Сумілар Н 10 мг/5 мг/25 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СУМИЛАР Н (SUMILAR H)

активные вещества: рамиприл, амлодипин (в форме амлодипина бесилата), гидрохлоротиазид; 1 твердая капсула содержит: 5 мг рамиприла, 6,934 мг амлодипина бесилата, эквивалентно 5 мг амлодипина свободного основания и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или 10 мг рамиприла, 13,868 мг амлодипина бесилата, эквивалентно 10 мг амлодипина свободного основания и 25 мг гидрохлоротиазида, или 10 мг рамиприла, 6,934 мг амлодипина бесилата, эквивалентно 5 мг амлодипина свободного основания и 25 мг гидрохлоротиазида; вспомогательные вещества: содержимое капсулы: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, крахмал кукурузный прежелатинизированный низкой влажности, натрия крахмалгликолят (тип A), натрия стеарилфумарат; оболочка капсулы: 5 мг/5 мг/12,5 мг: корпус: железа оксид черный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин; крышка: железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин; 10 мг/10 мг/25 мг: корпус: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин (корпус); крышка: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин; 10 мг/5 мг/25 мг: корпус: железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин; крышка: железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: 5 мг/5 мг/ 12,5 мг : капсула твёрдая желатиновая, размером № 3; корпус: светло-серый непрозрачный; крышечка: розовая непрозрачная. Содержимое капсул: гранулят белого или почти белого цвета; 10 мг/10 мг/25 мг : капсула твёрдая желатиновая, размером № 1; корпус: карамельного цвета, непрозрачный, крышечка: коричневая непрозрачная. Содержимое капсул: гранулят белого или почти белого цвета; 10 мг/5 мг/25 мг : капсула твёрдая желатиновая, размером №1; корпус: жёлтый непрозрачный; крышечка: тёмно-розовая непрозрачная. Содержимое капсул: гранулят белого или почти белого цвета.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Другие комбинации. Код АТХ C09B X03.

Механизм действия рамиприла Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, подавляет фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент, киназа II), который катализирует превращение ангиотензина I тканями в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина II и подавление распада брадикинина вызывают расширение сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует выброс альдостерона, рамиприлат приводит к уменьшению выброса альдостерона. В среднем реакция на монотерапию ингибиторами АПФ была меньшей у пациентов негроидной расы (афро-карибского региона) с гипертонией (как правило, в категориях с низким уровнем ренина и гипертонией), чем у представителей других рас. Фармакодинамическое воздействие Применение рамиприла вызывает выраженное снижение периферического артериального сопротивления. Обычно не наблюдается существенных изменений скорости почечного плазмотока и клубочковой фильтрации. У лиц с артериальной гипертензией рамиприл снижает артериальное давление как в положении лежа, так и в положении стоя, не увеличивая сердечный ритм. У большинства пациентов антигипертензивный эффект начинается через 1 – 2 часа после применения препарата, достигает максимума через 3 – 6 часов и длится в течение 24 часов. Максимальное снижение артериального давления обычно регистрируется после 3 – 4 недель постоянного лечения. Было установлено, что антигипертензивный эффект поддерживается в рамках долгосрочной терапии продолжительностью 2 лет. Резкая отмена рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному реактивному повышению артериального давления. Механизм действия амлодипина Амлодипин ингибирует трансмембранный приток ионов кальция к гладкой мускулатуре сердца и сосудов (медленный блокатор канала, или антагонист ионов кальция). Механизм антигипертензивного действия препарата обусловлен расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии не установлен, но известно, что средство уменьшает ишемию миокарда двумя путями: - Амлодипин расширяет периферические артериолы и в результате работы сердца снижает общее периферическое сопротивление. Поскольку частота сердечных сокращений практически не меняется, уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребности миокарда в кислороде. - Путем расширения магистральных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда амлодипин улучшает поступление кислорода. Благодаря этому механизму он увеличивает доставку кислорода к миокарду даже при спазме коронарных артерий (стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии). Фармакологические свойства У пациентов с артериальной гипертензией дозирование один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в течение всего 24-часового интервала как в положении лежа на спине, так и в положении стоя. Из-за медленного начала действия острая артериальная гипотензия не является особенностью применения препарата. У пациентов со стенокардией дозирование один раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, время до возникновения стенокардии и время до значительного снижения сегмента ST, а также уменьшает как частоту приступов стенокардии, так и необходимость применения глицерила тринитрата. Препарат не связан с какими-либо неблагоприятными метаболическими эффектами: он не оказывал влияния на уровень липидов в плазме, уровень сахара в крови и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Препарат приемлем для применения пациентам с астмой. Механизм действия гидрохлоротиазида Гидрохлоротиазид — это тиазидный диуретик. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков пока окончательно не выяснен. Гидрохлоротиазид подавляет реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах, что приводит к выведению около 15 % натрия путем клубочковой фильтрации, а также хлорида. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением мочеотделения (вследствие осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. При применении гидрохлоротиазида в высоких дозах может усиливаться выведение бикарбоната из организма в связи с подавлением карбоангидразы, что приводит к щелочному pH мочи. Ацидоз или алкалоз не оказывают значительного влияния на салуретический и диуретический эффекты гидрохлоротиазида. Скорость клубочковой фильтрации снижается до минимального уровня в начале терапии. При длительной терапии гидрохлоротиазидом почечная экскреция кальция уменьшается. Этот механизм может привести к гиперкальциемии. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объема внеклеточной жидкости и плазмы, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакций на норадреналин и ангиотензин II. Вероятно, также речь идет об уменьшении сопротивления периферических сосудов, возможно, из-за уменьшения концентрации натрия в стенках сосудов, что приводит к снижению чувствительности стенок сосудов к норадреналину. Фармакодинамическое воздействие При применении гидрохлоротиазида диурез наступает примерно через 2 часа после приема, максимальный эффект достигается примерно через 4 часа, а действие сохраняется в течение 6 – 12 часов. Антигипертензивный эффект наступает через 3 – 4 дня лечения и может длиться в течение 1 недели после завершения лечения. При длительном приеме у большинства пациентов антигипертензивный эффект гидрохлоротиазида зависит от дозы в диапазоне от 12,5 мг/сутки до 50 – 75 мг/сутки. Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови. При превышении определенной дозы терапевтический эффект тиазидных диуретиков остается неизменным, тогда как побочные эффекты продолжают усиливаться: при неэффективности превышать рекомендованную дозу не следует из-за плохой переносимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). У больных с нефрогенной формой несахарного диабета гидрохлоротиазид уменьшает выделение мочи и увеличивает осмолярность мочи. Применение гидрохлоротиазида пациентам с хроническим нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин и/или креатинин в сыворотке крови > 1,8 мг/100 мл) не эффективно. Фармакокинетика Рамиприл Абсорбция Рамиприл быстро абсорбируется после перорального применения: максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 ч. На основании данных о выведении с мочой степень поглощения составляет не менее 56 %; употребление пищи не влияет на всасывание рамиприла. Биодоступность активного метаболита, рамиприлата, после перорального приема 2,5 мг или 5 мг рамиприла составляет 45 %. В плазме максимальные концентрации рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигаются через 2 – 4 часа после приема рамиприла. Концентрации рамиприлата в плазме крови в состоянии покоя после применения обычных доз рамиприла один раз в сутки достигаются примерно на 4-й день лечения. Распределение Связывание рамиприла с белками сыворотки крови составляет примерно 73 %, а рамиприлата — примерно 56 %. Метаболизм Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и до эфира дикетопиперазина, кислоты дикетопиперазина, глюкуронидов рамиприла и рамиприлата. Выведение Метаболиты выводятся преимущественно почками. Концентрации рамиприлата в плазме снижаются в несколько фаз. Благодаря сильному связыванию с АПФ и медленному отсоединению от фермента рамиприлат характеризуется продолжительной терминальной фазой выведения при очень низких концентрациях в плазме. После приема рамиприла один раз в сутки эффективный период полувыведения рамиприлата составлял 13 – 17 ч при применении доз 5 – 10 мг и был более длительным при применении доз 1,25 – 2,5 мг. Эта разница связана со способностью фермента связывать рамиприлат насыщаемым образом. После применения однократной дозы рамиприла перорально (10 мг) его уровень в грудном молоке был ниже границы обнаружения. Однако эффект при многократном применении неизвестен. Пациенты с почечной недостаточностью Почечная экскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушенной функцией почек, а выведение рамиприлата почками пропорционально клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с нарушениями функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата замедлялся из-за сниженной активности печеночных эстераз. Уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов были повышены. Максимальная концентрация рамиприлата у этих пациентов, однако, не отличается от таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Амлодипин Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы крови После перорального применения в терапевтических дозах амлодипин постепенно абсорбируется в плазму крови. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 6 – 12 часов после применения. Абсолютная биодоступность неизмененной молекулы составляет примерно 64 – 80 %. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что связывание амлодипина с белками плазмы крови составляет примерно 97,5 %. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Метаболизм и выведение Амлодипин активно метаболизируется (примерно на 90 %) в печени до неактивных производных. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 35 – 50 часов и соответствует дозированию один раз в сутки. Амлодипин главным образом метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60 % метаболитов выводится с мочой, 10 % — в неизмененном виде. Пациенты с нарушениями функции печени Существует очень ограниченное количество клинических данных о назначении амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к удлинению периода полувыведения и повышению показателя AUC примерно на 40 – 60 %. Применение пациентам пожилого возраста Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме подобно у пациентов пожилого и молодого возраста. Клиренс амлодипина обычно несколько снижен, что у пациентов пожилого возраста приводит к увеличению площади под кривой «концентрация/время» (AUC) и периода полувыведения препарата. Увеличение AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым для этой возрастной группы пациентов. Гидрохлоротиазид Абсорбция После пероральной дозы гидрохлоротиазида всасывание происходит быстро (T max около 2 часов). Увеличение среднего значения AUC является линейным и пропорциональным дозе в терапевтическом диапазоне. Прием пищи оказывает незначительное клиническое влияние на всасывание гидрохлоротиазида. После перорального применения абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 70 %. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью абсорбция гидрохлоротиазида нарушается. Длительный прием препарата не меняет метаболизм гидрохлоротиазида. После 3-месячного лечения ежедневной дозой 50 мг гидрохлоротиазида всасывание, выделение и экскреция подобны наблюдаемым при кратковременном лечении. Распределение Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах, достигая максимальной концентрации через 4 часа после приема внутрь. Через 10 часов концентрация в эритроцитах примерно в три раза превышает концентрацию в плазме. Сообщалось о связывании с белками плазмы крови (около 40 – 70 %), а подтвержденный объем распределения составляет 4 – 8 л/кг. Период полувыведения различен у каждого пациента: он составляет от 6 до 25 часов. Метаболизм Гидрохлоротиазид подвергается незначительному метаболизму в печени; индукции или ингибирования изоферментов CYP450 не выявлено. Выведение Гидрохлоротиазид выводится из плазмы крови преимущественно в неизмененном виде. Конечный период полувыведения — 6 – 15 часов. Через 72 часов с мочой выводится от 60 до 80 % однократной пероральной дозы, 95 % — в неизмененном виде и 4 % — в виде гидролизата 2-амино-4-хлоро-М-бензолдисульфонамида (ABCS). До 24 % пероральной дозы выводится с калом, а незначительное количество — с желчью. При почечной и сердечной недостаточности снижается почечный клиренс гидрохлоротиазида и увеличивается период полувыведения, что наблюдается и у пациентов пожилого возраста, с последующим увеличением максимальной концентрации в плазме. Сердечно-сосудистая недостаточность Клиренс гидрохлоротиазида может быть снижен у больных с застойной сердечной недостаточностью. Печеночная недостаточность Существенных изменений в фармакокинетике гидрохлоротиазида при циррозе печени не отмечено. Гидрохлоротиазид нельзя назначать при печеночной коме и прекоматозном состоянии и следует применять с осторожностью больным с прогрессирующим заболеванием печени. Клинические характеристики.

Для лечения артериальной гипертензии у пациентов, артериальное давление которых надлежащим образом контролируется одновременным применением отдельных препаратов рамиприла, амлодипина и гидрохлоротиазида в тех же дозах, что и во фиксированной комбинации.

- Повышенная чувствительность к амлодипину или другим дигидропиридиновым блокаторам кальциевых каналов, рамиприлу или любым другим ингибиторам АПФ (ангиотензинпревращающего фермента), гидрохлоротиазиду или другим тиазиновым диуретикам, сульфаниламидам или любым вспомогательным веществам препарата. - Ангионевротический отёк в анамнезе (наследственный, идиопатический или ранее перенесённый ангионевротический отёк при приёме ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II). - Шок (включая кардиогенный шок). - II и III триместр беременности. - Период грудного вскармливания. - Экстракорпоральное лечение, которое приводит к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями. - Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечных артерий единственной функционирующей почки. - Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). - Гипотензивное или гемодинамически нестабильное состояние. - Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия или симптоматическая гиперурикемия. - Обструкция путей оттока из левого желудочка (например, аортальный стеноз тяжёлой степени). - Комбинация с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА) для пациентов с диабетической нефропатией. - Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Нельзя применять Сумилар Н раньше, чем через 36 часов после применения сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение препарата Сумилар Н с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). - Нарушения функции печени.

Официальных исследований взаимодействия препарата Сумилар Н с другими лекарственными средствами не проводилось. В этом разделе приведена только известная информация о взаимодействии с другими лекарственными средствами действующих веществ данного препарата. Однако важно учитывать, что препарат Сумилар Н может усилить гипотензивный эффект других антигипертензивных средств (например диуретиков).

Таблица 1 Одновременное применение не рекомендуется Отдельные компоненты лекарственного средства Сумилар Н | Препараты взаимодействия | Последствия взаимодействия с другими лекарственными средствами Рамиприл и гидрохлоротиазид | Соли лития | Ингибиторы АПФ и тиазиды могут уменьшать экскрецию лития, что может привести к увеличению токсичности лития. Поэтому не рекомендуется применять комбинацию рамиприла и гидрохлоротиазида с литием. Следовательно, при одновременном применении необходимо тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Рамиприл | Мембраны с высокой интенсивностью потока при диализе или гемофильтрации | Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, в частности диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например полиакрилонитрильных мембран), а также аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, повышают риск развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применении другого класса антигипертензивных средств. Рамиприл | Сакубитрил/валсартан | Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом необходимо начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Применение сакубитрила/валсартана необходимо начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы препарата Сумилар Н. Амлодипин | Грейпфруты или грейпфрутовый сок | Не рекомендуется одновременно применять амлодипин и употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, поскольку у некоторых пациентов биодоступность амлодипина может повышаться, что, в свою очередь, приводит к усилению гипотензивного действия.

Таблица 2 Одновременное применение, требующее принятия мер предосторожности Отдельные компоненты препарата Сумилар Н | Препараты взаимодействия | Последствия взаимодействия с другими лекарственными средствами Рамиприл и гидрохлоротиазид | Рамиприл | Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота | Ожидается снижение антигипертензивного эффекта рамиприла и гидрохлоротиазида. Также одновременное применение препарата Сумилар Н и НПВП может сопровождаться повышенным риском ухудшения функции почек и увеличением уровня калия в крови. Поэтому рекомендовано проводить мониторинг функции почек в начале лечения, а также соответствующую гидратацию пациента. Калийсберегающие диуретики, добавки калия или заменители соли, содержащие калий, и другие действующие вещества, которые могут повышать уровень калия (включая триметоприм, такролимус) | Хотя обычно уровень калия в сыворотке крови остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, применяющих это лекарственное средство, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, могут приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Необходимо также проявлять осторожность при одновременном применении рамиприла с другими лекарственными средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, так же как амилорид. Поэтому не рекомендуется сочетание рамиприла с вышеуказанными лекарственными средствами. Если показано одновременное применение таких препаратов, лечение необходимо проводить с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови. Циклоспорин | Гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется контроль уровня калия в сыворотке крови. Гепарин | Гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином. Рекомендуется контроль уровня калия в сыворотке крови. Нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, острая алкогольная интоксикация, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин | Следует ожидать увеличения риска возникновения артериальной гипотензии (информацию о диуретиках см. в разделе «Способ применения и дозы»). Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла | Рекомендуется контроль артериального давления. Гидрохлоротиазид может ослаблять эффект вазопрессорных симпатомиметиков. Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить картину крови | Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Противодиабетические средства, включая инсулин | Ингибиторы АПФ могут снижать резистентность к инсулину. В отдельных случаях такое снижение может привести к гипогликемическим реакциям у больных, которых одновременно лечат противодиабетическими средствами. Поэтому рекомендуется особенно тщательный контроль уровня сахара в крови в начальной фазе одновременного приема препаратов. Ингибиторы неприлизина (NEP) (такие как рацекадотрил), ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин | Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами NEP, такими как рацекадотрил, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека. Терапию следует начинать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Амлодипин | Ингибиторы CYP 3 A 4 (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) | Одновременное применение амлодипина и ингибиторов CYP 3 A 4 мощного или умеренного действия может привести к значимому повышению экспозиции амлодипина. Клиническое значение этих ФК изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы. Индукторы CYP 3 A 4 (например рифампицин, зверобой) | Концентрация амлодипина в плазме может изменяться после одновременного применения известных индукторов CYP 3 A 4. Поэтому следует проводить мониторинг артериального давления и корректировать дозу с учетом одновременного приема этих лекарственных средств как в течение, так и после сопутствующего лечения, особенно это касается сильных индукторов CYP 3 A 4 (например рифампицина, зверобоя). Дантролен (инфузии) | У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, ассоциированные с гиперкалиемией, после внутривенного введения верапамила и дантролена. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии. Симвастатин | Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, применяющих амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки. Циклоспорин | Исследований взаимодействий циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или другим группам не проводилось, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0 – 40 %). Для пациентов с трансплантированной почкой, применяющих амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и при необходимости снизить дозу циклоспорина. Такролимус | Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса при сопутствующем применении амлодипина, требуется регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и, если необходимо, коррекция дозирования. Гидрохлоротиазид | Лекарственные средства, которые могут вызвать гипокалиемию | Гипокалиемия является фактором, способствующим развитию нарушений сердечного ритма (в частности пируэтной тахикардии) и увеличивает токсичность некоторых лекарственных средств, таких как дигоксин. Препараты, которые могут вызвать гипокалиемию, участвуют в большом количестве взаимодействий. К ним относятся калийсберегающие диуретики как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии, стимулирующие слабительные средства, глюкокортикоиды, тетракозактид и амфотерицин В (для внутривенного применения). Лекарственные средства, которые могут вызвать гипонатриемию | Некоторые препараты чаще повышают риск развития гипонатриемии. К ним относятся диуретики, десмопрессин, антидепрессанты, угнетающие обратный захват серотонина, карбамазепин и окскарбазепин. Комбинация этих препаратов увеличивает риск развития гипонатриемии. Лекарственные средства, которые могут вызвать желудочковую тахикардию | Из-за риска развития гипокалиемии гидрохлоротиазид следует назначать с осторожностью, если он применяется с лекарственными средствами, которые могут вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», в частности с антиаритмическими средствами класса I а и класса III и некоторыми антипсихотиками. Следует вылечить гипокалиемию перед введением препарата и провести клинический, электролитный и электрокардиографический мониторинг. Противодиабетические средства, включая инсулин | Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид может ослаблять действие противодиабетических препаратов. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Пероральные антикоагулянты | При одновременном применении с гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться. Сердечные гликозиды, действующие вещества, способные увеличивать продолжительность интервала QT, антиаритмические средства | При наличии нарушений электролитного баланса (например гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты — ослабляться. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и проводить клинический, электролитный и электрокардиографический мониторинг. Калийсберегающие диуретики (как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) | Рациональная комбинация, полезная для некоторых пациентов, не исключает возникновения гипокалиемии или, особенно при почечной недостаточности и диабете, гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови, сделать электрокардиограмму и при необходимости пересмотреть возможность лечения. Соли кальция и препараты, повышающие уровень кальция в плазме крови | При одновременном применении с гидрохлоротиазидом можно ожидать увеличения концентрации кальция в сыворотке крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в сыворотке крови. Лекарственные средства, вызывающие ортостатическую гипотензию | Антигипертензивные средства могут вызвать ортостатическую гипотензию. К ним относятся нитраты, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, альфа-адреноблокаторы, а также средства для лечения урологических заболеваний (альфузозин, доксазозин, празозин, силодозин, тамсулозин, теразозин), трициклические антидепрессанты и нейролептические фенотиазины, агонисты дофамина, леводопа, баклофен, амифостин. Карбамазепин | Возможен риск развития гипонатриемии вследствие аддитивного эффекта с гидрохлоротиазидом. Следует проводить клинический и биологический мониторинг. Секвестранты желчных кислот (хелатные смолы) (например холестирамин) | Секвестранты желчных кислот связываются с тиазидными диуретиками в кишечнике и снижают их абсорбцию из желудочно-кишечного тракта на 43–85 %. Введение тиазида через 4 часа после секвестранта желчных кислот снижало абсорбцию гидрохлоротиазида на 30 – 35 %. Следует вводить тиазид за 2 – 4 часа до или через 6 часов после секвестранта желчных кислот. Соблюдайте последовательность введения. Контролируйте АД и, если необходимо, увеличивайте дозу тиазида. Контрастные соединения с йодом | При обезвоживании, вызванном диуретиками, включая гидрохлоротиазид, существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах контрастных соединений с йодом. Следует провести регидратацию перед применением соединений с йодом. Циклоспорин | Существует риск увеличения содержания креатинина в крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии дефицита воды и натрия. Также возможны осложнения, такие как гиперурикемия и подагра. Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном | Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) | Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, ее следует применять только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и показателей артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) или вилдаглиптин | Возможно повышение риска развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно получающих такие средства, как ингибиторы mTOR (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Начинать такую терапию следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы неприлизина. | Сообщалось о потенциальном повышении риска развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора НЭП (нейтральной эндопептидазы), например рацекадотрила (см. раздел «Особенности применения»). Сакубитрил/валсартан. | Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Рекомендуется контролировать артериальное давление, функцию почек и электролитов у пациентов, принимающих рамиприл и другие средства, влияющие на РААС. Относительно рамиприла. Двойное блокирование ренин-ангиотензиновой системы (РАС) ИАПФ (ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента), БРА (блокаторами рецепторов ангиотензина) или алискиреном. Противопоказано одновременное применение ИАПФ, включая рамиприл, или БРА с алискиреном пациентам с тяжелой или умеренной почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин).

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не оценивались. Особые категории пациентов Беременные женщины Не следует начинать приём ингибиторов АПФ, таких как раминаприл, или антагонистов рецепторов ангиотензина II во время беременности. Если продолжение терапии ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II считается необходимым, женщинам, планирующим беременность, необходимо перейти на альтернативный антигипертензивный препарат, который имеет установленный профиль безопасности для применения во время беременности. Если беременность диагностирована, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациенты с особым риском развития артериальной гипотензии Пациенты с гиперактивированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой имеют риск острого выраженного снижения кровяного давления и ухудшения функции почек вследствие подавления АПФ, особенно когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик применяют впервые или при первом повышении дозы. Следует ожидать значительной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и проводить медицинское наблюдение, в том числе мониторинг кровяного давления, при наличии у пациента: - тяжёлой гипертензии; - декомпенсированной застойной сердечной недостаточности; - гемодинамически значимого затруднения притока и оттока из левого желудочка (стеноза аортального или митрального клапана); - одностороннего стеноза почечной артерии при второй функционирующей почке; - цирроза печени и/или асцита; - существующего или потенциального обезвоживания и/или вымывания солей (включая пациентов, принимающих диуретики); - перенесённой серьёзной операции или во время проведения анестезии веществами, вызывающими артериальную гипотензию; - транзиторной или стойкой сердечной недостаточности; - состояния после инфаркта миокарда; - риска возникновения кардиальной или церебральной ишемии в случае острой гипотензии; - пожилого возраста. Перед началом лечения рекомендуется скорректировать состояния дегидратации, гиповолемии или чрезмерной потери солей (однако у пациентов с сердечной недостаточностью возможность проведения подобных корректирующих мер необходимо тщательно взвесить относительно риска возникновения объёмной перегрузки). Начальная стадия лечения требует специального медицинского наблюдения. Пациенты с сердечной недостаточностью Пациентов с сердечной недостаточностью следует лечить с осторожностью. В ходе долгосрочного плацебо-контролируемого исследования у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью (III и IV класс по классификации NYHA) зарегистрированная частота отёка лёгких была выше в группе приёма амлодипина, чем в группе плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут увеличить риск будущих сердечно-сосудистых осложнений и повысить смертность. Пациенты с нарушением функции печени Период полувыведения амлодипина удлиняется, а значения AUC повышаются у пациентов с нарушениями функции печени. Поэтому лечение амлодипином следует начинать с нижней границы диапазона дозирования и быть осторожными как на начальном этапе лечения, так и во время проведения увеличения дозы. Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения баланса жидкости и электролитов могут вызвать печёночную кому. У пациентов с нарушением функции печени максимальная суточная доза раминаприла не должна превышать 2,5 мг. Сумилар Н не следует применять пациентам с нарушением функции печени, поскольку содержание раминаприла превышает максимальную суточную дозу (2,5 мг), разрешённую к применению при этом заболевании. Пациенты с нарушением функции почек Функцию почек следует оценивать до и во время лечения препаратом Сумилар Н. Дозу следует корректировать, особенно в первые недели лечения. Особенно пристальный контроль необходим за состоянием пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тиазидные диуретики могут провоцировать азотемию у пациентов с хроническими нарушениями функции почек. При применении препарата Сумилар Н пациентам с нарушением функции почек рекомендуется периодический мониторинг уровня электролитов в сыворотке крови (включая уровень калия), уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. Препарат Сумилар Н противопоказан пациентам с тяжёлым нарушением функции почек, двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки. Данное лекарственное средство также не рекомендуется применять, если есть только одна функционирующая почка и при гипокалиемии. Существует риск ухудшения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки. Хирургическое вмешательство Рекомендуется по возможности прекратить лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как раминаприл, за сутки до хирургического вмешательства. Повышенная чувствительность / ангионевротический отёк Ангионевротический отёк Сообщалось о возникновении ангионевротического отёка у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в том числе раминаприл. При возникновении ангионевротического отёка раминаприл нужно отменить. Одновременное применение раминаприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку может увеличить риск развития ангионевротического отёка. Применение сакубитрила/валсартана следует начинать через 36 часов после приёма последней дозы раминаприла. Если лечение сакубитрилом/валсартаном прекращено, терапию раминаприлом не следует начинать раньше чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана. Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами неприлизина (NEP) (например с рацекадотрилом), селективными ингибиторами mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) (например с сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином может привести к повышенному риску развития ангионевротического отёка (например отёка дыхательных путей или языка с или без нарушения дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ, следует с осторожностью начинать терапию рацекадотрилом, селективными ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином. При развитии ангионевротического отёка приём раминаприла следует прекратить и незамедлительно принять меры неотложной помощи. Пациент должен находиться под наблюдением врача в течение как минимум 12 – 24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая раминаприл, наблюдались случаи ангионевротического отёка кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них). Анафилактические реакции при десенсибилизации Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличиваются при применении ингибиторов АПФ. Перед проведением десенсибилизации нужно рассмотреть вопрос о временной отмене лечения раминаприлом. Контроль электролитного баланса Уровень калия в сыворотке крови. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая раминаприл, возникала гиперкалиемия. Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек, пациентов старше 70 лет, пациентов с неконтролируемым сахарным диабетом или пациентов с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, и/или пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (в том числе заменители соли), калийсберегающие диуретики и другие действующие вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или антагонисты рецепторов ангиотензина), может возникнуть гиперкалиемия. Если одновременное применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови. Калийсберегающие диуретики и антагонисты рецепторов ангиотензина следует с осторожностью применять пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, и контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У отдельных пациентов, получавших раминаприл, наблюдалось развитие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ) с последующим возникновением гипонатриемии. Рекомендуется регулярно проверять уровень натрия в сыворотке крови у пожилых людей и других пациентов с риском развития гипонатриемии. Лечение препаратом Сумилар Н следует начинать только после устранения существующей гипонатриемии и любой сопутствующей гипомагниемии. Тиазид и другие тиазидные диуретики могут привести к появлению гипокалиемии или усиливать имеющуюся гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью пациентам с состояниями, включающими потерю калия, например солевтратная нефропатия или преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек. Следует предотвратить риск развития гипокалиемии (< 3,5 ммоль/л) у определённых категорий пациентов группы риска, в частности у пациентов пожилого возраста и/или пациентов, которые плохо питаются, и/или пациентов, одновременно принимающих большое количество лекарственных средств, больных циррозом с отёком и асцитом, пациентов, имеющих коронарное заболевание и сердечную недостаточность. При гипокалиемии возрастает кардиотоксичность препаратов наперстянки и риск возникновения нарушений сердечного ритма. К группе риска относятся больные с удлинённым интервалом QT, независимо от того, является это нарушение врождённым или ятрогенным. Гипокалиемия, подобно брадикардии, способствует развитию серьёзных нарушений сердечного ритма, особенно трепетания/мерцания желудочков, потенциально летальных, особенно при наличии брадикардии. Перед началом лечения тиазидными диуретиками необходимо устранить гипокалиемию и гипомагниемию. Первое измерение концентрации калия в плазме крови следует провести в первую неделю лечения. Поэтому рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови. У всех пациентов, получающих тиазидные диуретики, следует контролировать электролитный баланс, особенно уровень калия в сыворотке крови. При длительном лечении следует контролировать уровень калия в сыворотке крови в начале лечения и рассмотреть возможность контроля через 3 – 4 недель, учитывая факторы риска. Итак, рекомендуется проводить регулярный контроль, особенно у пациентов группы риска. Уровень натрия в сыворотке крови следует проверять перед началом лечения, а затем регулярно, через определённые промежутки времени. Тиазидные диуретики могут вызвать или усиливать уже имеющуюся гипонатриемию. У пациентов со значительным снижением уровня натрия в сыворотке крови и/или обезвоживанием (например у лиц, получавших высокие дозы диуретиков) в редких случаях после начала терапии гидрохлоротиазидом может возникнуть симптоматическая гипотензия. Снижение уровня натрия в плазме крови может быть сначала бессимптомным, поэтому регулярный мониторинг необходим. Он должен проводиться чаще у пациентов пожилого возраста, пациентов, которые плохо питаются, и больных циррозом (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или с усилением имеющейся гипонатриемии. Наблюдается гипонатриемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлоротиазидом следует начинать только после коррекции имеющейся гипонатриемии. В случае развития тяжёлой или быстрой гипонатриемии во время терапии лекарственное средство следует прекратить до нормализации натриемии. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. При применении тиазидных диуретиков снижается экскреция кальция, что может привести к гиперкальциемии. У всех пациентов, получающих тиазидные диуретики, необходимо проводить периодический мониторинг уровня электролитов, особенно калия, натрия и магния. Гиперкальциемия Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках и может вызвать гиперкальциемию. Это может влиять на результаты анализов функции паращитовидных желёз. Немеланомный рак кожи Повышение риска возникновения немеланомного рака кожи (НМРК) [базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК)] с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида было выявлено в двух фармакоэпидемиологических исследованиях, основанных на данных Датского национального регистра онкологических заболеваний. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть механизмом развития НМРК. Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРК, о необходимости регулярно осматривать кожу и незамедлительно сообщать врачу о любых подозрительных новообразованиях на коже. Для снижения риска развития рака кожи пациентов следует проинформировать о возможных профилактических мерах, таких как ограничение воздействия солнечного света и УФ-облучения, а при их воздействии – о необходимости адекватной защиты кожных покровов. Необходимо в кратчайшие сроки обследовать подозрительные поражения кожных покровов, включая гистологическое исследование биопсийного материала. Пациентам, ранее перенёсшим НМРК, также может потребоваться пересмотр применения гидрохлоротиазида (см. также раздел «Побочные реакции»). Нейтропения/агранулоцитоз О случаях нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии сообщалось редко, также сообщалось о подавлении костного мозга. Рекомендуется контролировать количество лейкоцитов с целью выявления возможной лейкопении. Более часто мониторинг рекомендуется в начале лечения или при нарушении функции почек, наличии сопутствующих коллагеновых заболеваний (например красной волчанки или склеродермии) или одновременном применении других лекарственных средств, которые могут вызвать изменения в картине крови. Расовые различия Ингибиторы АПФ с более высокой частотой вызывают ангионевротический отёк у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, раминаприл может быть менее эффективным для снижения артериального давления у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас, возможно, из-за более распространённого среди таких пациентов с артериальной гипертензией состояния, характеризующегося низким уровнем ренина. Кашель При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. В типичных случаях он был охарактеризован как непродуктивный, стойкий и исчезающий после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля необходимо учитывать, что кашель может быть вызван лечением ингибиторами АПФ. Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертензивном кризе не установлены. Фоточувствительность О случаях реакций фоточувствительности сообщалось при применении тиазидных диуретиков (см. раздел «Побочные реакции»). Если реакции фоточувствительности возникают во время приёма препарата, рекомендуется прекратить лечение. Если возобновление применения диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки тела от солнечных лучей и искусственного ультрафиолетового излучения. Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома Гидрохлоротиазид, относящийся к сульфаниламидам, может обусловливать идиосинкразические реакции, приводящие к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптоматика характеризуется острым началом снижения остроты зрения или боли в глазах и в типичных случаях развивается в течение периода от нескольких часов до нескольких недель от начала применения препарата. Нелеченая острая закрытоугольная глаукома может приводить к необратимой потере зрения. Первичные лечебные мероприятия предусматривают отмену гидрохлоротиазида как можно скорее. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы относятся применение сульфаниламидов в анамнезе или аллергия на пенициллин. Гликемия и липидемия Терапия тиазидами может изменять толерантность к глюкозе и повышает уровни холестерина и триглицеридов. Диабетикам следует рассмотреть коррекцию дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств. Мочевая кислота Гидрохлоротиазид, как и другие диуретики, может приводить к повышению концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие снижения её экскреции с мочой и, соответственно, вызывать появление или усиление существующей гиперурикемии, которая может спровоцировать приступы подагры у предрасположенных пациентов. Следует провести коррекцию дозы в соответствии с уровнем мочевой кислоты в плазме крови. Антигипертензивные комбинации Целесообразно уменьшить дозу при применении в сочетании с другими антигипертензивными средствами, по крайней мере в начале лечения. Антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или прямых ингибиторов ренина усиливается препаратами, повышающими активность ренина плазмы (диуретики). С осторожностью рекомендуется применять ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или прямые ингибиторы ренина одновременно с гидрохлоротиазидом, особенно пациентам с обезвоживанием и/или пациентам с гиповолемией. Острая респираторная токсичность Очень редкие тяжёлые случаи острой респираторной токсичности, в т. ч. острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), наблюдались после приёма гидрохлоротиазида. Отёк лёгких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приёма гидрохлоротиазида. Вначале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение работы лёгких и гипотензию. При подозрении на ОРДС комбинацию раминаприл + амлодипин + гидрохлоротиазид следует отменить и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приёма гидрохлоротиазида. Профессиональные занятия спортом Спортсмены должны обращать особое внимание на то, что Сумилар Н содержит действующие вещества, которые могут вызвать положительную реакцию на допинг при антидопинговом контроле. Прочее Системная красная волчанка: сообщалось о случаях обострения или активации системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид. Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду чаще возникают у пациентов с аллергией и астмой. Сумилар H содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в капсуле, то есть практически не содержит натрия.

Данные о применении препарата Сумилар Н беременными женщинами отсутствуют. Лекарственное средство не должно применяться беременными или женщинами, планирующими забеременеть. Если во время лечения данным лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Относительно рамиприла. Эпидемиологические данные о риске тератогенности после применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности не были убедительными; однако нельзя исключить незначительное повышение риска. Если продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациентам, планирующим беременность, необходимо перейти на альтернативный антигипертензивный препарат, имеющий установленный профиль безопасности для применения во время беременности. Если беременность диагностирована, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов АПФ/антагонистов рецептора ангиотензина II в течение II и III триместров вызывает у людей фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Младенцам, матери которых принимали ингибиторы АПФ во II триместре беременности, необходимо проведение ультразвукового исследования функции почек и черепа. Младенцы, матери которых принимали ингибиторы АПФ, нуждаются в тщательном наблюдении в отношении артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Относительно амлодипина. Безопасность применения амлодипина женщинам в период беременности не установлена. В исследованиях на животных установлена репродуктивная токсичность при применении в высоких дозах. Применение в период беременности рекомендуется только тогда, когда нет более безопасной альтернативы, а риск, связанный с самим заболеванием, превышает возможный вред от лечения для матери и плода.

Относительно гидрохлоротиазида. Гидрохлоротиазид при длительном применении в течение III триместра беременности может вызвать фетоплацентарную ишемию и задержку развития плода. Кроме того, изредка у новорожденных наблюдались гипогликемия и тромбоцитопения. Гидрохлоротиазид может приводить к снижению объема циркулирующей крови и маточно-плацентарного кровенаполнения.

Грудное вскармливание. Применение препарата Сумилар Н противопоказано во время грудного вскармливания. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от лечения препаратом Сумилар Н с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и пользы от терапии для женщины. Комбинация рамиприла и гидрохлоротиазида противопоказана во время грудного вскармливания. Количество рамиприла и гидрохлоротиазида, поступающее в грудное молоко, таково, что при применении терапевтических доз рамиприла и гидрохлоротиазида находящийся на грудном вскармливании младенец может подвергнуться их воздействию. Поскольку нет надлежащих данных о применении рамиприла в период грудного вскармливания, желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых в период грудного вскармливания является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных младенцев.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Применение тиазидов женщинами, кормящими грудью, сопровождалось уменьшением или даже полным прекращением выработки грудного молока. Может возникать повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и ядерная желтуха. Поскольку применение обоих действующих веществ может приводить к тяжелым нежелательным эффектам у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении либо грудного вскармливания, либо лечения, в зависимости от важности этой терапии для женщины.

Амлодипин выделяется в грудное молоко. Соотношение дозы, получаемой новорожденным от матери, в межквартильном диапазоне оценивают как 3 – 7 %, максимум 15 %. Действие амлодипина на младенцев неизвестно.

Фертильность.

Относительно амлодипина. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях головки сперматозоида у некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов. Клинической информации о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно.

Относительно гидрохлоротиазида. Нет данных о влиянии гидрохлоротиазида на фертильность человека. Исследования на животных продемонстрировали, что гидрохлоротиазид не влияет на фертильность или зачатие.

Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и влиять на скорость его реакции, что является рискованным в ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами). Это особенно касается начала лечения или перехода на применение других препаратов. После приёма первой дозы или последующего повышения дозы не рекомендуется управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Дозы

Рекомендуемая суточная доза составляет одну капсулу. Сумилар Н следует принимать один раз в день, в одно и то же время суток, с пищей или без пищи, поскольку пища не меняет биодоступность лекарственного средства. Фиксированная комбинация не приемлема для начальной терапии. Симптоматическая гипотензия может возникнуть у пациентов, одновременно принимающих рамиприл, амлодипин и диуретики. При необходимости коррекции дозы можно изменить дозу каждого отдельного компонента, а после установления соответствующих доз возможен переход на новую комбинацию фиксированных доз.

Особые категории пациентов

Пациенты, принимающие диуретики

Следует соблюдать осторожность у пациентов, принимающих диуретики, ввиду возможности обезвоживания и/или вымывания солей. У них следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Печеночная недостаточность

В такой дозировке препарат не применяют пациентам с нарушением функции печени, поскольку количество компонента рамиприла превышает предельно допустимую максимальную дозу при этом состоянии.

Пациенты с нарушением функции почек

Для того чтобы установить оптимальную начальную и поддерживающую дозу для пациентов с нарушением функции почек, её следует корректировать индивидуально путём титрования доз раздельно рамиприла, амлодипина и гидрохлоротиазида (подробная информация приведена в инструкции по медицинскому применению каждого компонента отдельно). Суточная доза препарата Сумилар Н для пациентов с нарушениями функции почек зависит от показателя клиренса креатинина.

• Если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл мл/мин, максимальная суточная доза Сумилара Н составляет 10 мг/10 мг/25 мг.
• Если клиренс креатинина составляет от 30 до 60 мл мл/мин, максимальная суточная доза Сумилара Н составляет 5 мг/10 мг/25 мг.
• Препарат Сумилар Н противопоказан пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл мл/мин/1,73 м² 2).
• Для пациентов, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 5 мг/10 мг/25 мг; лекарственное средство следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Во время лечения лекарственным средством Сумилар Н следует контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови. В случае ухудшения функции почек приём Сумилара Н следует прекратить и провести коррекцию дозы каждого компонента.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста необходима чрезвычайная осторожность, включая более частый мониторинг артериального давления, особенно при приёме максимальной дозы препарата Сумилар Н, 10 мг/10 мг/25 мг, поскольку имеются лишь ограниченные клинические данные по применению в этой группе пациентов. При переводе пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией, соответствующих критериям участия (см. раздел «Показания»), на препарат Сумилар Н следует применять наименьшую дозу рамиприла и амлодипина.

Способ применения

Капсулы следует принимать один раз в сутки, в одно и то же время суток, с пищей или без пищи. Капсулы не следует разжёвывать или измельчать. Не рекомендуется применять вместе с грейпфрутовым соком. Капсулы следует запивать достаточным количеством жидкости (например, питьевой водой).

Дети

Сумилар Н противопоказан детям (в возрасте до 18 лет) в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности.

Щодо раміприлу Симптоми, пов’язані з передозуванням інгібіторів АПФ, можуть включати надмірне розширення периферичних судин (із вираженою артеріальною гіпотензією, шоком), брадикардію, електролітний дисбаланс та ниркову недостатність. За пацієнтом потрібно встановити ретельний нагляд. Лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим. Підтримуючі заходи включають первинну детоксикацію (промивання шлунка, прийом абсорбентів) і заходи з відновлення гемодинамічної стабільності, зокрема застосування агоністів адренорецепторів альфа-1 або ангіотензину ІІ (ангіотензинамід). Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, незначною мірою видаляється із загального кровообігу шляхом гемодіалізу. Щодо амлодипіну Досвід навмисного передозування препаратом людини обмежений. Наявна інформація дає підстави вважати, що значне передозування призведе до надмірної периферичної вазодилатації та, можливо, до рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про розвиток значної та, можливо, тривалої системної гіпотензії, включаючи шок із летальним наслідком. Щодо гідрохлоротіазиду Передозування гідрохлоротіазиду може призвести до гострої затримки сечі у пацієнтів, схильних до цього (наприклад у пацієнтів з гіперплазією передміхурової залози). Передозування гідрохлоротіазиду пов’язане з виснаженням запасів електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) та зневодненням внаслідок надмірного діурезу. Найчастішими ознаками та симптомами передозування є нудота та сонливість. Гіпокаліємія може призводити до виникнення м’язових спазмів та/або загострення серцевої аритмії, що пов’язано з одночасним застосуванням глікозидів наперстянки або деяких антиаритмічних лікарських засобів. Лікування є симптоматичним та підтримуючим. До запропонованих лікувальних заходів належать первинна детоксикація (введення адсорбентів). У разі розвитку гіпотензії слід вжити заходів з відновлення гемодинамічної стабільності та може бути потрібне введення альфа-1-адренергічних агоністів (наприклад, норадреналін, дофамін) або ангіотензину II (ангіотензинамід). Вазоконстриктор може бути корисним для відновлення судинного тонусу та артеріального тиску за умови, що немає протипоказань до його застосування. Внутрішньовенний глюконат кальцію може бути корисним при поверненні ефекту блокади кальцієвих каналів. Що стосується спроб виведення раміприлу або раміприлату, то дані про ефективність форсованого діурезу, зміни рН сечі, гемофільтрації та діалізу або обмежені, або відсутні. Якщо все ж таки передбачається провести діаліз або гемофільтрацію, слід зважати на небезпеку розвитку анафілактоїдних реакцій при застосуванні високопроточних мембран. У деяких випадках може бути корисним промивання шлунка. Застосування активованого вугілля здоровим добровольцям протягом 2 годин після введення 10 мг амлодипіну значно зменшило рівень його всмоктування. Оскільки амлодипін значною мірою зв’язується з білками, ефект діалізу незначний. Видалення тіазидних діуретиків шляхом діалізу також є незначним. Лікування полягає у відновленні водно-електролітного балансу, корекція гіпонатріємії повинна бути поступовою. Слід проводити активну підтримку діяльності серцево-судинної системи, включаючи частий моніторинг функцій серця та дихання, надання пацієнту горизонтального положення з припіднятими нижніми кінцівками, моніторинг об’єму циркулюючої рідини та сечовиділення.

Относительно рамиприла Наиболее частыми побочными реакциями при лечении рамиприлом являются гиперкалиемия, головная боль, головокружение, гипотензия, ортостатическая гипотензия, обморок, кашель (непродуктивный кашель), бронхит, синусит, одышка, воспаление желудочно-кишечного тракта, расстройство пищеварения, боль в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, кожная сыпь, в том числе маculopапулезная, мышечные судороги, миалгия, боль в груди, утомляемость. Серьезные побочные реакции включают агранулоцитоз, панцитопению, гемолитическую анемию, инфаркт миокарда, ангионевротический отек, васкулит, бронхоспазм, острый панкреатит, печеночную недостаточность, острую почечную недостаточность, гепатит, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона и мультиформную эритему.

Относительно амлодипина Наиболее частыми побочными реакциями при лечении амлодипином являются сонливость, головокружение, головная боль, учащенное сердцебиение, приливы, боль в животе, тошнота, отеки в области лодыжек, отеки и утомляемость. Серьезные побочные реакции включают лейкопению, тромбоцитопению, инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, васкулит, острый панкреатит, гепатит, ангионевротический отек, мультиформную эритему, эксфолиативный дерматит и синдром Стивенса – Джонсона.

Относительно гидрохлоротиазида Действующее вещество гидрохлоротиазид может привести к ухудшению метаболизма глюкозы, липидов и мочевой кислоты и оказывает обратимое влияние на уровень калия в плазме крови. Частота возникновения нежелательных реакций обозначалась по следующей условной шкале: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 и < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100); единичные (≥ 1/10000 и < 1/1000); редкие (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Таблица 3 Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при лечении каждым действующим веществом отдельно Частота Рамиприл Амлодипин Гидрохлоротиазид Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Нечастые Эозинофилия Единичные Уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов Тромбоцитопения (иногда с пурпурой) Редкие Лейкопения, тромбоцитопения Угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лейкопения Частота неизвестна Недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия Апластическая анемия Угнетение функции костного мозга; нейтропения, в том числе агранулоцитоз, эозинофилия; гемоконцентрация при задержке жидкости Нарушения со стороны иммунной системы Единичные Реакции повышенной чувствительности Редкие Аллергические реакции Частота неизвестна Анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител Нарушения со стороны эндокринной системы Частота неизвестна Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) Нарушения со стороны метаболизма и питания Очень частые Гипокалиемия, гиперлипидемия Частые Повышение уровня калия в крови Гиперурикемия, гипомагниемия, гипонатриемия. Неудовлетворительный контроль сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострение подагры, увеличение уровня холестерина и/или триглицеридов вследствие действия гидрохлоротиазида. Нечастые Анорексия, изменение вкусовых ощущений Снижение аппетита, уменьшение уровня калия в плазме, чувство жажды вследствие действия гидрохлоротиазида Единичные Повышение уровня калия в плазме вследствие действия рамиприла Гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия, ухудшение течения метаболического диабета Редкие Гипергликемия Гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому вследствие действия гидрохлоротиазида Частота неизвестна Снижение уровня натрия в крови Нарушения со стороны психики Нечастые Угнетенное настроение, беспокойство, нервозность, тревога, расстройство сна, в том числе сонливость Изменения настроения (включая тревожность), бессонница, депрессия Единичные Спутанность сознания Спутанность сознания Нарушения сна, депрессия Частота неизвестна Нарушения внимания Нарушения со стороны нервной системы Частые Головная боль, головокружение Головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения) Нечастые Головокружение, парестезия, агевзия, дисгевзия, ощущение жжения Тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, парестезия Единичные Тремор, нарушение равновесия Головная боль, головокружение, парестезия Редкие Гипертонус, периферическая нейропатия Частота неизвестна Церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку, нарушение психомоторных навыков, ощущение жжения, паросмия Экстрапирамидные симптомы Нарушения со стороны органов зрения Частые Нарушения зрения (включая диплопию) Нечастые Нарушения зрения, включая нечеткость зрения Нарушения зрения Единичные Конъюнктивит Частота неизвестна Хориоидальный выпот, ксантопсия, уменьшение слезовыделения вследствие действия гидрохлоротиазида; вторичная острая закрытоугольная глаукома и/или острая миопия вследствие действия гидрохлоротиазида Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта Нечастые Звон в ушах Единичные Нарушение слуха, звон в ушах Нарушения со стороны сердца Частые Усиленное сердцебиение Нечастые Ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда; тахикардия; аритмия, усиленное сердцебиение, периферические отеки Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий) Единичные Аритмии Редкие Инфаркт миокарда Неизвестно Ортостатическая артериальная гипотензия Нарушения со стороны сосудов Частые Артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, синкопе Приливы крови, особенно к лицу и шее Ортостатическая гипотензия Нечастые Приливы крови, особенно к лицу и шее Гипотензия Некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит) Единичные Стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит Редкие Васкулит Частота неизвестна Синдром Рейно Тромбоз вследствие значительного уменьшения объема циркулирующей крови, сосудистый стеноз, гипоперфузия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Частые Непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка Одышка Нечастые Бронхоспазм, в том числе обострение астмы, заложенность носа Кашель, ринит Редкие Респираторный дистресс (включая пневмонит и отек легких), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) Частота неизвестна Бронхоспазм, в том числе обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Частые Воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, расстройства пищеварения, дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота Тошнота, боль в желудке, диспепсия, нарушение перистальтики кишечника (включая диарею и запор) Тошнота, рвота, диарея, спазм, потеря аппетита Нечастые Панкреатит (в единичных случаях сообщалось о летальных исходах исключительно при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту Рвота, сухость во рту Единичные Глоссит, афтозный стоматит Дискомфорт в животе, запор Редкие Панкреатит, гастрит, гиперплазия десен Панкреатит Частота неизвестна Панкреатит (в единичных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы Сиалоаденит Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Нечастые Холестатический или цитолитический гепатит (в очень исключительных случаях – с летальным исходом), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина Калькулезный холецистит Единичные Холестатическая желтуха, поражение печеночных клеток Внутрипеченочный холестаз, желтуха Редкие Желтуха, гепатит, повышение уровня печеночных ферментов * Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Частые Высыпания, в том числе маculopапулезные Крапивница и другие формы высыпаний Нечастые Ангионевротический отек; в очень исключительных случаях – обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, которая может иметь летальный исход; зуд, гипергидроз, высыпания; в том числе маculopапулезные; зуд; алопеция Алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, гипергидроз, зуд, высыпания, экзантема, крапивница Единичные Эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис Реакция фоточувствительности Редкие Реакция фоточувствительности Ангионевротический отек, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса – Джонсона, отек Квинке, реакция фоточувствительности Тип реакции красной волчанки, реактивация красной волчанки, некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз Частота неизвестна Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, псориатический дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, фоточувствительность, алопеция Токсический эпидермальный некролиз Мультиформная эритема, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка вследствие действия гидрохлоротиазида Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы) Частота неизвестна Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома)** Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Частые Мышечные спазмы, миалгия Отеки голеней, судороги мышц Нечастые Артралгия Артралгия, миалгия, боль в спине Судороги мышц Частота неизвестна Мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазида Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Нечастые Нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, увеличение мочеотделения, ухудшение течения фоновой протеинурии, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в крови Нарушение мочеиспускания, никтурия, повышенная частота мочеиспускания Глюкозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность, ухудшение течения фоновой протеинурии Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Частые Импотенция Нечастые Транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо Импотенция, гинекомастия Частота неизвестна Гинекомастия Общие нарушения и реакции в месте введения Очень частые Отек Частые Боль в груди, утомляемость Утомляемость, астения Нечастые Пирексия Боль в груди, боль, недомогание Лихорадка Единичные Астения Частота неизвестна Слабость Нарушения со стороны эндокринной системы Частота неизвестна Синдром нарушения секреции антидиуретического гормона Исследования Нечастые Увеличение или уменьшение массы тела * В большинстве случаев при холестазе. ** Немеланомный рак кожи: имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием НМРК (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях важно. Это позволяет постоянно отслеживать соотношение риска и пользы, связанных с применением лекарственного средства. Специалистов здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

по 10 капсул твёрдых в блистере; по 3 блистеров или 10 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Лек Фармацевтическая компания д.д./Lek Pharmaceuticals d.d.

Веровшкова 57, Любляна 1526, Словения/Verovskova 57, Ljubljana 1526, Slovenia.