Стригем 200 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства стриГЕМ (S triGEM)

действующее вещество: гемцитабина гидрохлорид; 1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорид в пересчете на 200 мг или 1000 мг гемцитабина; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), натрия ацетат безводный, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Лиофилизат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса белого цвета.

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С05.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах. Гемцитабин оказывает значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих опухолевых клеток и культивируемые мышиные опухолевые клетки. Гемцитабин обладает клеточно-фазовой специфичностью, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1/S. Цитотоксическое действие гемцитабина in vitro зависит от концентрации и времени. Противоопухолевое действие на доклинических моделях. На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он оказывает значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей. Механизм действия. Внутриклеточный метаболизм и механизм действия. Гемцитабин (dFdC) – пиримидиновый антиметаболит, который метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы до активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Установлено, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами – дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами. Во-первых, дифосфатный нуклеозид ингибирует рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP) для синтеза ДНК. Ингибирование этого фермента приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидов вообще и, в частности, концентрации дезоксинуклеозидтрифосфатов. Во-вторых, dFdCTP конкурируют с dCTP при построении ДНК (самопотенцирование). Кроме того, небольшое количество гемцитабина может присоединяться к РНК. Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP усиливает присоединение трифосфатных нуклеозидов к цепи ДНК. ДНК-полимеразы эпсилон не способны удалять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к синтезируемым цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончание цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика гемцитабина изучалась в ходе 7 исследований с участием 353 пациентов. В исследованиях участвовали 121 женщина и 232 мужчин в возрасте от 29 до 79 лет. Среди этих пациентов примерно у 45 % был диагностирован немелкоклеточный рак легких, а у 35 % пациентов – рак поджелудочной железы. Следующие фармакокинетические параметры были получены при применении доз в диапазоне от 500 до 2592 мг/м 2, которые вводились путем инфузии в течение временного интервала от 0,4 до 1,2 часа. Пиковые концентрации в плазме крови (данные получены за 5 минут до завершения введения инфузии) составляли от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м 2 в течение 30 мин превышали 5 мкг/мл приблизительно через 30 мин после завершения инфузии и превышали 0,4 мкг/мл еще через 1 часа. Распределение. Объем распределения в центральной камере составляет 12,4 л/м 2 у женщин и 17,5 л/м 2 – у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9 %). Объем распределения в периферической камере составлял 47,4 л/м 2 и не зависел от пола. Связывание с белками плазмы крови незначительное и им можно пренебречь. Период полувыведения. В зависимости от возраста и пола период полувыведения составляет от 42 до 94 мин. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабина почти полностью завершается через 5-11 часов от начала введения инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не накапливается. Метаболизм. Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и в других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP соответственно), при этом активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или моче. Основной метаболит 2'-дезокси-2', 2'-дифтороуридин (dFdU) – неактивен и обнаруживается в плазме крови и моче. Выведение. Системный клиренс варьирует в диапазоне от 29,2 л/ч/м 2 до 92,2 л/ч/м 2 в зависимости от возраста и пола (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2 %). Клиренс у женщин примерно на 25 % ниже по сравнению с клиренсом у мужчин. Несмотря на скорость клиренса, он снижается с возрастом у мужчин и женщин. При применении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м 2 в виде инфузии в течение 30 мин более низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы гемцитабина. Выведение с мочой. Менее 10 % препарата выделяется в неизмененном виде. Почечный клиренс составлял 2-7 л/ч/м 2. В течение недели после введения препарата выводится от 92 % до 98 % введенной дозы, 99 % от введенной дозы выводится с мочой, в основном в виде dFdU, и 1 % – с калом. Комбинированная терапия гемцитабином с паклитакселом. Комбинированная терапия гемцитабином с паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств. Комбинированная терапия гемцитабином с карбоплатином. Комбинированная терапия гемцитабином с карбоплатином не влияет на фармакокинетику гемцитабина. Нарушение функции почек. Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не имеет длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина. Клинические характеристики.

Рак мочевого пузыря. Стригем в комбинации с цисплатином показан для лечения больных местно рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря. Рак поджелудочной железы. Стригем показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы. Рак легких недробноклеточный. Стригем в комбинации с цисплатином показан в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим недробноклеточным раком легких. Стригем в виде монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом. Рак яичников. Стригем в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Стригем показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, продолжавшегося не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии препаратами платины первой линии. Рак молочной железы. Стригем в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, местно рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предшествующей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин, если нет противопоказаний. Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период грудного вскармливания. Особые меры безопасности. Особенности приготовления раствора для инфузий. Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий необходимо проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных халатов. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки. Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не проходит, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Специфических исследований взаимодействия не проводилось. Радиотерапия. Сопутствующая радиотерапия (одновременно или ≤7 дней после). Токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объём облучения. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе одного испытания, когда Стригем в дозе 1000 мг/м 2 вводили в течение периода до 6 недель одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком лёгких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжёлого и потенциально угрожающего для жизни пациента мукозита, в частности в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применялась радиотерапия в больших дозах (медиана лечения объёмом 4,795 см 3). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в более низких дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака лёгких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Gy применялось вместе с введением гемцитабина (600 мг/м 2, 4 раза) и цисплатина (80 мг/м 2, 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения Стригема с терапевтическими дозами облучения ещё не определён для всех типов опухолей. Несопутствующая радиотерапия (>7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении Стригема более чем за 7 дней до или после облучения, кроме случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или не менее чем через неделю после радиотерапии. Сообщалось о повреждении тканей облучённых зон после радиотерапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабина. Прочие. Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышает токсичность. Гематологическая токсичность. Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу Стригема можно уменьшать или отложить введение препарата в случае выявления угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии. Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга лечение необходимо назначать с осторожностью. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетения костного мозга в случае назначения гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии. Печеночная недостаточность. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в процессе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печень, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования). Сопутствующая радиотерапия. В процессе сопутствующей радиотерапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщали о токсичности. Живые вакцины. Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином. Синдром обратимой задней энцефалопатии. Зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, применявших гемцитабин в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых зафиксированы случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая артериальная гипертензия и эпилептические припадки, также у пациентов могут быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения. Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии применения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) развивается в процессе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мер, в частности контроль артериального давления, противосудорожная терапия. Сердечно-сосудистая система. Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении Стригема пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Синдром капиллярной утечки. Сообщалось о синдроме капиллярной утечки у пациентов, получавших гемцитабин в виде монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром капиллярной утечки обычно поддается лечению, но зафиксированы и летальные исходы. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстициальное. Зафиксированы такие клинические признаки: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма артериальной гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков синдрома капиллярной утечки и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярной утечки может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с синдромом острого респираторного дистресса у взрослых. Респираторная система. Сообщалось о воздействии на легкие, иногда очень сильном (таком как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения Стригемом. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии. Выделительная и мочеполовая система. Гемолитико-уремический синдром (ГУС). Клинические данные, связанные с ГУС, редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших Стригем. ГУС потенциально опасен для жизни. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже в случае прекращения терапии, и может возникнуть необходимость в диализе. Фертильность. В процессе исследований фертильности гемцитабин вызывал у самцов мышей гипоспермогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в процессе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность утраты фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения. Натрий. 1 флакон Стригема, дозировка по 200 мг и по 1000 мг, содержит соответственно 12,5 мг (0,54 ммоль) и 62,5 мг (2,72 ммоль) натрия. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия.

Беременность. Нет адекватных данных о применении гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Следует рекомендовать женщинам не беременеть в процессе лечения гемцитабином, а также сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабина. Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения гемцитабином. Фертильность. В процессе исследований фертильности гемцитабин вызывал у самцов мышей гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в процессе терапии и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.

Исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку Стригем может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в сочетании с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем до тех пор, пока вышеуказанное явление не исчезнет.

Гемцитабин применяет только врач, имеющий опыт противоопухолевой химиотерапии. Рекомендуемые дозы. Рак мочевого пузыря. Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза Стригема – 1000 мг/м 2, вводят путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует вводить в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин вводят в рекомендуемой дозе 70 мг/м 2 в 1-й день после Стригема или в 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Рак поджелудочной железы. Взрослые. Рекомендуемая доза Стригема составляет 1000 мг/м 2, которая вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Последующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждой 4-й недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Рак легких немелкоклеточный. Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м 2 и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м 2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 мин в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает больной. Цисплатин вводить рекомендуемой дозой 75-100 мг/м 2 1 раз в 3 недели цикла. Рак молочной железы. Комбинированное применение. Взрослые. Стригем в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов не менее 1,500 (х10 /л). Рак яичников. Комбинированное применение. Взрослые. Стригем в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после Стригема вводить карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает больной. Рак желчевыводящих путей. Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Стригема – 1000 мг/м 2, которую следует вводить внутривенно в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя – перерыв. Этот 4-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которую испытывает пациент. Комбинированное применение. Взрослые. Стригем в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м 2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, далее вводить Стригем в дозе 1250 мг/м 2. Стригем вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторять. Уменьшать дозу с каждым циклом или в течение одного цикла можно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Контроль токсичности и модификация дозы, связанная с токсичностью. Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью. Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. В целом, при выявлении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Стригема можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности на усмотрение врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться. Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью. В начале цикла лечения. У пациентов, применяющих Стригем, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (х10 6 /л), а тромбоцитов – 100000 (х10 6 /л). В течение цикла лечения. В случае необходимости дозу Стригема можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии со следующей градацией: Таблица 1 Модификация дозы Стригема в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6 /л) Количество тромбоцитов (х10 6 /л) Процент стандартной дозы Стригема (%) > 1000 500-1000 < 500 и или и > 100000 50000-100000 < 50000 100 75 отложить введение дозы* *От введения дозы в течение цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (х10 6 /л), а тромбоцитов – 50000 (х10 6 /л). Таблица 2 Модификация дозы Стригема в течение цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6 /л) Количество тромбоцитов (х10 6 /л) Процент стандартной дозы Стригема (%) > 1200 1000-1200 700-1000 < 700 и или и > 75000 50000-75000 ≥ 50000 < 50000 100 75 50 отложить введение дозы* *Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10 6 /л), а тромбоцитов – 100000 (х10 6 /л). Таблица 3 Модификация дозы Стригема в течение цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6 /л) Количество тромбоцитов (х10 6 /л) Процент стандартной дозы Стригема (%) > 1500 1000- 1500 < 1000 и или или ≥ 100000 75000-100000 < 75000 100 50 отложить введение дозы* *Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10 6 /л), а тромбоцитов – 100000 (х10 6 /л). Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в последующих циклах, для всех показаний. Дозу Стригема необходимо снизить до 75 % от первоначальной дозы, вводившейся в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности: Абсолютное количество гранулоцитов < 500 х 10 6 /л в течение более 5 суток. Абсолютное количество гранулоцитов < 100 х 10 6 /л в течение более 3 суток. Фебрильная нейтропения. Количество тромбоцитов < 25 000 х 10 6 /л. Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю. Метод применения. Стригем хорошо переносится в течение проведения инфузии, его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии. Особые группы пациентов. Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в процессе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Пациенты пожилого возраста (˃65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований считать, что необходимы коррекции дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с тем, что недостаточно данных об эффективности и безопасности в этой группе пациентов. Инструкции по приготовлению раствора (и последующему разведению, если это необходимо). Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Стригем является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов. В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для Стригема после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. Восстановление в концентрациях, превышающих 40 мг/мл, может привести к неполному растворению препарата, и этого следует избегать. 1. Приготовление раствора и его последующее разведение необходимо осуществлять в асептических условиях. 2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объём после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Это обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, что также учитывает объём замещения лиофилизата. Взбалтывать для растворения. Возможно последующее разведение приготовленного раствора 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество лекарственного препарата можно вводить сразу после приготовления или ещё развести 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватым. 3. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. В случае наличия посторонних частиц раствор нельзя применять. Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Антидота от передозировки гемцитабина не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м 2 путём 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недель. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции, связанные с лечением Стригемом, о которых сообщалось чаще всего: тошнота, как с рвотой, так и без неё, повышение уровня печёночных трансаминаз (АлАт и АсАт), а также щелочной фосфатазы наблюдались примерно у 60 % пациентов; о протеинурии и гематурии сообщалось примерно у 50 % пациентов; одышка наблюдалась у 10-40 % пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком лёгких); аллергические высыпания на коже наблюдались у 25 % пациентов, а у 10 % они сопровождались зудом. Частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Данные, полученные в процессе клинических исследований. В таблице 4 представлены побочные реакции и частота их появления, полученные в процессе исследований. В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьёзности, с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (<1/10000). Таблица 4 Органы и системы Частота Со стороны кроветворной и лимфатической системы Очень часто · Лейкопения (нейтропения III степени = 19,3 %; IV степени = 6 %) Угнетение костного мозга чаще всего бывает по силе от незначительного до умеренного и больше всего влияет на количество гранулоцитов · Тромбоцитопения · Анемия Часто · Фебрильная нейтропения Очень редко · Тромбоцитоз Со стороны иммунной системы Очень редко · Анафилактоидная реакция Нарушения метаболизма и питания Часто · Анорексия Со стороны нервной системы Часто · Головная боль · Сонливость · Бессонница Нечасто · Нарушения мозгового кровообращения Очень редко Синдром обратимой задней энцефалопатии Со стороны сердечно-сосудистой системы Нечасто · Аритмии, чаще всего суправентрикулярные по происхождению · Сердечная недостаточность Редко · Инфаркт миокарда · Клинические проявления периферического васкулита и гангрены · Артериальная гипотензия Очень редко · Синдром капиллярной утечки Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто · Одышка (чаще всего лёгкая и проходит без лечения) Часто · Кашель · Ринит Нечасто · Интерстициальный пневмонит · Бронхоспазм (чаще всего лёгкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения) Редко · Отёк лёгких · Синдром дистресса у взрослых Со стороны пищеварительной системы Очень часто · Тошнота · Рвота Часто · Диарея · Стоматит и появление язв в ротовой полости · Запор Очень редко · Ишемический колит Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто · Повышение уровней печёночных ферментов, таких как аспартатаминотрансфераза (АSТ), аланинаминотрансфераза (АLТ) и щелочная фосфатаза Часто · Повышение уровней билирубина Нечасто · Серьёзная гепатотоксичность, приводящая к печёночной недостаточности и летальному исходу Редко · Повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT) Со стороны кожи и подкожной ткани Очень часто · Аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом · Облысение Часто · Зуд · Повышенная потливость Редко · Тяжёлые кожные реакции, в частности десквамация и буллёзные высыпания на коже · Язвы · Образование волдырей · Шелушение Очень редко · Токсический эпидермальный некролиз · Синдром Стивенса–Джонсона Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто · Боль в спине · Миалгия Со стороны выделительной и половой системы Часто · Гематурия · Умеренная протеинурия Нечасто · Почечная недостаточность · Гемолитико-уремический синдром Общие расстройства Очень часто · Гриппоподобные симптомы, о которых сообщалось чаще всего: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита. Кашель, ринит, недомогание, повышенная потливость и нарушения сна – симптомы, о которых также сообщалось. · Отёки, в том числе периферические (в том числе на лице), которые исчезали после прекращения лечения Часто · Лихорадка · Астения · Озноб Редко · Умеренные кожные реакции в месте инъекции Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры Редко · Радиотоксичность · «Радиационная память» Комбинированное применение при раке молочной железы. Частота случаев явлений гематологической токсичности III и IV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии. Таблица 5 Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом Количество пациентов (%) Монотерапия паклитакселом (N=259) Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Тромбоцитопения 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Нейтропения 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Нелабораторные показатели Фебрильная нейтропения 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Слабость 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Диарея 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Моторная нейропатия 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Сенсорная нейропатия 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) * Нейтропения IV степени, продолжавшаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов при комбинированном применении и у 5 % пациентов при применении только паклитаксела. Комбинированное применение при раке мочевого пузыря. Таблица 6 Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином Количество пациентов (%) Комбинация МВДЦ (N=196) Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Тромбоцитопения 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Нелабораторные показатели Тошнота и рвота 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Диарея 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Инфекция 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Стоматит 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Комбинированное применение при раке яичников. Таблица 7 Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином Количество пациентов (%) Карбоплатин (N=174) Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Нейтропения 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Тромбоцитопения 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Лейкопения 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Нелабораторные показатели Геморрагия 0 (0) 0 (0) 3 (1,8) 0 (0) Фебрильная нейтропения 0 (0) 0 (0) 2 (1,1) 0 (0) Инфекция без нейтропении 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (0,6) Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением одного карбоплатина.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Стригем является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

По 200 мг или 1000 мг препарата во флаконе из стекла, укупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снабжённым крышкой флип-офф, обеспечивающей контроль первого вскрытия. По 1 флакону в картонной пачке.

По рецепту.

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД (OTL) MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Заказ № 284-Б, Боммасандра Джигани Линк Роуд, Индастриал Ареа, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 560105, Индия Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India (IND)

Заявитель. М.БАЙОТЕК ЛТД M.BIOTECH LTD Местонахождение заявителя. Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгхэм ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom