Стритоксол 6 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СТРИТОКСОЛ (STRITOXOL)

действующее вещество: паклитаксел; 1 мл содержит 6 мг паклитаксела; вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная; масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное; этанол безводный.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачная вязкая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Паклитаксел. Код АТХ L01C D01.

Паклитаксел является антимитотическим агентом, который действует на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или связок микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных звёзд из микротрубочек во время митоза.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови. Фармакокинетику паклитаксела изучали при внутривенном введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м 2 и 175 мг/м 2 поверхности тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляла 3-52,7 часа, а средний общий клиренс из организма – 11,6-24 л/ч·м 2. Предположительно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198-688 л/м 2, что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и/или связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30 % (с 135 мг/м 2 до 175 мг/м 2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови Cmax и площадь под фармакокинетической кривой AUC→∞ увеличились соответственно на 75 % и 81 %. После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м 2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax у 19 больных саркомой Капоши составлял 1530 нг/мл (диапазон 761-2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой – 5619 нг×ч/мл (диапазон 2609-9428 нг×ч/мл), клиренс – 20,6 л/ч×м 2 (диапазон 11-38 л/ч×м 2), объем распределения – 291 л/м 2 (диапазон 121-638 л/м 2), а период полувыведения в терминальной фазе – 23,7 часа (диапазон 12-33 часа). Индивидуальная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения не выявлено. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками. Метаболизм паклитаксела в организме человека окончательно не изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 % до 12, 6 % введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном внепочечном клиренсе. Предположительно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было экскретировано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3′-п-гидроксипаклитаксела и 6α-3′-п-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при трехчасовых инфузиях формально не изучали. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и леченного паклитакселом в дозе 135 мг/м 2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей больных без нарушения функции почек. При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела непосредственно после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина. Клинические характеристики.

Рак яичников (химиотерапия первой линии при распространённой форме заболевания или остаточных опухолях (размером более 1 см) после лапаротомии, в комбинации с цисплатином; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников при неэффективности стандартной терапии препаратами платины). Рак молочной железы (адъювантная химиотерапия больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, после лечения антрациклинами и циклофосфамидом; первичная химиотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы, в комбинации с антрациклинами или в сочетании с трастузумабом при выявленной иммуногистохимическим методом гиперэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которые не являются кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или при неэффективности предшествующей терапии антрациклинами). Распространённый немелкоклеточный рак лёгких (НМРЛ) (комбинированная химиотерапия с цисплатином при невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии). Саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии распространённой саркомы Капоши при неэффективности предшествующей терапии липосомальными антрациклинами).

Повышенная чувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата, особенно к полиэтоксилированному касторовому маслу. Нейтропения до начала лечения (количество нейтрофилов < 1,5 ×10 9 /л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов < 1,0 ×10 9 /л). Серьезные неконтролируемые инфекции при саркоме Капоши. Тяжелые нарушения функции печени. Особые меры безопасности. При работе с препаратом Стритоксол, как и с другими антинеопластическими препаратами, необходима осторожность. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). В случае попадания препарата на кожу (при этом возможны такие местные реакции, как покалывание, жжение и покраснение кожи) пораженный участок следует промыть водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки их следует тщательно промывать большим количеством воды. Сообщалось об одышке, боли в груди, жжении в горле и тошноте при вдыхании распыленных растворов паклитаксела. При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном встряхивании или даже без перемешивания при нагревании до комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если же раствор остается мутным или в нем есть нерастворенный осадок, препарат использовать нельзя, и такой флакон нужно уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов. Утилизация. Неиспользованные растворы и все инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселом, нужно уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности паклитаксела не отличается от такового при монотерапии. Если же паклитаксел вводится после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином. Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении промежутка времени между введениями паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастазирующего рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часов после доксорубицина. Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Таким образом, в связи с отсутствием исследований взаимодействия следует с осторожностью одновременно применять паклитаксел с препаратами, известными как ингибиторы CYP2C8 и CYP3A4 (например кетоконазол или другие противогрибковые препараты имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, клопидогрель, циметидин, ритонавир, сахинавир, индинавир и нелфинавир) из-за возможности увеличения токсичности паклитаксела за счет повышения дозировки. Одновременное применение паклитаксела с препаратами, известными как индукторы CYP2C8 или CYP3A4 (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин), не рекомендуется в связи с возможностью снижения эффективности из-за уменьшения экспозиции паклитаксела. Исследования продемонстрировали, что главным метаболическим путем у человека является CYP2C8-опосредованная трансформация паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминации паклитаксела из организма человека, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила) или индукторов (например рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4. Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Лечение паклитакселом необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование. Поскольку возможна экстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии на предмет признаков возможной инфильтрации. Перед введением паклитаксела, с целью предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности, пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином паклитаксел необходимо вводить до цисплатина. При введении паклитаксела после адекватной премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности (проявляющиеся в виде одышки и артериальной гипотензии, требующих терапевтических мероприятий, ангионевротического отека и генерализованной крапивницы) наблюдаются менее чем у 1 % пациентов. Вероятно, эти реакции являются гистаминопосредованными. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел назначать не следует. Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Во время лечения паклитакселом необходимо часто контролировать количество форменных элементов крови. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 9/л (≥ 1,0×10 9/л – в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×10 9/л (≥ 75×10 9/л – в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ). Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку может повыситься риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессия III-IV степени. Нет никаких доказательств того, что при введении паклитаксела в виде трехчасовой инфузии пациентам с нарушением функции печени легкой степени повышается его токсичность. При более длительном введении паклитаксела пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени отмечалось усиление миелосупрессии. Состояние пациентов следует внимательно контролировать на предмет развития тяжелой миелосупрессии (см. «Способ применения и дозы»). Недостаточно данных о коррекции дозирования для больных с холестазом. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдаются редко. В случае развития в процессе терапии паклитакселом значительных нарушений сердечной проводимости следует назначать соответствующее лечение, а при последующих введениях паклитаксела проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Во время введения паклитаксела отмечались артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия; обычно они бессимптомны и не требуют терапевтических мероприятий. Рекомендуется частый контроль жизненно важных показателей, особенно в первый час введения паклитаксела. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом. Если паклитаксел применять в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, которых ожидает такая комбинированная терапия, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ исследования, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомном, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса). Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20 % (на 25 % – в случае саркомы Капоши). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Риск токсических эффектов (в том числе миелосупрессии III-IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. В настоящее время недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции доз для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информации о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом нет. Ститоксол содержит масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции. Поскольку Ститоксол содержит этанол (396 мг/мл), необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты. Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку возможны тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата. Были отмечены единичные случаи развития псевдомембранозного колита, в том числе у больных, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом. При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита. У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитаксела снижают на 25 %. При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Исследования на животных показали, что паклитаксел является эмбриотоксичным и фетотоксичным для животных, а также неблагоприятно влияет на их фертильность. Дополнительно, на основании литературных данных можно утверждать, что паклитаксел является потенциально канцерогенным и генотоксичным препаратом при применении в терапевтических дозах, учитывая его фармакодинамику и механизм действия. Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно влиять на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется зачинать ребенка в ходе лечения паклитакселом и незамедлительно информировать врача, если беременность всё же наступила. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и не менее 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом, а также незамедлительно информировать врача, если беременность всё же наступила. Во время лечения паклитакселом грудное вскармливание следует прекратить. В случае необходимости провести криоконсервацию спермы до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия у мужчин.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что Стритоксол содержит алкоголь, а некоторые побочные эффекты могут отрицательно влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Все, что касается обязательных особых оговорок, я сохраню через плейсхолдеры без изменений.

Все пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов по следующей схеме: Препарат Доза Время приема Дексаметазон 20 мг перорально или внутривенно (8-20 мг перорально в случае саркомы Капоши) При пероральном применении – примерно за 12 и за 6 часов до введения паклитаксела. При внутривенном введении – за 30-60 минут до введения паклитаксела. Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат) 50 мг внутривенно За 30-60 минут до введения паклитаксела Циметидин или ранитидин 300 мг внутривенно 50 мг внутривенно За 30-60 минут до введения паклитаксела Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм. Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. В соответствии с продолжительностью инфузии рекомендуются две дозы Стритоксола: - паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела в течение трехчасовой внутривенной инфузии, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м 2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели; - паклитаксел вводить в дозе 135 мг/м 2 поверхности тела в течение 24-часовых внутривенных инфузий, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м 2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели. Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел назначать после химиотерапии антрациклинами и циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, всего 4 курса с трехнедельными интервалами между ними. Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном применении с доксорубицином (в дозе 50 мг/м 2 поверхности тела) паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела – 220 мг/м 2 поверхности тела при введении путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели. При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий с трехнедельными интервалами между курсами. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или немедленно после введения последующих доз, если предыдущие дозы трастузумаба хорошо переносились. Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели. Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, после чего вводить цисплатин в дозе 80 мг/м 2 поверхности тела. Интервалы между курсами лечения – 3 недели. Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м 2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 2 недели. Лечение пациентов с нарушениями функции печени. До настоящего времени недостаточно данных для выработки рекомендаций по коррекции доз больным с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Последующие дозы паклитаксела определять индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 9 /л (≥ 1,0×10 9 /л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×10 9 /л (≥ 75×10 9 /л в случае саркомы Капоши). Больным, у которых была отмечена тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5×10 9 /л в течение 7 суток и более) или тяжелая периферическая нейропатия, последующие дозы уменьшать на 20 % (на 25 % – в случае саркомы Капоши). Приготовление раствора для внутривенных инфузий Концентрат для раствора для инфузий нужно разводить в асептических условиях 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл. При многократном отборе препарата из флакона концентрат для раствора для инфузий остается микробиологически, физически и химически стабильным в течение до 28 суток при температуре 25 °C. Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата Стритоксол 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, являются физически и химически стабильными в течение 51 часа в случае хранения при температуре 25 °C и 14 суток – в случае хранения при температуре 5 °C. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часов при температуре 2-8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях. Приготовленный раствор для инфузий может быть мутноватым, что обусловлено составом основы препарата. Фильтрование не устраняет эту мутность. Раствор для инфузий необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером ≤ 0,22 мкм. Приготовленные растворы для инфузий не требуют защиты от света. Поступали единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено пересыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных встряхиваний, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему нужно тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию. Чтобы минимизировать попадание в организм пациента ди-(2-этилгексил)фталата (ДЭГФ), который может выщелачиваться из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), растворы для инфузий необходимо хранить в контейнерах из материалов, не содержащих ПВХ (флаконах из стекла или полипропилена, мешках из полипропилена или полиолефина), и вводить через инфузионные системы, футерованные полиэтиленом. При подключении фильтров короткими трубками из ПВХ значительного выщелачивания ДЭГФ не происходит. Пациенты пожилого возраста Пациентам в возрасте от 65 лет не рекомендуются какие-либо дополнительные снижения режима дозирования, кроме тех, что характерны для всех пациентов. Из 229 пациентов, получавших монотерапию паклитакселом при раке молочной железы, 13 % были в возрасте минимум 65 лет, а 2 % – 75 лет и старше. У пациентов в возрасте от 65 лет не наблюдалось более частых случаев токсичности. Однако дальнейший анализ у 981 пациента, которому вводили паклитаксел в качестве монотерапии при метастатическом раке молочной железы, 15 % из которых были в возрасте до 65 лет, а 2 % были ≥75 лет, выявил более высокую частоту носового кровотечения, диареи, дегидратации, недомогания и периферического отека, чем у пациентов в возрасте ≥65 лет. Из 421 пациента с аденокарциномой поджелудочной железы, которым вводили паклитаксел и гемцитабин в рандомизированном исследовании, 41 % были в возрасте от 65 лет, а 10 % – от 75 лет. У пациентов в возрасте от 75 лет, которым вводили паклитаксел и гемцитабин, наблюдали более высокую частоту серьезных побочных реакций и побочных реакций, приводивших к прекращению лечения (см. раздел «Особенности применения»). Пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет необходимо тщательно обследовать перед принятием решения о назначении терапии (см. раздел «Особенности применения»). Среди 514 пациентов с немелкоклеточным раком, которым вводили паклитаксел в комбинации с карбоплатином, 31 % были в возрасте от 65 лет, 3,5 % – от 75 лет. Случаи миелосупрессии, периферической нейропатии и артралгии были более частыми у пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Существует ограниченный опыт применения паклитаксела/карбоплатина у пациентов в возрасте от 75 лет. Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространенными солидными опухолями выявило, что пациенты в возрасте ≥65 лет могут быть более чувствительны к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии. Пациенты с нарушением функции почек Коррекции начальной дозы препарата не требуют пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥30 до <90 мл/мин). Недостаточно данных о рекомендациях по коррекции дозы у больных с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (приблизительный клиренс креатинина <30 мл/мин). Метастазы в ЦНС Эффективность и безопасность препарата у больных с метастазами в ЦНС не были установлены. Лечение метастазов в ЦНС, как правило, не очень хорошо контролируется системной химиотерапией.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения детей не установлены, поэтому препарат не следует применять в педиатрической практике.

Симптомы: усиление проявлений побочных эффектов, возможны более тяжёлые побочные эффекты, в первую очередь угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек. Лечение: при передозировке следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкого существенно не различаются. Возраст не влиял ни на один из наблюдаемых видов токсичности. Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными летальными исходами (артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница); незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и высыпания, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом. Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга: тромбоцитопения; анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от исходных уровней гемоглобина). Сообщалось о тяжелой нейтропении (˂ 0,5×10 9 /л), которая не была ассоциирована с фебрильными эпизодами. Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, предположительно возникает часто и является более тяжелым побочным эффектом, развивающимся при инфузии 175 мг/м 2 паклитаксела в течение 3 часов, чем при инфузии 135 мг/м 2 паклитаксела в течение 24 часов в комбинации паклитаксела с цисплатином. Выявлено очевидное возрастание частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с ДРЛ и карциномой яичников при лечении инфузией паклитаксела в течение 3 часов с последующим введением цисплатина. Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Кроме того, было продемонстрировано, что периферические нейропатии могут сохраняться через 6 месяцев после прекращения применения паклитаксела. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Со стороны скелетно-мышечной системы отмечались такие реакции, как артралгия, миалгия. Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Сообщалось о шелушении и/или отслоении кожи, которые иногда были связаны с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. До настоящего времени не существует специфического лечения реакций транссудации. В некоторых случаях развитие реакции в месте инъекции наблюдалось либо во время длительной инфузии препарата, либо спустя 7-10 дней. Со стороны кожи: алопеция наблюдалась у ˃ 87 % пациентов, начало ее было внезапным. Выраженная потеря волос ожидается у ≥ 50 % пациентов с алопецией. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — как сообщалось в постмаркетинговом надзоре за паклитакселом. Ниже приведен перечень побочных реакций, возникавших у пациентов при монотерапии паклитакселом путем трехчасовых инфузий. Инфекции и инвазии: инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), иногда с летальным исходом, простуда, синусит, тяжелые инфекции, назофарингит, вирусные инфекции, катетер-ассоциированная инфекция, грибковая инфекция, опоясывающий герпес, инфекции в месте инъекции, септический шок, пневмония, перитонит, сепсис. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): метастазы могут проявляться симптомами боли, некроз опухолей. Со стороны системы крови и лимфатической системы: миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения, лимфопения, нейтропеническая лихорадка, тяжелая анемия, фебрильная нейтропения, панцитопения, острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром. Сообщалось о возникновении диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью. Со стороны иммунной системы: незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и высыпания), серьезные реакции гиперчувствительности, требующие применения терапевтических мер (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия), анафилактические реакции, анафилактический шок (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом). Метаболические нарушения: анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, потеря/увеличение массы тела, гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия. Гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли*. Психиатрические расстройства: бессонница, депрессия, тревожность, беспокойство, спутанность сознания. Со стороны нервной системы: нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость, депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, извращение вкуса, сенсорные нарушения, сонливость, моторная нейропатия (проявляющаяся умеренно выраженной слабостью дистальных мышц), паралич лицевого нерва, полиневропатия, арефлексия, дискинезия, гипорефлексия, невралгии, потеря чувствительности, постуральное головокружение, невропатическая боль, тремор, большие эпилептические припадки (grand mal), вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), энцефалопатия, судороги, головокружение, атаксия, головная боль. Со стороны органов зрения: повышенное слезотечение, выпадение волос бровей или ресниц, сухой кератоконъюнктивит, сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения, раздражение глаз, боль в глазах, снижение остроты зрения, конъюнктивит, зуд глаз, кератит, поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцающая скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных, макулярный отек, фотопсия, плавающие помутнения в стекловидном теле. Со стороны органов слуха и лабиринта: боль в ушах, ototоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, головокружение (вертиго). Со стороны сердечной системы: брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, обморок, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия, сердечная недостаточность, остановка сердца, дисфункция левого желудочка, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия. Со стороны сосудистой системы: артериальная гипотензия, вазодилатация (приливы), лимфедема, артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит, холодные конечности, ортостатическая гипотензия, шок, флебиты. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, боль в области глотки-пищевода, ринит, ринорея, продуктивный кашель, напряженная одышка, заложенность пазух носа, снижение дыхательных шумов, аллергический ринит, охриплость голоса, заложенность носа, сухость слизистой оболочки носа, свистящее дыхание, легочная эмболия, тромбоэмболия легочной артерии, интерстициальная пневмония, дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, интерстициальный пневмонит, одышка, плевральный выпот, кашель, легочная гипертензия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе, сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия, вздутие живота, боль в верхней части живота, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, оральная гипестезия, дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость во рту, боль в деснах, жидкий стул, боль внизу живота, язвы во рту, боль в полости рта, ректальное кровотечение, обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит, мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация. Со стороны гепатобилиарной системы: гепатомегалия, некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечались случаи с летальным исходом). Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне, изменения цвета ногтей, болезненность ногтевого ложа, болезненность кожи, реакции фоточувствительности, нарушения пигментации, заболевания кожи, повышенная потливость, онихомадезис, генерализованная сыпь, дерматит, ночная гипергидроз, витилиго, гипотрихоз, ощущение дискомфорта ногтей, макуло-папулезная сыпь, повреждение кожи, отечность лица, зуд, сыпь, эритема, отек, синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациенты, получающие паклитаксел, должны носить одежду с длинными рукавами для защиты рук и ног от солнца), фолликулит, склеродермия. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине, боль в грудной клетке, мышечная слабость, боль в шее, в паху, спазмы мышц, мышечно-скелетная боль, дискомфорт в конечностях, системная красная волчанка. Со стороны почек и мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром, диффузия, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи. Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость, гипертермия, астения, боль; отек, включая периферический отек и отек лица, реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи), воспаление слизистой оболочки, озноб, снижение работоспособности, боли в груди, гриппоподобные заболевания, общее недомогание, заторможенность, гиперпирексия, дискомфорт в грудной клетке, нарушение походки, припухлость, астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание, экстравазация. Лабораторные показатели: значительное повышение уровней ферментов печени — АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы, снижение массы тела, снижение гематокрита, уменьшение количества эритроцитов, повышение температуры тела, увеличение гамма-глутамилтрансферазы, значительное повышение уровня билирубина, значительное повышение артериального давления, увеличение массы тела, значительное повышение лактатдегидрогеназы крови, значительное повышение глюкозы крови, значительное повышение фосфора крови, снижение калия крови, повышение уровня креатинина крови. Травмы, отравления и осложнения процедур: гематома, местная воспалительная реакция в ранее облученной области тела, радиационный пневмонит. Побочные реакции при комбинированной химиотерапии Сообщалось об отеке макулы 1 пациента в клинических исследованиях при применении комбинации паклитаксел/гемцитабин, при этом таких реакций не наблюдалось в группе пациентов, которым вводили только гемцитабин. У больных раком яичников, получающих химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии ниже у пациентов, получающих паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с пациентами, получающими циклофосфамид в сочетании с цисплатином. При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м 2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 часов после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м 2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м 2), доксорубицином (50 мг/м 2) и циклофосфамидом (500 мг/м 2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м 2) и доксорубицином (50 мг/м 2) ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов. При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8 % по сравнению с 1 %), инфекции (46 % по сравнению с 27 %), озноб (42 % по сравнению с 4 %), лихорадка (47 % по сравнению с 23 %), кашель (42 % по сравнению с 22 %), высыпания (39 % по сравнению с 18 %), артралгия (37 % по сравнению с 21 %), тахикардия (12 % по сравнению с 4 %), диарея (45 % по сравнению с 30 %), артериальная гипертензия (11 % по сравнению с 3 %), носовые кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайные травмы (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13 %), ринит (22 % по сравнению с 5 %), синусит (21 % по сравнению с 7 %), реакции в местах инъекций (7 % по сравнению с 1 %). Различия в частоте некоторых нежелательных эффектов можно объяснить большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом сопоставимы. Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдаются у 15 % больных метастатическим раком молочной железы, получающих доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10 % больных, получающих стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляет < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. При комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA у 10 % пациентов по сравнению с 0 %, сердечная недостаточность III–IV функционального класса у 2 % пациентов по сравнению с 1 %). В единичных случаях эти нарушения ассоциированы с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых единичных исключений с летальным исходом, наблюдается положительный эффект адекватной терапии. У пациентов, одновременно проходивших лучевую терапию, сообщалось о лучевом пневмоните. Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, сопоставимы. Угнетение функции костного мозга является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности является нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения (< 0,5×10 9 /л) наблюдается у 20 % пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения отмечалась у 39 % пациентов. Продолжительность нейтропении составляет более 7 суток у 41 % больных и 30-35 суток — у 8 % больных. У всех наблюдаемых пациентов гематологические показатели нормализуются в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью более 7 суток составляет 22 %. Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, отмечается у 14 % пациентов во время 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом отмечали три септических эпизода (2,8 %), которые привели к летальному исходу. Тромбоцитопения наблюдается у 50 % пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (< 50×10 9 /л) — у 9 %. Только у 14 % больных количество тромбоцитов снижается до уровня ниже 75×10 9 /л не менее 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанных с терапией паклитакселом, отмечаются менее чем у 3 % пациентов, но они были локализованы. Анемия (Hb < 11 г/дл) отмечается у 61 % пациентов, а тяжелая анемия (Hb < 8 г/дл) — у 10 %. Трансфузий эритроцитарной массы потребовалось 21 % пациентов. Повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ отмечается соответственно у 28 %, 43 % и 44 % пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины этих пациентов получают ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдается в 1 % случаев.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в месте, недоступном для детей. Не замораживать. Несовместимость. Полиэтоксилированное, гидрогенизированное касторовое масло, входящее в состав Стритоксола, может вызвать выщелачивание ди-(2-этилгексил)фталата (ДЭГФ) из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ). Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому растворы для инфузий необходимо готовить, хранить и вводить с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ. Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 5 мл или 16,7 мл, или 50 мл препарата в стеклянном флаконе, укупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снабжённым крышкой флип-офф, обеспечивающей контроль первого вскрытия. По 1 флакону в картонной пачке.

По рецепту

Производитель и адрес места осуществления деятельности производителя.

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД (OTL) MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL) Участок № 284-Б, Боммасандра Джигани Линк Роуд, Индастриал Ареа, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 560105, Индия Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India

Заявитель. м. биотек лтд m. biotech ltd

Местонахождение заявителя. Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгхэм ТW20 9HY, Суррей, Великобритания Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom