Сунітиніб-Мілі-12,5, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СУНИТИНИБ-МИЛИ-12,5 СУНИТИНИБ-МИЛИ-25 СУНИТИНИБ-МИЛИ-37,5 СУНИТИНИБ-МИЛИ-50 ( SUNITINIB - MILI -12,5 SUNITINIB - MILI -25 SUNITINIB-MILI -37,5 SUNITINIB-MILI -50 )

действующее вещество: сунитиниб; 1 капсула содержит сунитиниба малат, эквивалентный сунитинибу 12,5 мг или 25 мг, или 37,5 мг, или 50 мг; вспомогательные вещества: содержимое капсулы: маннит (E 421), натрия кроскармеллоза, повидон K-25, магния стеарат, вода очищенная; состав капсулы: желатин; для капсул по 12,5 мг — титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е 172), вода очищенная; для капсул по 25 мг и по 50 мг — титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), вода очищенная; для капсул по 37,5 мг — титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), вода очищенная.

Капсулы твёрдые желатиновые. Основные физико-химические свойства: капсулы по 12,5 мг: твёрдые желатиновые капсулы с оранжевой непрозрачной крышечкой и корпусом, с надписью белыми чернилами « SML » на крышечке и «20» — на корпусе, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета; капсулы по 25 мг: твёрдые желатиновые капсулы с карамельной непрозрачной крышечкой и оранжевым непрозрачным корпусом, с надписью белыми чернилами « SML » на крышечке и «21» — на корпусе, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета; капсулы по 37,5 мг: твёрдые желатиновые капсулы с жёлтой непрозрачной крышечкой и корпусом, с надписью белыми чернилами « SML » на крышечке и «22» — на корпусе, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета; капсулы по 50 мг: твёрдые желатиновые капсулы с карамельной непрозрачной крышечкой и корпусом, с надписью белыми чернилами « SML » на крышечке и «23» — на корпусе, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета.

Антинеопластические средства. Другие ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01E X01.

Механизм действия Сунитиниб — это небольшая молекула, которая ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибирующей активности в отношении различных киназ (> 80 киназ) и определяли как ингибитор рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR 1, VEGFR 2 и VEGFR 3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT 3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1 R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET). Ингибирование активности этих РТК сунитинибом было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции — в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с сунитинибом в биохимических и клеточных анализах. Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих целевые РТК in vivo, и демонстрировал ингибирование роста опухоли или регрессию опухоли и/или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал свойство ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro, и ингибировать PDGFRb- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo.

Фармакокинетика сунитиниба и малата сунитиниба была оценена у здоровых лиц и у пациентов с солидными опухолями. Максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови (C max ) в целом наблюдается в течение 6–12 часов (время до достижения максимальной концентрации в плазме крови [T max ]) после перорального применения. Пища не влияет на биодоступность сунитиниба. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белком плазмы крови человека in vitro составило 95 % и 90 % соответственно, без концентрационной зависимости в пределах 100–4000 нг/мл. Кажущийся объем распределения (Vd / F) сунитиниба составил 2230 л. В диапазоне дозирования 25–100 мг AUC и Cmax увеличиваются пропорционально дозе (в 0,5 – 2 раз больше, чем соответствующие показатели при применении утвержденной рекомендованной суточной дозы 50 мг). Сунитиниб метаболизируется главным образом CYP 3 A 4 до первичного активного метаболита, который затем метаболизируется CYP 3 A 4. Первичный активный метаболит составляет от 23 % до 37 % от общей экспозиции. Выведение осуществляется главным образом с фекалиями. В исследовании баланса массы у человека 14 C] сунитиниба 61 % дозы было выведено с фекалиями, а выведение почками составило 16 % от введенной дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, обнаруженными в плазме крови, моче и фекалиях, составляя 91,5 %, 86,4 % и 73,8 % радиоактивности в объединенных образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C/F) варьировал от 34 до 62 л/ч, а межиндивидуальные колебания составили 40 %. После приема пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения сунитиниба и его первичного активного метаболита составляет примерно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно. При повторном ежедневном приеме сунитиниба наблюдалось 3–4-кратное накопление, тогда как основной метаболит накапливается в 7–10 раз. Равновесные концентрации сунитиниба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней. По состоянию на день 14 комбинированная концентрация в плазме сунитиниба и его активного метаболита варьировала от 62,9 до 101 нг/мл. Никаких существенных изменений в фармакокинетике сунитиниба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приеме или при повторных циклах в схемах дозирования. Фармакокинетика была сходной у здоровых добровольцев и у популяций пациентов с солидными опухолями, участвовавших в исследовании, в том числе пациентов с ГИСО (гастроинтестинальная стромальная опухоль) и ПКР (почечно-клеточный рак). Фармакокинетика в особых группах пациентов. Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) на фармакокинетику лекарственного средства Сунитиниб-Мили или первичного активного метаболита. Пациенты с почечной недостаточностью. Клинически значимых различий в фармакокинетике сунитиниба или его активного метаболита у пациентов с легкой (CLcr 50 – 80 мл/мин), средней (CLcr 30 - 50 мл/мин) или тяжелой (CLcr < 30 мл/мин) почечной недостаточностью, не находившихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин) не прогнозировалось и не наблюдалось. Несмотря на то, что сунитиниб и его первичный метаболит не выводились с помощью гемодиализа, общая системная экспозиция сунитиниба на 47 % ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Печеночная недостаточность. Сунитиниб и его первичный метаболит преимущественно метаболизируются печенью. Системные экспозиции после однократной дозы сунитиниба были сходными у пациентов с легкой (класс A по классификации Чайлд — Пью) или умеренной (класс B по классификации Чайлд — Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение сунитиниба пациентам с тяжелым (класс C по классификации Чайлд — Пью) нарушением функции печени не исследовалось. Электрофизиология сердца. Сунитиниб-Мили может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. разд. «Особенности применения»). Клинические характеристики.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО). Сунитиниб-Ми ли показан для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата. Прогрессирующая почечно-клеточная карцинома (ПКК). Сунитиниб-Ми ли показан для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы. Адъювантная терапия почечно-клеточной карциномы (ПКК). Сунитиниб-Ми ли показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидивирующей ПКК после нефрэктомии. Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭОПЖ). Сунитиниб-Ми ли показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно распространённым или метастатическим заболеванием.

Повышенная чувствительность к сунитинибу малату или к любому из компонентов лекарственного средства.

Сильные ингибиторы CYP3A4. Сильные ингибиторы CYP 3 A 4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению на 49 % и 51 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений C max и AUC 0-∞ соответственно после однократного приема лекарственного средства Сунитиниб-Мили у здоровых добровольцев. Одновременное применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир) может увеличить концентрацию сунитиниба. Сок грейпфрута, а также может увеличить концентрацию сунитиниба в плазме. Снижение дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили следует учитывать, когда его необходимо применять вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. разд. «Способ применения и дозы»). Сильные индукторы CYP3A4. Индукторы CYP 3 A 4, такие как рифампин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. Одновременное применение однократной дозы сунитиниба вместе с сильным индуктором CYP 3 A 4 рифампицином у здоровых добровольцев приводило к уменьшению на 23 % и 46 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений C max и AUC 0-∞ соответственно после однократной дозы сунитиниба у здоровых добровольцев. Одновременное применение сунитиниба вместе с индукторами CYP 3 A 4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя) может снизить концентрацию сунитиниба. Увеличение дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили следует рассматривать, когда его необходимо применять вместе с индукторами CYP 3 A 4 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследования in vitro ингибирования и стимуляции CYP. Исследования in vitro показали, что сунитиниб не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ CYP CYP 1 A 2, CYP 2 A 6, CYP 2 B 6, CYP 2 C 8, CYP 2 C 9, CYP 2 C 19, CYP 2 D 6, CYP 2 E 1, CYP 3 A 4/5 и CYP 4 A 9/11 показали, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не имеют никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами. Препараты, удлиняющие интервал QT. Сунитиниб может удлинять интервал QT. У пациентов, которым требуется лечение препаратами, удлиняющими интервал QT, следует чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ.

Гепатотоксичность. Сунитиниб-Мили может вызывать тяжелую гепатотоксичность, приводящую к печеночной недостаточности или летальному исходу. Из общей когорты изучения безопасности у < 1 % пациентов наблюдалась печеночная недостаточность в клинических исследованиях. К печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и/или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и/или почечной недостаточностью. Следует контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и билирубин) в начале лечения, в течение каждого цикла лечения и в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили при гепатотоксичности степени 3 или 4 до нормализации состояния. Необходимо прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам, у которых не произошла нормализация состояния при гепатотоксичности степени 3 или 4, пациентам, у которых наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени, и пациентам, имеющим другие признаки и симптомы печеночной недостаточности. Безопасность применения препарата пациентам с уровнем АЛТ или АСТ, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) в > 2,5 раза, или с уровнем, превышающим ВГН в > 5 раз при наличии метастазов в печени, не установлена. Панкреатит. У пациентов с различными солидными опухолями, принимавших сунитиниб, наблюдалось повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о серьезных явлениях со стороны поджелудочной железы, некоторые из которых приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунитиниб и начать соответствующую поддерживающую терапию. Сердечно-сосудистые заболевания. Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными. Из общей когорты изучения безопасности у 3 % пациентов наблюдалась сердечная недостаточность; у 71 % пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у < 1 % пациентов. В исследовании адъювантной терапии ПКР у 11 пациентов наблюдалось снижение фракции выброса степени 2 (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 40–50 %, снижение на 10–19 % по сравнению с исходным уровнем). Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижения фракции выброса степени 3–4. Фракции выброса у трех из этих одиннадцати пациентов не вернулись к ≥ 50 % или к исходному уровню на момент последнего измерения. У ни одного пациента, получавшего сунитиниб, не была диагностирована застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения сунитиниба наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая серьезную/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторный ишемический приступ или тромбоэмболия легочной артерии, были исключены из клинических исследований сунитиниба. Пациенты, которым в анамнезе применяли антрациклин или лучевую терапию сердца, также были исключены из некоторых исследований. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями подвергаться повышенному риску развития дисфункции левого желудочка. Необходимо рассмотреть возможность мониторинга ФВЛЖ в начале лечения и периодически в дальнейшем по клиническим показаниям. Тщательно следить за наличием у пациентов клинических признаков и симптомов ЗСН. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам, у которых наблюдаются клинические проявления ЗСН. Необходимо прервать применение препарата и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходное значение фракции выброса не получено. Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Сунитиниб-Мили может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась у < 0,1 % пациентов. Следует контролировать состояние пациентов, у которых повышен риск удлинения интервала QT, включая пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Следует рассмотреть возможность периодического контроля электрокардиограмм и электролитов (например, магний, калий) в течение лечения сунитинибом. Чаще контролировать интервал QT при одновременном применении сунитиниба с сильными ингибиторами CYP 3 A 4 или препаратами, которые имеют известный эффект удлинения интервала QT. Рассмотреть возможность уменьшения дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Артериальная гипертензия. Из общей когорты изучения безопасности у 29 % пациентов наблюдалась артериальная гипертензия. У 7 % пациентов наблюдалась гипертензия степени 3, а у 0,2 % — гипертензия степени 4. Следует контролировать артериальное давление в начале лечения и далее по клиническим показаниям. При необходимости начать и/или скорректировать антигипертензивную терапию. При гипертензии рекомендуется приостановить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили, пока гипертензия не будет контролируемой. Гиперчувствительность / ангионевротический отек. Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом необходимо прервать и оказать пациенту стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»). Судорожные припадки. В клинических исследованиях сунитиниба и в период пострегистрационного применения были получены сообщения о судорожных припадках. Пациенты, имеющие судорожные припадки и симптомы синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, нуждаются в контроле и медицинской терапии, включая контроль гипертензии. Рекомендуется временное прекращение применения сунитиниба; после купирования приступа, по решению врача, лечение сунитинибом можно возобновить (см. раздел «Побочные реакции»). Геморрагические проявления и перфорация внутренних органов. Геморрагические проявления, некоторые из которых были летальными, включали кровотечения ЖКТ, дыхательных путей, опухолей, мочевыводящих путей и мозговые кровоизлияния. Из общей когорты изучения безопасности у 30 % пациентов наблюдались геморрагические проявления, включая проявления степени 3 или 4 у 4,2 % пациентов. Наиболее частой геморрагической побочной реакцией было носовое кровотечение, а желудочно-кишечные кровотечения были наиболее распространенным проявлением степени ≥ 3. У пациентов, получавших сунитиниб, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и опасное для жизни кровохарканье или легочное кровотечение. В клинических испытаниях наблюдались легочные кровотечения, некоторые из которых были летальными; они наблюдались у пациентов, получавших сунитиниб при метастатической ПКР, ГИСО и метастатическом раке легких. Сунитиниб-Мили не одобрен для применения пациентам с раком легких. У пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями, получавших сунитиниб, были зарегистрированы серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая желудочно-кишечную перфорацию. Следует включить серию клинических анализов крови и физикальных осмотров в клиническую оценку случаев кровотечения. Синдром лизиса опухоли (СЛО). Случаи СЛО, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и при пострегистрационном применении, преимущественно у пациентов с ПКР или ГИСО. В целом риск СЛО существует для пациентов, имеющих высокую опухолевую нагрузку до начала лечения. Следует контролировать состояние таких пациентов в отношении СЛО и проводить соответствующее лечение. Аневризмы и артериальная диссекция. Применение ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста пациентам с гипертонией или без нее может способствовать формированию аневризм и/или артериальных диссекций. Перед началом приема сунитиниба следует тщательно рассмотреть этот риск у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе. Тромботическая микроангиопатия. Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром, иногда приводившая к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационный период применения сунитиниба как монотерапии и в комбинации с бевацизумабом. Сунитиниб-Мили не одобрен для применения в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения применения сунитиниба. Протеинурия. Наблюдались протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальным исходам. Следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития или ухудшения протеинурии. Следует проводить исходный и периодический анализ мочи во время лечения с последующим измерением уровня белка в суточной моче в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили и уменьшить дозу при достижении уровня белка в суточной моче 3 г или более. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в суточной моче 3 г или более, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии сунитинибом для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией не оценивалась. Кожная токсичность. Были сообщения о серьезных кожных побочных реакциях, включая мультиформную эритему (МЭ), синдром Стивенса—Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), некоторые из которых были летальными. При появлении симптомов МЭ, ССД или ТЭН применение сунитиниба следует прекратить. Некротизирующий фасциит, в том числе летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших сунитиниб, включая область промежности и формирование свищей. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам, у которых развивается некротизирующий фасциит. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Сообщалось о случаях синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии у < 1 % пациентов, некоторые из которых были летальными. У пациентов может наблюдаться гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение мышления и потеря зрения, включая корковую слепоту. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Необходимо приостановить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили до купирования состояния. Безопасность повторного применения сунитиниба пациентам с синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии неизвестна. Дисфункция щитовидной железы. Случаи гипертиреоза, иногда с последующим гипотиреозом, были зарегистрированы в клинических испытаниях и после регистрации сунитиниба. Следует контролировать функцию щитовидной железы в начале лечения, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. Необходимо тщательно следить за состоянием всех пациентов на наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, в течение лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили. При необходимости начинать и/или корректировать терапию при дисфункции щитовидной железы. Гипогликемия. Сунитиниб-Мили может вызывать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или потребовать госпитализации. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения распространенных ПКР и ГИСО, и примерно у 10 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения НПНП. При получении сунитиниба при НПНП у всех пациентов с гипогликемией аномалий в гомеостазе глюкозы не наблюдалось. Снижение уровня глюкозы в крови может быть большим у пациентов с сахарным диабетом. Следует проверять уровень глюкозы в крови в начале лечения, регулярно во время лечения, по клиническим показаниям и после прекращения применения лекарственного средства Сунитиниб-Мили. Пациентам с сахарным диабетом следует оценить необходимость корректировки антидиабетической терапии для минимизации риска гипогликемии. Остеонекроз челюсти. Остеонекроз челюсти (ОНЧ) наблюдался у пациентов, получавших сунитиниб. Одновременное воздействие других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или стоматологические заболевания/инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНЧ. Следует проводить осмотр полости рта перед началом лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили и периодически во время терапии. Пациентам необходимо дать рекомендации по надлежащей гигиене полости рта. Приостановить, если это возможно, лечение лекарственным средством Сунитиниб-Мили не менее чем за 3 недель до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур. Прекратить лечение лекарственным средством Сунитиниб-Мили в случае развития ОНЧ до его полного заживления. Ухудшение заживления ран. У пациентов, получавших лечение сунитинибом, наблюдалось ухудшение заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»). Перед плановым хирургическим вмешательством следует не менее чем за 3 недель приостановить терапию лекарственным средством Сунитиниб-Мили. Не следует применять препарат не менее 2 недель после большого хирургического вмешательства и до адекватного заживления раны. Безопасность возобновления лечения сунитинибом после устранения осложнений заживления раны не была установлена. Эмбриофетальная токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, Сунитиниб-Мили может причинить вред плоду при применении беременным женщинам. Введение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раз соответственно больше по сравнению с таковой при комбинированной системной экспозиции [комбинированная площадь под кривой (AUC) сунитиниба и его активного метаболита] у пациентов, применявших рекомендуемую суточную дозу (РСД) 50 мг. Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста применять эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили и в течение 4 недель после последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»). Применение детям. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Сунитиниб-Мили у детей не установлены. Применение пациентам пожилого возраста. Из 825 пациентов с ГИСО или метастатической ПКР, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, возраст 277 (34 %) составлял от 65 лет. В исследовании НПНП 22 пациентам (27 %), получавшим сунитиниб, было 65 лет и более. Никаких общих различий в безопасности и эффективности между этими пациентами и пациентами более молодого возраста не наблюдалось. Среди 158 пациентов, которым было не менее 65 лет, получавших сунитиниб/плацебо в качестве адъювантной терапии ПКР, 50 пациентов (16 %) были в возрасте 65 лет и старше. Соотношение рисков для выживаемости без признаков заболевания составило 0,59 (95 % ДИ: 0,36, 0,95). Среди пациентов в возрасте от 65 лет, получавших сунитиниб/плацебо в качестве адъювантной терапии ПКР, у 50 пациентов (16 %) группы сунитиниба наблюдалась побочная реакция 3–4 степени по сравнению с 15 пациентами (5 %) в группе плацебо. Печеночная недостаточность. При применении лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам с нарушениями функции печени класса A или B по классификации Чайлд–Пью не требуется коррекции начальной дозы. При применении препарата Сунитиниб-Мили пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд–Пью) коррекция дозы не требуется. Применение сунитиниба больным с тяжелым (класс C по классификации Чайлд–Пью) нарушением функции печени не исследовалось. Почечная недостаточность. При применении лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам без диализа с легким (CLcr 50–80 мл/мин), умеренным (CLcr 30–< 50 мл/мин) или тяжелым (CLcr < 30 мл/мин) нарушением функции почек не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с ТСПН, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, экспозиция сунитиниба у пациентов с ТСПН при гемодиализе на 47 % ниже. Поэтому последующие дозы могут быть постепенно увеличены до 2 раз с учетом безопасности и переносимости. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 капсуле, то есть практически не содержит натрия. Гипераммониемическая энцефалопатия. При применении сунитиниба наблюдалась гипераммониемическая энцефалопатия (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, у которых развивается необъяснимая летargia или изменения психического состояния, необходимо измерить уровень аммиака и начать соответствующее медикаментозное лечение.

Беременность. Обзор информации о рисках. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизм действия Сунитиниб-Мили, он может причинить вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Фармакодинамика»). Не существует никаких данных о беременных женщинах для информирования о риске, связанном с лекарственным средством. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение сунитиниба у беременных самок крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенным эффектам (эмбриональным, черепно-лицевым и скелетным порокам развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза большими по сравнению с таковыми при комбинированной AUC (комбинированная системная экспозиция сунитиниба плюс его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендуемую суточную дозу 50 мг. Следует предупредить женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода. Ожидаемый фоновый риск возникновения основных врожденных пороков и выкидыша для указанных групп неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск появления врожденных пороков развития, выкидыша или других нежелательных последствий. В общей популяции США прогнозируемый фоновый риск основных врожденных пороков и выкидышей при клинически признанной беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Грудное вскармливание. Нет информации о наличии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях, в 12 раз выше, чем в плазме крови. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей женщине, кормящей грудью, рекомендуется не кормить грудью во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили и в течение по меньшей мере 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста. Сунитиниб-Мили может причинить вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Беременность»).

Тестирование на беременность. Перед началом лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили необходимо проверить женщин репродуктивного возраста на наличие беременности.

Контрацепция. Женщины. Следует порекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили и по меньшей мере в течение 4 недель после приема последней дозы. Мужчины. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, следует порекомендовать пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили и в течение 7 недель после последней дозы.

Бесплодие. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, сунитиниб может ухудшать фертильность мужчин и женщин.

Сунитиниб-Милли оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения во время лечения сунитинибом.

Рекомендуемая доза при ГИСО и прогрессирующем ПРПК. Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Мили при ГИСО и прогрессирующем ПРПК составляет 50 мг внутрь один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (схема 4/2) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сунитиниб-Мили можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза при адъювантной терапии ПРПК. Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Мили при адъювантной терапии ПРПК составляет 50 мг внутрь один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (схема 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Сунитиниб-Мили можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза при ГИПЖ. Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Мили при ГИПЖ составляет 37,5 мг внутрь один раз в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сунитиниб-Мили можно принимать независимо от приема пищи. Модификация дозы. Прерывание и/или модификация дозы с увеличением или уменьшением на 12,5 мг в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная доза, применявшаяся в исследовании ГИПЖ, составляла 50 мг в сутки. Минимальная доза, применявшаяся в исследовании адъювантной терапии ПРПК, составляла 37,5 мг в сутки. Сильные ингибиторы CYP 3 A 4 Выберите альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Если избежать одновременного применения лекарственного средства Сунитиниб-Мили с сильным ингибитором CYP 3 A 4 не удается, следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили до минимальной (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): 37,5 мг внутрь один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (схема 4/2) при ГИСО и ПРПК или 25 мг внутрь один раз в сутки при ГИПЖ. Сильные индукторы CYP 3 A 4 Выберите альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. Если избежать одновременного применения лекарственного средства Сунитиниб-Мили с сильным индуктором CYP 3 A 4 не удается, следует рассмотреть возможность повышения дозы препарата Сунитиниб-Мили до максимальной: 87,5 мг внутрь один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (схема 4/2) при ГИСО и ПРПК или 62,5 мг один раз в сутки при ГИПЖ. Если доза увеличена, следует внимательно следить за появлением признаков побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам с ТСНН, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако, учитывая сниженную экспозицию препарата у пациентов с ТСНН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, последующие дозы могут постепенно увеличиваться не более чем в 2 раза на основе данных о безопасности и переносимости (см. раздел «Фармакодинамика»).

Безопасность и эффективность применения сунитиниба детям не установлены.

Лечение передозировки препаратом Сунитиниб-Мили должно состоять из общих поддерживающих мероприятий. Специфического антидота для передозировки препаратом Сунитиниб-Мили не существует. Если имеются показания, выведение неабсорбировавшегося препарата должно быть достигнуто путем рвоты или промывания желудка. Были сообщения о случайной передозировке; эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности сунитиниба или же без побочных реакций. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м2) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожание головы, гипоактивность, выделения из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более длительного срока.

Наиболее значимые серьёзные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением сунитиниба, — это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния в дыхательные пути, из опухоли, в мочевыводящие пути или в мозг). К наиболее распространённым побочным реакциям любой степени (отмечавшимся в ходе исследований с участием пациентов с почечноклеточной карциномой, гастроинтестинальными стромальными опухолями и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся: снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, расстройства со стороны пищеварительного тракта (то есть диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), изменение цвета кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. В ходе дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространённым побочным реакциям на лекарственное средство относятся расстройства со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Известны явления с летальным исходом, которые были расценены как возможно связанные с сунитинибом, а именно: полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть. Ниже приведён перечень побочных реакций, развитие которых наблюдалось у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, метастатическими почечноклеточными карциномами и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информация об этих побочных реакциях была взята из объединённых данных о 7115 пациентах. Побочные реакции представлены по системам органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Перечень также включает побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках клинических исследований в пострегистрационный период. Внутри каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке снижения серьёзности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным). Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований Инфекции и инвазии Часто: вирусные инфекции a , респираторные инфекционные заболевания b , *, абсцесс с, *, грибковые инфекции d , инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи e (и флегмона), сепсис f , * Нечасто: некротический фасциит*, бактериальные инфекции g Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения Часто: лимфопения Нечасто: панцитопения Редко: тромботическая микроангиопатия h , * Со стороны иммунной системы Нечасто: гиперчувствительность Редко: ангионевротический отёк Со стороны эндокринной системы Очень часто: гипотиреоз Нечасто: гипертиреоз Редко: тиреоидит Со стороны метаболизма и питания Очень часто: снижение аппетита i Часто: дегидратация, гипогликемия Редко: синдром лизиса опухоли* Со стороны психики Очень часто: бессонница Часто: депрессия Со стороны нервной системы Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкуса j Часто: периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия Нечасто: внутричерепное кровоизлияние*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака Редко: синдром обратимой задней энцефалопатии* Неизвестно: гипераммониемическая энцефалопатия Со стороны органов зрения Часто: периорбитальный отёк, отёк век, усиленное слезотечение Со стороны сердца Часто: ишемия миокарда k , *, снижение фракции выброса l Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда m , *, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме Редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа «пируэт» Со стороны сосудистой системы Очень часто: артериальная гипертензия Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия Нечасто: кровотечение из опухоли* Неизвестно: аневризмы и артериальная диссекция * Со стороны органов грудной клетки и средостения Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель Часто: эмболия лёгочной артерии*, плевральный выпот*, гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горле n (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа Нечасто: лёгочное кровотечение*, дыхательная недостаточность* Со стороны пищеварительного тракта Очень часто: стоматит o , боль в животе p , рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальное кровотечение, кровотечение из дёсен, язвы во рту, проктальгия, хейлит, геморрой, глоссодиния, боль во рту, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка Нечасто: желудочно-кишечная (и кишечная) перфорация q, *, панкреатит, анальный свищ, колит r Со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: печёночная недостаточность*, холецистит s, * нарушение функции печени Редко: гепатит Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: изменение цвета кожи t , синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь u , изменение цвета волос, сухость кожи Часто: шелушение кожи, кожные реакции v , экзема, пузыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтей w Редко: мультиформная эритема*, синдром Стивенса — Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз* Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине Часто: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах Нечасто: остеонекроз челюсти, свищ* Редко: рабдомиолиз*, миопатия Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, хроматурия, протеинурия Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей Редко: нефротический синдром Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата Очень часто: воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость x (и общая слабость), отёк y (отёк лица, отёк и периферический отёк), лихорадка Часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб Нечасто: нарушение заживления Лабораторные исследования Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы z , повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты в крови Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови _____________________________________________________________________________ * Включая летальные случаи. Объединены следующие термины: а Назофарингит и герпес ротовой полости. b Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей. c Абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс дёсен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, перира́ктальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба. d Кандидоз пищевода и кандидоз ротовой полости. е Целлюлит и инфекции кожи. f Сепсис и септический шок. g Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит. h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром. i Снижение аппетита и анорексия. j Изменения вкусового ощущения, потеря вкусового ощущения и нарушение вкусового ощущения. k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда. l Уменьшение/отклонение от нормы фракции выброса. m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда. n Боль во рту и горле, боль в горле и гортани. o Стоматит и афтозный стоматит. p Боль в животе, боль в нижних и верхних отделах живота. q Желудочно-кишечная перфорация и кишечная перфорация. r Колит и ишемический колит. s Холецистит и акалькулёзный холецистит. t Желтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации. u Псориазиформный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, маккулопапулёзная сыпь, папулёзная сыпь и сыпь с зудом. v Кожные реакции и заболевания кожи. w Поражение ногтей и изменение цвета ногтей. x Утомляемость и астения. y Отёк лица, отёк и периферический отёк. z Повышение уровней амилазы. Описание отдельных побочных реакций Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьёзных инфекций (на фоне нейтропении и без неё), в том числе с летальным исходом. Сообщалось о случаях некротического фасциита, в том числе брюшины, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства системы крови и лимфатической системы. В исследовании фазы 3 снижение абсолютного числа нейтрофилов степеней тяжести 3 и 4 наблюдали соответственно у 10 % и 1,7 % пациентов с ГИСО, у 16 % и 1,6 % пациентов с ПКК и у 13 % и 2,4 % пациентов с НЭОП. Снижение числа тромбоцитов степеней тяжести 3 и 4 наблюдали соответственно у 3,7 % и 0,4 % пациентов с ГИСО, у 8,2 % и 1,1 % пациентов с мПКК и у 3,7 % и 1,2 % пациентов с НЭОП (см. раздел «Особенности применения»). Кровотечения возникали у 18 % пациентов с ГИСО, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3, по сравнению с 17 % пациентов, получавших плацебо. У 39 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченной ПКК, наблюдали кровотечения, по сравнению с 11 % пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5 %) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7 %) пациентами, получавшими ИФН-α, наблюдали кровотечения 3 степени или выше. У 26 % пациентов из получавших сунитиниб для лечения рефрактерной к цитокину ПКК наблюдали кровотечения. Кровотечения, за исключением эпистаксиса, возникали у 21,7 % пациентов с НЭОП, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3, по сравнению с 9,85 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях примерно у 2 % пациентов с ГИСО наблюдали кровоизлияния из опухоли. Расстройства иммунной системы. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, в том числе ангионевротическом отёке (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны эндокринной системы. Сообщалось о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4 %), получавших сунитиниб, в 2 исследованиях рефрактерной к цитокину ПКК; у 61 пациента (16 %), получавших сунитиниб, и 3 пациентов (< 1 %) в группе ИФН-α в исследовании ранее не леченной ПКК. Кроме того, повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) было зарегистрировано у 4 пациентов с рефрактерной к цитокину ПКК (2 %). В целом, 7 % пациентов с ПКК имели либо клинические, либо лабораторные признаки гипотиреоза, развившегося во время лечения. Приобретённый гипотиреоз наблюдался у 6,2 % пациентов с ГИСО, получавших сунитиниб, по сравнению с 1 % в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НЭОП гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2 %), получавших сунитиниб, и у 1 пациента (1,2 %), получавшего плацебо. В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводился проспективный мониторинг функции щитовидной железы; сунитиниб не зарегистрирован для лечения рака молочной железы. В 1 исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6 %), получавших сунитиниб, и у 3 (2,9 %) пациенток, получавших стандартное лечение. Повышение уровней ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. Гипертиреоз у пациенток, получавших сунитиниб, не наблюдался, и у 1 (1,0 %) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13 %) пациенток, получавших сунитиниб, и у 2 (0,8 %) пациенток, получавших капецитабин. Повышение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин. Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдался у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8 %) пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (0,4 %) пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были 1–2 степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства метаболизма и питания. У пациентов с НЭОП наблюдалась более высокая частота возникновения гипогликемии по сравнению с пациентами с метастатической ПКК и ГИСО. Однако большинство из этих побочных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением. Расстройства нервной системы. В клинических исследованиях сунитиниба и в период пострегистрационного применения сообщалось об отдельных случаях (< 1 %) судорожных припадков и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, порой с летальным исходом. Судорожные припадки наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии радиологических данных о метастазах в головном мозге (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения функции сердца. В клинических исследованиях сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥ 20 % и ниже нижней границы нормы примерно у 2 % пациентов с ГИСО, получавших сунитиниб, у 4 % пациентов с рефрактерной к цитокину ПКК и у 2 % пациентов с ГИСО, получавших плацебо. Эти отклонения ФВЛЖ не являются прогрессирующими и часто улучшаются при продолжении лечения. В исследовании ранее не леченной ПКК у 27 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 15 % пациентов, получавших ИФН-α, наблюдали уменьшение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (< 1 %), получавших сунитиниб, была диагностирована ХСН. У пациентов с ГИСО наблюдали сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность или недостаточность левого желудочка: у 1,2 % — из группы применения сунитиниба, у 1 % — из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСО (N = 312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с препаратом, наблюдали у 1 % пациентов в каждой группе исследования (а именно в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерной к цитокину ПКК у 0,9 % больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с препаратом, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченной ПКК 0,6 % из группы ИФН-α и 0 % из группы сунитиниба имели нарушения функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 НЭОП 1 (1 %) пациент, получавший сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с препаратом. Сосудистые нарушения Гипертензия В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии. Дозу сунитиниба снижали или его применение временно прекращали примерно у 2,7 % пациентов, у которых наблюдали гипертензию. Ни у одного из этих пациентов применение сунитиниба не было прекращено окончательно. Серьёзная гипертензия (> 200 мм рт. ст. систолическое или > 110 мм рт. ст. диастолическое давление) наблюдалась у 4,7 % пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно у 33,9 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченной ПКК, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших ИФН-α. Серьёзную гипертензию наблюдали у 12 % пациентов, ранее не получавших лечения, и у < 1 % пациентов, получавших ИФН-α. Гипертензия была зарегистрирована у 26,5 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НЭОП, по сравнению с 4,9 % пациентов, получавших плацебо. Серьёзная гипертензия наблюдалась у 10 % пациентов с НЭОП, получавших сунитиниб, и у 3 % пациентов из группы плацебо. Венозная тромбоэмболия В клинических исследованиях ГИСО и ПКК сообщалось о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с препаратом, примерно у 1,0 % пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб. В исследовании фазы 3 ГИСО случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3 %), получавших сунитиниб, и ни у одного пациента из группы плацебо: 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени и 2 — 1 или 2 степени. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСО прекратили лечение после первого случая ТГВ. У 13 пациентов (3 %), получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ранее не леченной ПКК, и 4 пациентов (2 %) из 2 исследований рефрактерной к цитокину ПКК возникала венозная тромбоэмболия. Девять из этих пациентов имели эмболию лёгочной артерии: 1 — 2 степени и 8 — 4 степени. Восемь из этих пациентов имели ТГВ: 1 — 1 степени, 2 — 2 степени, 4 — 3 степени и 1 — 4 степени. Один пациент с эмболией лёгочной артерии в исследовании рефрактерной к цитокину ПКК прерывал терапию. У пациентов с ранее не леченной ПКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2 %) случаев венозной тромбоэмболии; у 1 пациента (< 1 %) наблюдался ТГВ 3 степени, а у 5 пациентов (1 %) — эмболия лёгочной артерии 4 степени. Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1,2 %) пациента группы сунитиниба и у 5 (6,1 %) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НЭОП. Два пациента группы плацебо имели ТГВ: 1 — 2 степени и 1 — 3 степени. В регистрационных исследованиях ГИСО, ПКК, НЭОП не сообщалось о летальных случаях. Случаи с летальным исходом наблюдались в период пострегистрационного применения. Тромбоэмболию лёгочной артерии регистрировали примерно у 3,1 % пациентов с ГИСО и примерно у 1,2 % пациентов с ПКК, получавших сунитиниб в исследованиях фазы 3. У пациентов с НЭОП, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3, не наблюдалось эмболии лёгочной артерии. О редких случаях с летальным исходом сообщалось в период пострегистрационного применения. Пациенты с эмболией лёгочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба. Среди лиц, получавших сунитиниб в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны лёгких (а именно: одышка, плевральный выпот, эмболия лёгочной артерии или отёк лёгких) были зарегистрированы примерно у 17,8 % пациентов с ГИСО, примерно у 26,7 % пациентов с ПКК и у 12 % пациентов с НЭОП. Примерно у 22,2 % пациентов с солидными опухолями, включая ГИСО и ПКК, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны лёгких. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит возникал нечасто (< 1 %) у пациентов, получавших сунитиниб для лечения ГИСО или ПКК. В исследовании фазы 3 НЭОП не сообщалось о панкреатите, связанном с препаратом (см. раздел «Особенности применения»). Желудочно-кишечные кровотечения с летальным исходом регистрировались у 0,98 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСО. Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печёночную недостаточность (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом. Расстройства костно-мышечной системы и соединительной ткани. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из которых сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь согласно действующим стандартам медицинской практики. Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, что в отдельных случаях приводило к смерти. У пациентов, получавших лечение сунитинибом, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно при наличии факторов риска развития остеонекроза челюсти (в том числе воздействие внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требующих инвазивного стоматологического вмешательства) (см. раздел «Особенности применения»). Лабораторные исследования. Данные, полученные из доклинических исследований ( in vitro и in vivo ) препарата в дозах, превышающих рекомендуемую дозу для человека, показали, что сунитиниб может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT). Увеличение интервала QTc более чем на 500 мс наблюдали у 0,5 %, а изменения относительно исходных значений более чем на 60 мс наблюдали у 1,1 % из 450 пациентов с солидными опухолями; оба эти параметра признаны потенциально значимыми изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, удлинял интервал QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фредерика). Удлинение интервала QTc изучали в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что сунитиниб влиял на интервал QTc (определяется как средняя смена, скорректированная по плацебо, > 10 мс с 90 % доверительным интервалом [ДИ] верхняя граница > 15 мс) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc > 500 мс. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось в день 3 через 24 часов после получения дозы (то есть при терапевтической концентрации в плазме, ожидаемой после рекомендуемой начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода неясно. По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или превышающим терапевтические концентрациям препарата, ни у одного из пациентов в популяции, подлежащей оценке, или рандомизированных пациентов (ITT), не наблюдалось удлинения интервала QTc, которое бы считалось «тяжёлым» (то есть ≥ 3 степени по Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений [CTCAE], версия 3.0). При терапевтических концентрациях в плазме максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF (скорректированного по формуле Фредерика) составляла 9 мс (90 % ДИ: 15,1 мс). При концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтическую, максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF составляла 15,4 мс (90 % ДИ: 22,4 мс). Моксифлоксацин (400 мг), использованный в качестве положительного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно исходного значения интервала QTcF в 5,6 мс. Ни один субъект не подвергся воздействию на интервал QTc более чем 2 степени (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»). Долгосрочная безопасность при лечении ПКК Долгосрочную безопасность сунитиниба у пациентов с ПКК анализировали в 9 завершённых клинических исследованиях, проведённых в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумабу и рефрактерного к цитокину лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14 %) получали лечение от 2 лет до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство побочных явлений, связанных с препаратом (ПЯПП), первоначально развивались в первые 6–12 месяцев, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами ПЯПП. Дети Было проведено исследование фазы I по пероральному применению сунитиниба с повышением дозы с участием 35 пациентов, 30 из которых — пациенты детского возраста (в возрасте от 3 до 17 лет) и 5 — молодые взрослые пациенты (в возрасте от 18 до 21 года), с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, большинство реакций были тяжёлыми (степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми побочными реакциями были токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость, повышение уровня АЛТ. Риск нежелательных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, ранее получавших облучение области сердца и антрациклины, по сравнению с теми детьми, которые не получали такого лечения. Для группы пациентов, которым ранее не применяли антрациклины или не проводили облучение области сердца, была установлена максимальная переносимая доза. Адъювантная терапия ПКК Безопасность сунитиниба оценивалась в S-TRAC — рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенёсшие нефрэктомию при ПКК, получали сунитиниб по 50 мг в сутки по графику 4/2 ( n = 306) или плацебо ( n = 304). Средняя продолжительность лечения составила 12,4 месяца (диапазон: 0,13 — 14,9) для сунитиниба и 12,4 месяца (диапазон: 0,03 — 13,7) для плацебо. Отмена препарата из-за побочной реакции произошла у 28 % пациентов, получавших сунитиниб. Побочные реакции, приводящие к отмене препарата у > 2 % пациентов, включают ладонно-подошвенный синдром и утомляемость/астению. Перерыв в применении лекарственного средства наблюдался у 54 %, а уменьшение дозы — у 46 % пациентов, получавших сунитиниб. В таблице 1 обобщены побочные реакции в ходе S-TRAC. Таблица 1. Побочные реакции, о которых сообщали у ≥ 10 % пациентов с ПКК, получавших сунитиниб, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо в S-TRAC* Адъювантная терапия ПКК Побочная реакция СУНИТИНИБ (N = 306) Плацебо (N = 304) Все степени % Степень 3–4 % Все степени % Степень 3–4 % Любая побочная реакция 99 60 88 15 Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта Мукозит / стоматит а Диарея Тошнота Диспепсия Боль в животе b Рвота Запор 61 57 34 27 25 19 12 6 4 2 1 2 2 0 15 22 15 7 9 7 11 0 < 1 0 0 < 1 0 0 Системные Утомляемость/астения Локализованный отёк с Лихорадка 57 18 12 8 < 1 < 1 34 < 1 6 2 0 0 Дерматологические Ладонно-подошвенный синдром Сыпь d Изменение цвета волос Изменение цвета кожи/пожелтение кожи Сухость кожи 50 24 22 18 14 16 2 0 0 0 10 12 2 1 6 < 1 0 0 0 0 Сердечные Артериальная гипертензия e Отёк/периферический отёк 39 10 8 < 1 14 7 1 0 Неврологические Изменение вкусовых ощущений f Головная боль 38 19 < 1 < 1 6 12 0 0 Эндокринная система Гипотиреоз/повышение ТТГ 24 < 1 4 0 Кровоизлияние / кровотечение Случаи кровотечения, все части g 24 < 1 5 < 1 Метаболизм/питание Анорексия/снижение аппетита 19 < 1 5 0 Расстройства со стороны костно-мышечной системы Боль в конечностях Артралгия 15 11 < 1 < 1 7 10 0 0 * Общие критерии терминологии для нежелательных реакций (CTCAE), версия 3.0. Сокращения: ПР — побочные реакции; N — количество пациентов; ПКК — почечноклеточная карцинома. a Включает воспаление слизистой оболочки, афтозный стоматит, язвы слизистой оболочки ротовой полости, язву языка, боль в ротоглотке и боль в ротовой полости. b Включает боль в животе, боль внизу живота и боль в верхней части живота. c Включает локализованный отёк, отёк лица, отёк век, отёк области вокруг глаз, припухлость лица и глаз. d Включает дерматит, псориазиформный дерматит, шелушащуюся сыпь, сыпь на половых органах, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, маккулопапулярную сыпь, патологическую сыпь и сыпь с зудом. e Включает гипертензию, повышение артериального давления, систолического артериального давления, диастолического артериального давления и гипертонический криз. f Включает агевзию, гипогевзию и дисгевзию. g Включает эпистаксис, кровотечение из дёсен, ректальное кровотечение, отхаркивание кровью, анальное кровотечение, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, гематурию. Побочные реакции степени 4 у пациентов, получавших сунитиниб, включали ладонно-подошвенный синдром (1 %), утомляемость (< 1 %), боль в животе (< 1 %), стоматит (< 1 %) и пирексию (< 1 %). Изменения в лабораторных показателях степени 3 — 4, возникшие у ≥ 2 % пациентов, получавших сунитиниб, включали нейтропению (13 %), тромбоцитопению (5 %), лейкопению (3 %), лимфопению (3 %), повышенную аланинаминотрансферазу (2 %), повышенную аспартатаминотрансферазу (2 %), гипергликемию (2 %) и гиперкалиемию (2 %). Сообщение о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

по 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Шилпа Медикеа Лимитед / Shilpa Medicare Limited.

Юнит 4, Фармасьютикал Формьюлейшнс СЭЗ, Участок от S -20 до S -26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabubnagar, Telangana, 509301, India.