньшем количестве — с мочой (приблизительно 13 % введённой внутрь дозы). Фармакокинетика у особых групп пациентов. Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) имели сниженный клиренс силденафила, что приводило к повышению на 90 % концентрации силденафила и активного N-десметилметаболита в плазме крови по сравнению с аналогичными показателями у более молодых здоровых добровольцев (в возрасте 18–45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет приблизительно 40 %. Почечная недостаточность. У пациентов с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) после приёма разовой внутрь дозы 50 мг силденафила фармакокинетика последнего не менялась. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) клиренс силденафила был снижен, что привело к среднему увеличению AUC и Cmax на 100 % и 88 % соответственно по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев той же возрастной категории без почечной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью значения AUC и Cmax N-десметилметаболита были значимо повышены на 200 % и 79 % соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Печёночная недостаточность. У пациентов с лёгким и умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила был снижен, что привело к увеличению AUC (на 85 %) и Cmax (на 47 %) по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без печёночной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью значения AUC и Cmax N-десметилметаболита были значимо повышены до 154 % и 87 % соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией печени. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не исследовалась. Фармакокинетика в популяциях. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией при применении препарата в исследуемом диапазоне доз 20–80 мг 3 раз в сутки средние равновесные концентрации были на 20–50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Наблюдалось также повышение уровней минимальной концентрации препарата в плазме крови (Cmin) в 2 раз по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Эти данные свидетельствуют о более низком клиренсе и/или более высокой биодоступности силденафила при приёме внутрь пациентами с лёгочной артериальной гипертензией, чем здоровыми добровольцами.

Взрослые. Лечение пациентов с лёгочной артериальной гипертензией II и III функционального класса по классификации ВОЗ с целью улучшения толерантности к физической нагрузке. Была продемонстрирована эффективность препарата при лечении первичной лёгочной гипертензии и лёгочной гипертензии, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани.

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства; - одновременное применение с донорами оксида азота (например, амилнитритом) или с нитратами в любой форме — из-за гипотензивного действия нитратов (см. раздел «Фармакодинамика»); - одновременное применение ингибиторов ФДЭ 5 (в том числе силденафила) со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - потеря зрения на один глаз вследствие неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, независимо от того, связана ли эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ 5, или нет (см. раздел «Особенности применения»); - заболевания, приведенные ниже, — поскольку безопасность силденафила не изучалась у пациентов с такими заболеваниями: · тяжелая печеночная недостаточность; · недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда; · тяжелая артериальная гипотензия (артериальное давление < 90/50 мм рт. ст.) в начале лечения.

Влияние других лекарственных средств на силденафил. Исследования in vitro. Метаболизм силденафила опосредован главным образом такими изоформами цитохрома P450 (CYP), как 3A4 (основной путь) и 2С9 (второстепенный путь). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы — увеличить его (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Исследования in vivo. Была проведена оценка одновременного применения силденафила перорально и эпопростенола внутривенно (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Эффективность и безопасность одновременного применения силденафила и других средств для лечения легочной артериальной гипертензии (например, амбрисентана, илопроста) не исследовались в процессе контролируемых клинических испытаний. Поэтому применять эти препараты одновременно следует с осторожностью. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЕ 5 не исследовались у пациентов с легочной артериальной гипертензией (см. раздел «Особенности применения»). Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в ходе клинических исследований легочной артериальной гипертензии, свидетельствуют о снижении клиренса силденафила и/или повышении его биодоступности при пероральном применении одновременно с субстратами CYP3A4 и в комбинации с субстратами CYP3A4 и блокаторами β-адренорецепторов. Применение этих средств было единственным фактором, статистически достоверно влияющим на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Экспозиция силденафила у пациентов, применявших субстраты CYP3A4 и субстраты CYP3A4 и β-блокаторы, была соответственно на 43 % и 66 % выше по сравнению с пациентами, не применявшими препараты этих классов. При применении дозы 80 мг 3 раз в сутки экспозиция силденафила была в 5 раз выше по сравнению с экспозицией, наблюдавшейся при применении дозы 20 мг 3 раз в сутки. Этот диапазон концентраций охватывает увеличение экспозиции силденафила, наблюдавшееся в специально разработанных исследованиях взаимодействия препарата с ингибиторами CYP3A4 (за исключением наиболее мощных ингибиторов CYP3A4, например кетоконазола, итраконазола, ритонавира). Индукторы CYP3A4 оказывают существенное влияние на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией, что было подтверждено в ходе клинического исследования взаимодействия с индуктором CYP3A4 бозентаном in vivo. Одновременное применение 125 мг бозентана (умеренного индуктора CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) 2 раз в сутки и 80 мг силденафила 3 раз в сутки (в равновесном состоянии) в течение 6 дней привело к снижению показателя AUC силденафила на 63 %. Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований применения силденафила взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией, в том числе 12-недельного исследования оценки эффективности и безопасности перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раз в сутки в дополнение к терапии стабильными дозами бозентана (62,5–125 мг 2 раз в сутки), свидетельствует о снижении экспозиции силденафила при одновременном применении с бозентаном, подобно снижению, наблюдавшемуся у здоровых добровольцев (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Необходимо тщательно контролировать эффективность применения силденафила пациентам, которые одновременно применяют такие мощные индукторы CYP3A4, как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой и рифампицин. Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, являющегося мощным ингибитором Р450, в равновесном состоянии (500 мг 2 раз в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) привело к повышению C max силденафила на 300 % (в 4 раза) и к увеличению AUC силденафила в плазме крови на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часов уровни силденафила в плазме крови все еще составляли приблизительно 200 нг/мл по сравнению примерно с 5 нг/мл, наблюдавшимися при применении только силденафила. Это обусловлено выраженным действием ритонавира на широкий диапазон субстратов P450. На основании этих фармакокинетических данных одновременное применение силденафила и ритонавира пациентам с легочной артериальной гипертензией противопоказано. Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP3A4, в равновесном состоянии (1200 мг 3 раз в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) привело к повышению C max силденафила на 140 % и увеличению AUC силденафила на 210 %. Силденафил не влияет на фармакокинетику саквинавира. Рекомендации по дозированию приведены в разделе «Способ применения и дозы». Применение однократной дозы 100 мг силденафила вместе с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раз в сутки в течение 5 суток) привело к повышению системной экспозиции силденафила (AUC) на 182 %. У здоровых добровольцев мужского пола не было получено никакого подтверждения влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на AUC, C max , T max , константу скорости элиминации или период полувыведения силденафила или его главного циркулирующего метаболита. Коррекция дозы не требуется. Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, при одновременном применении с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев вызывал увеличение концентрации силденафила в плазме крови на 56 %. Коррекция дозы не требуется. Ожидается, что эффекты таких наиболее мощных ингибиторов CYP3A4, как кетоконазол и итраконазол, будут аналогичны эффектам ритонавира (см. раздел «Противопоказания»). Ожидается, что эффекты таких ингибиторов CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, будут меньшими, чем эффекты ритонавира, и большими, чем эффекты ингибиторов CYP3A4, таких как саквинавир или эритромицин. Предполагается, что экспозиция увеличится в 7 раз. Поэтому при применении ингибиторов CYP3A4 рекомендуется проводить коррекцию дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Результаты популяционного фармакокинетического анализа среди пациентов с легочной артериальной гипертензией указывают на то, что одновременное применение силденафила и комбинации блокаторов β-адренорецепторов с субстратами CYP3A4 может привести к дополнительному повышению экспозиции силденафила по сравнению с его применением только с субстратами CYP3A4. Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника и может привести к умеренному повышению уровня силденафила в плазме крови. Коррекция дозы не требуется, но одновременное применение грейпфрутового сока и силденафила не рекомендуется. Разовые дозы антацидов (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияют на биодоступность силденафила. Одновременное применение пероральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) не влияло на фармакокинетику силденафила. Никорандил является гибридным активатором калиевых каналов и нитратом. В связи с наличием нитратного компонента он имеет способность к серьезному взаимодействию с силденафилом (см. раздел «Противопоказания»). Влияние силденафила на другие лекарственные средства. Исследования in vitro. Силденафил является слабым ингибитором таких изоформ цитохрома Р450, как изоформы 1А2, 2С9, 2C19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ИК 50 > 150 мкМ). Нет данных о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как теофиллин или дипиридамол. Исследования in vivo. При применении силденафила (50 мг) одновременно с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые также метаболизируются системой CYP2C9, значимых взаимодействий не наблюдалось. Силденафил не оказывал существенного влияния на экспозицию аторвастатина (AUC увеличилась на 11 %), что указывает на отсутствие клинически значимого влияния силденафила на CYP3A4. Взаимодействия между силденафилом (100 мг однократно) и аценокумаролом не наблюдалось. Силденафил (50 мг) не увеличивает время кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг). Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивный эффект алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях алкоголя в крови 80 мг/дл. В ходе исследования среди здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раз в сутки) привел к увеличению AUC бозентана (125 мг 2 раз в сутки) на 50 %. Популяционный фармакокинетический анализ данных исследования с участием взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией на базовой терапии бозентаном (62,5–125 мг 2 раз в сутки) свидетельствует о повышении на 20 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 9,8–30,8) AUC бозентана при одновременном применении силденафила в равновесном состоянии (20 мг 3 раз в сутки) с меньшей величиной, чем наблюдалось у здоровых добровольцев при одновременном применении 80 мг силденафила 3 раз в сутки (см. раздел «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Во время специального исследования взаимодействия, в котором силденафил (100 мг) применялся одновременно с амлодипином пациентами с артериальной гипертензией, наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления у пациентов, находившихся в положении лежа на спине, на 8 мм рт. ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического артериального давления в положении лежа на спине составило 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижения артериального давления были аналогичны тем, что наблюдались при применении здоровыми добровольцами только силденафила. В ходе трех специальных исследований взаимодействия лекарственных средств блокатор α-адренорецепторов доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг) одновременно применялись пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых была достигнута при лечении доксазозином. В этих исследуемых группах пациентов наблюдали среднее дополнительное снижение систолического и диастолического артериального давления в положении лежа на спине соответственно на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст. и среднее дополнительное снижение артериального давления, когда пациенты находились в положении стоя, соответственно на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст. При одновременном применении силденафила и доксазозина пациентам, стабилизация состояния которых была достигнута при лечении доксазозином, иногда сообщали о возникновении симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях шла речь о случаях головокружения и предобморочного состояния, но без синкопе. Одновременное применение силденафила пациентам, применяющим блокаторы α-адренорецепторов, может привести к симптоматической гипотензии у предрасположенных к этому лиц (см. раздел «Особенности применения»). Силденафил (100 мг однократно) не влияет на фармакокинетические характеристики в равновесном состоянии ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, являющегося субстратом/ингибитором CYP3A4. В соответствии с известным влиянием на метаболизм оксида азота/цГМФ, силденафил потенцировал гипотензивные эффекты нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Риоцигуат. Доклинические исследования продемонстрировали аддитивный системный эффект снижения артериального давления при одновременном применении ингибиторов ФДЕ 5 с риоцигуатом. Клинические исследования продемонстрировали, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЕ 5. У пациентов, участвовавших в исследовании, не наблюдалось положительного клинического эффекта от одновременного применения ингибиторов ФДЕ 5 с риоцигуатом. Противопоказано одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЕ 5 (в том числе силденафилом) (см. раздел «Противопоказания»). Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на уровни пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола — 30 мкг и левоноргестрела — 150 мкг) в плазме крови. Добавление однократной дозы силденафила к сакубитрилу/валсартану в равновесном состоянии у пациентов с артериальной гипертензией было связано со значительно более выраженным снижением артериального давления по сравнению с приемом сакубитрила/валсартана. Поэтому следует быть осторожным при назначении силденафила пациентам, получающим сакубитрил/валсартан.

Эффективность силденафила для пациентов с тяжёлой лёгочной артериальной гипертензией (IV функциональный класс) не установлена. При ухудшении клинического состояния следует применять лекарственные средства, рекомендованные для лечения заболевания тяжёлой степени (например, эпопростенол). Соотношение польза/риск силденафила для пациентов с лёгочной артериальной гипертензией I функционального класса не определялось. Клинические исследования по эффективности применения силденафила проводили для таких форм лёгочной артериальной гипертензии, как первичная (идиопатическая) лёгочная артериальная гипертензия и лёгочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани или с врождёнными пороками сердца. Применение силденафила при других формах лёгочной артериальной гипертензии не рекомендуется. Пигментная дистрофия сетчатки. Безопасность силденафила не исследовалась у пациентов с установленными наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки, такими как пигментная дистрофия сетчатки (у некоторых из этих пациентов имеются генетические нарушения ретинальной фосфодиэстеразы), поэтому применять препарат данной категории пациентов не рекомендуется. Сосудорасширяющее действие. Перед применением силденафила врачи должны тщательно взвесить, может ли лёгкое или умеренное сосудорасширяющее действие силденафила неблагоприятно повлиять на пациентов с определёнными сопутствующими состояниями, например с артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжёлым нарушением оттока крови из левого желудочка или вегетативной дисфункцией. Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В период постмаркетингового применения силденафила для коррекции эректильной дисфункции у мужчин сообщалось о развитии серьёзных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярное кровоизлияние, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертензию и артериальную гипотензию, которые по времени совпадали с применением силденафила. Большинство пациентов уже имели факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Многие побочные реакции наблюдались во время или сразу после полового акта, а некоторые — вскоре после применения силденафила без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, существует ли непосредственная связь между указанными выше побочными реакциями и этими или другими факторами. Приапизм. Силденафил следует применять с осторожностью пациентам с анатомической деформацией полового члена (например, при искривлении полового члена, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони) или пациентам с состояниями, вызывающими развитие приапизма (такими как серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия). После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях затяжной эрекции и приапизма. В случае если эрекция длится более 4 часов, пациентам следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повреждению тканей пениса и к постоянной потере потенции (см. раздел «Побочные реакции»). Вазооклюзивные кризы у пациентов с серповидноклеточной анемией. Силденафил не следует применять пациентам с лёгочной артериальной гипертензией, вторичной по отношению к серповидноклеточной анемии. В клиническом исследовании случаи вазооклюзивных кризов, требовавших госпитализации, регистрировались чаще у пациентов, получавших силденафил, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, что привело к преждевременному завершению этого исследования. Побочные реакции со стороны органов зрения. При применении силденафила и других ингибиторов ФДЭ 5 были получены спонтанные сообщения о случаях нарушения зрения. Также сообщалось о случаях неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, что является редким состоянием, — в наблюдательном исследовании их связывали с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ 5 (см. раздел «Побочные реакции»). При любом внезапном нарушении зрения лечение следует немедленно прекратить и применить альтернативную терапию (см. раздел «Противопоказания»). Блокаторы α-адренорецепторов. Пациентам, принимающим блокаторы α-адренорецепторов, силденафил следует применять с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных к этому пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии терапию силденафилом можно начинать только у гемодинамически стабильных пациентов, принимающих блокаторы α-адренорецепторов. Кроме того, пациентов следует проинформировать, как действовать при появлении симптомов ортостатической гипотензии. Нарушения свёртывания крови. Исследования тромбоцитов человека продемонстрировали, что in vitro силденафил потенцирует антиагрегационные эффекты натрия нитропруссида. Нет информации о безопасности применения силденафила пациентам с нарушениями свёртывания крови или острой пептической язвой. Таким образом, применение силденафила пациентам этой группы возможно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. Антагонисты витамина К. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией риск возникновения кровотечения повышается в случае, когда силденафил начинают применять пациентам, которые уже принимают антагонисты витамина К, особенно это касается пациентов с лёгочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани. Окклюзионные заболевания вен. Нет данных о применении силденафила пациентам с лёгочной гипертензией, вызванной лёгочным окклюзионным заболеванием вен. У таких пациентов при применении вазодилататоров (главным образом простациклина) были зарегистрированы случаи развития опасного для жизни отёка лёгких. Таким образом, если при применении силденафила пациентам с лёгочной гипертензией появляются признаки отёка лёгких, следует заподозрить возможное наличие ассоциированного окклюзионного заболевания вен. Информация о вспомогательных веществах. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия. Об этом можно проинформировать пациентов, придерживающихся диеты с низким содержанием натрия. Применение силденафила в комбинации с бозентаном. Отсутствуют убедительные данные об эффективности применения силденафила пациентам, получающим терапию бозентаном. Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ 5. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ 5, включая препараты силденафила, применяемые при эректильной дисфункции, для пациентов с лёгочной артериальной гипертензией не изучались. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины репродуктивного возраста. В связи с отсутствием достаточного количества информации о действии препарата Силденафил-Фармак у беременных женщин применять данный препарат женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, не рекомендуется, кроме случаев, когда применяются надлежащие средства контрацепции. Период беременности. Нет данных о применении силденафила беременным женщинам. Исследования на животных не указывают на наличие прямого или опосредованного влияния препарата Силденафил-Фармак на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных продемонстрировали наличие токсического влияния силденафила на постнатальное развитие. Из-за отсутствия достаточного количества данных лекарственный препарат Силденафил-Фармак не следует применять беременным женщинам, кроме случаев, когда существует настоятельная необходимость применения препарата. Период грудного вскармливания. Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин в период грудного вскармливания. Данные, полученные от одной женщины, показывают, что силденафил и его активный метаболит N-десметилсилденафил выделяются в грудное молоко в очень небольшом количестве. Нет клинических данных о побочных реакциях у детей, которых кормили грудью во время применения препарата, однако ожидается, что количество, поступающее в организм с молоком, не станет причиной побочных реакций. Врачи, назначающие данный препарат матерям в период грудного вскармливания, должны тщательно взвесить клиническую необходимость применения препарата для матери и потенциальный риск возникновения побочных реакций у детей, которых в это время кормят грудью. Фертильность. Учитывая данные стандартных исследований фертильности и данные доклинических исследований, специфического риска для человека не существует.

Силденафил-Фармак оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Поскольку в ходе клинических исследований силденафила сообщалось о развитии головокружения и нарушений зрения, перед тем как садиться за руль или работать с другими механизмами, пациенты должны быть проинформированы о том, как именно применение лекарственного средства Силденафил-Фармак может на них повлиять.

Силденафил-Фармак предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать с интервалом примерно 6 – 8 часов независимо от приема пищи. Начинать и контролировать лечение должен врач, имеющий опыт лечения легочной артериальной гипертензии. В случае клинического ухудшения во время лечения препаратом Силденафил-Фармак следует рассмотреть возможность применения альтернативной терапии. Взрослые. Рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг 3 раза в сутки. Если применение следующей дозы препарата было пропущено, следует как можно скорее принять следующую дозу и продолжить применение препарата в обычном режиме. Не следует применять двойную дозу препарата для того, чтобы компенсировать пропущенную дозу. Пациенты, применяющие другие лекарственные средства. Вообще любую коррекцию дозы следует проводить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. В случае назначения силденафила пациентам, которые уже применяют ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин или саквинавир, следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Силденафил-Фармак до 20 мг 2 раза в сутки. В случае одновременного применения силденафила с такими более мощными ингибиторами CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу лекарственного средства Силденафил-Фармак рекомендуется снизить до 20 мг 1 раз в сутки. Относительно применения силденафила в комбинации с наиболее мощными ингибиторами CYP3A4 см. раздел «Противопоказания». Коррекция дозы силденафила может быть необходима в случае его применения одновременно с индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста. Клиническая эффективность, характеризующаяся расстоянием, пройденным за 6 минут, у пациентов пожилого возраста может быть меньшей. Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью, в том числе с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), коррекция начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки пользы и риска и только тогда, когда лечение плохо переносится. Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлда — Пью) коррекция начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки пользы и риска и только тогда, когда лечение плохо переносится. Силденафил-Фармак противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда — Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Прекращение лечения. Существуют ограниченные данные, свидетельствующие о том, что внезапное прекращение лечения препаратом Силденафил-Фармак не сопровождается ухудшением течения легочной артериальной гипертензии. Однако, чтобы избежать возможного внезапного клинического ухудшения при отмене препарата, дозу нужно снижать постепенно. В период прекращения лечения рекомендуется усиленно контролировать состояние пациента.

В ходе клинических исследований с участием добровольцев при применении разовой дозы силденафила до 800 мг побочные реакции были схожими с наблюдавшимися при применении более низких доз силденафила, но они встречались чаще и были более тяжелыми. Применение силденафила в дозе 200 мг приводило к повышению частоты развития побочных реакций (головной боли, приливов крови, головокружения, диспепсии, заложенности носа, нарушений зрения). В случае передозировки при необходимости прибегают к обычным поддерживающим мерам. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.

Резюме данных из профиля безопасности. В рамках базового плацебо-контролируемого исследования применения силденафила при легочной артериальной гипертензии всего 207 пациентов прошли рандомизацию и получали лечение в дозе 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раз в сутки, а 70 пациентов были рандомизированы для получения плацебо. Продолжительность лечения составляла 12 недель. Общая частота прекращения лечения среди пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раз в сутки, составила 2,9 %, 3,0 % и 8,5 % соответственно, по сравнению с 2,9 % в группе плацебо. Из 277 пациентов, получавших лечение в рамках базового исследования, 259 приняли участие в долгосрочном продленном исследовании. Они получали дозы до 80 мг 3 раз в сутки (что в 4 раза превышает рекомендуемую дозу 20 мг 3 раз в сутки), и через 3 лет 87 % из 183 пациентов из группы исследуемого лечения получали силденафил в дозе 80 мг 3 раз в сутки. В рамках плацебо-контролируемого исследования применения силденафила в качестве вспомогательной терапии при внутривенном применении эпопростенола при легочной артериальной гипертензии всего 134 пациентов получали лечение силденафилом (в условиях фиксированного подбора дозы, начиная с 20 мг до 40 мг и затем — до 80 мг 3 раз в сутки в соответствии с переносимостью) и эпопростенолом; 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составляла 16 недель. Общая частота прекращения лечения вследствие развития нежелательных реакций среди пациентов, получавших силденафил/эпопростенол, составила 5,2 % по сравнению с 10,7 % среди пациентов, получавших плацебо/эпопростенол. Нежелательные реакции, о которых сообщалось впервые и которые наблюдались чаще в группе силденафила/эпопростенола: покраснение глаз, затуманивание зрения, заложенность носа, ночная потливость, боль в спине и сухость во рту. Известные нежелательные реакции, а именно головная боль, приливы крови к лицу, боль в конечностях и отек, наблюдались с большей частотой у пациентов, получавших силденафил/эпопростенол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо/эпопростенол. Из пациентов, прошедших первичное исследование, 242 приняли участие в долгосрочном продленном исследовании. Они получали дозы до 80 мг 3 раз в сутки, через 3 лет — 68 % из 133 пациентов из группы исследуемого лечения получали силденафил в дозе 80 мг 3 раз в сутки. В 2 плацебо-контролируемых исследованиях применения силденафила нежелательные реакции имели обычно легкую и умеренную степень тяжести. Наиболее частыми нежелательными реакциями (с частотой ≥ 10 %), возникавшими при применении силденафила по сравнению с плацебо, были: головная боль, приливы крови, диспепсия, диарея и боль в конечностях. Нежелательные реакции, возникавшие у > 1 % пациентов, применявших силденафил, и наблюдавшиеся чаще (разница > 1 %) при применении силденафила в базовом исследовании или согласно объединенным результатам обоих плацебо-контролируемых исследований силденафила при лечении легочной артериальной гипертензии в дозах 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раз в сутки, приведены ниже и распределены по системно-органному классу и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), редко (≥ 1/1000 и < l/100), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой из этих групп нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести. Инфекции и инвазии: часто — воспаление подкожно-жирового слоя, грипп, бронхит, синусит, ринит, гастроэнтерит. Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия. Метаболические и алиментарные расстройства: часто — задержка жидкости. Со стороны психики: часто — бессонница, тревожность. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — мигрень, тремор, парестезии, ощущение жжения, гипестезия. Со стороны органов зрения: часто — кровоизлияние в сетчатку, нарушение зрения, нечеткость зрения, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, раздражение глаз, гиперемия/покраснение глаз; редко — снижение остроты зрения, диплопия, необычные ощущения в глазах; частота неизвестна — неартериальная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва*, окклюзия сосудов сетчатки*, дефект поля зрения*. Со стороны органов слуха и равновесия: часто — головокружение; частота неизвестна — внезапная потеря слуха. Сосудистые нарушения: очень часто — приливы крови; частота неизвестна — артериальная гипотензия. Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, кашель, заложенность носа. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, диспепсия; часто — гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость во рту. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, эритема, ночная потливость; частота неизвестна — высыпание. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — боль в конечностях; часто — миалгия, боль в спине. Со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто — гематурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — кровотечение из полового члена, гематоспермия, гинекомастия; частота неизвестна — приапизм, повышенная эрекция. Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: часто — повышение температуры тела. *Нежелательные явления/побочные реакции, наблюдавшиеся с неизвестной частотой у мужчин, применявших силденафил для лечения эректильной дисфункции.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 9 блистеров (10×9) вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

По рецепту

ООО НПФ «МИКРОХИМ».

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будиндустрии, д. 5 Заявитель. АО «Фармак», Украина. Местонахождение заявителя. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 63 Силденафил-Фармак (Sildenafil - Farmak)