Сигніфор ЛАР 60 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СИГНИФОР ЛАР (SIGNIFOR ® LAR ® )

**Действующее вещество:** пасиреотид; 1 флакон с порошком для суспензии для инъекций содержит 20 мг, 40 мг или 60 мг пасиреотида (в форме пасиреотида памоата). **Вспомогательные вещества:** порошок: поли(D,L-лактид-со-гликолид) (50-60:40-50), поли(D,L-лактид-со-гликолид) (50:50); растворитель: 1 предварительно заполненный шприц с растворителем по 2 мл содержит: натрия карметозу, маннит (E421), полоксамер 188, воду для инъекций.

Порошок для суспензии для инъекций. Основные физико-химические свойства: порошок: порошок от слегка желтоватого до желтоватого цвета; растворитель: прозрачный раствор от бесцветного до желтоватого или светло-коричневого цвета.

Гипофизарные, гипоталамические гормоны и их аналоги. Соматостатин и его аналоги. Код АТХ H01C B05.

Механизм действия. Пасиреотид – циклогексапептид, инъекционный аналог соматостатина. Подобно природным пептидным гормонам соматостатину-14 и соматостатину-28 (также известным как фактор, угнетающий выделение соматотропина [SRIF]) и другим аналогам соматостатина, пасиреотид реализует свое фармакологическое действие путем связывания с рецепторами соматостатина. Известны пять подтипов человеческих рецепторов соматостатина: hsst1, 2, 3, 4 и 5. При нормальных физиологических условиях эти подтипы рецепторов экспрессируются в различных тканях. Аналоги соматостатина с различной мощностью связываются с рецепторами hsst (см. таблицу ниже). Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти рецепторов hsst. Аффинность связывания соматостатина (SRIF-14), пасиреотида, октреотида и ланреотида с пятью человеческими подтипами рецепторов sst (hsst1–5). Лекарственное средство hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5 Соматостатин (SRIF-14) 0,93 ± 0,12 0,15 ± 0,02 0,56 ± 0,17 1,5 ± 0,4 0,29 ± 0,04 Пасиреотид 9,3 ± 0,1 1,0 ± 0,1 1,5 ± 0,3 > 100 0,16 ± 0,01 Октреотид 280 ± 80 0,38 ± 0,08 7,1 ± 1,4 >1000 6,3 ± 1,0 Лантреотид 180 ± 20 0,54 ± 0,08 14 ± 9 230 ± 40 17 ± 5 Результаты представлены в виде среднего значения ± среднее значение стандартной ошибки (ССО) IC 50, выраженного в нмоль/л. Фармакодинамические эффекты. Рецепторы соматостатина экспрессируются во многих тканях, особенно в нейроэндокринных опухолях, при наличии которых наблюдается избыточная секреция гормонов, в том числе гормона роста (ГР) при акромегалии и адренокортикотропного гормона при болезни Кушинга. Результаты исследований in vitro показали, что кортикотропные опухолевые клетки, взятые у пациентов с болезнью Кушинга, демонстрируют выраженную экспрессию hsst5, тогда как рецепторы других подтипов либо не экспрессируются, либо экспрессируются в незначительной степени. Пасиреотид связывает и активирует четыре из пяти hsst, особенно hsst5, в кортикотропных АКТГ-продуцирующих аденомах, приводя к ингибированию секреции АКТГ. Благодаря своему широкому профилю связывания с рецепторами соматостатина пасиреотид способен стимулировать рецепторы подтипа hsst2 и hsst5, необходимые для ингибирования секреции ГР и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), поэтому он может быть эффективным для лечения акромегалии. Метаболизм глюкозы. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования с участием здоровых добровольцев развитие гипергликемии при подкожном применении пасиреотида в дозах 0,6 мг и 0,9 мг два раза в сутки было связано со значительным уменьшением секреции гормонов инсулина, а также инкретина (а именно глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП)). Пасиреотид не влиял на чувствительность к инсулину. Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представления результатов исследований применения лекарственного средства Сигнифор ЛАР детям всех подкатегорий при акромегалии и гипофизарном гигантизме, а также при гипофизозависимой болезни Кушинга, гиперсекреции гипофизарного АКТГ и гипофизозависимом гиперадренокортицизме (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Пасиреотид для внутримышечного введения выпускается в виде микросфер пролонгированного действия. После разовой инъекции концентрация пасиреотида в плазме крови свидетельствует о первоначальном «взрывном» высвобождении в первый день инъекции с последующим снижением концентрации на 2−7 день. Впоследствии наблюдалось постепенное достижение максимальной концентрации примерно на 21-й день и фаза постепенного уменьшения в течение следующих недель вместе с конечной фазой распада полимерной матрицы лекарственной формы. Всасывание. Относительная биодоступность пасиреотида при внутримышечном введении по сравнению с подкожным введением является полной. Исследований с целью оценки абсолютной биодоступности пасиреотида у людей не проводилось. Распределение. У здоровых добровольцев пасиреотид при внутримышечном введении широко распределялся с большим объемом распределения (Vz/F > 100 литров). Распределение между клетками крови и плазмой не зависит от концентрации и показывает, что пасиреотид локализуется преимущественно в плазме крови (91 %). Связывание с белками плазмы является умеренным (88 %) и не зависит от концентрации. На основании данных исследований in vitro пасиреотид является субстратом эффлюксного транспортера Р-гликопротеина. На основании данных исследований in vitro пасиреотид не является субстратом эффлюксного транспортера BCRP (белок резистентности рака молочной железы) и инфлюксных транспортеров ОСТ1 (транспортер органических катионов 1), ОАТР (полипептид, транспортирующий органические анионы) 1B1, 1B3 или 2B1. В терапевтических дозах пасиреотид также не является ингибитором UGT1A1, OATP1B1 или 1B3, OAT1 или OAT3, OCT1 или OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 и BSEP. Биотрансформация. Пасиреотид является высокостабильным в метаболическом отношении. Данные исследований in vitro свидетельствуют, что пасиреотид не является субстратом, ингибитором или индуктором каких-либо основных ферментов CYP450. У здоровых добровольцев пасиреотид преимущественно обнаруживается в неизмененном виде в плазме крови, моче и кале. Выведение. Пасиреотид выводится преимущественно путем печеночного клиренса (билиарная экскреция) при незначительном участии почечного пути выведения. В исследовании ADME (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) у людей 55,9 ± 6,63 % радиоактивной дозы восстанавливалось в течение первых 10 дней после введения, включая 48,3 ± 8,16 % радиоактивности в кале и 7,63 ± 2,03 % в моче. Клиренс (CL/F) внутримышечного пасиреотида у здоровых добровольцев составляет в среднем 4,5–8,5 л/ч. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа измеренный CL/F составлял примерно от 4,8 до 6,5 л/ч для пациентов с типичной болезнью Кушинга и примерно от 5,6 до 8,2 л/ч для пациентов с типичной акромегалией. Линейность и зависимость от времени. Фармакокинетическое равновесное состояние при внутримышечном введении пасиреотида достигается через 3 месяца. После нескольких ежемесячных доз в диапазоне от 10 мг до 60 мг каждые 4 недель пасиреотид при внутримышечном введении демонстрирует у пациентов примерно дозопропорциональное фармакокинетическое воздействие. Особые категории пациентов. Педиатрическая популяция. Исследования с участием детей не проводились. Пациенты с нарушением функции почек. Почечный клиренс играет минимальную роль в выведении пасиреотида у людей. В клиническом исследовании однократная подкожная доза пасиреотида 900 мкг у пациентов с почечной дисфункцией, легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной болезни (ESRD) не оказывала значимого влияния на общую плазменную экспозицию пасиреотида. Плазменная экспозиция несвязанного пасиреотида (AUC inf,u) увеличилась у пациентов с нарушением функции почек (легкая степень тяжести – 33 %; умеренная – 25 %, тяжелая – 99 %, ESRD – 143 %) по сравнению с пациентами контрольной группы. Пациенты с нарушением функции печени. Клинические исследования внутримышечного введения пасиреотида с участием пациентов с нарушенной функцией печени не проводились. В клиническом исследовании применения однократной подкожной дозы пасиреотида пациентам с нарушением функции печени статистически значимое различие было выявлено у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (классы В и С по Чайлд–Пью). У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени AUC inf возрастала на 60 % и 79 %, C max – на 67 % и 69 %, а CL/F снижался на 37 % и 44 % соответственно. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Возраст не является существенным параметром при популяционном фармакокинетическом анализе пациентов. Демографические характеристики. Популяционный фармакокинетический анализ внутримышечного введения пасиреотида свидетельствует, что расовая принадлежность и пол пациента не влияют на фармакокинетические показатели лекарственного средства. Масса тела незначительно влияла на фармакокинетику в исследовании с участием пациентов, ранее не получавших лечение, но не влияла в исследовании с участием пациентов, у которых не обеспечивался достаточный контроль заболевания. Женщины с акромегалией подвергались большему воздействию (32 % и 51 %) по сравнению с мужчинами в исследованиях пациентов, не получавших лечение, и пациентов, у которых не обеспечивался достаточный контроль, соответственно; эти различия не были клинически релевантными на основании данных об эффективности и безопасности. Клинические характеристики.

Лечение взрослых пациентов с акромегалией, для которых хирургическое вмешательство не является оптимальным или было неудачным и у которых не обеспечивается надлежащий контроль с помощью другого аналога соматостатина. Лечение взрослых пациентов с болезнью Кушинга, для которых хирургическое вмешательство не является оптимальным или было неудачным. Доза 60 мг применяется только для лечения акромегалии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства. Тяжелое нарушение функции печени (класс C по Чайлду – Пью).

Ожидаемые фармакокинетические взаимодействия, обусловливающие влияние на пасиреотид. Влияние ингибитора Р-гликопротеина верапамила на фармакокинетику пасиреотида при подкожном применении изучалось в исследовании взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев. Никаких изменений фармакокинетики (скорости или степени воздействия) пасиреотида не наблюдалось. Ожидаемые фармакокинетические взаимодействия, обусловливающие влияние на другие лекарственные средства. Пасиреотид может снижать относительную биодоступность циклоспорина. При одновременном применении пасиреотида и циклоспорина может потребоваться коррекция дозы циклоспорина для поддержания терапевтической концентрации. Ожидаемые фармакодинамические взаимодействия. Лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT. Пасиреотид следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT, такие как антиаритмические средства класса Ia (например хинидин, прокаинамид, дизопирамид), антиаритмические средства класса III (например амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), некоторые антибактериальные средства (эритромицин внутривенно, инъекции пентамидина, кларитромицин, моксифлоксацин), некоторые антипсихотические средства (например хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, пимозид, галоперидол, тиаприд, амисульприд, сертиндол, метадон), некоторые антигистаминные средства (например терфенадин, астемизол, мизоластин), антималярийные средства (например хлорохин, галофантрин, люмефантрин), некоторые противогрибковые средства (кетоконазол, кроме шампуня). Лекарственные средства, вызывающие брадикардию. Клинический мониторинг сердечного ритма, особенно в начале лечения, рекомендуется пациентам, получающим пасиреотид одновременно с лекарственными средствами, вызывающими брадикардию, такими как бета-блокаторы (например метопролол, карteолол, пропранолол, соталол), ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например ривастигмин, физостигмин), некоторые блокаторы кальциевых каналов (например верапамил, дилтиазем, бепридил), некоторые антиаритмические средства. Инсулин и противодиабетические лекарственные средства. Коррекция дозы (снижение или повышение) инсулина и противодиабетических лекарственных средств (например метформина, лираглутида, вилдаглиптина, натеглинида) может потребоваться при одновременном применении с пасиреотидом.

Нарушения обмена глюкозы. Изменения уровней глюкозы в крови часто отмечались у здоровых добровольцев и пациентов после лечения пасиреотидом. Гипергликемия и реже гипогликемия наблюдались у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях пасиреотида (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, у которых развилась гипергликемия, в целом реагировали на сахароснижающую терапию. Снижение дозы или прекращение лечения пасиреотидом из-за гипергликемии были нечастыми в ходе клинических исследований пасиреотида. Развитие гипергликемии связано с уменьшением секреции инсулина и инкретиновых гормонов (а именно глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП)). Состояние гликемии (уровень глюкозы в плазме натощак/ гемоглобин А 1с (ГПН/HbA 1с)) следует оценить до начала лечения пасиреотидом. Мониторинг ГПН/HbA 1с в течение лечения следует проводить согласно имеющимся рекомендациям. Самомониторинг уровня глюкозы в крови и/или оценку ГПН следует выполнять еженедельно в течение первых 3 месяцев, а затем периодически, в соответствии с клинической практикой, а также в течение первых 4–6 недель после любого увеличения дозы. Кроме того, следует выполнить мониторинг ГПН через 4 недель и гемоглобина А 1с через 3 месяцев после окончания лечения. Если у пациента на фоне приема лекарственного средства Сигнифор ЛАР развивается гипергликемия, рекомендуется начать или откорректировать сахароснижающее лечение согласно имеющимся рекомендациям для контроля гипергликемии. Если неконтролируемая гипергликемия продолжается, несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, следует уменьшить дозу Сигнифор ЛАР или прекратить лечение (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Зафиксированы постмаркетинговые случаи кетоацидоза при применении лекарственного средства Сигнифор ЛАР у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе и без него. Пациентов, у которых возникают признаки и симптомы, соответствующие тяжелому метаболическому ацидозу, следует обследовать на развитие кетоацидоза независимо от наличия в анамнезе сахарного диабета. У пациентов с плохим гликемическим контролем (определенным по значению HbA1c > 8 % на фоне сахароснижающей терапии) контроль сахарного диабета и мониторинг следует усилить до начала и в течение терапии пасиреотидом. Печёночные тесты. У пациентов, принимавших пасиреотид, обычно наблюдалось незначительное транзиторное повышение уровня аминотрансфераз. Также наблюдались редкие случаи одновременного повышения АЛТ (аланинаминотрансферазы) выше 3 × ВГН (верхняя граница нормы) и билирубина выше 2 × ВГН (см. раздел «Побочные реакции»). Далее мониторинг функции печени следует выполнять по клиническим показаниям. Рекомендуется контролировать функцию печени до начала внутримышечного применения пасиреотида и через 2–3 недель терапии, а затем ежемесячно в течение 3 месяцев после начала лечения. Пациенты, у которых повысился уровень трансаминаз, нуждаются в частом мониторинге функции печени до возврата значений к уровням, которые были до лечения. Терапию пасиреотидом следует прекратить, если у пациента развилась желтуха или другие признаки клинически значимой дисфункции печени, в случае стойкого повышения АСТ (аспартатаминотрансферазы) или АЛТ в 5 × ВГН или выше, либо АЛТ или АСТ выше, чем в 3 × ВГН одновременно с повышением билирубина выше 2 × ВГН. После прекращения терапии пасиреотидом необходимо контролировать состояние пациентов до исчезновения симптомов. Лечение не следует возобновлять, если есть подозрение, что нарушения функции печени связаны с пасиреотидом. Явления, связанные с сердечно-сосудистой системой. Сообщалось о случаях брадикардии при применении пасиреотида. Тщательный мониторинг рекомендуется пациентам с сердечными заболеваниями и/или факторами риска брадикардии, такими как клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда в анамнезе, сердечные блокады высокой степени, застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации – NYHA), нестабильная стенокардия, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы лекарственных средств, например бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов или лекарственных средств, предназначенных для контроля электролитного баланса. В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев было показано, что пасиреотид удлинял интервал QT на ЭКГ. Клиническое значение такого удлинения неизвестно. В клинических исследованиях фазы III у пациентов с акромегалией не было выявлено никаких клинически значимых различий в отношении удлинения интервала QT между внутримышечным применением пасиреотида и аналогов соматостатина, применявшихся в качестве активного препарата сравнения. Все явления, связанные с удлинением интервала QT, были временными и проходили без терапевтического вмешательства. Эпизодов тахикардии типа «пируэт» не наблюдалось ни в одном клиническом исследовании пасиреотида. Пасиреотид следует с осторожностью и с учетом соотношения польза/риск применять пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, такими как: – врожденный синдром удлиненного интервала QT; – неконтролируемые или значимые сердечные заболевания, в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия или клинически значимая брадикардия; – одновременный прием антиаритмических лекарственных средств или других лекарственных средств с известной способностью удлинять интервал QT; – гипокалиемия и/или гипомагниемия. До начала терапии лекарственным средством Сигнифор ЛАР рекомендуется провести исходную ЭКГ. Желательно осуществить мониторинг воздействия на интервал QTс через 21 день после начала лечения и далее при наличии клинических показаний. Гипокалиемию и/или гипомагниемию необходимо откорректировать до начала приема препарата Сигнифор ЛАР и в дальнейшем проводить соответствующий периодический мониторинг во время лечения. Гипокортизолизм. Подавление секреции АКТГ (адренокортикотропного гормона) может привести к гипокортизолизму у пациентов, получавших Сигнифор ЛАР. Поэтому необходимо проводить мониторинг и инструктировать пациентов относительно проявлений и симптомов, ассоциированных с гипокортизолизмом (например, слабость, утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипогликемия). В случае подтвержденного гипокортизолизма может возникнуть необходимость во временной заместительной терапии с применением экзогенных стероидов (глюкокортикоидов) и/или уменьшении дозы или перерыве в терапии лекарственным средством Сигнифор ЛАР. Быстрое снижение уровней кортизола может быть связано со снижением количества лейкоцитов. Желчный пузырь и связанные явления. Холелитиаз (желчнокаменная болезнь) является установленной нежелательной реакцией, которая ассоциируется с применением аналогов соматостатина и о которой часто сообщалось в клинических исследованиях пасиреотида. Зафиксированы постмаркетинговые случаи холангита при применении препарата Сигнифор ЛАР, о большинстве из которых сообщалось как об осложнениях желчнокаменной болезни. Поэтому рекомендуется ультразвуковое обследование желчного пузыря до и с 6- и 12-месячными интервалами во время терапии лекарственным средством Сигнифор ЛАР. Наличие желчных камней у пациентов, принимающих Сигнифор ЛАР, преимущественно протекает бессимптомно; наличие желчных камней с клиническими проявлениями следует лечить в соответствии со стандартами клинической практики. Гормоны гипофиза. Поскольку фармакологическое действие пасиреотида имитирует действие соматостатина, нельзя исключать вероятность ингибирования гипофизарных гормонов, помимо ГР и/или ИФР‑1, у пациентов с акромегалией и АКТГ/кортизола у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга. Таким образом, необходимо осуществлять мониторинг функции гипофиза (например, уровня ТТГ/свободного Т4, гормона роста) до и периодически во время терапии лекарственным средством Сигнифор ЛАР в соответствии с клиническими стандартами. Влияние на репродуктивную функцию у женщин. Терапевтический эффект снижения уровней гормона роста и нормализации концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) у женщин с акромегалией и снижения или нормализации уровней кортизола в сыворотке крови у женщин с болезнью Иценко-Кушинга может потенциально восстанавливать репродуктивную функцию. Пациенткам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать соответствующие средства контрацепции, при необходимости, во время лечения лекарственным средством Сигнифор ЛАР. Нарушения свертывания крови. Пациенты со значительно увеличенными значениями протромбинового времени (ПТ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) или пациенты, получающие производные кумарина или антикоагулянты на основе производных гепарина, исключались из клинических исследований пасиреотида, поскольку безопасность сочетания с такими антикоагулянтами не была установлена. Если одновременного применения производных кумарина или антикоагулянтов на основе производных гепарина при внутримышечном применении Сигнифор ЛАР нельзя избежать, пациентам должен быть обеспечен регулярный контроль изменений их параметров коагуляции (ПТ и АЧТВ), а дозы антикоагулянта должны быть соответствующим образом скорректированы. Нарушения функции почек. Из-за повышения экспозиции несвязанного лекарственного средства Сигнифор ЛАР следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функции почек или болезнью почек в терминальной стадии. Содержание натрия. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну рекомендуемую дозу, то есть фактически не содержит натрия.

Беременность. Данные о применении пасиреотида беременным женщинам ограничены. Исследования подкожного применения пасиреотида на животных показали репродуктивную токсичность. Пасиреотид не рекомендуется для применения беременным и женщинам детородного возраста, которые не используют средства контрацепции. Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли пасиреотид с грудным молоком. Имеющиеся данные исследования подкожного применения пасиреотида у крыс показали, что пасиреотид проникает в молоко. Во время лечения лекарственным средством Сигнифор ЛАР кормление грудью следует прекратить. Фертильность. Исследования подкожного применения пасиреотида на крысах показали влияние на репродуктивные параметры у самок. Клиническая значимость этих эффектов для людей неизвестна.

Сигнифор ЛАР может оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, если они ощущают усталость, головокружение или головную боль во время лечения лекарственным средством Сигнифор ЛАР.

Дозирование. Акромегалия. Для лечения акромегалии рекомендуемая начальная доза – 40 мг пасиреотида каждые 4 недель. Доза может быть увеличена максимум до 60 мг для пациентов, у которых уровни гормона роста (ГР) и/или инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) недостаточно контролируются через 3 месяцев лечения лекарственным средством в дозе 40 мг. Для контроля предполагаемых побочных реакций или чрезмерной реакции на лечение (ИФР-1 < нижней границы нормы) может потребоваться временное снижение дозы. Доза может уменьшаться временно или постоянно. Болезнь Кушинга. Рекомендуемая начальная доза для лечения болезни Кушинга составляет 10 мг пасиреотида в виде глубокой внутримышечной инъекции каждые 4 недель. После первого месяца лечения и периодически далее пациентов необходимо обследовать, чтобы оценить клиническую пользу. Титрование дозы следует проводить каждые 2−4 месяца в зависимости от эффекта лечения и переносимости. Максимальная доза Сигнифор ЛАР при болезни Кушинга составляет 40 мг каждые 4 недель. Если клиническая польза не наблюдается, следует рассмотреть возможность прекращения применения лекарственного средства. Лечение предполагаемых побочных реакций или чрезмерного эффекта от лечения (уровни кортизола < нижней границы нормы) может потребовать снижения дозы, временного прекращения или отмены лечения лекарственным средством Сигнифор ЛАР. Переход с подкожного на внутримышечное введение при болезни Кушинга. Данные клинических исследований по переходу с подкожного на внутримышечное введение пасиреотида отсутствуют. Если такой переход необходим, рекомендуемая начальная доза для лечения болезни Кушинга составляет 10 мг пасиреотида в виде глубокой внутримышечной инъекции каждые 4 недель. Следует наблюдать за состоянием пациента для оценки эффекта от лечения и переносимости; также может потребоваться дополнительная коррекция дозы. Пропуск дозы. Если приём дозы Сигнифор ЛАР пропущен, пропущенную инъекцию следует сделать как можно скорее. Следующую дозу следует принять через 4 недель после введения инъекции для восстановления графика дозирования один раз в 4 недель. Особые категории пациентов. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Данные о применении Сигнифор ЛАР пациентами в возрасте от 65 лет ограничены, но доказательств, которые свидетельствовали бы о необходимости коррекции дозы для таких пациентов, нет. Нарушение функции почек. Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется. Нарушение функции печени. Коррекция дозы для пациентов с легким нарушением функции печени не требуется (класс А по Чайлд-Пью). Рекомендуемая начальная доза при акромегалии для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) составляет 20 мг каждые 4 недель. Максимальная рекомендуемая доза для таких пациентов составляет 40 мг каждые 4 недель. Болезнь Кушинга: рекомендуемая начальная доза при болезни Кушинга с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) составляет 10 мг каждые 4 недель, а максимальная рекомендуемая доза для этих пациентов составляет 20 мг каждые 4 недель. Сигнифор ЛАР противопоказано применять пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Способ применения. Сигнифор ЛАР должен вводиться путём глубокой внутримышечной инъекции специально подготовленным медицинским работником. Суспензию лекарственного средства следует готовить только непосредственно перед введением. Место повторных внутримышечных инъекций следует чередовать: левая и правая ягодичные мышцы. Компоненты набора для инъекций: a один флакон, содержащий порошок; b один предварительно заполненный шприц с растворителем; c один адаптер для флакона для приготовления суспензии; d одна безопасная игла для инъекции (20G × 1,5ʺ). Для надлежащего приготовления суспензии лекарственного средства Сигнифор ЛАР следует тщательно соблюдать указания, приведённые ниже. Шаг 1 Достаньте Сигнифор ЛАР из холодильника. Внимание Набор для инъекции должен достичь комнатной температуры. Следует оставить набор для инъекции при комнатной температуре не менее чем на 30 минут (но не более чем на 24 часа). Примечание: не использованный в течение 24 часов набор для инъекции можно вернуть обратно в холодильник. 30 min Шаг 2 Снимите с флакона пластиковый колпачок и протрите резиновую пробку флакона спиртовой салфеткой. Удалите плёнку с упаковки, в которой находится адаптер для флакона, но не вынимайте его из этой упаковки. Держа адаптер для флакона за упаковку, поместите его на верхушку флакона и protолкните адаптер до конца вниз, до фиксации (характерный звук щелчка). Вертикальным движением вверх снимите пластиковый контейнер с адаптера для флакона. Шаг 3 Снимите колпачок с предварительно заполненного шприца с растворителем и вверните шприц в адаптер для флакона. Медленно нажмите на поршень вниз до конечного положения, чтобы переместить весь растворитель во флакон. Шаг 4 Внимание: держа поршень нажатым, аккуратно перемещайте флакон в горизонтальной плоскости в течение не менее чем 30 секунд, пока не образуется однородная суспензия. Если порошок не полностью суспендировался, снова аккуратно перемешайте содержимое перемещением флакона в горизонтальной плоскости в течение 30 секунд. Шаг 5 Переверните флакон с присоединённым к нему шприцом вверх дном, медленно потяните поршень вниз для перемещения содержимого из флакона в шприц. Открутите шприц от адаптера для флакона. Шаг 6 Накрутите на шприц безопасную иглу для инъекции. Снимите с иглы защитный колпачок, потянув его вверх по линии иглы. Во избежание седиментации можно поддерживать однородность суспензии легким покачиванием шприца. Легко постучите по шприцу, чтобы видимые пузырьки воздуха поднялись наверх, после чего удалите их, осторожно нажимая на поршень. Теперь суспензия готова для немедленного применения. Шаг 7 Сигнифор ЛАР можно вводить только глубоко внутримышечно. Подготовьте место для инъекции, протерев его спиртовым тампоном. Введите иглу до конца в правую или левую ягодичную мышцу под углом 90° к поверхности кожи. Слегка потяните поршень назад, чтобы убедиться, что игла не попала в кровеносный сосуд (если игла попала в кровеносный сосуд, введите её в другое место). Медленно нажимайте на поршень, пока шприц не станет пустым. Извлеките иглу из места инъекции и активируйте защитный механизм (как показано на рисунке ниже). 90° angle Injection sites Шаг 8 Активируйте защитный механизм иглы одним из указанных ниже способов: – прижать откидную часть защитного устройства к твёрдой поверхности (рисунок A); – или нажать указательным пальцем на откидную часть защитного устройства (рисунок B). Звук щелчка подтверждает правильную активацию защитного механизма. Немедленно утилизируйте флакон и шприц с иглой в контейнер для острых предметов.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Сигнифор ЛАР детям и подросткам (в возрасте от 0 до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

При передозировке рекомендуется начать соответствующее поддерживающее лечение, которое определяется клиническим состоянием пациента и проводится до исчезновения симптомов.

Резюме профиля безопасности. Профиль безопасности после внутримышечного применения пасиреотида совпадает с таковым после приема лекарственных средств класса аналогов соматостатина, за исключением повышенной частоты и степени гипергликемии, наблюдавшихся при внутримышечном введении пасиреотида. Профиль безопасности после внутримышечного применения пасиреотида во многом сходен при применении по различным показаниям – акромегалия и болезнь Иценко-Кушинга. Акромегалия. При акромегалии оценку безопасности проводили у 491 пациентов, получавших пасиреотид (419 пациентов получали пасиреотид внутримышечно и 72 получали пасиреотид подкожно) в ходе исследований фазы I, II и III. Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 1/10) на основе сводных данных о безопасности в ходе исследований фазы III C2305 и C2402 были (в порядке убывания): диарея (наиболее часто наблюдалась в исследовании C2305), желчнокаменная болезнь, гипергликемия (наиболее часто наблюдалась в исследовании C2402) и сахарный диабет. Побочные реакции в соответствии с общими критериями токсичности (ОКТ) степени 3 и 4 преимущественно были связаны с гипергликемией. Болезнь Иценко-Кушинга. При болезни Иценко-Кушинга оценка безопасности средств для внутримышечного применения была проведена на основании данных, собранных у 150 пациентов, получавших пасиреотид, в ходе исследования фазы III G2304 (средняя продолжительность экспозиции 57 недель). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения начальных доз 10 мг или 30 мг пасиреотида с возможностью повышения дозы до достижения максимальной дозы 40 мг каждые 28 дней. Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 1/10) в ходе исследования фазы III G2304 были гипергликемия, диарея, холелитиаз и сахарный диабет. Частота и тяжесть побочных реакций увеличивались с повышением начальной дозы до 30 мг, но они не были одинаковыми для всех побочных реакций. Побочные реакции включают события, о которых сообщалось в ходе базовых исследований при введении средств для внутримышечного применения пациентам с акромегалией и болезнью Иценко-Кушинга. Побочные реакции приведены в соответствии с основными классами систем органов по Медицинскому словарю для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса систем органов нежелательные реакции распределены по частоте. В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), неизвестно (не подлежит оценке ввиду ограниченности имеющихся данных). Нежелательные реакции (согласно предпочтительным терминам) при внутримышечном применении пасиреотида Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия. Со стороны эндокринной системы: часто – недостаточность надпочечников*. Нарушения обмена веществ и питания: очень часто – гипергликемия, сахарный диабет; часто – сахарный диабет II типа, нарушение толерантности к глюкозе, снижение аппетита; неизвестно – диабетический кетоацидоз. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение. Со стороны сердца: часто – синусовая брадикардия**, пролонгация интервала QT. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, боль в животе***; часто – вздутие живота, рвота; неизвестно – стеаторея, обесцвечивание фекалий. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – холелитиаз; часто – холецистит***, холестаз. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – алопеция, зуд. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – утомляемость* **; часто – реакции в месте инъекции***. Исследования: часто – повышение уровня гликозилированного гемоглобина, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, повышение уровня глюкозы крови, повышение уровня глюкозы крови и креатинфосфокиназы крови, повышение уровня липазы; нечасто – повышение уровня амилазы, удлинение протромбинового времени. * Недостаточность надпочечников включает адреналовую недостаточность и снижение уровня кортизола в крови. ** Синусовая брадикардия включает брадикардию и синусовую брадикардию. *** Боль в животе включает боль в животе и боль в верхних отделах живота. Реакции в месте инъекции включают боль в месте инъекции, образование узелка в месте инъекции, дискомфорт в месте инъекции, возникновение синяка в месте инъекции, зуд в месте инъекции, реакции в месте инъекции, повышенную чувствительность в месте инъекции и отек в месте инъекции. Холецистит включает острый холецистит и хронический холецистит. Утомляемость включает утомляемость и астению. Описание отдельных побочных реакций. Нарушения обмена глюкозы. Акромегалия. У пациентов с акромегалией повышение уровней глюкозы натощак было наиболее частым отклонением лабораторных показателей степени 3/4 в ходе двух исследований фазы III. В исследовании C2305 повышение уровней глюкозы натощак степени 3 наблюдалось у 9,7 % и 0,6 %, а степени 4 – у 0,6 % и 0 % пациентов с акромегалией, получавших соответственно пасиреотид внутримышечно и октреотид внутримышечно. В исследовании C2402 о повышении уровней глюкозы натощак степени 3 сообщалось у 14,3 % и 17,7 % пациентов с акромегалией, получавших соответственно пасиреотид 40 мг и 60 мг внутримышечно, и у 0 % пациентов в группе активного контроля. Два неотложных случая, связанных с гипергликемией (диабетический кетоацидоз и диабетическая гипергликемическая кома), были зарегистрированы после увеличения дозы пасиреотида до 60 мг у пациентов, ранее не получавших лечения: один у пациента с нелеченой гипергликемией и HbA 1c > 8 % до начала применения пасиреотида и один у пациента с нелеченой гипергликемией и уровнем глюкозы плазмы натощак 359 мг/дл. В обоих исследованиях уровни FPG и HbA 1c повысились в течение первых трех месяцев внутримышечного применения пасиреотида. У пациентов, ранее не получавших лечения (исследование C2305), среднее абсолютное повышение FPG и HbA 1c было в основном сходным у всех пациентов, получавших пасиреотид внутримышечно, независимо от исходных значений. Степень и частота гипергликемии, наблюдавшиеся в двух основных исследованиях с участием пациентов с акромегалией, были выше в группе внутримышечного применения Сигнифор ЛАР, чем в группе активного контроля (октреотид для внутримышечного применения или ланреотид в виде глубокой подкожной инъекции). В обобщенном анализе двух основных исследований общая частота нежелательных побочных реакций, связанных с гипергликемией, составила 58,6 % (все степени) и 9,9 % (критерии общей токсичности степени 3 и 4) в группе внутримышечного применения Сигнифор ЛАР по сравнению с 18,0 % (все степени) и 1,1 % (ОКТ степени 3 и 4) в группе активного контроля. В опорном исследовании с участием пациентов, у которых не обеспечивается достаточный контроль с помощью другого аналога соматостатина, доля пациентов, ранее не получавших антидиабетических средств и нуждавшихся в антидиабетической терапии в ходе исследования, составила 17,5 % и 16,1 % в группах лекарственного средства Сигнифор ЛАР 40 мг и 60 мг по сравнению с 1,5 % в группе активного контроля; в опорном исследовании с участием пациентов, не получавших предшествующего лечения, доля пациентов, нуждавшихся в антидиабетической терапии в ходе исследования, составила 36 % в группе лекарственного средства Сигнифор ЛАР по сравнению с 4,4 % в группе активного контроля. Болезнь Иценко-Кушинга. У пациентов с болезнью Иценко-Кушинга повышенный уровень ГПН был наиболее частым отклонением лабораторных показателей степени 3 по ОКТ (14,7 % пациентов) в ходе исследования фазы III G2304; случаев отклонения лабораторных показателей степени 4 не наблюдалось. Среднее повышение HbA 1c было менее выраженным у пациентов с нормальным уровнем гликемии на момент включения в исследование по сравнению с пациентами с преддиабетом или диабетом. Средние уровни ГПН часто возрастали в течение первого месяца лечения, а в последующие месяцы снижались и стабилизировались. Повышение уровней ГПН и HbA 1c зависело от дозы, а значения обычно снижались после прекращения внутримышечного введения пасиреотида, но оставались выше исходных значений. Общая частота побочных реакций, связанных с гипергликемией, составила 75,3 % (все степени) и 22,7 % (степень 3 по ОКТ). Такие побочные реакции, как гипергликемия и сахарный диабет, потребовали прекращения участия в исследовании у 3 (2,0 %) и 4 пациентов (2,7 %). Повышение уровней глюкозы и HbA 1c в плазме натощак, наблюдавшееся после внутримышечного применения пасиреотида, было обратимым после отмены лекарственного средства. Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы в крови у пациентов, применяющих Сигнифор ЛАР. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Во время лечения лекарственным средством Сигнифор ЛАР часто сообщалось о нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта. Эти явления были, как правило, низкой степени тяжести, не требовали вмешательства и проходили при продолжении лечения. У пациентов с акромегалией желудочно-кишечные расстройства были менее частыми у тех больных, у которых не обеспечивался достаточный контроль, по сравнению с больными, ранее не получавшими лечения. Реакции в месте инъекции. В ходе исследований фазы III реакции в месте инъекции (например боль в месте инъекции, дискомфорт в месте инъекции) имели степень тяжести преимущественно 1 или 2. Частота таких явлений была наибольшей в первые 3 месяца лечения. В ходе исследований с участием пациентов с акромегалией реакции в месте инъекции были сходными при внутримышечном применении пасиреотида и внутримышечном применении октреотида и реже наблюдались у пациентов, у которых не обеспечивался достаточный контроль, по сравнению с пациентами, ранее не получавшими лечения. Удлинение интервала QT. В исследовании C2305 с участием пациентов с акромегалией частота пациентов с впервые выявленными заметными интервалами QT/QTc была сопоставимой в группах, получавших пасиреотид внутримышечно и октреотид внутримышечно до перекрестной фазы, с несколькими заметными аномальными значениями. Значения QTcF > 480 мс наблюдались у 3 пациентов по сравнению с 2 пациентами в группе внутримышечного применения пасиреотида и внутримышечного применения октреотида соответственно, а удлинение QTcF > 60 мс по сравнению с исходным значением сообщалось у 2 пациентов по сравнению с 1 пациентом в соответствующих группах. В исследовании C2402 единственным заметным отклонением от нормы было значение QTcF > 480 мс у 1 пациента в группе внутримышечного применения пасиреотида 40 мг. Во время исследования G2304 с участием пациентов с болезнью Иценко-Кушинга значение QTcF > 480 мс наблюдалось у 2 пациентов. Значения QTcF > 500 мс не наблюдались ни в одном из основных исследований. Печеночные ферменты. Сообщалось о транзиторном повышении уровня печеночных ферментов на фоне применения аналогов соматостатина, что также наблюдалось у пациентов, принимавших пасиреотид в ходе клинических исследований. Повышение в основном было асимптомным, низкой степени и обратимым при продолжении лечения. Несколько случаев одновременного повышения АЛТ более 3 × ВГН и билирубина более 2 × ВГН наблюдались при подкожном применении, однако не у пациентов, получавших пасиреотид внутримышечно. Все случаи одновременного повышения наблюдались в течение 10 дней от начала лечения. Пациенты выздоровели без клинических последствий, а результаты тестов функции печени вернулись к исходным значениям после отмены лечения. Рекомендуется мониторинг уровня печеночных ферментов до и во время лечения лекарственным средством Сигнифор ЛАР в соответствии с клиническими стандартами. Ферменты поджелудочной железы. У пациентов, принимавших пасиреотид в ходе клинических исследований, наблюдалось асимптомное повышение уровня липазы и амилазы. Повышение было преимущественно низкой степени и носило обратимый характер при продолжении лечения. Панкреатит является потенциальной нежелательной реакцией, связанной с применением аналогов соматостатина, в результате связи между желчнокаменной болезнью и острым панкреатитом. Несовместимость. Ввиду отсутствия исследований совместимости данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 ºC. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Порошок во флаконе из коричневого стекла объёмом 6 мл, закупоренном резиновой пробкой серого цвета под алюминиевым колпачком системы flip-off серого (для дозировки 20 мг), красного (для дозировки 40 мг) или оранжевого (для дозировки 60 мг) цвета, в комплекте с: растворителем в предварительно заполненном шприце объёмом 3 мл из бесцветного стекла с 2 резиновыми пробками серого цвета, упором для пальцев, поршнем и колпачком; одной иглой и одним адаптером в картонной коробке.

По рецепту

Рекорданти Реа Дизиз.

Е с о Ривер Парк, 30 Руе Дес Пеупльер, Нантер, 92000, Франция; Иммебль Ле Вильсон, 70 Авеню Ду Женераль Де Голль, Пюто, 92800, Франция.