Сторвас 10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СТОРВАС (STORVAS)

действующее вещество: аторвастатин; 1 таблетка содержит кальциевую соль аторвастатина, эквивалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; кремния диоксид коллоидный безводный; натрия кроскармеллоза; натрия гидрокарбонат; натрия карбонат, безводный; гидроксипропилцеллюлоза; бутилгидроксианизол; бутилгидрокситолуол; магния стеарат; опадрай YS-1-7040 белый (гипромеллоза, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), тальк).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 10 мг: белые или почти белого цвета, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением А30 с одной стороны и плоские с другой; 20 мг: белые или почти белого цвета, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением А31 с одной стороны и плоские с другой.

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10А А05.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) – фермента, регулирующего скорость превращения ГМГ-КоА в мевалонат – прекурсор стеролов (в том числе холестерина). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГ), несемейной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин уменьшает концентрацию общего холестерина, ХС-ЛПНП (холестерина липопротеинов низкой плотности) и аполипопротеина В (апо В). Аторвастатин также уменьшает концентрацию холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) и несколько увеличивает количество ХС-ЛПВП (холестерина липопротеинов высокой плотности). Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет подавления ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени и увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) на поверхности клеток, что вызывает усиление захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин уменьшает синтез ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и устойчивое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин снижает уровень ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, при которой терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна. У человека фармакологическую активность проявляют как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС-ЛПНП хорошо коррелирует с дозой препарата и его концентрацией в организме. Индивидуальное дозирование препарата основывается на терапевтическом ответе. В ходе изучения дозового эффекта аторвастатин (10–80 мг) уменьшал уровень общего холестерина (30–46 %), ХС-ЛПНП (41–61 %), апо В (34–50 %) и ТГ (14–33 %). Такой результат является устойчивым у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейной формой гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин уменьшает уровень общего холестерина (ОХ), ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо В, ТГ, холестерина липопротеинов промежуточной плотности и повышает ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин уменьшает уровень холестерина липопротеинов средней плотности (ХС-ЛСП). У пациентов с гиперлипопротеинемией Фредриксона типа IIa и IIb средний процент повышения ХС-ЛПВП при применении 10–80 мг препарата составил 5,1–8,7 % независимо от дозы. Кроме того, отмечалось значимое дозозависимое уменьшение соотношений ОХ/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП. Влияние аторвастатина в дозе 80 мг в сутки в течение 16 недель на возникновение ишемии и общую летальность у больных нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q оказалось значимым снижением риска ишемии миокарда и летальности, уменьшением риска случаев повторной госпитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда. Аторвастатин уменьшал риск развития ишемии и летального исхода обратно пропорционально концентрации ХС-ЛПНП. Аторвастатин уменьшал риск ишемии и летального исхода у больных инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией одинаково у мужчин и женщин в возрасте как до, так и старше 65 лет. Профилактика кардиоваскулярных осложнений. Аторвастатин значительно уменьшал частоту летальных сердечно-сосудистых заболеваний и летального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшал необходимость выполнения реваскуляризации миокарда. При применении аторвастатина общая летальность и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний уменьшались незначительно, но отмечались благоприятные тенденции. Лечебный эффект не зависел от пола, возраста или исходного уровня ХС-ЛПНП. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике. У мальчиков и в постменархи­альный период у девочек (10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки существенно снижал уровень общего холестерина, ХС-ЛПНП, триглицеридов и апо В в плазме крови. При этом не было выявлено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения дозы выше 20 мг для лечения детей не изучались. Влияние долговременной эффективности терапии аторвастатином в детстве на уменьшение заболеваемости и летальности во взрослом возрасте не установлено. Повторные инсульты. У пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, которые за 6 и менее месяцев до начала лечения перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку, аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал риск летальных и нелетальных инсультов на 15 %, значительно уменьшал частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, риск серьезных коронарных осложнений, процедур реваскуляризации. Аторвастатин в том же дозировании уменьшал количество случаев ишемических инсультов и увеличивал количество случаев геморрагических инсультов. Аторвастатин не влиял на летальность от геморрагических инсультов. Было продемонстрировано уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений при терапии аторвастатином 80 мг во всех группах пациентов, за исключением больных, которые уже имели геморрагический инсульт или повторный геморрагический инсульт на начало терапии. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает количество инсультов и уменьшает количество коронарных осложнений.

Всасывание. Аторвастатин быстро всасывается после перорального применения; концентрация его в плазме крови достигает максимума в течение 1–2 часов. Всасываемость и концентрация в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе препарата. Аторвастатин в таблетках имеет биодоступность 95 – 99 % по сравнению с раствором. Абсолютная биодоступность аторвастатина равна примерно 12 %, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30 %. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то, что часть и степень всасывания препарата уменьшаются при приеме вместе с пищей примерно на 25 % и 9 % соответственно, оценивая по максимальной концентрации (С max ) и площади под кривой «концентрация — время» (AUC), снижение уровня Х-ЛНП не зависело от того, применялся ли аторвастатин вместе с пищей или нет. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30 % для С max и AUC), чем при утреннем применении. Однако снижение уровня Х-ЛНП не зависит от времени применения препарата. Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л . Более 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма составляет примерно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты. Метаболизм. Аторвастатин метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных бета-окисленных продуктов. In vitro подавление ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов почти равно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата относительно ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р 450 3А4 для метаболизма аторвастатина, что может проявляться в увеличении концентрации аторвастатина в плазме крови человека вследствие совместного применения с эритромицином, который является ингибитором указанного фермента. При исследованиях in vitro также установлено, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р 450 3А4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина – соединения, в основном метаболизирующегося цитохромом Р 450 3А4, не дало значимого эффекта увеличения концентрации терфенадина в плазме крови. Таким образом, маловероятно, что аторвастатин будет значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома Р 450 3А4. У животных ортогидроксильные метаболиты подвергаются дальнейшей глюкуронизации. Выведение. Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью вследствие печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у человека составляет около 14 часов, но период полувыведения ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы благодаря циркулирующим активным метаболитам составляет от 20 до 30 часов. Менее 2 % от дозы аторвастатина после перорального применения выводится с мочой. Пациенты пожилого возраста. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у здоровых пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) выше (примерно на 40 % для С max и 30 % – для AUC), чем у молодых людей. Не выявлено различий в эффективности лечения аторвастатином пациентов пожилого возраста и пациентов других возрастных групп.

Фармакокинетические данные для группы пациентов детского возраста отсутствуют. Пол. Уровень концентрации аторвастатина в плазме у женщин отличается от уровня концентрации в плазме крови у мужчин (примерно на 20 % выше для С max и на 10 % ниже для AUC). Однако не выявлено клинически достоверного различия эффекта воздействия на липиды у мужчин и женщин.

Почечная недостаточность. Заболевания почек не влияют на уровень концентрации препарата в плазме крови или на действие аторвастатина в отношении липидов. Поэтому нет необходимости изменять дозу препарата для больных с почечной недостаточностью.

Гемодиализ. Проводившиеся исследования не охватывали пациентов с терминальной стадией заболевания почек; вероятно, гемодиализ существенно не изменяет клиренс аторвастатина, поскольку препарат почти полностью связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышается (С max – примерно в 16 раз, а AUC – в 11 раз) у больных алкогольным циррозом печени.

Канцерогенез, мутагенез, вредное влияние на фертильность. В ходе исследований на животных аторвастатин не проявил канцерогенного эффекта.

Клинические характеристики.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, табакокурение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП (холестерин-липопротеинов высокой плотности) или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, аторвастатин показан для: - снижения риска возникновения инфаркта миокарда; - снижения риска возникновения инсульта; - снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии. Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, табакокурение или артериальная гипертензия, препарат показан для: - снижения риска возникновения инфаркта миокарда; - снижения риска возникновения инсульта. Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца аторвастатин показан для: - снижения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда; - снижения риска возникновения летального и нелетального инсульта; - снижения риска проведения процедур реваскуляризации; - снижения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью; - снижения риска возникновения стенокардии. Гиперлипидемия. - В качестве дополнения к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП (холестерин-липопротеинов низкой плотности), аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона). - В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона). - Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно. - Для снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны. - В качестве дополнения к диете для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие: а) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг/дл или б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл и: · в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или · два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, присутствующих у пациента детского возраста.

- Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печёночных трансаминаз неизвестной этиологии. - Гиперчувствительность к любому из компонентов данного лекарственного средства. - Беременность. - Лактация.

Лекарственное средство Сторвас является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровни лекарственного средства Сторвас в плазме могут значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. В таблице 3 приведен перечень препаратов, которые могут увеличить экспозицию лекарственного средства Сторвас и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, и рекомендации по их предотвращению и лечению (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Таблица 1 Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое увеличивает риск развития миопатии и рабдомиолиза при применении лекарственного средства Сторвас Циклоспорин или гемфиброзил Клиническое влияние: Уровни аторвастатина в плазме значительно повышались при одновременном применении лекарственного средства Сторвас и циклоспорина, ингибитора CYP3A4 и OATP1B1 (см. раздел «Фармакологические свойства»). Монотерапия гемфиброзилом может вызывать миопатию. Существует повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении циклоспорина или гемфиброзила с лекарственным средством Сторвас. Меры: Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина или гемфиброзила с лекарственным средством Сторвас. Противовирусные средства Клиническое влияние: Уровни аторвастатина в плазме значительно повышались при одновременном применении лекарственного средства Сторвас со многими противовирусными средствами, которые являются ингибиторами CYP3A4 и/или транспортеров (например, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 и/или OAT2) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении ледипасвира + софосбувира с лекарственным средством Сторвас. Меры: · Не рекомендуется одновременное применение комбинаций типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир с лекарственным средством Сторвас. · У пациентов, получающих лопинавир + ритонавир или симепревир, следует оценить соотношение пользы и риска одновременного применения с аторвастатином. · У пациентов, получающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + грazопревир или летермовир, доза лекарственного средства Сторвас не должна превышать 20 мг. · У пациентов, получающих нелфинавир, доза лекарственного средства Сторвас не должна превышать 40 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). · Следует оценить соотношение пользы и риска одновременного применения комбинации ледипасвир + софосбувир с лекарственным средством Сторвас. · Следует контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале лечения и при увеличении дозы любого препарата. Примеры: Типранавир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, лопинавир + ритонавир, симепревир, саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + грazопревир, летермовир, нелфинавир, ледипасвир + софосбувир. Отдельные азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики Клиническое влияние: Уровни аторвастатина в плазме значительно повышались при одновременном применении лекарственного средства Сторвас с отдельными азольными противогрибковыми средствами или макролидными антибиотиками вследствие ингибирования CYP3A4 и/или транспортеров (см. раздел «Фармакологические свойства»). Меры: Для пациентов, получающих кларитромицин или итраконазол, доза лекарственного средства Сторвас не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует оценить соотношение пользы и риска одновременного применения отдельных азольных противогрибковых средств или макролидных антибиотиков с лекарственным средством Сторвас. Следует контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого препарата. Примеры: Эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, позаконазол и вориконазол. Ниацин Клиническое влияние: Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении липидомодифицирующих доз ниацина (>1 г/сутки ниацина) с лекарственным средством Сторвас. Меры: Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения липидомодифицирующих доз ниацина с лекарственным средством Сторвас повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Фибраты (кроме гемфиброзила) Клиническое влияние: Применение фибратов в виде монотерапии может вызывать миопатию. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении фибратов с лекарственным средством Сторвас. Меры: Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения фибратов с лекарственным средством Сторвас повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Колхицин Клиническое влияние: Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина с лекарственным средством Сторвас. Меры: Следует взвесить соотношение пользы и риска одновременного применения колхицина с лекарственным средством Сторвас. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Грейпфрутовый сок Клиническое влияние: Употребление грейпфрутового сока, особенно в больших количествах, более 1,2 литра в день, может привести к увеличению уровней аторвастатина в плазме и повысить риск развития миопатии и рабдомиолиза. Меры: Следует избегать употребления большого количества грейпфрутового сока, более 1,2 литра в день, во время применения лекарственного средства Сторвас. Таблица 2 Взаимодействие с лекарственными средствами, которые могут снижать экспозицию лекарственного средства Сторвас Рифампицин Клиническое влияние: Одновременное применение лекарственного средства Сторвас с рифампицином, индуктором цитохрома P450 3A4 и ингибитором OATP1B1, может приводить к нестойкому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие механизма двойного взаимодействия рифампицина отсроченное применение лекарственного средства Сторвас после введения рифампицина было связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме. Меры: Рекомендуется одновременное применение лекарственного средства Сторвас и рифампицина. Таблица 3 Влияние лекарственного средства Сторвас на другие лекарственные средства Пероральные контрацептивы Клиническое влияние: Одновременное применение лекарственного средства Сторвас и пероральных контрацептивов увеличивало концентрацию норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»). Меры: Следует учитывать этот факт при выборе перорального контрацептива для пациентов, принимающих Сторвас. Дигоксин Клиническое влияние: При одновременном применении многократных доз лекарственного средства Сторвас и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме повышаются (см. раздел «Фармакологические свойства»). Меры: Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин. Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови. Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено. Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магния и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось. Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно. Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови. Ингибиторы транспорта. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1). Эзетимиб. Применение эзетимиба в виде монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов. Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) на сегодня неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов. Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов, а также его применение в ходе эстрогензаместительной терапии не сопровождались клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось. Влияние других лекарственных средств на ЛС Сторвас. Колхицин: Хотя исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, сообщалось о случаях миопатии, зарегистрированных при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении аторвастатина с колхицином. Даптомицин: Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Миопатия и рабдомиолиз

Лекарственное средство Сторвас может вызывать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением уровня креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без неё вследствие миоглобинурии). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая Сторвас.

Факторы риска развития миопатии

Факторы риска развития миопатии включают возраст от 65 лет, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и повышенные дозы лекарственного средства Сторвас (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее лечение другими лекарственными средствами

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения Сторваса пациентам, получающим даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если одновременного применения нельзя избежать, следует контролировать уровень креатинкиназы 2-3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Меры для предотвращения или уменьшения риска развития миопатии и рабдомиолиза

Экспозиция лекарственного средства Сторвас может увеличиваться за счёт взаимодействия с другими лекарственными средствами посредством ингибирования фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белок резистентности рака молочной железы [BCRP], органический анион-транспортирующий полипептид [OATP1B1/OATP1B3], гликопротеин P [P-gp]), что приводит к повышенному риску развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственным средством Сторвас циклоспорина, гемфиброзила, комбинаций типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир. Модификации дозирования лекарственного средства Сторвас рекомендуются пациентам, принимающим определённые противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/день) никотиновой кислоты, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвир + софосбувир. Следует оценить, превышает ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременный приём грейпфрутового сока в больших количествах, более 1,2 литра в день, пациентам, принимающим Сторвас (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует прекратить приём лекарственного средства Сторвас, если наблюдается заметно повышенный уровень КК или диагностирована либо подозревается миопатия. Мышечные симптомы и повышение КК исчезают после отмены лекарственного средства Сторвас.

Следует временно отменить Сторвас пациентам с острым или серьёзным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжёлая гиповолемия; серьёзная хирургическая операция; травма; тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия).

Пациентам следует сообщить о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы лекарственного средства Сторвас. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любой необъяснимой боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.

Иммунològически опосредованная некротическая миопатия

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; мышечная биопсия выявляет некротическую миопатию; улучшение при применении иммунодепрессантов. Может потребоваться проведение дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может понадобиться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, следует проводить мониторинг признаков и симптомов ИОНМ.

Миастения гравис, глазная миастения. В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить приём лекарственного средства. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Нарушение функции печени

Доказано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, ассоциируются с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раз выше верхней границы нормального диапазона, возникшее 2 раза или более) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших Сторвас во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно. Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных печеночных проб (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После снижения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или приблизительно к этим уровням без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных печеночных проб продолжали лечение препаратом Сторвас в меньших дозах.

Перед началом терапии препаратом Сторвас рекомендуется получить результаты анализов на ферменты печени и сдавать анализы повторно при клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печёночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьёзного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата Сторвас следует немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Сторвас следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Сторвас противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печёночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе лекарственного средства Сторвас. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что Сторвас не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спironолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

При ретроспективном анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Предотвращение инсульта путём резкого снижения уровней холестерина), во время которого Сторвас в дозе 80 мг в противовес плацебо применяли 4731 пациентам без ишемической болезни сердца, имевшим в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших Сторвас в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; СР: 1,68, 95 % доверительный интервал (ДИ): 1,09, 2,59; p = 0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые исходные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших Сторвас в клинических исследованиях, 15813 (40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7 %) пациентов были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никакой общей разницы в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и более молодыми пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключить большую чувствительность некоторых пожилых пациентов. Поскольку пожилой возраст (более 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, Сторвас следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста.

Печёночная недостаточность

Сторвас противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровней печёночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

• нарушении функции почек;
• гипофункции щитовидной железы;
• наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
• перенесённых в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
• перенесённых в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (более 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учётом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза. Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применении особым популяциям пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), в том числе пациентам с наследственными заболеваниями. В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов.

Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. При появлении этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить. Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжёлый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений. После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента. Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (либо есть подозрение на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, никотиновой кислотой и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых. Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется долгосрочное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Сторвас и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальная болезнь лёгких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни лёгких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При возникновении подозрения на интерстициальную болезнь лёгких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители

В состав лекарственного средства Сторвас входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов вследствие гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца приём препарата Сторвас можно начать одновременно с соблюдением диеты. Ограничения применения Сторвас не исследовались в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Беременность. Сторвас противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и нет явной пользы от приёма липидснижающих препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, которые являются производными холестерина, Сторвас может вредно влиять на плод. Приём лекарственного средства Сторвас следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»). Расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно. Контрацепция. Сторвас может причинять вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом. Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев по применению аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьёзных врождённых мальформаций или выкидышей. Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременностей у женщин, которые лечились симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей / мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев достаточно, чтобы исключить ≥ 3‒4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми велось проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось в I триместре после выявления беременности. Период грудного вскармливания. Сторвас противопоказан во время грудного вскармливания. Отсутствует информация о влиянии препарата на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой лекарственный препарат этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьёзные нежелательные реакции у грудных детей, женщинам, которым необходимо лечение препаратом Сторвас, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона). Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которым требуется значительное снижение уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно применять разовой дозой в любое время и независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10–17 лет). Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сутки; максимальная рекомендуемая доза – 20 мг/сутки (дозы препарата, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендуемой целью лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Доза препарата для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, афереz ЛПНП), или если гиполипидемические методы лечения недоступны. Одновременная гиполипидемическая терапия. Аторвастатин можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дозирование для пациентов с нарушениями функций почек. Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата; следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушениями функций почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Дозирование для пациентов, применяющих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз. Следует избегать лечения препаратом пациентов, применяющих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, применяющим лопинавир + ритонавир, и применять в наименьшей необходимой дозе. У пациентов, применяющих кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, применяющих в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата. У пациентов, применяющих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Специфического лечения передозировки аторвастатина нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие мероприятия. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в условиях, которые колеблются в широких пределах, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, и они могут не отражать показатели частоты, наблюдаемой в клинической практике. В базе данных плацебо-контролируемого клинического исследования аторвастатина среди 16066 пациентов (8755 получали аторвастатин и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон 10‒93 лет, 39 % – женщины; 91 % – европеоидной расы, 3 % – негроидной расы, 2 % – монголоидной расы, 4 % – другие) с медианой лечения, составлявшей 53 недель, 9,7 % пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5 % пациентов, получавших плацебо, прекратили применение препарата из-за нежелательных реакций, независимо от причинной связи с препаратом. Зафиксированы пять наиболее распространённых нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к прекращению применения препарата и встречались с частотой, более высокой, чем в группе плацебо: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %). У пациентов, применявших аторвастатин в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции (частота случаев > 2 % и выше, чем в группе плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %), инфекции мочевыводящих путей (5,7 %). В таблице 4 суммирована частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у > 2 % пациентов и с частотой выше, чем в группе плацебо, у пациентов, применявших аторвастатин (n=8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований. Таблица 4 Клинические нежелательные реакции, возникавшие у > 2 % пациентов, применявших аторвастатин в любой дозе и с частотой выше, чем в группе плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов). Нежелательная реакция* Любая доза, n =8755 10 мг , n =3908 20 мг , n =188 40 мг , n =604 80 мг , n =4055 Плацебо, n =7311 Назофарингит 8,3 12,9 5,3 7 4,2 8,2 Артралгия 6,9 8,9 11,7 10,6 4,3 6,5 Диарея 6,8 7,3 6,4 14,1 5,2 6,3 Боль в конечностях 6 8,5 3,7 9,3 3,1 5,9 Инфекции мочевыводящих путей 5,7 6,9 6,4 8 4,1 5,6 Диспепсия 4,7 5,9 3,2 6 3,3 4,3 Тошнота 4 3,7 3,7 7,1 3,8 3,5 Мышечно-скелетная боль 3,8 5,2 3,2 5,1 2,3 3,6 Мышечные спазмы 3,6 4,6 4,8 5,1 2,4 3 Миалгия 3,5 3,6 5,9 8,4 2,7 3,1 Бессонница 3 2,8 1,1 5,3 2,8 2,9 Фаринголарингеальная боль 2,3 3,9 1,6 2,8 0,7 2,1 * У > 2 % пациентов, применявших аторвастатин в любой дозе, частота нежелательной реакции была выше, чем в группе плацебо. К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся: Общие нарушения: недомогание, пирексия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз. Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отёк суставов, тендинопатия (иногда осложнённая разрывом сухожилия). Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК, гипергликемия. Со стороны нервной системы: кошмарные сновидения, неизвестно – миастения гравис. Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение. Со стороны кожи и её придатков: крапивница. Со стороны органов зрения: нечёткость зрения, нарушения зрения, неизвестно – глазная миастения. Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах. Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: гинекомастия. Частоту возникновения нежелательных реакций определяли следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000). Со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко: периферическая нейропатия, частота неизвестна – миастения гравис. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: боль в суставах, боль в спине; редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышцы; очень редко: волчаночный синдром. Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отёки, утомляемость. Нарушения метаболизма и питания: нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия. Со стороны печени и желчного пузыря: очень редко: печёночная недостаточность. Со стороны кожи и соединительной ткани: нечасто: кожные высыпания, зуд, алопеция; редко: ангионевротический отёк, буллёзный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лихеноидная реакция, вызванная лекарственным средством. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: боль в горле и гортани. Со стороны крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции; очень редко: анафилаксия. Со стороны органов зрения: нечасто: затуманивание зрения, частота неизвестна – глазная миастения. Нарушения со стороны сосудов: редко: васкулит. Изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК крови; нечасто: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов. У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдался рост активности КК сыворотки крови, более чем в 3 раза превышавший ВГН. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдался уровень, превышавший ВГН более чем в 10 раз. Нежелательные реакции, возникавшие во время клинических исследований: инфекции мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт. В исследовании, включавшем 10305 участников (возрастной диапазон 40‒80 лет, 19 % женщин; 94,6 % представителей европеоидной расы, 2,6 % представителей негроидной расы, 1,5 % южноазиатского происхождения и 1,3 % смешанного происхождения/других), получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно (n=5 168) или плацебо (n=5 137), профиль безопасности и переносимости препарата у пациентов, получавших аторвастатин, был сопоставим с таковым в группе плацебо в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,3 года. В исследовании, включавшем 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39‒77 лет, 32 % женщин; 94,3 % представителей европеоидной расы, 2,4 % южноазиатского происхождения, 2,3 % афро-карибского происхождения и 1 % других) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг в сутки (n=1 428) или плацебо (n=1 410), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьёзных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,9 года. О случаях рабдомиолиза не сообщалось. В исследовании, включавшем 10001 пациента (возрастной диапазон 29‒78 лет, 19 % женщин; 94,1 % представителей европеоидной расы, 2,9 % представителей негроидной расы, 1,0 % представителей монголоидной расы и 2,0 % других) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, получавших аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n=5006) или аторвастатин в дозе 80 мг в сутки (n=4995), наблюдались более серьёзные нежелательные реакции и случаи прекращения применения препарата из-за нежелательных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92, 1,8 %; 497, 9,9 % соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы препарата (69, 1,4 %; 404, 8,1 % соответственно), в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года. Стойкие повышения уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы, дважды в течение 4‒10 дней) наблюдались у 62 (1,3 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, и у 9 (0,2 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышения уровней КК (в 10 раз или более выше верхней границы нормального диапазона) были в целом низкими, но были выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3 %), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1 %). В исследовании, включавшем 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26‒80 лет, 19 % женщин; 99,3 % представителей европеоидной расы, 0,4 % представителей монголоидной расы, 0,3 % представителей негроидной расы и 0,04 % других), получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сутки (n=4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки (n=4449), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьёзных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,8 года. В исследовании, включавшем 4731 пациента (возрастной диапазон 21‒92 лет, 40 % женщин; 93,3 % представителей европеоидной расы, 3,0 % представителей негроидной расы, 0,6 % представителей монголоидной расы и 3,1 % других) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо (n=2366), в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года наблюдалась более высокая частота случаев стойкого повышения уровня печёночных трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы дважды в течение 4‒10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,1 %). Случаи повышения уровня креатинкиназы (в 10 раз выше верхней границы нормы) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1 %), чем в группе плацебо (0,0 %). Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция у 144 пациентов (6,1 %) группы, получавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8 %) группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»). При post-hoc анализе продемонстрировано, что аторвастатин в дозе 80 мг снижал частоту ишемического инсульта (218 из 2365, 9,2 %, против 274 из 2366, 11,6 %) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55 из 2365, 2,3 %, против 33 из 2366, 1,4 %) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной между группами (17 случаев в группе аторвастатина по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что пациенты, вступившие в исследование с геморрагическим инсультом в анамнезе, получили повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16 %) аторвастатин против 2 (4 %) плацебо). Значимых различий между группами лечения по летальности от всех причин не наблюдалось: 216 (9,1 %) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг/сутки, против 211 (8,9 %) в группе плацебо. Число пациентов, умерших от сердечно-сосудистой патологии, было численно меньшим в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3 %), чем в группе плацебо (4,1 %). Число пациентов, умерших не от сердечно-сосудистой патологии, было численно большим в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0 %), чем в группе плацебо (4,0 %). Нежелательные реакции во время клинических исследований применения аторвастатина у детей: Во время 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и у девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n=140, 31 % – женского пола; 92 % – представители европеоидной расы, 1,6 % – представители негроидной расы, 1,6 % – представители монголоидной расы и 4,8 % – представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ХС-ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом сходным с профилем плацебо. Опыт пострегистрационного применения препарата. В ходе пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеуказанные нежелательные реакции. Поскольку о них сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата. К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отёк, буллёзные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса‒Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печёночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь лёгких. Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»). Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушения памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьёзных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приёма статинов, имели различное время до начала проявления (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели). Во время применения некоторых статинов были описаны следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном лечении. В ходе постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеуказанных нежелательных реакциях: Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок). Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела. Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе. Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах. Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине; редко: разрыв мышцы; очень редко: волчаночный синдром. Общие нарушения: боль в груди, периферический отёк, недомогание, утомление. Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности АЛТ, повышение активности КФК крови.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °C, в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 9 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед / Sun Pharmaceutical Industries Limited. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. с. Гангувала, Паонта Сахиб, Дистрикт Сирмур, Химачал Прадеш 173025, Индия / V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.