Сунітиніб-Тева 25 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Сунитиниб-Тева (Sunitinib - Teva)

действующее вещество: сунитиниб; 1 капсула твёрдая содержит сунитиниба 12,5 мг или 25 мг, или 50 мг; вспомогательные вещества: содержимое капсулы: маннит (Е 421), повидон К 25, натрия кроскармеллоза, магния стеарат; оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид жёлтый (Е 172).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: капсулы твёрдые по 12,5 мг: твёрдая желатиновая капсула с непрозрачной крышечкой умеренно-оранжевого цвета и непрозрачным корпусом умеренно-оранжевого цвета с надписью «12.5» чернилами чёрного цвета на крышечке; капсулы твёрдые по 25 мг: твёрдая желатиновая капсула с непрозрачной крышечкой светло-оранжевого цвета и непрозрачным корпусом умеренно-оранжевого цвета с надписью «25» чернилами чёрного цвета на крышечке; капсулы твёрдые по 50 мг: твёрдая желатиновая капсула с непрозрачной крышечкой светло-оранжевого цвета и непрозрачным корпусом светло-оранжевого цвета с надписью «50» чернилами чёрного цвета на крышечке.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX L01E X01.

Фармакодинамика Сунитиниб ингибирует многие рецепторы тирозинкиназы (RTKs), участвующие в росте опухоли, неоангиогенезе, а также метастазировании рака. Сунитиниб является ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора роста стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET). Основной метаболит проявляет активность, подобную таковой сунитиниба, что было подтверждено результатами биохимического и клеточного анализа. Фармакокинетика Фармакокинетика сунитиниба оценивалась у 135 здоровых добровольцев и 266 пациентов с солидными опухолями. Фармакокинетические параметры были подобными во всех группах пациентов с солидными опухолями, которые исследовались, и у здоровых добровольцев. При дозах в диапазоне 25–100 мг площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) и С max увеличивались пропорционально дозе. При многократном ежедневном приёме сунитиниба наблюдали его 3–4-кратное накопление, тогда как основной активный метаболит накапливался 7–10-кратно. Равновесная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита достигается в течение 10–14 дней. На 14 день применения комбинированная концентрация сунитиниба и его активного метаболита в плазме крови составляет 62,9–101 нг/мл, что является целевой концентрацией, которая, согласно данным доклинических исследований, подавляет фосфорилирование рецепторов in vitro и вызывает прекращение/уменьшение роста опухоли in vivo. Основной активный метаболит составляет от 23 % до 37 % общей концентрации. При многократном ежедневном применении или при повторных циклах в схемах дозирования фармакокинетика сунитиниба или основного активного метаболита существенно не меняется. Абсорбция После перорального применения сунитиниба C max обычно достигается через 6–12 часов (время до достижения максимальной концентрации (t max)). Пища не влияет на биодоступность сунитиниба. Распределение Связывание сунитиниба и его основного активного метаболита с белками плазмы крови человека в условиях in vitro составляло соответственно 95 % и 90 %, без явной зависимости от концентрации. Кажущийся объём распределения (V d) был значительным, на уровне 2230 л, что свидетельствует о распределении в тканях. Метаболические взаимодействия Рассчитанные in vitro значения Ki для всех исследованных изоформ цитохрома Р450 (CYP) (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11) свидетельствуют, что сунитиниб и его основной активный метаболит вероятнее всего не индуцируют в какой-либо клинически значимой степени метаболизм других действующих веществ, которые могут метаболизироваться этими ферментами. Биотрансформация Сунитиниб в основном метаболизируется изоформой CYP3A4 с образованием его основного активного метаболита дезэтилсунитиниба, который проходит дальнейшие метаболические превращения под действием этого же изофермента. Следует избегать сопутствующего применения сунитиниба с мощными индукторами или ингибиторами CYP3A4 из-за возможности изменения уровня сунитиниба в плазме крови (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Выведение Выведение происходит главным образом с калом (61 %), почками выводятся 16 % принятой дозы в виде неизменённого действующего вещества и метаболитов. Сунитиниб и его основной активный метаболит были основными веществами, обнаруженными в плазме, моче и кале, в количестве соответственно 91,5 %, 86,4 % и 73,8 % от радиоактивно меченых объединённых образцов. Второстепенные метаболиты выявлялись в моче и кале, но обычно отсутствовали в плазме. Общий клиренс при пероральном применении (CL/F) составлял 34–62 л/ч. После перорального применения здоровыми добровольцами период полувыведения сунитиниба и его основного активного дезэтилметаболита составлял около 40–60 ч и 80–110 ч соответственно. Применение одновременно с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (BCRP) В условиях in vitro сунитиниб является субстратом эффлюксного транспортера BCRP. В исследовании А6181038 одновременное применение ингибитора BCRP гефитиниба не привело к клинически значимому изменению C max и AUC сунитиниба или суммы сунитиниба и метаболита (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом многоцентровом открытом исследовании 1/2 фазы изучались безопасность/переносимость, максимально переносимая доза и противоопухолевая активность сунитиниба в комбинации с гефитинибом у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой (ПКК). Фармакокинетика гефитиниба (250 мг в сутки) и сунитиниба (37,5 мг [когорта 1, n=4] или 50 мг [когорта 2, n=7] в сутки в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недель) при сопутствующем применении изучалась как второстепенная цель исследования. Изменения фармакокинетических параметров сунитиниба не имели клинического значения и не свидетельствовали о каком-либо взаимодействии между препаратами исследования, однако, учитывая относительно небольшое количество участников исследования (то есть N=7+4) и межиндивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров умеренной и большой степени, необходимо с осторожностью интерпретировать результаты этого исследования относительно фармакокинетического взаимодействия между препаратами. Особые группы пациентов Печеночная недостаточность. Сунитиниб и его основной метаболит преимущественно метаболизируются в печени. Системная экспозиция сунитиниба в организме после приёма однократной дозы была подобна у пациентов с легкой или умеренной (класс А и В по шкале Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией печени. Применение сунитиниба пациентам с тяжёлой (класс С по шкале Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью не изучалось. Из исследований с участием пациентов с онкологическими патологиями исключались те, у которых показатели АЛТ или АСТ были > 2,5 × ВГН (верхняя граница нормы) или > 5,0 × ВГН, если такое повышение вызвано метастазами в печень. Почечная недостаточность. Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал, что клиренс креатинина (CLcr) в пределах исследуемого диапазона (42–347 мл/мин) не влиял на кажущийся общий клиренс сунитиниба (CL/F). Системная экспозиция сунитиниба в организме после применения однократной дозы была подобна у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и пациентов с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин). Хотя сунитиниб и его основной метаболит не выводятся во время гемодиализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, наблюдалось уменьшение общего количества в организме сунитиниба на 47 %, а его основного метаболита — на 31 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Масса тела, функциональный статус. Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных продемонстрировал отсутствие необходимости коррекции начальной дозы в зависимости от массы тела или функционального статуса по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG). Пол. Имеющиеся данные свидетельствуют, что кажущийся общий клиренс (CL/F) сунитиниба у женщин может быть примерно на 30 % ниже, чем у мужчин, однако эта разница не требует коррекции начальной дозы.

Опыт применения сунитиниба у детей ограничен (см. раздел «Способ применения и дозы»). Завершены популяционные фармакокинетические анализы объединённых данных, полученных у взрослых пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) и солидными опухолями, а также у детей с солидными опухолями. Были проведены последовательные анализы независимых переменных на моделях, чтобы оценить влияние возраста и размера тела (общая масса тела или площадь поверхности тела) и других ковариат на важные фармакокинетические параметры сунитиниба и его активного метаболита. Из исследованных переменных, связанных с возрастом и массой тела, возраст был важной ковариатой для видимого клиренса сунитиниба (чем меньше возраст ребёнка, тем ниже видимый клиренс). Аналогично площадь поверхности тела была важной ковариатой для видимого клиренса активного метаболита (чем меньше площадь поверхности тела, тем ниже видимый клиренс). Кроме того, комплексный популяционный фармакокинетический анализ объединённых данных 3 исследований с участием детей (2 из них включали пациентов детского возраста с солидными опухолями и 1 — с ГИСО; возраст: 6–11 лет и 12–17 лет) показал, что исходная площадь поверхности тела была важной ковариатой для видимого клиренса сунитиниба и его активного метаболита. Исходя из результатов этого анализа, ожидается, что доза приблизительно 20 мг/м² 2 ежедневно обеспечит у детей с площадью поверхности тела 1,10–1,87 м² 2 уровень сунитиниба и его активного метаболита в плазме, сопоставимый (от 75 до 125 % AUC) с уровнем у взрослых с ГИСО, получающих сунитиниб ежедневно в дозе 50 мг по схеме 4/2 (AUC 1233 нг·ч/мл). Начальная доза сунитиниба, применявшаяся в исследованиях с участием детей, составляла 15 мг/м² 2 (исходя из максимальной переносимой дозы, определённой в исследовании 1 фазы с повышением дозы), и была повышена для детей с ГИСО до 22,5 мг/м² 2, а затем до 30 мг/м² 2 (без превышения общей дозы 50 мг в сутки) в соответствии с показателями индивидуальной безопасности/переносимости у пациентов. Кроме того, согласно опубликованным данным о пациентах детского возраста с ГИСО, расчётная начальная доза препарата составляла от 16,6 мг/м² 2 до 36 мг/м² 2 с повышением до 40,4 мг/м² 2 (без превышения общей дозы 50 мг в сутки). Клинические характеристики.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) Сунитиниб-Тева показан для лечения неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей у взрослых после неэффективной терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости. Метастатическая почечно-клеточная карцинома (мПКК) Сунитиниб-Тева показан для лечения прогрессирующей/метастатической почечно-клеточной карциномы у взрослых. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭОПЖ) Сунитиниб-Тева показан для лечения прогрессирующих неоперабельных или метастатических хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых.

Повышенная чувствительность к сунитинибу или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

Исследования по изучению взаимодействия проводились только с участием взрослых. Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови Влияние ингибиторов CYP 3 A 4 У здоровых добровольцев одновременное применение однократной дозы сунитиниба с мощным ингибитором CYP 3 A 4 кетоконазолом приводило к повышению комбинированных значений [сунитиниб + основной метаболит] максимальной концентрации ( C max ) и площади под фармакокинетической кривой ( AUC 0–∞ ) на 49 % и 51 % соответственно. При применении сунитиниба с мощными ингибиторами CYP 3 A 4 (например, ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, грейпфрутовым соком) возможно повышение концентраций сунитиниба. Поэтому следует избегать одновременного применения с ингибиторами CYP 3 A 4 или рассмотреть возможность использования альтернативного сопутствующего лекарственного средства, которое не ингибирует вовсе или минимально ингибирует активность CYP 3А4. Если это невозможно, может возникнуть необходимость в снижении дозы сунитиниба до минимальной, составляющей 37,5 мг в сутки для лечения ГИСО и мРНКП и 25 мг в сутки для лечения НЖКТ-стромальных опухолей при обеспечении тщательного мониторинга переносимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние ингибиторов белка резистентности рака молочной железы ( BCRP ) Имеются ограниченные клинические данные о взаимодействии между сунитинибом и ингибиторами BCRP , вероятность взаимодействия между сунитинибом и другими ингибиторами BCRP не может исключаться. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме Влияние индукторов CYP 3 A 4 У здоровых добровольцев применение однократной дозы сунитиниба одновременно с индуктором CYP 3 A 4 рифампицином привело к снижению комбинированных значений [сунитиниб + основной метаболит] C max и AUC 0–∞ на 23 % и 46 % соответственно. При применении сунитиниба с мощными индукторами CYP 3 A 4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой [ Hypericum perforatum ] ) возможно снижение концентрации сунитиниба. Поэтому следует избегать одновременного применения с индукторами CYP 3 A 4 или рассмотреть возможность выбора альтернативного сопутствующего лекарственного средства, которое не индуцирует вовсе или минимально индуцирует активность CYP 3А4. Если это невозможно, может возникнуть необходимость в пошаговом увеличении дозы сунитиниба по 12,5 мг (до 87,5 мг в сутки для лечения ГИСО и мРНКП и 62,5 мг в сутки для лечения НЖКТ-стромальных опухолей) при обеспечении тщательного мониторинга переносимости (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует избегать одновременного применения лекарственного средства с мощными индукторами CYP3A4, поскольку возможно снижение концентрации сунитиниба в плазме крови. Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 из-за возможности повышения концентрации сунитиниба в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушения со стороны кожи и тканей Пациентов следует предупредить о возможности обесцвечивания волос или кожи во время лечения сунитинибом. К другим вероятным дерматологическим нарушениям относятся сухость, утолщение или растрескивание кожи, образование пузырьков или высыпаний на ладонях и подошвах. Вышеуказанные реакции были некумулятивными, обычно обратимыми и, как правило, не требовали прекращения лечения. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, обычно обратимой, исчезавшей после прекращения применения сунитиниба. Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, в том числе о случаях мультиформной эритемы (МЭ), симптомах, характерных для синдрома Стивенса — Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН), некоторые из которых были летальными. При появлении признаков или симптомов ССД, ТЭН или МЭ (например, прогрессирующие высыпания на коже, часто с пузырями, или поражения слизистых оболочек) лечение сунитинибом следует прекратить. При подтверждении диагноза ССД или ТЭН лечение не возобновляют. В отдельных случаях при подозрении на МЭ наблюдалась переносимость возобновленной терапии сунитинибом в более низких дозах после исчезновения реакции; некоторые пациенты также получали сопутствующую терапию кортикостероидами или антигистаминными средствами (см. раздел «Побочные реакции»). Кровоизлияния и кровотечения из опухолей К геморрагическим нарушениям, иногда с летальными исходами, о которых сообщалось в клинических исследованиях с применением сунитиниба и при пострегистрационном надзоре, относились желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей, мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг (см. раздел «Побочные реакции»). К методам рутинной оценки геморрагических нарушений должны относиться общий клинический анализ крови и физикальное обследование. Носовые кровотечения были наиболее частой геморрагической побочной реакцией, о которой сообщали почти половина пациентов с солидными опухолями, у которых наблюдались геморрагические нарушения. В отдельных случаях носовые кровотечения были тяжелыми, но очень редко приводили к летальным исходам. Сообщалось о случаях кровотечений из опухоли, иногда связанных с некрозом опухоли; некоторые из этих геморрагических событий были летальными. Кровотечения из опухоли могут возникать внезапно, и у пациентов с опухолями легких могут проявляться в виде тяжелых, опасных для жизни кровохарканий или легочных кровотечений. Случаи легочных кровотечений, некоторые из которых были летальными, наблюдались в клинических исследованиях и в период пострегистрационного надзора у пациентов, получавших лечение сунитинибом по поводу мРКР, ГИСО или рака легких. Сунитиниб не одобрен для применения пациентами с раком легких. Пациенты, получающие сопутствующую терапию антикоагулянтами (например, варфарином, аценокумаролом), могут периодически проходить мониторинг показателей общего клинического анализа крови (тромбоцитов), факторов коагуляции (ПИ/МНО) и физикальное обследование. Желудочно-кишечные расстройства К побочным реакциям со стороны желудочно-кишечного тракта, о которых сообщалось наиболее часто, относились диарея, тошнота/рвота, боль в животе, диспепсия и стоматит/боль в ротовой полости; также сообщалось о случаях эзофагита (см. раздел «Побочные реакции»). Поддерживающая терапия при побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта может включать лекарственные средства, обладающие противорвотными, противодиарейными или антацидными свойствами. Сообщалось о серьезных, иногда летальных осложнениях со стороны желудочно-кишечной системы, в том числе о перфорации органов желудочно-кишечного тракта, у пациентов со злокачественными опухолями интраабдоминальной локализации, получавших лечение сунитинибом. Артериальная гипертензия Сообщалось о развитии артериальной гипертензии во время применения сунитиниба, в том числе тяжелой формы (систолическое давление > 200 мм рт. ст. или диастолическое давление > 110 мм рт. ст.). Необходимо провести скрининг пациентов на наличие артериальной гипертензии с обеспечением надлежащего контроля состояния. Рекомендуется временно прервать лечение пациентов с тяжелой артериальной гипертензией, не контролируемой медикаментозными средствами. Лечение может быть возобновлено после установления надлежащего контроля над артериальной гипертензией (см. раздел «Побочные реакции»). Гематологические нарушения Сообщалось о снижении абсолютного количества нейтрофилов и снижении количества тромбоцитов во время лечения сунитинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Вышеупомянутые явления были некумулятивными, обычно обратимыми и, как правило, не приводили к прекращению лечения. Ни одно из таких явлений в исследованиях 3 фазы не было летальным, однако в пострегистрационный период изредка поступали сообщения о гематологических нарушениях с летальными исходами, в том числе кровотечения, связанные с тромбоцитопенией, и нейтропенические инфекции. Случаи анемии наблюдались на ранних и поздних этапах терапии сунитинибом. У пациентов, получающих лечение сунитинибом, необходимо в начале каждого цикла лечения определять показатели общего клинического анализа крови (см. раздел «Побочные реакции»). Сердечные нарушения У пациентов, получавших лечение сунитинибом, сообщалось о сердечно-сосудистых нарушениях, в том числе сердечной недостаточности, кардиомиопатии, снижении фракции выброса левого желудочка до показателей, выходящих за пределы нижней границы нормы, миокардите, ишемии миокарда и инфаркте миокарда, в отдельных случаях летальных. Эти данные свидетельствуют, что сунитиниб повышает риск кардиомиопатии. У пациентов, получавших препарат, не было выявлено каких-либо особых дополнительных факторов риска развития кардиомиопатии, индуцированной сунитинибом, кроме специфических эффектов, обусловленных препаратом. Следует с осторожностью применять сунитиниб пациентам с повышенным риском развития вышеназванных нарушений или наличием таких нарушений в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, у которых наблюдались сердечные нарушения в течение 12 месяцев до начала лечения сунитинибом, в том числе инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), аортокоронарное шунтирование или шунтирование периферических артерий, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия легочной артерии, исключались из клинических исследований сунитиниба. Неизвестно, повышается ли у пациентов с такими сопутствующими нарушениями риск развития дисфункции левого желудочка, связанной с применением сунитиниба. Врачам рекомендуется оценивать соотношение между этим риском и потенциальной пользой от применения сунитиниба. Необходимо обеспечить тщательный мониторинг клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения сунитинибом, особенно у пациентов с факторами риска сердечных нарушений и/или ишемической болезнью сердца в анамнезе. Следует рассмотреть возможность определения ФВЛЖ на исходном этапе и периодически в течение лечения сунитинибом. У пациентов без факторов риска сердечных нарушений необходимо рассмотреть возможность определения фракции выброса на исходном этапе. При наличии клинических проявлений застойной сердечной недостаточности рекомендуется отменить сунитиниб. У пациентов без клинических признаков застойной сердечной недостаточности с фракцией выброса < 50 % и > 20 % ниже исходного уровня применение сунитиниба следует прекратить и/или уменьшить его дозу. Удлинение интервала QT У пациентов, получавших сунитиниб, наблюдалось удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Удлинение интервала QT может приводить к повышению риска развития желудочковых аритмий, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Следует с осторожностью применять сунитиниб пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе, пациентам, принимающим антиаритмические препараты или лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT, пациентам с соответствующими предсуществующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушением электролитного баланса. Нужно ограничить применение сунитиниба одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 из-за возможного повышения концентрации сунитиниба в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Венозные тромбоэмболии У пациентов, получавших сунитиниб, сообщалось о связанных с лечением венозных тромбоэмболических явлениях, в том числе о тромбозе глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (см. раздел «Побочные реакции»). В пострегистрационный период сообщалось о случаях тромбоэмболии легочной артерии с летальными исходами. Артериальные тромбоэмболии У пациентов, получавших лечение сунитинибом, возникали случаи артериальных тромбоэмболических явлений, иногда с летальными исходами. К наиболее распространенным явлениям относились острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и ишемический инсульт. Факторы риска, связанные с артериальными тромбоэмболиями, помимо основной злокачественной патологии и возраста ≥ 65 лет, включают артериальную гипертензию, сахарный диабет и предшествующую тромбоэмболическую болезнь. Аневризмы и расслоения артерий Использование ингибиторов сигнального пути VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом лечения сунитинибом необходимо тщательно оценить вероятность этих нарушений у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе. Тромботическая микроангиопатия (ТМА) Диагноз ТМА, в том числе тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), иногда приводящий к почечной недостаточности или летальному исходу, следует учитывать при возникновении гемолитической анемии, тромбоцитопении, утомляемости, флуктуации неврологических проявлений, нарушения функции почек и лихорадки. Пациентам, у которых развивается ТМА, терапию сунитинибом следует прекратить, и требуется немедленное лечение. После прекращения лечения наблюдается обратимый эффект ТМА (см. раздел «Побочные реакции»). Дисфункция щитовидной железы Всем пациентам в начале лечения рекомендуется проводить лабораторное исследование функции щитовидной железы. Пациенты с уже существующим гипотиреозом или гипертиреозом должны получать стандартное лечение до начала применения сунитиниба. Во время лечения сунитинибом рутинный мониторинг функции щитовидной железы необходимо выполнять каждые 3 месяцев. Кроме того, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы во время лечения, а в случае возникновения любых признаков и/или симптомов, которые могут свидетельствовать о дисфункции щитовидной железы, необходимо проверить лабораторные показатели функции щитовидной железы согласно клиническим показаниям. Пациенты, у которых развилась дисфункция щитовидной железы, должны получать лечение по стандартным схемам. Случаи гипотиреоза наблюдались на начальных и поздних этапах лечения сунитинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Панкреатит У пациентов с различными солидными опухолями, получавших сунитиниб, наблюдалось повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось признаками или симптомами панкреатита у пациентов с различными солидными опухолями (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о случаях серьезных нарушений со стороны поджелудочной железы, некоторые из которых были летальными. При наличии симптомов панкреатита необходимо прекратить применение сунитиниба и обеспечить надлежащее поддерживающее лечение. Гепатотоксичность У пациентов, получавших лечение сунитинибом, наблюдалась гепатотоксичность. Случаи печеночной недостаточности, некоторые из которых были летальными, отмечались у < 1 % пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб. Необходимо проводить мониторинг функциональных проб печени (уровни АЛТ, АСТ, билирубина) перед началом лечения, во время каждого цикла терапии и в соответствии с клиническими показаниями. При наличии признаков или симптомов печеночной недостаточности следует отменить сунитиниб и обеспечить надлежащее поддерживающее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Функция почек Сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и/или острой почечной недостаточности, иногда с летальными исходами. К факторам риска, связанным с нарушением функции почек/почечной недостаточностью у пациентов, получавших сунитиниб, помимо основного заболевания — почечноклеточной карциномы — относятся пожилой возраст, сахарный диабет, существующее нарушение функции почек, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сепсис, обезвоживание/гиповолемия и рабдомиолиз. Безопасность продолжения лечения сунитинибом у пациентов с умеренной или тяжелой протеинурией системно не изучалась. Сообщалось о случаях протеинурии и единичных случаях нефротического синдрома. Рекомендуется проводить исследование мочи на исходном этапе и контролировать пациентов на возникновение или ухудшение протеинурии. У пациентов с нефротическим синдромом лечение сунитинибом следует отменить. Фистулы При образовании фистул лечение сунитинибом необходимо прекратить. Информация о продолжении применения сунитиниба у пациентов с фистулами ограничена (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушения заживления ран Сообщалось о случаях нарушения заживления ран во время лечения сунитинибом. Официальные клинические исследования по изучению влияния сунитиниба на заживление ран не проводились. В целях профилактики рекомендуется временно прекратить лечение сунитинибом пациентов, которым выполняются крупные хирургические вмешательства. Клинический опыт относительно времени возобновления терапии после крупных хирургических вмешательств ограничен. Поэтому решение о возобновлении терапии сунитинибом после крупных хирургических вмешательств следует принимать, исходя из клинической оценки нормализации состояния после операции. Остеонекроз челюсти (ОНЧ) У пациентов, получавших лечение сунитинибом, сообщалось о случаях ОНЧ. Большинство таких случаев наблюдалось у пациентов, которые до начала лечения сунитинибом или одновременно получали внутривенно бисфосфонаты, для которых ОНЧ является идентифицированным риском. Поэтому следует с осторожностью применять одновременно или последовательно сунитиниб и внутривенные бисфосфонаты. Инвазивные стоматологические процедуры также являются идентифицированным фактором риска. Перед началом лечения сунитинибом необходимо рассмотреть возможность проведения стоматологического обследования и надлежащих профилактических процедур. По возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур пациентам, ранее получавшим или получающим внутривенно бисфосфонаты (см. раздел «Побочные реакции»). Гиперчувствительность/ангионевротический отек При возникновении ангионевротического отека вследствие гиперчувствительности лечение сунитинибом необходимо прекратить и оказать стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»). Судорожные припадки В клинических исследованиях сунитиниба и в пострегистрационный период сообщалось о случаях судорожных припадков. Пациенты с судорожными припадками и признаками/симптомами, характерными для синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как гипертензия, головная боль, снижение концентрации внимания, ухудшение умственной функции и потеря зрения, в том числе корковая слепота, нуждаются в контроле и медицинской терапии, включая контроль артериальной гипертензии. Рекомендуется временно прекратить применение сунитиниба. После купирования приступа лечение может быть возобновлено по решению врача (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром лизиса опухоли (СЛО) Случаи СЛО, иногда летальные, редко наблюдались в клинических исследованиях и в пострегистрационный период у пациентов, получавших лечение сунитинибом. К факторам риска СЛО относятся высокая опухолевая нагрузка, существующая хроническая почечная недостаточность, олигурия, обезвоживание, артериальная гипотензия и кислая реакция мочи. Следует обеспечить тщательный мониторинг состояния таких пациентов и лечение по клиническим показаниям, а также рассмотреть возможность профилактической гидратации. Инфекции Сообщалось о серьезных инфекциях, с нейтропенией или без, в том числе некоторых с летальными исходами. Известны редкие случаи некротического фасциита, в том числе промежности, иногда летальные (см. раздел «Побочные реакции»). Терапию сунитинибом следует прекратить при возникновении у пациентов некротического фасциита и немедленно начать надлежащее лечение. Гипогликемия У пациентов, получавших лечение сунитинибом, сообщалось о снижении уровня глюкозы в крови, что в некоторых случаях сопровождалось клиническими симптомами и требовало госпитализации из-за потери пациентом сознания. При симптомной гипогликемии лечение сунитинибом следует временно прекратить. Необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом для определения необходимости в коррекции дозы антидиабетических препаратов для минимизации риска гипогликемии (см. раздел «Побочные реакции»). Гипераммониемическая энцефалопатия При применении сунитиниба наблюдалась гипераммониемическая энцефалопатия (см. раздел «Побочные эффекты»). У пациентов, у которых развивается летаргия неясной природы или меняется психическое состояние, следует измерить уровень аммиака и начать соответствующее клиническое лечение. Натрий Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 капсуле твердой, то есть практически не содержит натрия.

Контрацепция для мужчин и женщин. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать пользоваться эффективными средствами контрацепции и избегать беременности в период лечения сунитинибом. Беременность. Исследования с применением сунитиниба беременным женщинам не проводились. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, в том числе пороки развития плода. Сунитиниб не следует применять беременным и женщинам, не использующим эффективные средства контрацепции, за исключением случаев, когда потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода. Если лекарственный препарат применяется в период беременности или если пациентка забеременеет во время лечения сунитинибом, её следует проинформировать о возможных рисках для плода. Грудное вскармливание. Сунитиниб и/или его метаболиты выделяются в молоко крыс. Неизвестно, выделяется ли сунитиниб или его основной активный метаболит в грудное молоко человека. Поскольку активные вещества, как правило, выделяются в грудное молоко человека и, учитывая возможность возникновения серьёзных побочных реакций у младенцев, женщины должны прекратить грудное вскармливание во время лечения сунитинибом. Фертильность. Доклинические данные свидетельствуют, что фертильность мужчин и женщин может нарушаться вследствие лечения сунитинибом.

Сунитиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Необходимо предупредить пациентов о возможности возникновения у них головокружения во время лечения сунитинибом.

Лечение сунитинибом должен назначать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Лекарственное средство применяется перорально, может приниматься независимо от приёма пищи. В случае пропуска приёма дозы не следует применять дополнительную дозу. Необходимо принять обычную назначенную дозу на следующий день. Рекомендуемая доза при ГИСО и мПРПК При ГИСО и мПРПК рекомендуемая доза Сунитиниба-Тева составляет 50 мг перорально один раз в сутки в течение 4 недель с последующим перерывом продолжительностью 2 недели (схема «4/2»). Полный цикл лечения составляет 6 недель. Рекомендуемая доза при НЖКТ-ОО При НЖКТ-ОО рекомендуемая доза Сунитиниба-Тева составляет 37,5 мг перорально один раз в сутки без запланированного перерыва в лечении. Коррекция дозы Безопасность и переносимость. При ГИСО и мПРПК возможно проведение модификации дозы с постепенным увеличением/уменьшением на 12,5 мг в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости. Суточная доза не должна превышать 75 мг и не должна быть меньше 25 мг. При НЖКТ-ОО возможно проведение модификации дозы с пошаговым увеличением/уменьшением каждый раз на 12,5 мг в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости. Максимальная доза, использовавшаяся в исследовании НЖКТ-ОО 3 фазы, составляла 50 мг в сутки. Может возникнуть необходимость во временном прекращении терапии с учётом индивидуальных показателей безопасности и переносимости. Ингибиторы/индукторы CYP3A4. Следует избегать одновременного применения сунитиниба с мощными индукторами CYP3A4, такими как рифампицин (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если это невозможно, может возникнуть необходимость в поэтапном повышении дозы сунитиниба каждый раз на 12,5 мг (до 87,5 мг в сутки при ГИСО и мПРПК и до 62,5 мг в сутки при НЖКТ-ОО) с обеспечением тщательного мониторинга переносимости. Следует избегать одновременного применения сунитиниба с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если это невозможно, может возникнуть необходимость в снижении дозы сунитиниба до минимальной — 37,5 мг в сутки при ГИСО и мПРПК и до 25 мг в сутки при НЖКТ-ОО с обеспечением тщательного мониторинга переносимости. Следует рассмотреть возможность выбора альтернативного сопутствующего препарата, который не влияет вообще или может минимально индуцировать или ингибировать CYP3A4. Особые группы пациентов

Специфического антидота при передозировке сунитиниба нет, лечение передозировки должно состоять из общих поддерживающих мероприятий. Если показано, можно вывести неабсорбированное активное вещество с помощью рвоты или промывания желудка. Сообщалось о случаях передозировки, некоторые из них были связаны с побочными реакциями, соответствующими известному профилю безопасности сунитиниба.

Профиль безопасности: резюме

Наиболее серьезными побочными реакциями, иногда летальными, которые связываются с сунитинибом, являются почечная недостаточность, сердечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии, перфорация органов желудочно-кишечного тракта и кровотечения (например, кровотечения из органов дыхания, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из опухолей, мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг). Наиболее частыми побочными реакциями любой степени (наблюдавшимися у пациентов в регистрационных исследованиях ПКР, ЖИО и НПКЛ) были снижение аппетита, нарушение вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, желудочно-кишечные расстройства (диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), изменение цвета кожи и палмарно-плантарная эритродизестезия. Такие симптомы могут облегчаться при продолжении лечения. В ходе лечения может развиться гипотиреоз. Гематологические расстройства (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия) являются одними из наиболее частых побочных реакций на препарат. Летальные случаи, помимо указанных в разделе «Особенности применения» или в разделе «Побочные реакции», которые считались вероятно связанными с лечением сунитинибом, включали полиорганную недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, перитонеальные кровотечения, недостаточность коры надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапную смерть.

Перечень побочных реакций

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в объединенной популяции пациентов с ЖИО, мПКР и НПКЛ, включавшей 7115 человек, с распределением по системам органов, частоте и степени тяжести (в соответствии с классификацией NCI-CTCAE). В данный перечень также включены побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях в пострегистрационный период. В пределах каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии. Часто: вирусные инфекции а, респираторные инфекции b,*, абсцесс с,*, грибковые инфекции d, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи е, сепсис f,*. Нечасто: некротический фасциит*, бактериальные инфекции g.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения. Часто: лимфопения. Нечасто: панцитопения. Редко: тромботическая микроангиопатия h,*.

Со стороны иммунной системы. Нечасто: гиперчувствительность. Редко: ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы. Очень часто: гипотиреоз. Нечасто: гипертиреоз. Редко: тиреоидит.

Со стороны метаболизма и питания. Очень часто: снижение аппетита и. Часто: обезвоживание, гипогликемия. Редко: синдром лизиса опухоли*.

Со стороны психики. Очень часто: бессонница. Часто: депрессия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: головокружение, головная боль, изменение вкуса j. Часто: периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия. Нечасто: кровоизлияние в мозг*, острое нарушение мозгового кровообращения*, транзиторная ишемическая атака. Редко: синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии*. Частота неизвестна: гипераммониемическая энцефалопатия.

Со стороны органов зрения. Часто: периорбитальный отек, отек век, усиленное слезотечение.

Со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда k,*, снижение фракции выброса l. Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда m,*, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на ЭКГ. Редко: левожелудочковая недостаточность*, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Со стороны сосудов. Очень часто: артериальная гипертензия. Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия. Нечасто: кровотечение из опухоли*. Частота неизвестна: аневризмы и расслоение артерии*.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка, носовые кровотечения, кашель. Часто: тромбоэмболия легочной артерии*, плевральный выпот*, кровохаркание, одышка при физической нагрузке, боль в ротоглотке n, заложенность носа, сухость в носу. Нечасто: легочные кровотечения*, дыхательная недостаточность*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматит o, боль в животе p, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор. Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальное кровотечение, кровоточивость десен, образование язв в ротовой полости, прокталгия, хейлит, геморрой, глоссодиния, боль в ротовой полости, сухость в ротовой полости, метеоризм, дискомфорт в ротовой полости, отрыжка. Нечасто: желудочно-кишечная перфорация q,*, панкреатит, анальная фистула, колит r, ишемический колит r.

Со стороны гепатобилиарной системы. Нечасто: печеночная недостаточность*, холецистит s,*, нарушение функции печени. Редко: гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: изменение цвета кожи t, палмарно-плантарная эритродизестезия, высыпания, изменение цвета волос, сухость кожи. Часто: шелушение кожи, кожная реакция v, экзема, образование пузырьков, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтей w. Редко: мультиформная эритема*, синдром Стивенса — Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине. Часто: боль в костях и мышцах, мышечные спазмы, миалгия, мышечная слабость. Нечасто: остеонекроз челюсти, фистулы*. Редко: рабдомиолиз*, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, хроматурия, протеинурия. Нечасто: кровотечения мочевыводящих путей. Редко: нефротический синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто: воспаление слизистых оболочек, утомляемость x, отек y, пирексия. Часто: боль в груди, боль, гриппоподобные симптомы, озноб. Нечасто: нарушение заживления.

Исследования. Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов в крови, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы z, повышение АСТ, повышение АЛТ, повышение креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты в крови. Нечасто: повышение креатинфосфокиназы в крови, повышение тиреотропина в крови.

* Включая летальные случаи.

Следующие термины были объединены: а Назофарингит и герпес ротовой полости. b Бронхит, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония и инфекции респираторной системы. с Абсцесс, абсцесс конечности, анальный абсцесс, абсцесс десен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, перинеальный абсцесс, периректальный абсцесс, абсцесс прямой кишки, подкожный абсцесс, абсцесс зуба. d Кандидоз пищевода и кандидоз ротовой полости. e Воспаление подкожной клетчатки и инфекции кожи. f Сепсис и септический шок. g Абдоминальный абсцесс, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит. h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром. i Снижение аппетита и анорексия. j Дисгевзия, агевзия и нарушения вкусовых ощущений. k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда. l Снижение/нарушение фракции выброса. m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда. n Боль в ротоглотке и фарингolaryngealная боль. o Стоматит и афтозный стоматит. p Боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота. q Желудочно-кишечная перфорация и кишечная перфорация. r Колит и ишемический колит. s Холецистит и некалькулезный холецистит. t Желтое окрашивание кожи, изменение цвета кожи и нарушения пигментации. u Псориазиформный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, везикулезная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, маculopапулезная сыпь, папулезная сыпь и зудящая сыпь. v Кожная реакция и кожные расстройства. w Поражение и изменение цвета ногтей. х Утомляемость и астения. y Отек лица, отек и периферический отек. z Повышение уровней амилазы.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии. Сообщалось о случаях серьезных инфекций (с нейтропенией или без нее), иногда с летальными исходами. Сообщалось о случаях некротического фасциита, в том числе промежности, иногда летальных (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось об уменьшении абсолютного количества нейтрофилов 3 и 4 степеней тяжести соответственно у 10 % и 1,7 % пациентов в исследовании ЖИО 3 фазы, 16 % и 1,6 % пациентов в исследовании мПКР 3 фазы и у 13 % и 2,4 % пациентов в исследовании НПКЛ 3 фазы. Снижение количества тромбоцитов 3 и 4 степени тяжести наблюдалось соответственно у 3,7 % и 0,4 % пациентов в исследовании ЖИО 3 фазы, у 8,2 % и 1,1 % пациентов в исследовании мПКР 3 фазы и у 3,7 % и 1,2 % пациентов в исследовании НПКЛ 3 фазы (см. «Особенности применения»). Сообщалось о случаях кровотечений у 18 % пациентов, получавших сунитиниб в исследовании ЖИО 3 фазы, по сравнению с 17 % пациентов, получавших плацебо. Из пациентов, получавших сунитиниб по поводу нелеченной мПКР, у 39 % были кровотечения по сравнению с 11 % пациентов, получавших IFN-α. У семнадцати (4,5 %) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7 %) пациентами, получавшими IFN-α, наблюдались явления кровотечения 3 степени тяжести или выше. Из пациентов, получавших сунитиниб для лечения цитокин-рефрактерной мПКР, у 26 % были кровотечения. Явления кровотечения, включая носовые кровотечения, наблюдались у 21,7 % пациентов, получавших сунитиниб в исследовании НПКЛ 3 фазы, по сравнению с 9,85 % пациентов, получавших плацебо (см. «Особенности применения»). В клинических исследованиях кровотечения из опухолей наблюдались примерно у 2 % пациентов с ЖИО.

Нарушения со стороны иммунной системы. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек (см. «Особенности применения»).

Нарушения со стороны эндокринной системы. Гипотиреоз как побочная реакция наблюдался у 7 пациентов (4 %), получавших сунитиниб в 2 исследованиях цитокин-рефрактерной мПКР, а также у 61 пациента (16 %), получавшего сунитиниб, и 3 пациентов (< 1 %) в группе применения IFN-α в исследовании нелеченной мПКР. Кроме того, повышение уровня тиреотропина наблюдалось у 4 пациентов с цитокин-рефрактерной ПКР (2 %). В целом, 7 % пациентов с мПКР имели клинические или лабораторные признаки гипотиреоза, развившегося во время лечения. У 6,2 % пациентов с ЖИО, получавших сунитиниб, и у 1 % пациентов из группы плацебо наблюдался приобретенный гипотиреоз. В исследовании НПКЛ 3 фазы гипотиреоз возник у 6 пациентов (7,2 %) из группы лечения сунитинибом и у 1 пациента (1,2 %) из группы, получавшей плацебо. Проспективный мониторинг функции щитовидной железы проводился в 2 исследованиях у пациентов с раком молочной железы; сунитиниб не одобрен для применения у пациентов с раком молочной железы. В одном исследовании гипотиреоз наблюдался у 15 (13,6 %) пациентов из группы лечения сунитинибом и 3 (2,9 %) пациентов из группы стандартной терапии. Повышение уровня тиреотропина в крови возникло у 1 (0,9 %) пациента из группы применения сунитиниба и не было выявлено в группе стандартной терапии. Случаи гипертиреоза отсутствовали среди лечившихся сунитинибом, а в группе стандартной терапии гипертиреоз наблюдался у 1 (1,0 %) пациента. В другом исследовании гипотиреоз был выявлен в целом у 31 (13 %) пациента из группы применения сунитиниба и 2 (0,8 %) пациентов из группы лечения капецитабином. Повышение уровня тиреотропина в крови наблюдалось у 12 (5,0 %) пациентов, получавших сунитиниб, и не было выявлено в группе лечения капецитабином. Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7%) пациентов из группы применения сунитиниба; в группе применения капецитабина гипертиреоз не наблюдался. Снижение концентрации тиреотропина в крови возникло у 3 (1,3 %) пациентов из группы лечения сунитинибом и отсутствовало в группе лечения капецитабином. Повышение концентрации Т4 наблюдалось у 2 (0,8 %) пациентов из группы применения сунитиниба и 1 (0,4 %) пациента в группе применения капецитабина. Повышение концентрации Т3 наблюдалось у 1 (0,8 %) пациента из группы лечения сунитинибом и отсутствовало в группе лечения капецитабином. Все нарушения со стороны щитовидной железы были 1 или 2 степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения метаболизма и питания. Более высокая частота случаев гипогликемии наблюдалась у пациентов с НПКЛ по сравнению с пациентами с мПКР и ЖИО. Тем не менее большинство побочных явлений, о которых сообщалось в клинических исследованиях, считались не связанными с исследуемым лечением (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. В ходе клинических исследований сунитиниба и в пострегистрационный период поступило несколько сообщений (< 1 %) о случаях судорожных приступов и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, подтвержденного рентгенологически, иногда с летальными исходами. Судорожные приступы наблюдались у пациентов с рентгенологическими признаками метастазов в головной мозг и без таковых (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечные нарушения. В клинических исследованиях снижение ФВЛЖ на ≥ 20 % и ниже нижней границы нормы наблюдалось примерно у 2 % пациентов с ЖИО, получавших сунитиниб, 4 % пациентов с цитокин-рефрактерной мПКР и 2 % пациентов с ЖИО, получавших плацебо. Такое снижение ФВЛЖ не прогрессировало и часто уменьшалось при продолжении лечения. В исследовании с участием пациентов с нелеченной мПКР значения ФВЛЖ ниже нижней границы нормы наблюдались у 27 % пациентов на фоне применения сунитиниба и у 15 % пациентов на фоне применения IFN-α. У двух пациентов (< 1 %), получавших сунитиниб, была диагностирована застойная сердечная недостаточность. Среди пациентов с ЖИО «сердечная недостаточность», «застойная сердечная недостаточность» или «левожелудочковая недостаточность» наблюдались у 1,2 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 1 % пациентов, получавших плацебо. В базовом исследовании ЖИО 3 фазы (N=312) сообщалось о летальных сердечных реакциях, связанных с лечением, у 1 % пациентов из каждой группы (применение сунитиниба и плацебо). В исследовании 2 фазы с участием пациентов с цитокин-рефрактерной мПКР у 0,9 % пациентов наблюдался летальный инфаркт миокарда в связи с лечением, а в исследовании 3 фазы с участием пациентов с нелеченной мПКР 0,6 % лиц из группы применения IFN-α и 0 % лиц из группы применения сунитиниба имели летальные сердечные нарушения. В исследовании НПКЛ 3 фазы у 1 (1 %) пациента, получавшего сунитиниб, наблюдалась летальная сердечная недостаточность в связи с лечением.

Сосудистые нарушения. Артериальная гипертензия. Артериальная гипертензия является очень частой побочной реакцией, о которой сообщалось в клинических исследованиях. Доза сунитиниба была уменьшена или его применение было временно прекращено примерно у 2,7 % пациентов, у которых наблюдалась артериальная гипертензия. Ни у одного из этих пациентов лечение сунитинибом не было отменено. Сообщалось о тяжелой артериальной гипертензии (> 200 мм рт. ст. систолическое давление или > 110 мм рт. ст. диастолическое давление) у 4,7 % пациентов с солидными опухолями. Случаи артериальной гипертензии наблюдались почти у 33,9 % пациентов, получавших сунитиниб по поводу нелеченной мПКР, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших IFN-α. Сообщалось о тяжелой артериальной гипертензии у 12 % пациентов, ранее не лечившихся и входивших в группу применения сунитиниба, и у < 1 % пациентов из группы применения IFN-α. Артериальная гипертензия наблюдалась у 26,5 % пациентов, получавших сунитиниб в исследовании НПКЛ 3 фазы, по сравнению с 4,9 % пациентов, получавших плацебо. Сообщалось о тяжелой артериальной гипертензии у 10 % пациентов с НПКЛ из группы лечения сунитинибом и у 3 % пациентов из группы плацебо.

Венозные тромбоэмболии. Сообщалось о венозных тромбоэмболических явлениях, связанных с лечением, примерно у 1,0 % пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, в том числе с ЖИО и ПКР. Семь пациентов (3 %) из группы лечения сунитинибом и ни один пациент из группы плацебо в исследовании ЖИО 3 фазы имели венозные тромбоэмболические явления, из которых у 5 пациентов наблюдался тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени, а у 2 — 1 или 2 степени. Четыре из этих 7 пациентов с ЖИО прекратили лечение после выявления ТГВ. У 13 (3 %) пациентов, получавших сунитиниб в исследовании 3 фазы с участием пациентов с нелеченной мПКР, и у 4 пациентов (2 %) из двух исследований с участием пациентов с нелеченной цитокин-рефрактерной мПКР сообщалось о случаях венозных тромбоэмболических явлений. У девяти таких пациентов наблюдалась тромбоэмболия легочной артерии: 1 случай 2-й степени и 8 случаев 4-й степени. Восемь таких пациентов имели ТГВ: 1 случай 1-й степени, 2 случая 2-й степени, 4 случая 3-й степени и 1 случай 4-й степени. Одному пациенту с тромбоэмболией легочной артерии в исследовании с участием пациентов с цитокин-рефрактерной мПКР терапия препаратом была временно прекращена. Среди пациентов с нелеченной мПКР, получавших IFN-α, наблюдалось 6 (2 %) случаев венозных тромбоэмболических явлений. У 1 пациента (< 1 %) был ТГВ 3 степени, а у 5 пациентов (1 %) — тромбоэмболия легочной артерии 4 степени. В исследовании 3 фазы с участием пациентов с НПКЛ сообщалось о венозных тромбоэмболических явлениях у 1 (1,2 %) пациента из группы лечения сунитинибом и 5 (6,1 %) пациентов из группы плацебо. Двое из этих пациентов из группы плацебо имели ТГВ: один пациент 1-й степени 2 и один — 1-й степени 3. В регистрационных исследованиях с участием пациентов с ЖИО, мПКР и НПКЛ не было зафиксировано летальных случаев. Случаи с летальными исходами наблюдались в пострегистрационный период. Примерно у 3,1 % пациентов с ЖИО и примерно у 1,2 % пациентов с мПКР, получавших сунитиниб в исследованиях 3 фазы, отмечались случаи тромбоэмболии легочной артерии. У пациентов с НПКЛ, лечившихся сунитинибом в исследовании 3 фазы, тромбоэмболия легочной артерии не наблюдалась. В период пострегистрационного наблюдения зарегистрированы единичные случаи с летальными исходами. Пациенты, у которых наблюдалась тромбоэмболия легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев, исключались из клинических испытаний с применением сунитиниба.

Нарушения со стороны легких (такие как одышка, плевральный выпот, тромбоэмболия легочной артерии или отек легких) возникали примерно у 17,8 % пациентов с ЖИО, примерно у 26,7 % пациентов с мПКР и у 12 % пациентов с НПКЛ, получавших сунитиниб в регистрационных исследованиях 3 фазы. Примерно у 22,2 % пациентов с солидными опухолями, включая ЖИО и мПКР, получавших сунитиниб в клинических испытаниях, наблюдались нарушения со стороны легких.

Желудочно-кишечные нарушения. Панкреатит наблюдался нечасто (< 1 %) у пациентов, получавших сунитиниб при ЖИО или мПКР. Не сообщалось о случаях панкреатита, связанных с лечением, в 3 фазе исследования у пациентов с НПКЛ (см. раздел «Особенности применения»). Известно о летальных желудочно-кишечных кровотечениях у 0,98 % пациентов с ЖИО, получавших плацебо в исследовании 3 фазы.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, в том числе отклонениях от нормы функциональных проб печени, гепатите или печеночной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, обычно обратимой после прекращения применения сунитиниба (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые с острой почечной недостаточностью. Пациентам с признаками или симптомами мышечной токсичности необходимо обеспечить стандартное лечение (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях образования фистул, иногда связанных с некрозом опухолей и регрессом, в отдельных случаях с летальными исходами (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях ОНЧ у пациентов, получавших сунитиниб, в основном у пациентов с идентифицированными факторами риска ОНЧ, таких как внутривенное введение бисфосфонатов и/или заболевания зубов в анамнезе, требующие проведения инвазивных стоматологических процедур (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования. Данные доклинических (in vitro и in vivo) исследований с применением доз, превышающих рекомендуемые для человека, свидетельствуют, что сунитиниб может подавлять фазу реполяризации потенциала действия сердечной мышцы (то есть вызывать удлинение интервала QT). Сообщалось об удлинении интервала QTc до более чем 500 мс и об изменениях по сравнению с исходным уровнем, превышающих 60 мс, соответственно у 0,5 % и 1,1 % из 450 пациентов с солидными опухолями. Оба этих показателя считаются потенциально значимыми изменениями. При применении препарата в концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, сунитиниб приводил к удлинению интервала QTc F (скорректированного по формуле Фредерика). Удлинение интервала QTc изучалось в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте 20–87 лет с распространенными злокачественными опухолями. Результаты этого исследования продемонстрировали, что сунитиниб влияет на QTc-интервал (определяемый как средняя изменение, скорректированное по плацебо, на уровне > 10 мс с верхней границей 90 % доверительного интервала (ДИ) > 15 мс) при применении терапевтических концентраций (3 день) с использованием метода суточной поправки на исходный уровень, и при концентрациях, превышающих терапевтические (9 день), — с использованием обоих методов поправки на исходный уровень. Ни у одного пациента показатель интервала QTc не был > 500 мс. Хотя влияние препарата на интервал QTcF наблюдалось на 3 день через 24 часов после применения дозы (то есть на фоне терапевтической концентрации в плазме, ожидаемой после приема рекомендованной начальной дозы 50 мг), при использовании метода суточной поправки на исходный уровень клиническая значимость этого факта окончательно не выяснена. По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или превышающим терапевтические концентрациям препарата, ни у одного из пациентов в оцениваемой популяции или рандомизированных пациентов не наблюдалось удлинения интервала QTc, которое бы считалось «тяжелым» (то есть ≥ 3 степени по CTCAE, версия 3.0). При терапевтических концентрациях в плазме максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF составила 9 мс (90 % ДИ: 15,1 мс). При концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтическую, максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF составила 15,4 мс (90 % ДИ: 22,4 мс). Моксифлоксацин (400 мг), использованный в качестве положительного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно исходного значения интервала QTcF в 5,6 мс. Ни один пациент не подвергся воздействию на интервал QTc более чем 2 степени (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»).

Долгосрочная безопасность при лечении мПКР. Долгосрочную безопасность сунитиниба у пациентов с мПКР анализировали в 9 завершенных клинических исследованиях, проведенных в режимах терапии первой линии, бевацизумаб-рефрактерного и цитокин-рефрактерного лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14 %) лечились от ≥ 2 лет до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство побочных явлений, связанных с препаратом, возникли в первые 6 месяцев — 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением гипотиреоза, частота которого постепенно увеличивалась со временем, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами побочных явлений, связанных с препаратом.

Дети. Профиль безопасности сунитиниба, приведенный далее, основан на результатах исследования 1 фазы с повышением дозы, открытого исследования 2 фазы, несравнительного исследования 1/2 фазы и на данных публикаций. Было проведено исследование 1 фазы с пероральным применением сунитиниба и повышением дозы с участием 35 пациентов, 30 из которых — пациенты детского возраста (от 3 до 17 лет) и 5 — молодые взрослые пациенты (от 18 до 21 года) с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, большинство из которых были тяжелыми (степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми побочными реакциями были токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость, повышение уровня АЛТ. Риск нежелательных реакций со стороны сердца оказался выше у детей, которые ранее получали облучение области сердца и применяли антрациклины, по сравнению с детьми, не получавшими такого лечения. Для группы пациентов, которым ранее не применяли антрациклины или которые не получали облучение области сердца, была установлена максимальная переносимая доза (см. раздел «Фармакологические свойства»). Было проведено открытое исследование 2 фазы с участием 29 пациентов, 27 из которых — пациенты детского возраста (3–16 лет) и 2 — молодые взрослые пациенты (18–19 лет), имевшие рецидивирующую/прогрессирующую/рефрактерную глиому высокой степени злокачественности или эпендимому. Ни в одной группе не наблюдалось побочных реакций 5 степени. Наиболее частыми (≥ 10 %) побочными явлениями, связанными с лечением, были уменьшение количества нейтрофилов (6 [20,7 %] пациентов) и внутричерепное кровоизлияние (3 [10,3 %] пациентов). Было проведено несравнительное исследование 1/2 фазы с участием 6 детей (в возрасте 13–16 лет) с распространенными неоперабельными ЖИО. Наиболее частыми побочными реакциями на лекарственный препарат были диарея, тошнота, снижение количества лейкоцитов в крови, нейтропения и головная боль, которые наблюдались у 3 (50,0 %) пациентов каждая и были в основном 1 или 2 степени тяжести. У 4 из 6 пациентов (66,7 %) отмечались побочные явления 3–4 степени, связанные с лечением (гипофосфатемия 3 степени, нейтропения и тромбоцитопения, каждое побочное явление у 1 пациента, и нейтропения 4 степени у 1 пациента). В этом исследовании не сообщалось о случаях серьезных побочных явлений или побочных реакций 5 степени. По результатам клинического исследования и анализа публикаций профиль безопасности соответствовал известному профилю безопасности для взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул твёрдых в блистере; по 4 блистеров в картонной коробке.

Я не могу выполнить этот перевод. Фраза «За рецептом» означает «По рецепту» (отпускается по рецепту врача), но сам по себе запрос не содержит текста инструкции для перевода. Если вы пришлёте полный фрагмент инструкции, который нужно перевести (с плейсхолдерами в исходном виде), я переведу его с украинского на русский, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд.

ул. Эли Хурвиц 18, Инд. зона, Кфар-Сава, Израиль.