Сутент 50 мг, капсулы

И Н С Т Р У К Ц И Я по медицинскому применению лекарственного средства СУТЕНТ (SUTENT)

действующее вещество: сунитиниб; 1 капсула содержит 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг или 50 мг сунитиниба в виде малата; вспомогательные вещества: содержимое капсулы: маннитол (E 421), натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат; капсула: желатин, для капсул по 12,5 мг – титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е 172); для капсул по 25 мг и по 50 мг – титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172); для капсул по 37,5 мг – титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Капсулы. Основные физико-химические свойства. 12,5 мг: из двух частей, непрозрачные, цвета «шведский оранжевый» капсулы, из твёрдого желатина, размером 4, содержащие гранулы от жёлтого до оранжевого цвета, с надписью белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 12.5 mg» на корпусе; 25 мг: из двух частей, непрозрачные, с корпусом цвета «шведский оранжевый» и колпачком карамельного цвета капсулы, из твёрдого желатина, размером 3, содержащие гранулы от жёлтого до оранжевого цвета, с надписью белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 25 mg» на корпусе; 37,5 мг: из двух частей, непрозрачные жёлтые капсулы, из твёрдого желатина, размером 3, содержащие гранулы от жёлтого до оранжевого цвета, с надписью белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 37.5 mg» на корпусе; 50 мг: из двух частей, непрозрачные, карамельного цвета капсулы, из твёрдого желатина, размером 2, содержащие гранулы от жёлтого до оранжевого цвета, с надписью белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 50 mg» на корпусе.

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01E X01.

Механизм действия Сунитиниб – это небольшая молекула, которая ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибирующей активности в отношении различных киназ (> 80 киназ) и определяли как ингибитор тромбоцитарных рецепторов фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET). Ингибирование активности этих РТК сунитинибом было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции — в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с сунитинибом в биохимических и клеточных анализах. Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFR b , VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих целевые РТК in vivo, и демонстрировал ингибирование роста опухоли или регрессию опухоли и/или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал свойство ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro, и ингибировать PDGFR b - и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo.

Соотношение экспозиция – ответ. На основе популяционного фармакокинетического/фармакодинамического анализа была выявлена связь между изменениями в различных фармакодинамических конечных точках (то есть конечных точках безопасности и эффективности) во времени и экспозицией сунитиниба в плазме.

Электрофизиология сердца. Сутент может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. разд. «Особенности применения»).

Фармакокинетика сунитиниба и малата сунитиниба была оценена у здоровых лиц и у пациентов с солидными опухолями. Максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови (C max ) в целом наблюдается в течение 6–12 часов (время до максимальной концентрации в плазме крови [T max ]) после перорального применения. Пища не влияет на биодоступность сунитиниба. Сутент можно принимать независимо от приёма пищи. Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белком плазмы крови человека in vitro составляло 95 % и 90 % соответственно, без концентрационной зависимости в пределах 100–4000 нг/мл. Кажущийся объём распределения (Vd/F) для сунитиниба составлял 2230 л. В диапазоне дозирования 25–100 мг AUC и C max увеличиваются пропорционально дозе (в 0,5–2 раза больше, чем соответствующие показатели при применении утверждённой рекомендованной суточной дозы 50 мг). Сунитиниб метаболизируется главным образом CYP3A4 до первичного активного метаболита, который затем метаболизируется CYP3A4. Первичный активный метаболит составляет от 23 % до 37 % от общей экспозиции. Выведение осуществляется главным образом с фекалиями. В исследовании баланса массы у человека 14C]сунитиниба 61 % дозы было выведено с фекалиями, а выведение почками составило 16 % от введённой дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, обнаруженными в плазме крови, моче и фекалиях, составляя 91,5 %, 86,4 % и 73,8 % радиоактивности в объединённых образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C/F) колебался от 34 до 62 л л/ч, а межиндивидуальные колебания составляли 40 %. После приёма однократной пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения сунитиниба и его первичного активного метаболита составляет примерно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно. При повторном ежедневном приёме сунитиниба наблюдалось 3–4-кратное накопление, тогда как основной метаболит накапливается в 7–10 раза. Равновесные концентрации сунитиниба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней. На день 14 комбинированная концентрация в плазме сунитиниба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг/мл. Никаких существенных изменений в фармакокинетике сунитиниба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приёме или при повторных циклах в схемах дозирования. Фармакокинетика была схожей у здоровых добровольцев и в популяциях пациентов с солидными опухолями, участвовавших в исследовании, в том числе у пациентов с ГИСО (гастроинтестинальная стромальная опухоль) и ПКР (почечно-клеточный рак). Фармакокинетика в особых группах пациентов. Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной объединённой группы онкологов (ECOG) на фармакокинетику препарата Сутент или первичного активного метаболита. Пациенты с почечной недостаточностью. Клинически значимых различий в фармакокинетике сунитиниба или его активного метаболита у пациентов с лёгкой (CL cr 50 – 80 мл мл/мин), средней (CL cr 30 – 50 мл мл/мин) или тяжёлой (CL cr < 30 мл мл/мин) почечной недостаточностью, не находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CL cr > 80 мл мл/мин), не прогнозировалось и не наблюдалось. Несмотря на то что сунитиниб не выводился с помощью гемодиализа, системная экспозиция сунитиниба на 47 % ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) на гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Печёночная недостаточность. Сунитиниб и его первичный метаболит преимущественно метаболизируются печенью. Системные экспозиции после однократной дозы препарата Сутент были сходными у пациентов с лёгкой (класс A по классификации Чайлд–Пью) или умеренной (класс B по классификации Чайлд–Пью) печёночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение препарата Сутент пациентам с тяжёлым (класс C по классификации Чайлд–Пью) нарушением функции печени не изучалось. Клинические исследования. Гастроинтестинальная стромальная опухоль. Исследование 1. Исследование 1 (NCT # 00075218) представляло собой международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в 2 группах препарата Сутент у пациентов с ГИСО, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время предшествующего лечения иматиниба мезилатом (иматинибом) или которые не переносили иматиниб. Цель заключалась в том, чтобы сравнить время до прогрессирования опухоли (ВПО) у пациентов, получавших Сутент плюс наилучшую поддерживающую терапию, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс наилучшую поддерживающую терапию. Другие цели включали выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), объективную частоту ответа (ОЧО) и общую выживаемость (ОВ). Пациенты были рандомизированы (2 : 1) для получения либо 50 мг препарата Сутент, либо плацебо перорально один раз в сутки по графику 4/2 до прогрессирования заболевания или выбывания из исследования по другой причине. У препарата Сутент было статистически значимое преимущество над плацебо по ВПО, что соответствует первичной конечной точке. Результаты эффективности приведены в таблице 1. Таблица 1. Результаты эффективности при ГИСО в исследовании 1 (фаза двойного слепого лечения) Параметр эффективности СУТЕНТ (N = 207) Плацебо (N = 105) p-значение (логранговый критерий) ОР (95 % ДИ) Время до прогрессирования опухоли a [медианное значение, недель (95 % ДИ)] 27,3 (16,0, 32,1) 6,4 (4,4, 10,0) < 0,0001* 0,33 (0,23, 0,47) Выживаемость без прогрессирования b [медианное значение, недель (95 % ДИ)] 24,1 (11,1, 28,3) 6,0 (4,4, 9,9) < 0,0001 0,33 (0,24, 0,47) Объективная частота ответа (ЧО) [%, (95 % ДИ)] 6,8 (3,7, 11,1) 0 0,006 c *Сравнение считается статистически значимым, если р-значение < 0,00417 (критерий досрочного прекращения исследования О’Брайена – Флеминга). Сокращения: ДИ – доверительный интервал; ГИСО – гастроинтестинальная стромальная опухоль; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; ЧО – частичный ответ. a Время от рандомизации до прогрессирования; летальные исходы до документированного прогрессирования были цензурированы на момент последней рентгенографической оценки. b Время от рандомизации до прогрессирования или летального исхода по любой причине. c Критерий хи-квадрат Пирсона. Исследование 2. Исследование 2 было открытым многоцентровым исследованием с одной группой и повышением дозы, проведённым с участием пациентов с ГИСО после прогрессирования на фоне приёма или при непереносимости иматиниба. После определения рекомендованного режима (50 мг один раз в сутки по графику 4/2) 55 пациентов в этом исследовании получали препарат Сутент в дозе 50 мг по схеме лечения 4/2. Частичные ответы (ЧО) наблюдались у 5 из 55 пациентов (9,1 % частота ЧО, 95 % ДИ: 3,0 %, 20,0 %). Почечно-клеточный рак (ПКР). ПКР без предшествующего лечения. Исследование 3 (NCT # 00083889) было многоцентровым международным рандомизированным исследованием, сравнивавшим монотерапию препаратом Сутент с интерфероном‑α (ИФН‑α) у пациентов с ПКР без предшествующего лечения. Цель заключалась в том, чтобы сравнить ВБП у пациентов, получавших Сутент, по сравнению с пациентами, получавшими ИФН‑α. Другие конечные точки включали ОЧО, ОВ и безопасность. 750 пациентов были рандомизированы (1 : 1) для получения либо 50 мг препарата Сутент один раз в сутки по графику 4/2, либо ИФН‑α подкожно в дозе 9 миллионов международных единиц (МЕ) 3 раза в неделю. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или выхода из исследования. Наблюдалось статистически значимое преимущество препарата Сутент над ИФН‑α по конечной точке ВБП (см. таблицу 2). В предварительно определённых факторах стратификации, таких как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) (> 1,5 ВГН по сравнению с ≤ 1,5 ВГН), функциональный статус ECOG (0 или 1) и предшествующая нефрэктомия (да или нет), отношение рисков показало преимущество препарата Сутент над ИФН‑α. ОЧО была выше в группе препарата Сутент (см. таблицу 2). Таблица 2. Результаты эффективности при ПКР без предшествующего лечения (промежуточный анализ), полученные в исследовании 3 Параметр эффективности СУТЕНТ (N = 375) ИФН‑α (N = 375) p‑значение (логранговый критерий) ОР (95 % ДИ) Выживаемость без прогрессирования a [медианное значение, недель (95 % ДИ)] 47,3 (42,6, 50,7) 22,0 (16,4, 24,0) < 0,000001 b 0,415 (0,320, 0,539) Объективная частота ответа a [%, (95 % ДИ)] 27,5 (23,0; 32,3) 5,3 (3,3; 8,1) < 0,001 c НП Сокращения: ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; ИФН‑α – интерферон-альфа; НП – не применимо; ПКР – почечно-клеточный рак. a Оценивается слепой радиологической лабораторией; снимки 90 пациентов не были прочитаны на момент анализа. b Сравнение считается статистически значимым, если р-значение < 0,0042 (критерий досрочного прекращения исследования О’Брайена–Флеминга). c Критерий хи-квадрат Пирсона. ПКР, рефрактерный к цитокинам. Применение препарата Сутент в виде монотерапии при ПКР, рефрактерном к цитокинам, исследовалось в двух многоцентровых исследованиях с одной группой. У всех пациентов, включённых в эти исследования, предшествующая цитокиновая терапия оказалась неуспешной. В исследовании 4 (NCT # 00077974) неэффективность предшествующей цитокиновой терапии основывалась на рентгенографических признаках прогрессирования заболевания, определённых критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) или критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в течение 9 месяцев после завершения 1 терапии цитокинами (ИФН‑α, интерлейкин-2, ИФН‑α плюс интерлейкин-2; пациенты, получавшие только ИФН‑α, должны были получать лечение не менее 28 дней). В исследовании 5 (NCT # 00054886) неэффективность предшествующей терапии цитокинами определялась как прогрессирование болезни или неприемлемая токсичность, связанная с лечением. Конечной точкой для обоих исследований была ОЧО. Длительность ответа (ДО) также оценивалась. 106 пациентов были включены в исследование 4, и 63 пациентов были включены в исследование 5. Пациенты получали 50 мг препарата Сутент по графику 4/2. Данные ОЧО и ДО в исследованиях 4 и 5 приведены в таблице 3. В исследовании 4 выявлено 36 ЧО, оценённых центральной радиологической лабораторией для ОЧО 34,0 % (95 % ДИ: 25,0 %, 43,8 %). В исследовании 5 выявлено 23 ЧО, оценённых исследователями для ОЧО 36,5 % (95 % ДИ: 24,7 %, 49,6 %). Большинство (> 90 %) объективных ответов на болезнь наблюдались в течение первых 4 циклов; последний зарегистрированный ответ наблюдался в цикле 10. Данные ДО в исследовании 4 являются предварительными, поскольку лишь 9 из 36 пациентов (25 %), ответивших на лечение, испытали прогрессирование заболевания или умерли на момент сбора данных. Таблица 3. Результаты эффективности при цитокин-рефрактерном ПКР, полученные в исследованиях 4 и 5 Параметр эффективности Исследование 4 (N = 106) Исследование 5 (N = 63) Объективная частота ответа [%, (95 % ДИ)] 34,0 a (25,0, 43,8) 36,5 b (24,7, 49,6) Длительность ответа [медианное значение, недель (95 % ДИ)] НД* (42,0, *) 54 b (34,3, 70,1) * Данные недостоверны для определения верхней границы доверительного интервала. Сокращения: ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; НД – не достигнуто; ПКР – почечно-клеточный рак. a Оценивается слепой радиологической лабораторией. b Оценивается исследователями. Адъювантная терапия ПКР. В схеме адъювантной терапии препарат Сутент исследовался в S-TRAC (NCT # 00375674), многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с высоким риском рецидива ПКР после нефрэктомии. Пациенты должны были иметь светлоклеточную гистологию прозрачных клеток и высокий риск рецидива, определяемый как опухоли ≥ T3 и/или N+. 615 пациентов были рандомизированы в соотношении 1 : 1 для получения либо 50 мг препарата Сутент один раз в сутки по графику 4/2, либо плацебо. Пациенты получали лечение в течение 9 циклов (примерно 1 года) или до рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия на участие в исследовании. Основным критерием оценки эффективности была безболезненная выживаемость (БВБ) у пациентов, получавших Сутент, по сравнению с плацебо, согласно независимой центральной оценке в слепом режиме (НЦОС). Общая выживаемость была дополнительной конечной точкой. Статистически достоверное улучшение БВБ наблюдалось у пациентов, принимавших Сутент, по сравнению с плацебо (таблица 4). Предварительно определённые анализы подгрупп представлены в таблице 5. На момент анализа БВБ общие данные о выживаемости не были достоверными, причём показатель смертности у пациентов составил 141 из 615 (23 %). Таблица 4. Результаты безболезненной выживаемости, оценённые в НЦОС при адъювантной терапии ПКР (популяция пациентов, которым назначено лечение) в ходе S-TRAC Показатель СУТЕНТ N = 309 Плацебо N = 306 p-значение a ОР a (95 % ДИ) Медианное значение БВБ [лет (95 % ДИ)] 6,8 (5,8, НД) 5,6 (3,8, 6,6) 0,03 0,76 (0,59, 0,98) Случаи БВБ 113 (36,6 %) 144 (47,1 %) Частота БВБ за 5 лет 59,3 % 51,3 % a p-значение на основе логрангового критерия, стратифицированного по прогностической группе интегрированной системы стадий Калифорнийского университета штата Лос-Анджелес (UISS); ОР основано на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по прогностической группе UISS. Сокращения: НЦОС – независимая центральная оценка в слепом режиме; ДИ – доверительный интервал; БВБ – безболезненная выживаемость; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; ПКР – почечно-клеточный рак. Таблица 5. Безболезненная выживаемость по характеристикам заболевания на исходном уровне Количество случаев/всего n/N Медианное значение БВБ [лет (95 % ДИ)] ОР a (95 % ДИ) СУТЕНТ Плацебо СУТЕНТ Плацебо T3 Средняя b 35/115 46/112 НД (5,2, НД) 6,4 (4,7, НД) 0,82 (0,53; 1,28) T3 Высокая c 63/165 79/166 6,8 (5,0, НД) 5,3 (2,9, НД) 0,77 (0,55; 1,07) T4/Узловая форма d 15/29 19/28 3,5 (1,2, НД) 1,7 (0,4; 3,0) 0,62 (0,31; 1,23) Сокращения: ДИ – доверительный интервал; БВБ – безболезненная выживаемость; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; n – количество случаев; НД – не достигнуто. a ОР на основе модели пропорциональных рисков Кокса. b T3 Средняя: T3, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, функциональный статус по ECOG 0 или T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурману 1, функциональный статус по ECOG > 1. c T3 Высокая: T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурману > 2, функциональный статус по ECOG > 1. d T4/Узловая форма: T4, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, любой функциональный статус по ECOG или любой T, N1-2, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, любой функциональный статус по ECOG. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Исследование 6 (NCT # 00428597) представляло собой многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование монотерапии препаратом Сутент с участием пациентов с нерезектабельными ННОПЖ (нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы). Пациенты должны были иметь документально подтверждённое по критериям RECIST прогрессирование заболевания за последние 12 месяцев; они были рандомизированы (1 : 1) для получения либо 37,5 мг препарата Сутент (N = 86), либо плацебо (N = 85) один раз в сутки без планового периода перерыва в лечении. Основная цель заключалась в сравнении ВБП у пациентов, получавших Сутент, с ВБП пациентов, получавших плацебо. Другие конечные точки включали ОВ, ОЧО и безопасность. В исследовании было разрешено использование аналогов соматостатина. По рекомендации Комитета независимого мониторинга данных исследование было прекращено досрочно до запланированного промежуточного анализа. Это могло привести к переоценке величины эффекта ВБП. Клинически значимое улучшение после препарата Сутент относительно плацебо по ВБП было отмечено как исследователем, так и при независимой оценке. Отношение рисков в пользу препарата Сутент наблюдалось во всех подгруппах характеристик на исходном уровне. Данные ОВ не были достоверными на момент анализа. В группе препарата Сутент было 9 летальных исходов и 21 летальный исход – в группе плацебо. Отмечена статистически значимая разница в ОЧО, указывающая на преимущество препарата Сутент по сравнению с плацебо. Результаты эффективности приведены в таблице 6. Таблица 6. Результаты эффективности исследования 6 ННОПЖ Параметр эффективности СУТЕНТ (N = 86) Плацебо (N = 85) p‑значение ОР (95 % ДИ) Выживаемость без прогрессирования [медианное значение, месяцев (95 % ДИ)] 10,2 (7,4, 16,9) 5,4 (3,4, 6,0) 0,000146 a 0,427 (0,271, 0,673) Объективная частота ответа [%, (95 % ДИ)] 9,3 (3,2; 15,4) 0 0,0066 b НП Сокращения: ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; НП – не применимо; ННОПЖ – панкреатические нейроэндокринные опухоли. a Двусторонний нестратифицированный логранговый критерий. b Точный критерий Фишера. Клинические характеристики.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО). Сутент показан для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата. Прогрессирующая почечноклеточная карцинома (ПКК). Сутент показан для лечения прогрессирующей почечноклеточной карциномы. Адъювантная терапия почечноклеточной карциномы (ПКК). Сутент показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидивирующей ПКК после нефрэктомии. Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭОПЖ). Сутент показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно распространенным или метастатическим заболеванием.

Повышенная чувствительность к сунитинибу малату или к любому из компонентов препарата.

Сильные ингибиторы CYP3A4. Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение препарата Сутент с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению на 49 % и 51 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений C max и AUC 0- ¥ соответственно после однократного приёма препарата Сутент у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата Сутент вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир) может увеличить концентрацию сунитиниба. Сок грейпфрута также может увеличить концентрацию сунитиниба в плазме. Снижение дозы препарата Сутент следует учитывать, когда его необходимо применять вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. разд. «Способ применения и дозы»).

Сильные индукторы CYP3A4. Индукторы CYP3A4, такие как рифампин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. Одновременное применение препарата Сутент вместе с сильным индуктором CYP3A4 рифампином приводило к уменьшению на 23 % и 46 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений C max и AUC 0- ¥ соответственно после однократной дозы препарата Сутент у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата Сутент вместе с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя) может снизить концентрацию сунитиниба. Увеличение дозы препарата Сутент следует рассматривать, когда его необходимо применять вместе с индукторами CYP3A4 (см. разд. «Способ применения и дозы»).

Исследования in vitro ингибирования и стимуляции CYP. Исследования in vitro показали, что сунитиниб не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11 показали, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не имеют никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами.

Препараты, удлиняющие интервал QT. Сутент может удлинять интервал QT. У пациентов, которым требуется лечение препаратами, удлиняющими интервал QT, следует чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ.

Гепатотоксичность. Сутент может вызывать тяжелую гепатотоксичность, приводящую к печеночной недостаточности или летальному исходу. Из общей когорты изучения безопасности у < 1 % пациентов в клинических исследованиях наблюдалась печеночная недостаточность. К печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и/или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и/или почечной недостаточностью. Следует контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и билирубин) в начале лечения, в течение каждого цикла лечения и в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение препарата Сутент при гепатотоксичности степени 3 до нормализации состояния до степени ≤ 1 или до исходного уровня и возобновить применение препарата Сутент в сниженной дозе. Необходимо прекратить применение препарата Сутент пациентам с гепатотоксичностью степени 4, у которых не произошло нормализации состояния при гепатотоксичности степени 3, пациентам, у которых наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени, и пациентам, имеющим другие признаки и симптомы печеночной недостаточности. Безопасность применения препарата пациентам с уровнем АЛТ или АСТ, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) в > 2,5 раза, или с уровнем, превышающим ВГН в > 5 раз при наличии метастазов в печень, не установлена.

Панкреатит. У пациентов с различными солидными опухолями, принимавших сунитиниб, наблюдали повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о серьезных явлениях со стороны поджелудочной железы, некоторые из них приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунитиниб и начать соответствующее поддерживающее лечение.

Желудочно-кишечные расстройства. Диарея, тошнота/рвота, боль в животе, диспепсия и стоматит/боль в ротовой полости были побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, о которых чаще всего сообщалось; также сообщалось о случаях эзофагита (см. раздел «Побочные реакции»). Поддерживающая терапия при желудочно-кишечных побочных реакциях, требующих лечения, может включать лекарственные средства с противорвотными, противодиарейными или антацидными свойствами. У пациентов со злокачественными новообразованиями в брюшной полости, получавших сунитиниб, сообщалось о серьезных, иногда летальных желудочно-кишечных осложнениях, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта.

Сердечно-сосудистые заболевания. Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными. Из общей когорты изучения безопасности у 3 % пациентов наблюдалась сердечная недостаточность; у 71 % пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у < 1 % пациентов. В исследовании адъювантной терапии ПКР у 11 пациентов наблюдалось снижение фракции выброса степени 2 (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 40–50 %, снижение на 10–19 % по сравнению с исходным уровнем). Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижения фракции выброса степени 3–4. Фракции выброса у трех из этих одиннадцати пациентов не вернулись к ≥ 50 % или к исходному уровню на момент последнего измерения. Ни у одного пациента, получавшего Сутент, не была диагностирована застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения препарата Сутент наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая серьезную/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия легочной артерии, были исключены из клинических исследований препарата Сутент. Пациенты, имевшие в анамнезе применение антрациклина или лучевую терапию сердца, также были исключены из некоторых исследований. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями подвергаться повышенному риску развития дисфункции левого желудочка. Необходимо рассмотреть возможность мониторинга ФВЛЖ в начале лечения и периодически в дальнейшем по клиническим показаниям. Тщательно следить за наличием у пациентов клинических признаков и симптомов ЗСН. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых наблюдаются клинические проявления ЗСН. Необходимо прервать применение препарата и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходное значение фракции выброса не получено.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Сутент может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась у < 0,1 % пациентов. Следует контролировать состояние пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT, включая пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Следует рассмотреть возможность периодического контроля электрокардиограмм и электролитов (например, магний, калий) в течение лечения препаратом Сутент. Чаще контролировать интервал QT при одновременном применении препарата Сутент с сильными ингибиторами CYP 3 A 4 или препаратами, которые имеют известный эффект удлинения интервала QT. Рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Сутент (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Артериальная гипертензия. Из общей когорты изучения безопасности у 29 % пациентов наблюдалась артериальная гипертензия. У 7 % пациентов наблюдалась гипертензия степени 3, а у 0,2 % — гипертензия степени 4. Следует контролировать артериальное давление в начале лечения и в дальнейшем по клиническим показаниям. При необходимости начать и/или скорректировать антигипертензивную терапию. При гипертензии степени 3 рекомендуется приостановить применение препарата Сутент до ее облегчения до степени ≤ 1 или до исходного уровня и возобновить применение препарата Сутент в сниженной дозе. Прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых возникла артериальная гипертензия степени 4.

Гематологические расстройства. Сообщалось о снижении абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов в связи с применением сунитиниба (см. раздел «Побочные реакции»). Вышеуказанные явления не были кумулятивными, обычно были обратимыми и, как правило, не приводили к прекращению лечения. Ни одно из этих событий в исследованиях фазы 3 не было летальным, однако о редких летальных гематологических событиях, включая кровотечение, связанное с тромбоцитопенией, и нейтропенические инфекции, сообщалось during постмаркетингового наблюдения. Наблюдалось, что анемия возникала как на ранних, так и на поздних этапах лечения сунитинибом. В начале каждого цикла лечения пациентам, получающим сунитиниб, следует проводить развернутый анализ крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Случаи венозной тромбоэмболии. Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии, связанной с лечением, у пациентов, получавших сунитиниб, включая тромбоз глубоких вен и эмболию легочной артерии (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе постмаркетингового наблюдения наблюдались случаи легочной эмболии с летальным исходом.

Артериальные тромбоэмболические события. Сообщалось о случаях артериальных тромбоэмболических явлений (АТЭ), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших сунитиниб. Наиболее частыми явлениями были нарушения мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инфаркт мозга. Факторы риска, связанные с АТЭ, помимо основного злокачественного заболевания и возраста ³ 65 лет, включали артериальную гипертензию, сахарный диабет и предшествующее тромбоэмболическое заболевание.

Гиперчувствительность / ангионевротический отек. Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом необходимо прервать и предоставить пациенту стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»).

Судорожные припадки. В клинических исследованиях сунитиниба и в период пострегистрационного применения были получены сообщения о судорожных припадках. Пациенты, имеющие судорожные припадки и симптомы синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, нуждаются в контроле и медицинской терапии, включая контроль гипертензии. Рекомендуется временное прекращение применения сунитиниба; после купирования приступа, по решению врача, лечение сунитинибом можно возобновить (см. раздел «Побочные реакции»).

Геморрагические проявления и перфорация внутренних органов. Геморрагические проявления, некоторые из которых были летальными, включали кровотечения ЖКТ, дыхательных путей, опухолей, мочевыводящих путей и мозговые кровоизлияния. Из общей когорты изучения безопасности у 30 % пациентов наблюдались геморрагические проявления, включая проявления степени 3 или 4 у 4,2 % пациентов. Наиболее частой геморрагической побочной реакцией было носовое кровотечение, а желудочно-кишечные кровотечения были наиболее распространенным проявлением степеней 3–5. У пациентов, получавших Сутент, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и опасное для жизни кровохарканье или легочное кровоизлияние. В клинических испытаниях наблюдались легочные кровотечения, некоторые из которых были летальными; они наблюдались у пациентов, получавших Сутент при метастатической ПКР, ГИСО и метастатическом раке легких. Сутент не зарегистрирован для применения пациентам с раком легких. У пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями, получавших Сутент, были зарегистрированы серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая желудочно-кишечную перфорацию. Следует включить серию клинических анализов крови и физикальных осмотров в клиническую оценку случаев кровотечения. Прервать применение препарата Сутент в случае кровотечений степени 3 или 4 до их облегчения до степени ≤ 1 или до исходного уровня, затем возобновить применение препарата Сутент в сниженной дозе. Прекратить лечение препаратом Сутент пациентов в случае отсутствия облегчения кровотечений степени 3 или 4.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Случаи СЛО, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и при пострегистрационном применении, преимущественно у пациентов с ПКР или ГИСО. В целом риск СЛО существует для пациентов, имеющих высокую опухолевую нагрузку до начала лечения. Следует контролировать состояние таких пациентов в отношении СЛО и проводить соответствующее лечение.

Аневризмы и артериальная диссекция. Применение ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста у пациентов с гипертонией или без нее может способствовать формированию аневризм и/или артериальных диссекций. Перед началом приема сунитиниба следует тщательно рассмотреть этот риск у пациентов с такими факторами риска, как гипертония или аневризма в анамнезе.

Тромботическая микроангиопатия. Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром, иногда приводившая к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационный период применения препарата Сутент в виде монотерапии и в комбинации с бевацизумабом. Сутент не одобрен для применения в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения применения препарата Сутент.

Протеинурия. Наблюдались протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальным исходам. Следует наблюдать за состоянием пациентов в отношении развития или ухудшения протеинурии. Следует проводить исходный и периодический анализ мочи во время лечения с последующим измерением уровня белка в суточной моче в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение препарата Сутент и уменьшить дозу при достижении уровня белка в суточной моче 3 г или более. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в суточной моче 3 г или более, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии препаратом Сутент для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией не оценивалась.

Кожная токсичность. Были сообщения о серьезных кожных побочных реакциях, включая мультиформную эритему (МЭ), синдром Стивенса–Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), некоторые из которых были летальными. Следует окончательно прекратить применение препарата Сутент при этих серьезных кожных побочных реакциях. Некротический фасциит, в том числе летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших Сутент, включая область промежности и формирование фистул. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых развивается некротический фасциит.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Сообщалось о случаях синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) у < 1 % пациентов, некоторые из которых были летальными. У пациентов может наблюдаться гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение мышления и потеря зрения, включая корковую слепоту. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых возник СОЗЛ.

Дисфункция щитовидной железы. Случаи гипертиреоза, иногда с последующим гипотиреозом, были зарегистрированы в клинических испытаниях и после регистрации препарата Сутент. Следует контролировать функцию щитовидной железы в начале лечения, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. Необходимо тщательно следить за состоянием всех пациентов на наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, в течение лечения препаратом Сутент. При необходимости начинать и/или корректировать терапию при дисфункции щитовидной железы.

Гипогликемия. Сутент может вызывать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или потребовать госпитализации. В объединенной популяции для оценки безопасности гипогликемия возникала у 2 % пациентов, получавших Сутент. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2 % пациентов, получавших Сутент для лечения распространенной ПКР (исследование 3) и ГИСО (исследование 1) (N=577), и примерно у 10 % пациентов, получавших Сутент для лечения ПНЭО (исследование 6) (N=83). Предсуществующие нарушения гомеостаза глюкозы имели не все пациенты, получавшие Сутент при ПНЭО и перенесшие гипогликемию. Снижение уровня глюкозы в крови может быть более выраженным у пациентов с сахарным диабетом. Следует проверять уровень глюкозы в крови в начале лечения, регулярно во время лечения, по клиническим показаниям и после прекращения применения препарата Сутент. Пациентам с сахарным диабетом следует оценить необходимость корректировки антидиабетической терапии для минимизации риска гипогликемии.

Остеонекроз челюсти. Остеонекроз челюсти (ОНЧ) наблюдался у пациентов, получавших Сутент. Одновременное воздействие других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или стоматологические заболевания/инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНЧ. Следует проводить осмотр полости рта перед началом лечения препаратом Сутент и периодически во время терапии. Пациентам необходимо дать рекомендации относительно надлежащей гигиены полости рта. Приостановить, если это возможно, лечение препаратом Сутент по меньшей мере за 3 недель до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур. Прекратить лечение препаратом Сутент в случае развития ОНЧ до его полного заживления. Безопасность возобновления применения препарата Сутент после заживления остеонекроза челюсти не установлена.

Нарушение заживления ран. У пациентов, получавших лечение препаратом Сутент, наблюдалось нарушение заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»). Перед плановым хирургическим вмешательством следует по меньшей мере за 3 недель приостановить терапию препаратом Сутент. Не следует применять препарат по меньшей мере в течение 2 недель после крупного хирургического вмешательства и до адекватного заживления раны. Безопасность возобновления лечения препаратом Сутент после устранения осложнений заживления раны не установлена.

Эмбриофетальная токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, Сутент может причинить вред плоду при применении беременным женщинам. Введение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раза соответственно большей по сравнению с таковой при комбинированной системной экспозиции [комбинированная площадь под кривой (AUC) сунитиниба и его активного метаболита] у пациентов, применявших рекомендуемую суточную дозу (РСД) 50 мг. Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста применять эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Сутент и в течение 4 недель после последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Гипераммониемическая энцефалопатия. При применении сунитиниба наблюдалась гипераммониемическая энцефалопатия (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, у которых развивается вялость неизвестного происхождения или изменяется психическое состояние, следует измерить уровень аммиака и начать соответствующее поддерживающее лечение.

Применение детям. Безопасность и эффективность применения препарата Сутент у детей не установлены.

Применение пациентам пожилого возраста. Из 7527 пациентов с ГИСО, ПКР (прогрессирующей и при адъювантной терапии) или ПНЭО, получавших Сутент, 32 % были в возрасте от 65 лет и 7 % — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет частота побочных реакций степени 3 или 4 была выше (67 %), чем у более молодых пациентов (60 %). В исследовании ГИСО 73 пациентов (30 %), получавших препарат Сутент, были в возрасте от 65 лет. В исследовании ПКР 152 пациентов (41 %), получавших препарат Сутент, были в возрасте от 65 лет. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и пациентами более молодого возраста. В исследовании ПНЭО 22 пациентов (27 %), получавших Сутент, были в возрасте от 65 лет. Клинические исследования препарата Сутент не включали достаточного количества пациентов с ПНЭО, чтобы определить, имеют ли пациенты в возрасте от 65 лет иной ответ на лечение, чем более молодые пациенты.

Печеночная недостаточность. При применении препарата Сутент пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени (класса A или B по классификации Чайлд–Пью) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение препарата Сутент больным с тяжелым (класс C по классификации Чайлд–Пью) нарушением функции печени не исследовалось.

Почечная недостаточность. При применении препарата Сутент пациентам без диализа с легкими (КК 50 – 80 мл/мин), умеренными (КК 30 – < 50 мл/мин) или тяжелыми (КК < 30 мл/мин) нарушениями функции почек не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с ТСПН, находящимся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и/или острой почечной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Факторы риска, связанные с нарушением функции почек/недостаточностью у пациентов, получавших сунитиниб, включали, помимо основного заболевания почечно-клеточного рака, пожилой возраст, сахарный диабет, основное нарушение функции почек, сердечную недостаточность, гипертензию, сепсис, дегидратацию/гиповолемию и рабдомиолиз. Безопасность продолжения лечения сунитинибом у пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не оценивалась. Сообщалось о случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома. Рекомендуется базовый анализ мочи, следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет развития или усиления протеинурии. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам с нефротическим синдромом.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 капсуле, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Обзор информации о рисках. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизм действия Сутента, он может вызвать вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Фармакодинамика»). Не существует никаких данных о беременных женщинах для информирования о риске, связанном с лекарственным средством. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенным эффектам (эмбриональным, черепно-лицевым и скелетным порокам развития), которые были, соответственно, в 5,5 и 0,3 раза большими по сравнению с таковыми при комбинированной AUC (комбинированная системная экспозиция сунитиниба плюс его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендуемую суточную дозу 50 мг. Следует предупредить женщин детородного возраста о потенциальном риске для плода. Ожидаемый фоновый риск возникновения основных врождённых пороков и выкидыша для указанных групп неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск появления врождённых пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США прогнозируемый фоновый риск основных врождённых пороков и выкидышей при клинически установленной беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно. Лактация. Нет информации о наличии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях, в 12 раз превышающих таковые в плазме крови. Из-за потенциальной возможности серьёзных побочных реакций у грудных детей женщинам, кормящим грудью, рекомендуется не кормить грудью во время лечения препаратом Сутент и не менее чем в течение 4 недель после приёма последней дозы. Мужчины и женщины детородного возраста. Сутент может вызвать вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Беременность»). Тестирование на беременность. Перед началом лечения препаратом Сутент необходимо проверить женщин детородного возраста на наличие беременности. Контрацепция. Женщины: следует посоветовать женщинам детородного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Сутент и по меньшей мере в течение 4 недель после приёма последней дозы. Мужчины: учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнёршам детородного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Сутент и в течение 7 недель после последней дозы. Бесплодие. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, Сутент может ухудшать фертильность мужчин и женщин.

Препарат Сутент оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения во время лечения сунитинибом.

Рекомендуемая доза при ГИСО и прогрессирующем ПКР. Рекомендуемая доза препарата Сутент при ГИСО и прогрессирующем ПКР составляет 50 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (схема 4/2) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сутент можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза при адъювантной терапии ПКР. Рекомендуемая доза препарата Сутент при адъювантной терапии ПКР составляет 50 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (схема 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Сутент можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза при ННПЖ. Рекомендуемая доза препарата Сутент при ННПЖ составляет 37,5 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сутент можно принимать независимо от приема пищи. Модификация дозы в случае возникновения побочных реакций Рекомендуемое снижение дозы препарата Сутент в случае возникновения побочных реакций приведено в таблице 7. В таблице 8 приведены рекомендуемые модификации дозирования препарата Сутент в случае возникновения побочных реакций. Таблица 7. Рекомендуемое снижение дозы препарата Сутент в случае возникновения побочных реакций Показание ГИСО ПКР ННПЖ Прогрессирующий ПКР Адъювантная терапия ПКР Первое снижение дозы 37,5 мг один раз в сутки 37,5 мг один раз в сутки 37,5 мг один раз в сутки 25 мг один раз в сутки Второе снижение дозы 25 мг один раз в сутки 25 мг один раз в сутки НЗ НЗ Таблица 8. Рекомендуемые модификации дозирования препарата Сутент в случае возникновения побочных реакций Побочная реакция Тяжесть Модификации дозирования препарата Сутент Гепатотоксичность (см. раздел «Особенности применения») Степень 3 · Прервать до облегчения до степени 0 – 1 или исходного уровня. · Возобновить применение в сниженной дозе. · Окончательно прекратить применение при рецидиве степени 3. Степень 4 · Окончательно прекратить применение. Сердечно-сосудистые заболевания (см. раздел «Особенности применения») Бессимптомная кардиомиопатия (фракция выброса левого желудочка более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если данные об исходном уровне отсутствуют) · Прервать до облегчения до степени 0 – 1 или исходного уровня. · Возобновить применение в сниженной дозе. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) с клиническими проявлениями · Окончательно прекратить применение. Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения») Степень 3 · Прервать до облегчения до степени 0 – 1 или исходного уровня. · Возобновить применение в сниженной дозе. Степень 4 · Окончательно прекратить применение. Случаи кровотечения (см. раздел «Особенности применения») Степени 3 или 4 · Прервать до облегчения до степени 0 – 1 или исходного уровня. · Возобновить применение в сниженной дозе или прекратить применение, в зависимости от тяжести и стойкости побочной реакции. Тромботическая микроангиопатия (см. раздел «Особенности применения») Любой степени · Окончательно прекратить применение. Протеинурия или нефротический синдром (см. раздел «Особенности применения») От 3 грамм белка в моче в течение 24 часов при отсутствии нефротического синдрома · Прервать до облегчения до степени 0 – 1 или исходного уровня. · Возобновить применение в сниженной дозе. Нефротический синдром или рецидивы протеинурии – от 3 грамм белка в моче в течение 24 часов, несмотря на снижение дозы · Окончательно прекратить применение. Дерматологическая токсичность. Мультиформная эритема (EM), синдром Стивенса–Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), некротический фасциит (см. раздел «Особенности применения») Любой степени · Окончательно прекратить применение. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения») Любой степени · Окончательно прекратить применение. Остеонекроз челюсти (см. раздел «Особенности применения») Любой степени · Безопасность возобновления применения препарата Сутент после заживления остеонекроза не установлена. · Возобновить применение в сниженной дозе или прекратить применение, в зависимости от тяжести и стойкости побочной реакции. Нарушение заживления ран (см. раздел «Особенности применения») Любой степени · Безопасность возобновления применения препарата Сутент после восстановления заживления ран не установлена. · Возобновить применение в сниженной дозе или прекратить применение, в зависимости от тяжести и стойкости побочной реакции. Модификация дозы при взаимодействии с лекарственными средствами Сильные ингибиторы CYP3A4 Выберите альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. В случае, если избежать одновременного применения лекарственного средства Сутент с сильным ингибитором CYP3A4 не удается, следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Сутент до минимальной (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): 37,5 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (схема 4/2) при ГИСО и ПКР или 25 мг перорально один раз в сутки при ННПЖ. Сильные индукторы CYP3A4 Выберите альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. В случае, если избежать одновременного применения лекарственного средства Сутент с сильным индуктором CYP3A4 не удается, следует рассмотреть возможность повышения дозы препарата Сутент до максимальной: 87,5 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (схема 4/2) при ГИСО и ПКР или 62,5 мг один раз в сутки при ННПЖ. При увеличении дозы следует внимательно следить за появлением признаков побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Модификация дозы для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе Пациентам с ТСЗП, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако, учитывая сниженную экспозицию препарата у пациентов с ТСЗП по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, последующие дозы могут постепенно увеличиваться не более чем в 2 раза на основании данных о безопасности и переносимости (см. раздел «Фармакодинамика»).

Безопасность и эффективность применения препарата Сутент детям не установлены.

Лечение передозировки препаратом Сутент должно состоять из общих поддерживающих мероприятий. Специфического антидота для передозировки препаратом Сутент не существует. Если имеются показания, выведение препарата, который не абсорбировался, должно быть достигнуто путём рвоты или промывания желудка. Были сообщения о случайной передозировке; эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности препарата Сутент или же без побочных реакций. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м 2) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, тремор головы, гипоактивность, выделения из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более длительного срока.

Наиболее важные серьёзные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением сунитиниба, — это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровотечения (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечения в дыхательных путях, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (отмечавшимся в ходе исследований с участием пациентов с почечноклеточной карциномой, гастроинтестинальными стромальными опухолями и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, расстройства со стороны пищеварительного тракта (то есть диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), изменение окраски кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. По мере продолжения лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочным реакциям на лекарственное средство относятся расстройства со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия). К явлениям с летальным исходом, которые были расценены как возможно связанные с сунитинибом, относятся полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть. Ниже приведен перечень побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, метастатическими почечноклеточными карциномами и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информация об этих побочных реакциях была взята из объединенных данных о 7115 пациентах. Побочные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Перечень также включает побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках клинических исследований в пострегистрационный период. Внутри каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке снижения серьезности. Частота определяется как очень часто ( ≥ 1/10), часто (от ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до < 1/100), редко (от ³ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации). Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований Инфекции и инвазии Часто: вирусные инфекции a , респираторные инфекционные заболевания b, *, абсцесс с, *, грибковые инфекции d , инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи e (и флегмона), сепсис f, * Нечасто: некротический фасциит*, бактериальные инфекции g Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения Часто: лимфопения Нечасто: панцитопения Редко: тромботическая микроангиопатия h, * Со стороны иммунной системы Нечасто: гиперчувствительность Редко: ангионевротический отек Со стороны эндокринной системы Очень часто: гипотиреоз Нечасто: гипертиреоз Редко: тиреоидит Со стороны метаболизма и пищеварения Очень часто: снижение аппетита i Часто: дегидратация, гипогликемия Редко: синдром лизиса опухоли* Со стороны психики Очень часто: бессонница Часто: депрессия Со стороны нервной системы Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкуса j Часто: периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия Нечасто: внутричерепное кровоизлияние*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака Редко: синдром обратимой задней энцефалопатии* Неизвестно: гипераммониемическая энцефалопатия Со стороны органов зрения Часто: периорбитальный отек, отек век, усиленное слезотечение Со стороны сердца Часто: ишемия миокарда k, *, снижение фракции выброса l Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда m, *, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме Редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа «пируэт» Со стороны сосудистой системы Очень часто: артериальная гипертензия Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия Нечасто: кровотечение из опухоли* Неизвестно: аневризмы и артериальная диссекция* Со стороны системы органов грудной клетки и средостения Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель Часто: эмболия легочной артерии*, плевральный выпот*, гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горле n (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа Нечасто: легочное кровотечение*, дыхательная недостаточность* Со стороны пищеварительного тракта Очень часто: стоматит o , боль в животе p , рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальное кровотечение, кровотечение из десен, язвы во рту, проктальгия, хейлит, геморрой, глоссодиния, боль во рту, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка Нечасто: желудочно-кишечная (и кишечная) перфорация q, *, панкреатит, анальная фистула, колит r Со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: печеночная недостаточность*, холецистит s, *, нарушение функции печени Редко: гепатит Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: изменение окраски кожи t , синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, высыпания u , изменение окраски волос, сухость кожи Часто: шелушение кожи, кожные реакции v , экзема, пузыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтей w Редко: мультиформная эритема*, синдром Стивенса – Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз* Со стороны опорно-двигательной системы и соединительных тканей Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине Часто: мышечно-скелетная боль, мышечные спазмы, миалгия, мышечная слабость Нечасто: остеонекроз челюсти, свищ* Редко: рабдомиолиз*, миопатия Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, хроматурия, протеинурия Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей Редко: нефротический синдром Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто: воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость x (и общая слабость), отек y (отек лица, отек и периферический отек), лихорадка Часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб Нечасто: нарушение заживления Лабораторные исследования Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы z , повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты в крови Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови __________________________________________________________________________________ *Включая летальные случаи. Объединены следующие термины: а Назофарингит и герпес полости рта. b Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей. c Абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс десен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, перирectalный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба. d Кандидоз пищевода и кандидоз полости рта. e Целлюлит и инфекции кожи. f Сепсис и септический шок. g Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит. h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром. i Снижение аппетита и анорексия. j Изменения вкусовых ощущений, потеря вкусовых ощущений и нарушения вкусовых ощущений. k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда. l Уменьшение/отклонение от нормы фракции выброса. m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда. n Боль во рту и горле, боль в горле и гортани. o Стоматит и афтозный стоматит. p Боль в животе, боль в нижних и верхних отделах живота. q Желудочно-кишечная перфорация и кишечная перфорация. r Колит и ишемический колит. s Холецистит и акалькулезный холецистит. t Желтушность кожи, изменение окраски кожи и нарушения пигментации. u Псориазиформный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь и зудящая сыпь. v Кожные реакции и заболевания кожи. w Поражение ногтей и изменение окраски ногтей. x Утомление и астения. y Отек лица, отек и периферический отек. z Повышение уровней амилазы. Описание отдельных побочных реакций Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальным исходом. Сообщалось о случаях некротического фасциита, в том числе перитонеального, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства системы крови и лимфатической системы. О снижении абсолютного числа нейтрофилов степеней тяжести 3 и 4 сообщалось соответственно у 10 % и 1,7 % пациентов в исследовании фазы 3 ГИСО, у 16 % и 1,6 % пациентов в исследовании фазы 3 ПКК и у 13 % и 2,4 % пациентов в исследовании фазы 3 ННЭО. Снижение числа тромбоцитов степеней тяжести 3 и 4 наблюдали соответственно у 3,7 % и 0,4 % пациентов в исследовании фазы 3 ГИСО, у 8,2 % и 1,1 % пациентов в фазе 3 мПКК и у 3,7 % и 1,2 % пациентов в исследовании фазы 3 ННЭО (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о кровотечениях у 18 % пациентов, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ГИСО, по сравнению с 17 % пациентов, получавших плацебо. У 39 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченной ПКК, наблюдали кровотечения по сравнению с 11 % пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5 %) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7 %) пациентами, получавшими ИФН-α, наблюдали кровотечения степени 3 или выше. У 26 % пациентов из получавших сунитиниб для лечения рефрактерной к цитокину ПКК наблюдали кровотечения. О кровотечениях, за исключением эпистаксиса, сообщалось у 21,7 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 ННЭО по сравнению с 9,85 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях примерно у 2 % пациентов с ГИСО наблюдали кровоизлияния из опухоли. Расстройства иммунной системы. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, в том числе ангионевротическом отеке (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны эндокринной системы. Сообщалось о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4 %), получавших сунитиниб, в 2 исследованиях рефрактерной к цитокину ПКК; у 61 пациента (16 %), получавших сунитиниб, и 3 пациентов (<1 %) в группе ИФН-α в исследовании ранее не леченной ПКК. Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) было зарегистрировано у 4 пациентов с рефрактерной к цитокину ПКК (2 %). В целом, 7 % пациентов с ПКК имели либо клинические, либо лабораторные данные о гипотиреозе, развившемся во время лечения. Приобретенный гипотиреоз наблюдался у 6,2 % пациентов с ГИСО, получавших сунитиниб, по сравнению с 1 % в группе плацебо. В исследовании фазы 3 ННЭО гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2 %), получавших сунитиниб, и у 1 пациента (1,2 %), получавшего плацебо. В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводили проспективный мониторинг функции щитовидной железы; Сутент не одобрен для лечения рака молочной железы. В 1 исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6 %), получавших сунитиниб, и у 3 (2,9 %) пациенток, получавших стандартное лечение. Повышение уровней ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. Не сообщалось о гипертиреозе у пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (1,0 %) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13 %) пациенток, получавших сунитиниб, и у 2 (0,8 %) пациенток, получавших капецитабин. Повышение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин. Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдался у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8 %) пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (0,4 %) пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были 1 – 2 степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов с ННЭО наблюдалась более высокая частота возникновения гипогликемии по сравнению с пациентами с метастатической ПКК и ГИСО. Однако большинство из этих побочных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением. Расстройства нервной системы. В клинических исследованиях сунитиниба и в период пострегистрационного применения было получено немного сообщений (<1 %), некоторые с летальным исходом, о субъектах с судорожными приступами и радиологических данных о синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Судорожные приступы наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии радиологических данных о метастазах в головной мозг (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения функции сердца. В клинических исследованиях сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥20 % и ниже нижней границы нормы примерно у 2 % пациентов с ГИСО, получавших сунитиниб, у 4 % пациентов с рефрактерной к цитокину ПКК и у 2 % пациентов с ГИСО, получавших плацебо. Эти отклонения ФВЛЖ не прогрессируют и часто улучшаются при продолжении лечения. В исследовании ранее не леченной ПКК у 27 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 15 % пациентов, получавших ИФН-α, наблюдали снижение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (<1 %), получавших сунитиниб, была диагностирована ХСН. У пациентов с ГИСО сообщалось о сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности или недостаточности левого желудочка: у 1,2 % – из группы применения сунитиниба, у 1 % – из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСО (N = 312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с препаратом, наблюдались у 1 % пациентов в каждой группе исследования (а именно, в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерной к цитокину ПКК у 0,9 % больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с препаратом, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченной ПКК 0,6 % из группы ИФН-α и 0 % из группы сунитиниба имели нарушения функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 ННЭО 1 (1 %) пациент, получавший сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с препаратом. Сосудистые нарушения Гипертензия В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии. Дозу сунитиниба снижали или его применение временно прекращали примерно у 2,7 % пациентов, у которых наблюдали гипертензию. У этих пациентов применение сунитиниба ни у кого не было прекращено окончательно. Серьезная гипертензия (>200 мм рт. ст. систолическое или 110 мм рт. ст. диастолическое давление) наблюдалась у 4,7 % пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно у 33,9 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченной ПКК, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших ИФН-α. Серьезную гипертензию наблюдали у 12 % пациентов, ранее не получавших лечения, и у <1 % пациентов, получавших ИФН-α. Гипертензия была зарегистрирована у 26,5 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 ННЭО, по сравнению с 4,9 % пациентов, получавших плацебо. О серьезной гипертензии сообщалось у 10 % пациентов с ННЭО, получавших сунитиниб, и у 3 % пациентов из группы плацебо. Венозная тромбоэмболия В клинических исследованиях ГИСО и ПКК сообщалось о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с препаратом, примерно у 1,0 % пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб. В исследовании фазы 3 ГИСО случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3 %), получавших сунитиниб, и ни у одного пациента из группы плацебо; 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени и 2 – 1 или 2 степени. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСО прекратили лечение после первого случая ТГВ. Тринадцать пациентов (3 %), получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ранее не леченной ПКК, и 4 пациентов (2 %) из 2 исследований рефрактерной к цитокину ПКК сообщали о венозной тромбоэмболии. Девять из этих пациентов имели эмболию легочной артерии; 1 – 2 степени и 8 – 4 степени. Восемь из этих пациентов имели ТГВ; 1 – 1 степени, 2 – 2 степени, 4 – 3 степени и 1 – 4 степени. Один пациент с эмболией легочной артерии в исследовании рефрактерной к цитокину ПКК прерывал терапию. У пациентов с ранее не леченной ПКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2 %) случаев венозной тромбоэмболии; у 1 пациента (<1 %) наблюдался ТГВ 3 степени, а у 5 пациентов (1 %) – эмболия легочной артерии, 4 степени. Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1,2 %) пациента группы сунитиниба и у 5 (6,1 %) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 ННЭО. Два из пациентов группы плацебо имели ТГВ: 1 – 2 степени и 1 – 3 степени. В регистрационных исследованиях ГИСО, ПКК, ННЭО не сообщалось о случаях с летальным исходом. Случаи с летальным исходом наблюдались в период пострегистрационного применения. Случаи тромбоэмболии легочной артерии наблюдали примерно у 3,1 % пациентов с ГИСО и примерно у 1,2 % пациентов с ПКК, получавших сунитиниб в исследованиях фазы 3. У пациентов с ННЭО, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3, не сообщалось об эмболии легочной артерии. Редкие случаи с летальным исходом наблюдали в период пострегистрационного применения. Пациенты с эмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба. У больных, получавших сунитиниб в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны легких (а именно: одышка, плевральный выпот, эмболия легочной артерии или отек легких) были зарегистрированы примерно у 17,8 % пациентов с ГИСО, примерно у 26,7 % пациентов с ПКК и у 12 % пациентов с ННЭО. Примерно у 22,2 % пациентов с солидными опухолями, включая ГИСО и ПКК, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны легких. Расстройства желудочно-кишечного тракта. Панкреатит наблюдался нечасто (<1 %) у пациентов, получавших сунитиниб для лечения ГИСО или ПКК. В исследовании фазы 3 ННЭО не сообщалось о панкреатите, связанном с препаратом (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях с летальным исходом у 0,98 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСО. Расстройства печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства кожи и подкожной ткани. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства опорно-двигательной системы и соединительных тканей. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из которых сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики. Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, которые в отдельных случаях приводили к смерти. У пациентов, получавших лечение препаратом Сутент, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно при наличии факторов риска развития остеонекроза челюсти (в частности, воздействие внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требующих инвазивного стоматологического вмешательства) (см. раздел «Особенности применения»). Лабораторные исследования. Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo) препарата в дозах, превышающих рекомендуемую дозу для человека, показали, что сунитиниб может угнетать процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT). Увеличение интервала QTc более чем на 500 мсек наблюдали у 0,5 %, а изменения относительно исходных значений более чем на 60 мсек наблюдали у 1,1 % из 450 пациентов с солидными опухолями; оба эти параметра признаны потенциально значимыми изменениями. Сунитиниб в концентрациях примерно вдвое выше терапевтических удлинял интервал QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фредерика). Удлинение интервала QTc изучали в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что сунитиниб влиял на интервал QTc (определяется как средняя изменение, скорректированное по плацебо, >10 мсек с 90 % доверительным интервалом [ДИ] верхняя граница >15 мсек) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc >500 мсек. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось в день 3 через 24 часов после получения дозы (то есть при терапевтической концентрации в плазме, ожидаемой после рекомендованной начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода неясно. По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или превышающим терапевтические концентрации препарата, ни у одного из пациентов в оцениваемой популяции или рандомизированных пациентов (ITT) не наблюдалось удлинения интервала QTc, которое бы считалось «тяжелым» (то есть ≥ 3 степени по Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений [CTCAE], версия 3.0). При терапевтических концентрациях в плазме максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF (скорректированного по формуле Фредерика) составляла 9 мсек (90 % ДИ: 15,1 мсек). При концентрациях примерно вдвое выше терапевтической максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF составляла 15,4 мсек (90 % ДИ: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), использованный в качестве позитивного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно исходного значения интервала QTcF в 5,6 мсек. Ни один субъект не подвергся воздействию на интервал QTc более чем 2 степени (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»). Долгосрочная безопасность при лечении ПКК Долгосрочную безопасность сунитиниба у пациентов с ПКК анализировали в 9 завершенных клинических исследованиях, проведенных в режимах терапии первой линии, рефрактерной к бевацизумабу и рефрактерной к цитокину лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14 %) получали лечение от 2 лет до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство нежелательных явлений, связанных с препаратом (НЯПП), первоначально развивались в первые 6 месяцев – 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами НЯПП. Дети Было проведено исследование фазы I по пероральному применению сунитиниба с повышением дозы с участием 35 пациентов, 30 из которых – пациенты детского возраста (в возрасте от 3 до 17 лет) и 5 – молодые взрослые пациенты (в возрасте от 18 до 21 года), с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, большинство реакций были тяжелыми (степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми побочными реакциями были токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость, повышение уровня АЛТ. Риск нежелательных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, ранее получавших облучение области сердца и применявших антрациклины, по сравнению с теми детьми, которые не получали такого лечения. Для группы пациентов, которым ранее не применяли антрациклины или не проводили облучение области сердца, была установлена максимальная переносимая доза. Адъювантная терапия ПКК Безопасность препарата Сутент оценивалась в S-TRAC, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенесшие нефрэктомию при ПКК, получали Сутент по 50 мг в сутки по графику 4/2 (n = 306) или плацебо (n = 304). Средняя продолжительность лечения составила 12,4 месяца (диапазон: 0,13−14,9) для препарата Сутент и 12,4 месяца (диапазон: 0,03−13,7) для плацебо. Отмена препарата из-за побочной реакции произошла у 28 % пациентов, получавших Сутент. Побочные реакции, приводящие к отмене препарата у > 2 % пациентов, включают ладонно-подошвенный синдром и утомление/астению. Перерыв в применении лекарственного средства наблюдался у 54 %, а снижение дозы – у 46 % пациентов, получавших Сутент. В таблице 9 обобщены побочные реакции в ходе S-TRAC. Таблица 9. Побочные реакции, о которых сообщали у ≥ 10 % пациентов с ПКК, получавших Сутент, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, в S-TRAC* Адъювантная терапия ПКК Побочная реакция СУТЕНТ (N = 306) Плацебо (N = 304) Все степени % Степень 3–4 % Все степени % Степень 3–4 % Любая побочная реакция 99 60 88 15 Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта Мукозит/стоматит а Диарея Тошнота Диспепсия Боль в животе b Рвота Запор 61 57 34 27 25 19 12 6 4 2 1 2 2 0 15 22 15 7 9 7 11 0 <1 0 0 <1 0 0 Системные Утомление/астения Локализованный отек с Лихорадка 57 18 12 8 < 1 < 1 34 < 1 6 2 0 0 Дерматологические Ладонно-подошвенный синдром Сыпь d Изменение окраски волос Обесцвечивание кожи/пожелтение кожи Сухость кожи 50 24 22 18 14 16 2 0 0 0 10 12 2 1 6 < 1 0 0 0 0 Сердечные Артериальная гипертензия e Отек/периферический отек 39 10 8 < 1 14 7 1 0 Неврологические Изменение вкусовых ощущений f Головная боль 38 19 < 1 < 1 6 12 0 0 Эндокринная система Гипотиреоз/повышенный ТТГ 24 < 1 4 0 Кровоизлияние/Кровотечение Случаи кровотечения, все части g 24 < 1 5 < 1 Метаболизм/питание Анорексия/снижение аппетита 19 < 1 5 0 Расстройства со стороны опорно-двигательной системы Боль в конечностях Артралгия 15 11 < 1 < 1 7 10 0 0 * Общие критерии терминологии для побочных реакций (CTCAE), версия 3.0. Сокращения: ПР – побочные реакции; N – количество пациентов; ПКК – почечноклеточная карцинома. a Включает воспаление слизистой оболочки, афтозный стоматит, язвы слизистой оболочки ротовой полости, язву языка, боль в ротоглотке и боль в ротовой полости. b Включает боль в животе, боль внизу живота и боль в верхней части живота. c Включает локализованный отек, отек лица, отек век, отек зоны вокруг глаз, припухлость лица и глаз. d Включает дерматит, псориазиформный дерматит, шелушащуюся сыпь, сыпь на половых органах, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, патологическую сыпь и зудящую сыпь. e Включает гипертензию, повышение артериального давления, систолического артериального давления, диастолического артериального давления и гипертонический криз. f Включает агевзию, гипогевзию и дисгевзию. g Включает epistaxis, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, отхаркивание кровью, анальное кровотечение, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, гематурию. Побочные реакции степени 4 у пациентов, получавших Сутент, включали ладонно-подошвенный синдром (1%), утомление (< 1 %), боль в животе (< 1 %), стоматит (< 1 %) и пирексию (< 1 %). Изменения в лабораторных показателях степени 3–4, возникшие у ≥ 2 % пациентов, получавших Сутент, включали нейтропению (13 %), тромбоцитопению (5 %), лейкопению (3 %), лимфопению (3 %), повышенную аланинаминотрансферазу (2 %), повышенную аспартатаминотрансферазу (2 %), гипергликемию (2 %) и гиперкалиемию (2 %). Опыт пострегистрационного применения Нижеуказанные побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения препарата Сутент. Поскольку сообщения об этих реакциях направляются добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией препарата. Расстройства системы крови и лимфатической системы: кровотечение, связанное с тромбоцитопенией*. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: эзофагит. Нарушения функции гепатобилиарной системы: холецистит, в том числе некалькулезный холецистит. Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек. Инфекции и инвазии: серьезная инфекция (с нейтропенией или без нее)*. Инфекции, наиболее часто наблюдающиеся при применении препарата Сутент, включают инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и сепсис/септический шок. Расстройства со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: образование фистул, иногда связанное с некрозом и/или регрессией опухоли*; миопатия и/или рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее*. Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек и/или почечная недостаточность*. Расстройства со стороны дыхательной системы: тромбоэмболия легочной артерии*, плевральный выпот*. Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: гангренозная пиодермия, в том числе с положительной реакцией на отмену препарата. Сосудистые нарушения: артериальные (в том числе аортальные) аневризмы, расслоения* и разрывы*; артериальные тромбоэмболические явления*. Наиболее частые явления включали острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку и ишемический инсульт. Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата: нарушения заживления ран. *включая некоторые летальные случаи Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Пфайзер Италия С.р.л. / Pfizer Italia S.r.l. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Локалита Марино дель Тронто – 63100 Асколи Пичено (АП), Италия / Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.