Сунітиніб-Мілі-25, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СУНИТИНИБ-МИЛИ-12,5 СУНИТИНИБ-МИЛИ-25 СУНИТИНИБ-МИЛИ-37,5 СУНИТИНИБ-МИЛИ-50 ( SUNITINIB - MILI -12,5 SUNITINIB - MILI -25 SUNITINIB-MILI -37,5 SUNITINIB-MILI -50 )

Действующее вещество: сунитиниб; 1 капсула содержит сунитиниба малат, эквивалентный сунитинибу 12,5 мг или 25 мг, или 37,5 мг, или 50 мг; вспомогательные вещества: содержимое капсулы: маннит (E 421), натрия кроскармеллоза, повидон K-25, магния стеарат, вода очищенная; состав оболочки капсулы: желатин; для капсул по 12,5 мг — титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е 172), вода очищенная; для капсул по 25 мг и по 50 мг — титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), вода очищенная; для капсул по 37,5 мг — титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), вода очищенная.

Капсулы твёрдые желатиновые. Основные физико-химические свойства: капсулы по 12,5 мг: твёрдые желатиновые капсулы с оранжевой непрозрачной крышечкой и корпусом, с надписью белыми чернилами « SML » на крышечке и «20» — на корпусе, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета; капсулы по 25 мг: твёрдые желатиновые капсулы с карамельной непрозрачной крышечкой и оранжевым непрозрачным корпусом, с надписью белыми чернилами « SML » на крышечке и «21» — на корпусе, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета; капсулы по 37,5 мг: твёрдые желатиновые капсулы с жёлтой непрозрачной крышечкой и корпусом, с надписью белыми чернилами « SML » на крышечке и «22» — на корпусе, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета; капсулы по 50 мг: твёрдые желатиновые капсулы с карамельной непрозрачной крышечкой и корпусом, с надписью белыми чернилами « SML » на крышечке и «23» — на корпусе, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета.

Антинеопластические средства. Другие ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01E X01.

Механизм действия. Сунитиниб — это небольшая молекула, которая ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибиторной активности в отношении различных киназ (> 80 киназ) и определяли как ингибитор тромбоцитарных рецепторов фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR 1, VEGFR 2 и VEGFR 3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT 3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1 R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET). Ингибирование активности этих РТК сунитинибом было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции — в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с сунитинибом в биохимических и клеточных анализах. Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих цели РТК in vivo, и демонстрировал ингибирование роста опухоли или регрессию опухоли и/или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал свойство ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro, и ингибировать PDGFRb- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo.

Фармакокинетика сунитиниба и малата сунитиниба была оценена у здоровых лиц и у пациентов с солидными опухолями. Максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови (C max ) в целом наблюдается в течение 6–12 часов (время до максимальной концентрации в плазме крови [T max ]) после перорального применения. Пища не влияет на биодоступность сунитиниба. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи. Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белком плазмы крови человека in vitro составляло 95 % и 90 % соответственно, без концентрационной зависимости в пределах 100–4000 нг/мл. Кажущийся объём распределения (Vd / F ) сунитиниба составлял 2230 л. В диапазоне дозирования 25–100 мг AUC и Cmax увеличиваются пропорционально дозе (в 0,5 – 2 раз больше, чем соответствующие показатели при применении утверждённой рекомендованной суточной дозы 50 мг). Сунитиниб метаболизируется главным образом CYP 3 A 4 до первичного активного метаболита, который затем метаболизируется CYP 3 A 4. Первичный активный метаболит составляет от 23 % до 37 % от общей экспозиции. Выведение осуществляется главным образом с фекалиями. В исследовании баланса массы у человека [ 14 C] сунитиниба 61 % дозы было выведено с фекалиями, а выведение почками составило 16 % от введённой дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, обнаруженными в плазме крови, моче и фекалиях, составляя 91,5 %, 86,4 % и 73,8 % радиоактивности в объединённых образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C/F) варьировал от 34 до 62 л/ч, а межиндивидуальные колебания составляли 40 %. После приёма пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения сунитиниба и его первичного активного метаболита составляет примерно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно. При повторном ежедневном приёме сунитиниба наблюдалось 3–4-кратное накопление, тогда как основной метаболит накапливается в 7–10 раз. Равновесные концентрации сунитиниба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней. По состоянию на день 14 комбинированная концентрация в плазме сунитиниба и его активного метаболита варьировала от 62,9 до 101 нг/мл. Никаких существенных изменений в фармакокинетике сунитиниба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приёме или при повторных циклах в схемах дозирования. Фармакокинетика была схожей у здоровых добровольцев и у популяций пациентов с солидными опухолями, участвовавших в исследовании, в том числе пациентов с ГИСО (гастроинтестинальная стромальная опухоль) и ПКР (почечно-клеточная карцинома). Фармакокинетика в особых группах пациентов. Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной объединённой группы онкологов (ECOG) на фармакокинетику лекарственного средства Сунитиниб-Мили или первичного активного метаболита. Пациенты с почечной недостаточностью. Клинически значимых различий в фармакокинетике сунитиниба или его активного метаболита у пациентов с легкой (CLcr 50 – 80 мл/мин), средней (CLcr 30 - 50 мл/мин) или тяжёлой (CLcr < 30 мл/мин) почечной недостаточностью, не находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин), не предполагалось и не наблюдалось. Несмотря на то, что сунитиниб и его первичный метаболит не выводились с помощью гемодиализа, общая системная экспозиция сунитиниба на 47 % ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Печёночная недостаточность. Сунитиниб и его первичный метаболит преимущественно метаболизируются печенью. Системные экспозиции после однократной дозы сунитиниба были сходными у пациентов с легкой (класс A по классификации Чайлд — Пью) или умеренной (класс B по классификации Чайлд — Пью) печёночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение сунитиниба больным с тяжёлым (класс C по классификации Чайлд — Пью) нарушением функции печени не изучалось. Электрофизиология сердца. Сунитиниб-Мили может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. разд. «Особенности применения»). Клинические характеристики.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО). Сунитиниб-Мили показан для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата. Прогрессирующая почечно-клеточная карцинома (ПКК). Сунитиниб-Мили показан для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы. Адъювантная терапия почечно-клеточной карциномы (ПКК). Сунитиниб-Мили показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидивирующей ПКК после нефрэктомии. Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭОПЖ). Сунитиниб-Мили показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно распространенным или метастатическим заболеванием.

Повышенная чувствительность к сунитиниба малату или к любому из компонентов лекарственного средства.

Сильные ингибиторы CYP3A4. Сильные ингибиторы CYP 3 A 4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению на 49 % и 51 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений C max и AUC 0-∞ соответственно после однократного приема лекарственного средства Сунитиниб-Мили у здоровых добровольцев. Одновременное применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир) может увеличить концентрацию сунитиниба. Сок грейпфрута также может увеличить концентрацию сунитиниба в плазме. Снижение дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили следует учитывать, когда его необходимо применять вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. разд. «Способ применения и дозы»). Сильные индукторы CYP3A4. Индукторы CYP 3 A 4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. Одновременное применение однократной дозы сунитиниба вместе с сильным индуктором CYP 3 A 4 рифампицином у здоровых добровольцев приводило к уменьшению на 23 % и 46 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений C max и AUC 0-∞ соответственно после однократной дозы сунитиниба у здоровых добровольцев. Одновременное применение сунитиниба вместе с индукторами CYP 3 A 4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя) может снизить концентрацию сунитиниба. Увеличение дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили следует рассматривать, когда его необходимо применять вместе с индукторами CYP 3 A 4 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследования in vitro ингибирования и стимуляции CYP. Исследования in vitro показали, что сунитиниб не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ CYP CYP 1 A 2, CYP 2 A 6, CYP 2 B 6, CYP 2 C 8, CYP 2 C 9, CYP 2 C 19, CYP 2 D 6, CYP 2 E 1, CYP 3 A 4/5 и CYP 4 A 9/11 показали, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не имеют никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами. Препараты, удлиняющие интервал QT. Сунитиниб может удлинять интервал QT. У пациентов, которым требуется лечение препаратами, удлиняющими интервал QT, следует чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ.

Гепатотоксичность. Сунитиниб-Мили может вызывать тяжелую гепатотоксичность, приводящую к печеночной недостаточности или летальному исходу. Из общей когорты изучения безопасности у < 1 % пациентов наблюдалась печеночная недостаточность в клинических исследованиях. К печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и/или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и/или почечной недостаточностью. Следует контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и билирубин) в начале лечения, в течение каждого цикла лечения и в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили при гепатотоксичности степени 3 или 4 до нормализации состояния. Необходимо прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам, у которых не произошло нормализации состояния при гепатотоксичности степени 3 или 4, пациентам, у которых наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени, и пациентам, имеющим другие признаки и симптомы печеночной недостаточности. Безопасность применения препарата пациентам с уровнем АЛТ или АСТ, превышающим ВГН в > 2,5 раза, или с уровнем, превышающим ВГН в > 5 раз при наличии метастазов в печени, не установлена. Панкреатит. У пациентов с различными солидными опухолями, принимавших сунитиниб, наблюдали повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о серьезных явлениях со стороны поджелудочной железы, некоторые из которых приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунитиниб и начать соответствующую поддерживающую терапию. Сердечно-сосудистые заболевания. Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными. Из общей когорты изучения безопасности у 3 % пациентов наблюдалась сердечная недостаточность; у 71 % пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у < 1 % пациентов. В исследовании адъювантной терапии ПКР у 11 пациентов наблюдалось снижение фракции выброса степени 2 (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 40–50 %, снижение на 10–19 % по сравнению с исходным уровнем). Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижения фракции выброса степени 3–4. Фракции выброса у трех из этих одиннадцати пациентов не вернулись к ≥ 50 % или к исходному уровню на момент последнего измерения. У ни одного пациента, получавшего сунитиниб, не был диагностирован застойный синдром сердечной недостаточности (ЗСН). Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения сунитиниба наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая серьезную/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия легочной артерии, были исключены из клинических исследований сунитиниба. Пациенты, которым в анамнезе проводилась антрациклиновая или лучевая терапия сердца, также были исключены из некоторых исследований. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями подвергаться повышенному риску развития дисфункции левого желудочка. Необходимо рассмотреть возможность мониторинга ФВЛЖ в начале лечения и периодически в дальнейшем по клиническим показаниям. Тщательно следить за наличием у пациентов клинических признаков и симптомов ЗСН. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам, у которых наблюдаются клинические проявления ЗСН. Необходимо прервать применение препарата и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходное значение фракции выброса не получено. Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Сунитиниб-Мили может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась у < 0,1 % пациентов. Следует контролировать состояние пациентов, у которых повышен риск удлинения интервала QT, включая пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Следует рассмотреть возможность периодического контроля электрокардиограмм и электролитов (например, магний, калий) в течение лечения сунитинибом. Чаще контролировать интервал QT при одновременном применении сунитиниба с сильными ингибиторами CYP 3 A 4 или препаратами, имеющими известный эффект удлинения интервала QT. Рассмотреть возможность уменьшения дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Артериальная гипертензия. Из общей когорты изучения безопасности у 29 % пациентов наблюдалась артериальная гипертензия. У 7 % пациентов наблюдалась гипертензия степени 3, а у 0,2 % — гипертензия степени 4. Следует контролировать артериальное давление в начале лечения и далее по клиническим показаниям. При необходимости начать и/или скорректировать антигипертензивную терапию. При гипертензии рекомендуется приостановить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили до тех пор, пока гипертензия не будет контролируемой. Гиперчувствительность / ангионевротический отек. Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом необходимо прервать и оказать пациенту стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»). Судорожные приступы. В клинических исследованиях сунитиниба и в период послерегистрационного применения были получены сообщения о судорожных приступах. Пациенты, у которых есть судорожные приступы и симптомы синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, нуждаются в контроле и медицинской терапии, включая контроль гипертензии. Рекомендуется временное прекращение применения сунитиниба; после купирования приступа, по решению врача, лечение сунитинибом можно возобновить (см. раздел «Побочные реакции»). Геморрагические проявления и перфорация внутренних органов. Геморрагические проявления, некоторые из которых были летальными, включали кровотечения ЖКТ, дыхательных путей, опухолей, мочевыводящих путей и мозговые кровоизлияния. Из общей когорты изучения безопасности у 30 % пациентов наблюдались геморрагические проявления, включая проявления степени 3 или 4 у 4,2 % пациентов. Наиболее частой геморрагической побочной реакцией было носовое кровотечение, а желудочно-кишечные кровотечения были наиболее распространенным проявлением степени ≥ 3. У пациентов, получавших сунитиниб, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и опасное для жизни кровохарканье или легочное кровотечение. В клинических испытаниях наблюдались легочные кровотечения, некоторые из которых были летальными; они наблюдались у пациентов, получавших сунитиниб при метастатической ПКР, ГИСО и метастатическом раке легких. Сунитиниб-Мили не одобрен для применения пациентам с раком легких. У пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями, получавших сунитиниб, были зарегистрированы серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая желудочно-кишечную перфорацию. Следует включить серию клинических анализов крови и физикальных осмотров в клиническую оценку случаев кровотечения. Синдром лизиса опухоли (СЛО). Случаи СЛО, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и при послерегистрационном применении, преимущественно у пациентов с ПКР или ГИСО. В целом риск СЛО существует для пациентов, имеющих высокую опухолевую нагрузку до начала лечения. Следует контролировать состояние таких пациентов в отношении СЛО и проводить соответствующее лечение. Аневризмы и артериальная диссекция. Применение ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста пациентам с гипертонией или без нее может способствовать формированию аневризм и/или артериальных диссекций. Перед началом приема сунитиниба следует тщательно рассмотреть этот риск у пациентов с такими факторами риска, как гипертония или аневризма в анамнезе. Тромботическая микроангиопатия. Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром, иногда приводившая к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационный период применения сунитиниба как монотерапии и в комбинации с бевацизумабом. Сунитиниб-Мили не одобрен для применения в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения применения сунитиниба. Протеинурия. Наблюдались протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальным исходам. Следует наблюдать за состоянием пациентов в отношении развития или ухудшения протеинурии. Следует проводить исходный и периодический анализ мочи во время лечения с последующим измерением уровня белка в суточной моче в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили и уменьшить дозу при достижении уровня белка в суточной моче 3 г или более. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в суточной моче 3 г или более, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии сунитинибом для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией не оценивалась. Кожная токсичность. Были сообщения о серьезных кожных побочных реакциях, включая мультиформную эритему (МЭ), синдром Стивенса—Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), некоторые из которых были летальными. При появлении симптомов МЭ, ССД или ТЭН применение сунитиниба следует прекратить. Некротический фасциит, в том числе летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших сунитиниб, включая область промежности и формирование фистул. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам, у которых развивается некротический фасциит. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Сообщалось о случаях синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии у < 1 % пациентов, некоторые из которых были летальными. У пациентов может наблюдаться гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение мышления и потеря зрения, включая корковую слепоту. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Необходимо приостановить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили до купирования состояния. Безопасность повторного применения сунитиниба пациентам с синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии неизвестна. Дисфункция щитовидной железы. Случаи гипертиреоза, иногда с последующим гипотиреозом, были зарегистрированы в клинических испытаниях и после регистрации сунитиниба. Следует контролировать функцию щитовидной железы в начале лечения, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. Необходимо тщательно следить за состоянием всех пациентов на наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, в течение лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили. При необходимости начинать и/или корректировать терапию при дисфункции щитовидной железы. Гипогликемия. Сунитиниб-Мили может вызывать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или потребовать госпитализации. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения распространенных ПКР и ГИСО, и примерно у 10 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения НПЖП. При получении сунитиниба при НПЖП у всех пациентов с гипогликемией аномалий в гомеостазе глюкозы не наблюдалось. Снижение уровня глюкозы в крови может быть большим у пациентов с сахарным диабетом. Следует проверять уровень глюкозы в крови в начале лечения, регулярно во время лечения, по клиническим показаниям и после прекращения применения лекарственного средства Сунитиниб-Мили. Пациентам с сахарным диабетом следует оценить необходимость корректировки антидиабетической терапии для минимизации риска гипогликемии. Остеонекроз челюсти. Остеонекроз челюсти (ОНЧ) наблюдался у пациентов, получавших сунитиниб. Одновременное воздействие других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или стоматологические заболевания/инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНЧ. Следует проводить осмотр полости рта перед началом лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили и периодически во время терапии. Пациентам необходимо дать рекомендации по надлежащей гигиене полости рта. Приостановить, если это возможно, лечение лекарственным средством Сунитиниб-Мили не менее чем за 3 недель до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур. Прекратить лечение лекарственным средством Сунитиниб-Мили в случае развития ОНЧ до его полного заживления. Ухудшение заживления ран. У пациентов, получавших лечение сунитинибом, наблюдалось ухудшение заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»). Перед плановым хирургическим вмешательством следует не менее чем за 3 недель приостановить терапию лекарственным средством Сунитиниб-Мили. Не следует применять препарат не менее 2 недель после большого хирургического вмешательства и до адекватного заживления раны. Безопасность возобновления лечения сунитинибом после устранения осложнений заживления раны не установлена. Эмбриофетальная токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, Сунитиниб-Мили может причинить вред плоду при применении беременным женщинам. Введение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раз соответственно больше по сравнению с таковой при комбинированной системной экспозиции [комбинированная площадь под кривой (AUC) сунитиниба и его активного метаболита] у пациентов, применявших рекомендуемую суточную дозу (РСД) 50 мг. Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста применять эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили и в течение 4 недель после последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»). Применение детям. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Сунитиниб-Мили у детей не установлены. Применение пациентам пожилого возраста. Из 825 пациентов с ГИСО или метастатической ПКР, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, возраст 277 (34 %) составлял от 65 лет. В исследовании НПЖП 22 пациентам (27 %), получавшим сунитиниб, было 65 лет и более. Никаких общих различий в безопасности и эффективности между этими пациентами и пациентами более молодого возраста не наблюдалось. Среди 158 пациентов, которым было не менее 65 лет, получавших сунитиниб/плацебо в качестве адъювантной терапии ПКР, 50 пациентов (16 %) были в возрасте 65 лет и старше. Соотношение рисков для выживаемости без признаков заболевания составило 0,59 (95 % ДИ: 0,36, 0,95). Среди пациентов в возрасте от 65 лет, получавших сунитиниб/плацебо в качестве адъювантной терапии ПКР, у 50 пациентов (16 %) группы сунитиниба наблюдалась побочная реакция 3–4 степени по сравнению с 15 пациентами (5 %) в группе плацебо. Печеночная недостаточность. При применении лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам с нарушениями функции печени класса A или B по классификации Чайлд–Пью не требуется коррекции начальной дозы. При применении препарата Сунитиниб-Мили пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд–Пью) коррекция дозы не требуется. Применение сунитиниба больным с тяжелым (класс C по классификации Чайлд–Пью) нарушением функции печени не исследовалось. Почечная недостаточность. При применении лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам без диализа с легким (CLcr 50–80 мл/мин), умеренным (CLcr 30–< 50 мл/мин) или тяжелым (CLcr < 30 мл/мин) нарушением функции почек не требуется коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с ТСПН, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек экспозиция сунитиниба у пациентов с ТСПН при гемодиализе на 47 % ниже. Поэтому последующие дозы могут быть постепенно увеличены до 2 раз с учетом безопасности и переносимости. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 капсуле, то есть практически не содержит натрия. Гипераммониемическая энцефалопатия. При применении сунитиниба наблюдалась гипераммониемическая энцефалопатия (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, у которых развивается необъяснимая летаргия или изменения психического состояния, необходимо измерить уровень аммиака и начать соответствующее медикаментозное лечение.

Беременность. Обзор информации о рисках. С учётом результатов исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия Сунитиниб-Мили может причинить вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Фармакодинамика»). Не существует никаких данных о беременных женщинах для информирования о риске, связанном с лекарственным средством. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение сунитиниба у беременных самок крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенным эффектам (эмбриональным, черепно-лицевым и скелетным порокам развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза большими по сравнению с таковыми при комбинированной AUC (комбинированная системная экспозиция сунитиниба плюс его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендуемую суточную дозу 50 мг. Следует предупредить женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода. Ожидаемый фоновый риск возникновения основных врождённых пороков и выкидыша для указанных групп неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск появления врождённых пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США прогнозируемый фоновый риск основных врождённых пороков и выкидышей при клинически подтверждённой беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно. Грудное вскармливание. Нет информации о наличии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях, в 12 раз выше, чем в плазме крови. Ввиду потенциальной возможности серьёзных побочных реакций у грудных детей женщинам, кормящим грудью, рекомендуется не кормить грудью во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили и в течение как минимум 4 недель после приёма последней дозы. Мужчины и женщины репродуктивного возраста. Сунитиниб-Мили может причинить вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Беременность»). Тестирование на беременность. Перед началом лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили необходимо проверить женщин репродуктивного возраста на наличие беременности. Контрацепция. Женщины. Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили и как минимум в течение 4 недель после приёма последней дозы. Мужчины. С учётом результатов исследований репродуктивной функции на животных следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнёршам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили и в течение 7 недель после последней дозы. Бесплодие. С учётом результатов исследований репродуктивной функции на животных сунитиниб может ухудшать фертильность мужчин и женщин.

Сунитиниб-Мили оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения во время лечения сунитинибом.

Рекомендуемая доза при ГИСО и прогрессирующем ПКР. Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Мили при ГИСО и прогрессирующем ПКР составляет 50 мг внутрь один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (схема 4/2) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сунитиниб-Мили можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза при адъювантной терапии ПКР. Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Мили при адъювантной терапии ПКР составляет 50 мг внутрь один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (схема 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Сунитиниб-Мили можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза при НПЖПЗ. Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Мили при НПЖПЗ составляет 37,5 мг внутрь один раз в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сунитиниб-Мили можно принимать независимо от приема пищи. Модификация дозы. Прерывание и/или модификация дозы с увеличением или уменьшением на 12,5 мг в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная доза, применявшаяся в исследовании НПЖПЗ, составляла 50 мг в сутки. Минимальная доза, применявшаяся в исследовании адъювантной терапии ПКР, составляла 37,5 мг в сутки. Сильные ингибиторы CYP 3 A 4 Выберите альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. В случае если избежать одновременного применения лекарственного средства Сунитиниб-Мили с сильным ингибитором CYP 3 A 4 не удается, следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили до минимальной (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): 37,5 мг внутрь один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (схема 4/2) при ГИСО и ПКР или 25 мг внутрь один раз в сутки при НПЖПЗ. Сильные индукторы CYP 3 A 4 Выберите альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. В случае если избежать одновременного применения лекарственного средства Сунитиниб-Мили с сильным индуктором CYP 3 A 4 не удается, следует рассмотреть возможность повышения дозы препарата Сунитиниб-Мили до максимальной: 87,5 мг внутрь один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (схема 4/2) при ГИСО и ПКР или 62,5 мг один раз в сутки при НПЖПЗ. При увеличении дозы следует внимательно следить за появлением признаков побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам с ТСПН, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако, учитывая сниженную экспозицию препарата у пациентов с ТСПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, последующие дозы могут постепенно увеличиваться не более чем в 2 раза на основании данных о безопасности и переносимости (см. раздел «Фармакодинамика»).

Безопасность и эффективность применения сунитиниба детям не установлены.

Лечение передозировки препаратом Сунитиниб-Мили должно состоять из общих поддерживающих мероприятий. Специфического антидота для передозировки препаратом Сунитиниб-Мили не существует. Если имеются показания, выведение не абсорбировавшегося препарата должно быть достигнуто путем рвоты или промывания желудка. Были сообщения о случайной передозировке; эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности сунитиниба или же без побочных реакций. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м2) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожание головы, гипоактивность, выделения из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более длительного срока.

Наиболее значимые серьёзные нежелательные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением сунитиниба, — это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния в дыхательные пути, из опухоли, в мочевыводящие пути или в мозг). К наиболее распространённым нежелательным реакциям любой степени (отмечавшимся в ходе исследований с участием пациентов с почечно-клеточной карциномой, гастроинтестинальными стромальными опухолями и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся: снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (то есть диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), изменение окраски кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. По мере дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространённым нежелательным реакциям на лекарственное средство относятся расстройства со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Известны явления с летальным исходом, которые были расценены как возможно связанные с сунитинибом, а именно: полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть. Ниже приведён перечень нежелательных реакций, развитие которых наблюдалось у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, метастатическими почечно-клеточными карциномами и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информация о этих нежелательных реакциях была получена из объединённых данных о 7115 пациентах. Нежелательные реакции представлены по системам органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Перечень также включает нежелательные реакции, наблюдавшиеся в рамках клинических исследований в пострегистрационный период. В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции приведены в порядке снижения серьёзности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации). Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований Инфекции и инвазии Часто: вирусные инфекции a , респираторные инфекционные заболевания b , *, абсцесс с, *, грибковые инфекции d , инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи e (и флегмона), сепсис f , * Нечасто: некротический фасциит*, бактериальные инфекции g Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения Часто: лимфопения Нечасто: панцитопения Редко: тромботическая микроангиопатия h , * Со стороны иммунной системы Нечасто: гиперчувствительность Редко: ангионевротический отёк Со стороны эндокринной системы Очень часто: гипотиреоз Нечасто: гипертиреоз Редко: тиреоидит Со стороны метаболизма и питания Очень часто: снижение аппетита i Часто: дегидратация, гипогликемия Редко: синдром лизиса опухоли* Со стороны психики Очень часто: бессонница Часто: депрессия Со стороны нервной системы Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкуса j Часто: периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия Нечасто: внутричерепное кровоизлияние*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака Редко: синдром обратимой задней энцефалопатии* Неизвестно: гипераммониемическая энцефалопатия Со стороны органов зрения Часто: периорбитальный отёк, отёк век, усиленное слезотечение Со стороны сердца Часто: ишемия миокарда k , *, снижение фракции выброса l Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда m , *, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме Редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа «пируэт» Со стороны сосудистой системы Очень часто: артериальная гипертензия Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия Нечасто: кровотечение из опухоли* Неизвестно: аневризмы и артериальная диссекция * Со стороны органов грудной клетки и средостения Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель Часто: тромбоэмболия легочной артерии*, плевральный выпот*, гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горле n (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа Нечасто: лёгочное кровотечение*, дыхательная недостаточность* Со стороны пищеварительного тракта Очень часто: стоматит o , боль в животе p , рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальная геморрагия, кровотечение из дёсен, язвы во рту, проктальгия, хейлит, геморрой, глоссодиния, боль во рту, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка Нечасто: желудочно-кишечная (и кишечная) перфорация q, *, панкреатит, анальная фистула, колит r Со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: печёночная недостаточность*, холецистит s, * нарушение функции печени Редко: гепатит Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: изменение окраски кожи t , синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь u , изменение окраски волос, сухость кожи Часто: шелушение кожи, кожные реакции v , экзема, пузыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтей w Редко: мультиформная эритема*, синдром Стивенса — Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз* Со стороны опорно-двигательной системы и соединительных тканей Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине Часто: мышечно-скелетная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах Нечасто: остеонекроз челюсти, свищ* Редко: рабдомиолиз*, миопатия Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, хематурия, протеинурия Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей Редко: нефротический синдром Общие нарушения и нарушения в месте введения Очень часто: воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость x (и общая слабость), отёк y (отёк лица, отёк и периферический отёк), лихорадка Часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб Нечасто: нарушение заживления Лабораторные исследования Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы z , повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты в крови Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови _____________________________________________________________________________ * Включая летальные случаи. Объединены следующие термины: а Назофарингит и герпес полости рта. b Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей. c Абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс дёсен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба. d Кандидоз пищевода и кандидоз полости рта. е Целлюлит и инфекции кожи. f Сепсис и септический шок. g Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит. h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром. i Снижение аппетита и анорексия. j Изменения вкусовых ощущений, потеря вкусовых ощущений и нарушение вкусовых ощущений. k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда. l Уменьшение/отклонение от нормы фракции выброса. m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда. n Боль в рту и горле, боль в горле и гортани. o Стоматит и афтозный стоматит. p Боль в животе, боль в нижних и верхних отделах живота. q Желудочно-кишечная перфорация и кишечная перфорация. r Колит и ишемический колит. s Холецистит и акалькулёзный холецистит. t Желтушность кожи, изменение окраски кожи и нарушение пигментации. u Псориазоподобный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулёзная сыпь, папулёзная сыпь и сыпь с зудом. v Кожные реакции и заболевания кожи. w Поражение ногтей и изменение окраски ногтей. x Утомляемость и астения. y Отёк лица, отёк и периферический отёк. z Повышение уровней амилазы. Описание отдельных нежелательных реакций Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьёзных инфекций (на фоне нейтропении и без неё), в том числе с летальным исходом. Сообщалось о случаях некротического фасциита, в том числе брюшины, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства системы крови и лимфатической системы. В исследовании фазы 3 снижение абсолютного числа нейтрофилов степеней тяжести 3 и 4 наблюдали соответственно у 10 % и 1,7 % пациентов с ГИСО, у 16 % и 1,6 % пациентов с ПКК и у 13 % и 2,4 % пациентов с НПЗО. Снижение числа тромбоцитов степеней тяжести 3 и 4 наблюдали соответственно у 3,7 % и 0,4 % пациентов с ГИСО, у 8,2 % и 1,1 % пациентов с мПКК и у 3,7 % и 1,2 % пациентов с НПЗО (см. раздел «Особенности применения»). Кровотечения возникали у 18 % пациентов с ГИСО, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3, по сравнению с 17 % пациентов, получавших плацебо. У 39 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченной ПКК, наблюдали кровотечения, по сравнению с 11 % пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5 %) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7 %) пациентами, получавшими ИФН-α, наблюдали кровотечения степени 3 или выше. У 26 % пациентов из получавших сунитиниб для лечения рефрактерной к цитокину ПКК наблюдали кровотечения. Кровотечения, за исключением эпистаксиса, возникали у 21,7 % пациентов с НПЗО, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3, по сравнению с 9,85 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях примерно у 2 % пациентов с ГИСО наблюдали кровоизлияния из опухоли. Расстройства иммунной системы. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, в том числе ангионевротическом отёке (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны эндокринной системы. Сообщалось о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4 %), получавших сунитиниб, в 2 исследованиях рефрактерной к цитокину ПКК; у 61 пациента (16 %), получавшего сунитиниб, и 3 пациентов (< 1 %) в группе ИФН-α в исследовании ранее не леченной ПКК. Кроме того, повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) было зарегистрировано у 4 пациентов с рефрактерной к цитокину ПКК (2 %). В целом, 7 % пациентов с ПКК имели либо клинические, либо лабораторные признаки гипотиреоза, развившегося во время лечения. Приобретённый гипотиреоз наблюдался у 6,2 % пациентов с ГИСО, получавших сунитиниб, по сравнению с 1 % в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НПЗО гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2 %), получавших сунитиниб, и у 1 пациента (1,2 %), получавшего плацебо. В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводили проспективный мониторинг функции щитовидной железы; сунитиниб не одобрен для лечения рака молочной железы. В 1 исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6 %), получавших сунитиниб, и у 3 (2,9 %) пациенток, получавших стандартное лечение. Повышение уровней ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. Не наблюдался гипертиреоз у пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (1,0 %) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и у 2 (0,8 %) пациенток, получавших капецитабин. Повышение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин. Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдался у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8 %) пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (0,4 %) пациентки группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были степени тяжести 1–2 (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства метаболизма и питания. У пациентов с НПЗО наблюдалась более высокая частота возникновения гипогликемии по сравнению с пациентами с метастатической ПКК и ГИСО. Однако большинство из этих побочных реакций, наблюдавшихся в ходе клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением. Расстройства нервной системы. В клинических исследованиях сунитиниба и в период пострегистрационного применения сообщалось об отдельных случаях (< 1 %) судорожных приступов и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, порой с летальным исходом. Судорожные приступы наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии радиологических данных о метастазах в головном мозге (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения функции сердца. В клинических исследованиях сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥ 20 % и ниже нижней границы нормы примерно у 2 % пациентов с ГИСО, получавших сунитиниб, у 4 % пациентов с рефрактерной к цитокину ПКК и у 2 % пациентов с ГИСО, получавших плацебо. Эти отклонения ФВЛЖ не являются прогрессирующими и часто улучшаются при продолжении лечения. В исследовании ранее не леченной ПКК у 27 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 15 % пациентов, получавших ИФН-α, наблюдали уменьшение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (< 1 %), получавших сунитиниб, была диагностирована ХСН. У пациентов с ГИСО наблюдали сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность или недостаточность левого желудочка: у 1,2 % — из группы применения сунитиниба, у 1 % — из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСО (N = 312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с препаратом, наблюдались у 1 % пациентов в каждой группе исследования (а именно в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерной к цитокину ПКК у 0,9 % больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с препаратом, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченной ПКК 0,6 % из группы ИФН-α и 0 % из группы сунитиниба имели нарушения функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 НПЗО 1 (1 %) пациент, получавший сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с препаратом. Сосудистые нарушения Гипертензия В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии. Дозу сунитиниба снижали или его применение временно прекращали примерно у 2,7 % пациентов, у которых наблюдалась гипертензия. Ни у одного из этих пациентов применение сунитиниба не было прекращено окончательно. Серьёзная гипертензия (> 200 мм рт. ст. систолическое или > 110 мм рт. ст. диастолическое давление) наблюдалась у 4,7 % пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно у 33,9 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченной ПКК, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших ИФН-α. Серьёзную гипертензию наблюдали у 12 % пациентов, ранее не получавших лечения, и у < 1 % пациентов, получавших ИФН-α. Гипертензия была зарегистрирована у 26,5 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НПЗО, по сравнению с 4,9 % пациентов, получавших плацебо. Серьёзная гипертензия наблюдалась у 10 % пациентов с НПЗО, получавших сунитиниб, и у 3 % пациентов из группы плацебо. Венозная тромбоэмболия В клинических исследованиях ГИСО и ПКК сообщалось о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с препаратом, примерно у 1,0 % пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб. В исследовании фазы 3 ГИСО случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3 %), получавших сунитиниб, и ни у одного пациента из группы плацебо: 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени и 2 — 1 или 2 степени. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСО прекратили лечение после первого случая ТГВ. У 13 пациентов (3 %), получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ранее не леченной ПКК, и 4 пациентов (2 %) из 2 исследований рефрактерной к цитокину ПКК возникала венозная тромбоэмболия. Девять из этих пациентов имели тромбоэмболию легочной артерии: 1 — 2 степени и 8 — 4 степени. Восемь из этих пациентов имели ТГВ: 1 — 1 степени, 2 — 2 степени, 4 — 3 степени и 1 — 4 степени. Один пациент с тромбоэмболией легочной артерии в исследовании рефрактерной к цитокину ПКК прерывал терапию. У пациентов с ранее не леченной ПКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2 %) случаев венозной тромбоэмболии; у 1 пациента (< 1 %) наблюдался ТГВ 3 степени, а у 5 пациентов (1 %) — тромбоэмболия легочной артерии 4 степени. Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1,2 %) пациента группы сунитиниба и у 5 (6,1 %) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НПЗО. Два пациента группы плацебо имели ТГВ: 1 — 2 степени и 1 — 3 степени. В регистрационных исследованиях ГИСО, ПКК, НПЗО не сообщалось о летальных случаях. Случаи с летальным исходом наблюдались в период пострегистрационного применения. Тромбоэмболию легочной артерии регистрировали примерно у 3,1 % пациентов с ГИСО и примерно у 1,2 % пациентов с ПКК, получавших сунитиниб в исследованиях фазы 3. У пациентов с НПЗО, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3, не наблюдалось эмболии легочной артерии. О редких случаях с летальным исходом сообщалось в период пострегистрационного применения. Пациенты с эмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба. Среди лиц, получавших сунитиниб в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны лёгких (а именно: одышка, плевральный выпот, эмболия легочной артерии или отёк лёгких) были зарегистрированы примерно у 17,8 % пациентов с ГИСО, примерно у 26,7 % пациентов с ПКК и у 12 % пациентов с НПЗО. Примерно у 22,2 % пациентов с солидными опухолями, включая ГИСО и ПКК, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны лёгких. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит возникал нечасто (< 1 %) у пациентов, получавших сунитиниб для лечения ГИСО или ПКК. В исследовании фазы 3 НПЗО не сообщалось о панкреатите, связанном с препаратом (см. раздел «Особенности применения»). Желудочно-кишечные кровотечения с летальным исходом регистрировались у 0,98 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСО. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печёночную недостаточность (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом. Нарушения опорно-двигательной системы и соединительных тканей. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из которых сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики. Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, что в отдельных случаях приводило к смерти. У пациентов, получавших лечение сунитинибом, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно при наличии факторов риска развития остеонекроза челюсти (в том числе воздействие внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требовавших инвазивного стоматологического вмешательства) (см. раздел «Особенности применения»). Лабораторные исследования. Данные, полученные из доклинических исследований ( in vitro и in vivo ) препарата в дозах, превышающих рекомендуемую дозу для человека, показали, что сунитиниб может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT). Увеличение интервала QTc более чем на 500 мс наблюдали у 0,5 %, а изменения относительно исходных значений более чем на 60 мс наблюдали у 1,1 % из 450 пациентов с солидными опухолями; оба эти параметра признаны потенциально значимыми изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, удлинял интервал QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фредерика). Удлинение интервала QTc изучали в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что сунитиниб влиял на интервал QTc (определяется как средняя изменение, скорректированное по плацебо, > 10 мс с 90 % доверительным интервалом [ДИ] верхняя граница > 15 мс) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc > 500 мс. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось в день 3 через 24 часов после получения дозы (то есть при терапевтической концентрации в плазме, ожидаемой после рекомендуемой начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода неясно. По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или превышающим терапевтические концентрациям препарата, ни у одного из пациентов в популяции, подлежащей оценке, или рандомизированных пациентов (ITT), не наблюдалось удлинения интервала QTc, которое бы считалось «тяжёлым» (то есть ≥ 3 степени по Общим терминологическим критериям для побочных явлений [CTCAE], версия 3.0). При терапевтических концентрациях в плазме максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF (скорректированного по формуле Фредерика) составляла 9 мс (90 % ДИ: 15,1 мс). При концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтическую, максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF составляла 15,4 мс (90 % ДИ: 22,4 мс). Моксифлоксацин (400 мг), который использовали в качестве положительного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно исходного значения интервала QTcF в 5,6 мс. Ни один субъект не подвергся влиянию на интервал QTc более чем на 2 степени (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»). Долгосрочная безопасность при лечении ПКК Долгосрочную безопасность сунитиниба у пациентов с ПКК анализировали в 9 завершённых клинических исследованиях, проведённых в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумабу и рефрактерного к цитокину лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14 %) получали лечение от 2 лет до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство побочных явлений, связанных с препаратом (ПЯПП), первоначально развивались в первые 6–12 месяцев, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами ПЯПП. Дети Было проведено исследование фазы I по пероральному применению сунитиниба с повышением дозы с участием 35 пациентов, 30 из которых — пациенты детского возраста (в возрасте от 3 до 17 лет) и 5 — молодые взрослые пациенты (в возрасте от 18 до 21 года), с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, большинство реакций были тяжёлыми (степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми побочными реакциями были токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость, повышение уровня АЛТ. Риск нежелательных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, ранее получавших облучение области сердца и антрациклины, по сравнению с теми детьми, которые не получали такого лечения. Для группы пациентов, которым ранее не применяли антрациклины или которые не получали облучение области сердца, была установлена максимальная переносимая доза. Адъювантная терапия ПКК Безопасность сунитиниба оценивалась в S-TRAC, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенёсшие нефрэктомию при ПКК, получали сунитиниб по 50 мг в сутки по графику 4/2 (n = 306) или плацебо (n = 304). Средняя продолжительность лечения составила 12,4 месяца (диапазон: 0,13 — 14,9) для сунитиниба и 12,4 месяца (диапазон: 0,03 — 13,7) для плацебо. Отмена препарата из-за нежелательной реакции произошла у 28 % пациентов, получавших сунитиниб. Нежелательные реакции, приводящие к отмене препарата у > 2 % пациентов, включают ладонно-подошвенный синдром и утомляемость/астению. Перерыв в применении лекарственного средства наблюдался у 54 %, а снижение дозы — у 46 % пациентов, получавших сунитиниб. В таблице 1 обобщены нежелательные реакции в ходе S-TRAC. Таблица 1. Нежелательные реакции, о которых сообщали у ≥ 10 % пациентов с ПКК, получавших сунитиниб, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, в S-TRAC* Адъювантная терапия ПКК Нежелательная реакция СУНИТИНИБ (N = 306) Плацебо (N = 304) Все степени % Степень 3–4 % Все степени % Степень 3–4 % Любая нежелательная реакция 99 60 88 15 Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта Мукозит / стоматит а Диарея Тошнота Диспепсия Боль в животе b Рвота Запор 61 57 34 27 25 19 12 6 4 2 1 2 2 0 15 22 15 7 9 7 11 0 < 1 0 0 < 1 0 0 Системные Утомляемость/астения Локализованный отёк с Лихорадка 57 18 12 8 < 1 < 1 34 < 1 6 2 0 0 Дерматологические Ладонно-подошвенный синдром Сыпь d Изменение окраски волос Изменение окраски кожи/пожелтение кожи Сухость кожи 50 24 22 18 14 16 2 0 0 0 10 12 2 1 6 < 1 0 0 0 0 Сердечные Артериальная гипертензия e Отёк/периферический отёк 39 10 8 < 1 14 7 1 0 Неврологические Изменение вкусовых ощущений f Головная боль 38 19 < 1 < 1 6 12 0 0 Эндокринная система Гипотиреоз/повышенный ТТГ 24 < 1 4 0 Кровоизлияние / Кровотечение Случаи кровотечения, все части g 24 < 1 5 < 1 Метаболизм/питание Анорексия/снижение аппетита 19 < 1 5 0 Расстройства опорно-двигательной системы Боль в конечностях Артралгия 15 11 < 1 < 1 7 10 0 0 * Общие критерии терминологии для побочных реакций (CTCAE), версия 3.0. Сокращения: ПР – побочные реакции; N – количество пациентов; ПКК – почечно-клеточная карцинома. a Включает воспаление слизистой оболочки, афтозный стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, язву языка, боль в ротоглотке и боль в ротовой полости. b Включает боль в животе, боль внизу живота и боль в верхней части живота. c Включает локализованный отёк, отёк лица, отёк век, отёк области вокруг глаз, припухлость лица и глаз. d Включает дерматит, псориазоподобный дерматит, шелушащуюся сыпь, сыпь на половых органах, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулёзную сыпь, патологическую сыпь и сыпь с зудом. e Включает гипертензию, повышение артериального давления, систолического артериального давления, диастолического артериального давления и гипертонический криз. f Включает агевзию, гипогевзию и дисгевзию. g Включает эпистаксис, кровотечение из дёсен, ректальное кровотечение, откашливание кровью, анальное кровотечение, кровотечение из верхней части желудочно-кишечного тракта, гематурию. Нежелательные реакции степени 4 у пациентов, получавших сунитиниб, включали ладонно-подошвенный синдром (1 %), утомляемость (< 1 %), боль в животе (< 1 %), стоматит (< 1 %) и пирексию (< 1 %). Изменения в л абораторн ых показателях степени 3 — 4, возникшие у ≥ 2 % пациентов, получавших сунитиниб, включали нейтропению (13 %), тромбоцитопению (5 %), лейкопению (3 %), лимфопению (3 %), повышенную аланинаминотрансферазу (2 %), повышенную аспартатаминотрансферазу (2 %), гипергликемию (2 %) и гиперкалиемию (2 %). Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

по 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Шилпа Медикеа Лимитед / Shilpa Medicare Limited.

Юнит 4, Фармасьютикал Формьюлейшнс СЭЗ, Участок от S -20 до S -26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabubnagar, Telangana, 509301, India.