Стівар 40 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СТИВАР® (STIVAR®)

активное вещество: регорафениб; 1 таблетка содержит регорафениба моногидрата 41,49 мг (что соответствует 40 мг регорафениба); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), лецитин, полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: светло-розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с надписью «BAYER» с одной стороны и «40» – с другой стороны.

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы. Другие ингибиторы протеинкиназы. Регорафениб. Код АТХ L01EX05.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Регорафениб – пероральный мощный ингибитор большого количества протеинкиназ, в том числе киназ, участвующих в ангиогенезе (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезе опухоли (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF V600E), метастазировании опухоли (VEGRF3, PDGFR, FGFR) и иммунитете к опухолям (CSF1R). В частности, регорафениб подавляет мутантную киназу KIT, основной онкогенный фактор развития гастроинтестинальных стромальных опухолей, и таким образом блокирует пролиферацию клеток опухоли. В ходе доклинических исследований регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность в отношении широкого спектра опухолевых моделей, включая модели колоректальных опухолей и гастроинтестинальных стромальных опухолей, что обусловлено его антиангиогенными и антипролиферативными свойствами. Кроме того, регорафениб проявил антиметастатическое действие в условиях in vivo. Основные метаболиты, обнаруживаемые в организме человека (М-2 и М-5), в моделях in vitro и in vivo проявили эффективность, сходную с эффективностью регорафениба.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак (КРР)

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы III (CORRECT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после стандартной терапии. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания. Всего было рандомизировано 760 пациентов в соотношении 2 : 1, которые получали 160 мг регорафениба (4 таблетки лекарственного средства Стивар®, каждая из которых содержит 40 мг регорафениба) перорально один раз в день (N = 505) и поддерживающую терапию (ПТ) или плацебо (N = 255) и ПТ в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении в течение 1 недели. Средняя суточная доза регорафениба составила 147 мг. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Заранее спланированный промежуточный анализ эффективности проводился после регистрации 432 летальных случаев. Исследование стало открытым после того, как результаты этого запланированного промежуточного анализа ОВ вышли за предварительно определенные границы эффективности. У 760 рандомизированных пациентов средний возраст составил 61 лет, 61 % пациентов были мужского пола, 78 % относились к европеоидной расе, общее состояние (ОС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале ECOG (шкала оценки общего состояния пациентов Eastern Cooperative Oncology Group). Во время терапии лекарственным средством Стивар® у 11,4 % пациентов ОС составляло ≥ 2. Средняя продолжительность лечения и суточная доза, а также частота модификации дозы и снижения дозы были такими же, как и у пациентов с ОС ≥ 2, получавших плацебо (8,3 %). Большинство больных с ОС ≥ 2 прекратили лечение из-за прогрессирования заболевания. Первичным местом появления опухоли была толстая кишка (65 %), прямая кишка (29 %) или толстая и прямая кишка (6 %). На момент включения в исследование мутации KRAS отмечались у 57 % пациентов. Большинство пациентов (52 %) получили 3 или менее предшествующих курсов противоопухолевой терапии по поводу метастатического заболевания. Лечение включало химиотерапию на основе фторпиримидина, терапию анти-VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), а у больных с KRAS дикого типа – терапию анти-EGFR (рецептор эпидермального фактора роста). Добавление лекарственного средства Стивар® к ПТ существенно повысило выживаемость пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПТ, отношение рисков составило 0,774 (р=0,005178 по стратифицированному лог-ранговому критерию), а медиана ОВ составила 6,4 месяца и 5,0 месяца (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,636; 0,942) (см. таблицу 1). Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших лекарственное средство Стивар® и ПТ (отношение рисков: 0,4949, р < 0,000001, см. таблицу 1). Частота ответа (полного или частичного) составила у больных, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, 1 % и 0,4 % – у пациентов группы плацебо (р = 0,188432). Частота контроля заболевания (полный или частичный ответ или стабилизация заболевания) была существенно выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар® (41 % против 14,9 %, р < 0,000001). Таблица 1. Результаты по эффективности, полученные в исследовании CORRECT

Показатель эффективности Отношение рисков* (95 % ДИ) Значение Р (односторонее) Медиана (95 % ДИ) Стивар® + ПТ § (N = 505) Плацебо + ПТ § (N = 255) Медиана общей выживаемости 0,774 (0,636; 0,942) 0,005178 6,4 месяца (5,9; 7,3) 5,0 месяца (4,4; 5,8) Медиана выживаемости без прогрессирования** 0,494 (0,419; 0,582) < 0,000001 1,9 месяца (1,9; 2,1) 1,7 месяца (1,7; 1,7)

§ Поддерживающая терапия. * Отношение рисков < 1 в пользу лекарственного средства Стивар®. ** Исходя из оценки ответа опухоли, составленной исследователем.

Проведенные анализы общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в подгруппах по возрасту (< 65; ≥ 65), полу, ОС по ECOG, первичному месту поражения, времени от первого диагностирования метастатического процесса, полученной ранее противоопухолевой терапии, предшествующим курсам противоопухолевой терапии метастатического процесса и мутационному статусу KRAS показали, что данные эффективности свидетельствуют в пользу применения регорафениба по сравнению с плацебо. Результаты анализа в подгруппах по анамнестическому статусу мутаций KRAS свидетельствуют, что у пациентов, имеющих опухоли с мутациями KRAS дикого типа, регорафениб оказал положительное влияние на показатели ОВ в отличие от плацебо, в то же время у пациентов, имеющих опухоли с мутациями KRAS, наблюдался меньший эффект в числовом эквиваленте; положительное влияние на ВБП в группе регорафениба отмечалось независимо от статуса мутаций KRAS. Отношение рисков (95 % ДИ) по показателям общей выживаемости составило 0,653 (от 0,476 до 0,895) у пациентов с опухолями KRAS дикого типа и 0,867 (от 0,670 до 1,123) у пациентов, имеющих опухоли с мутациями KRAS, без каких-либо признаков неоднородности терапевтического эффекта (тест на незначимые взаимодействия). Отношение рисков (95 % ДИ) по показателям выживаемости без прогрессирования составило 0,475 (0,362–0,623) у пациентов с опухолями с KRAS дикого типа и 0,525 (0,425–0,649) у пациентов с опухолями с мутациями KRAS.

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (CONCUR) фазы III у 204 пациентов монголоидной расы (> 90 % Восточная Азия) с метастатическим колоректальным раком, которые ранее получали лечение и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии на основе фторпиримидина. Только 59,5 % пациентов, включенных в исследование CONCUR, ранее получали VEGF- и EGFR-терапию. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Добавление лекарственного средства Стивар® к ПТ привело к достоверному повышению выживаемости пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПТ, отношение рисков составило 0,550 (р = 0,000159 по стратифицированному лог-ранговому критерию), а медиана ОВ составила 8,8 месяца и 6,3 месяца (95 % ДИ 0,395; 0,765). Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших лекарственное средство Стивар® и ПТ (отношение рисков: 0,311, р < 0,000001), медиана ВБП 3,2 месяца с лекарственным средством Стивар® и 1,9 месяца с плацебо. Профиль безопасности лекарственного средства Стивар® плюс ПТ в исследовании CONCUR был сопоставим с профилем безопасности, полученным в исследовании CORRECT.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы III (GRID) у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), которые ранее получали лечение двумя ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб и сунитиниб). Анализ основной конечной точки эффективности – выживаемости без прогрессирования (ВБП) – проводился после регистрации 144 случаев ВБП (основная маскированная оценка). Также оценивались вторичные конечные точки, в том числе время до прогрессирования (ВДП) и общая выживаемость (ОВ) (промежуточный анализ). Всего были рандомизированы 199 пациентов с ГИСО в соотношении 2 : 1, которые получали регорафениб в дозе 160 мг перорально один раз в сутки и ПТ (N=133) или плацебо и ПТ (N = 66) в течение 3 недель с последующей недельной перерывом в лечении. Средняя суточная доза регорафениба составила 140 мг. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Пациентам, получавшим плацебо и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, было предложено открытое применение регорафениба (перекрестный вариант). Пациенты, принимавшие регорафениб, у которых отмечалось прогрессирование заболевания и для которых (по рекомендации врачей, проводивших исследование) лечение регорафенибом имело клиническую пользу, имели возможность продолжить открытое применение регорафениба. Из 199 рандомизированных пациентов, средний возраст которых составлял 58 лет, 64 % составили мужчины, 68 % относились к европеоидной расе. Общее состояние (ОС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале ECOG. Медиана времени, прошедшего от последнего прогрессирования или рецидива до рандомизации, составила 6 недель. В результате применения регорафениба вместе с ПТ существенно повысился показатель ВБП; по сравнению с данными группы плацебо и ПТ отношение рисков составило 0,268 (95 % ДИ 0,185; 0,388), а медиана ВБП составила 4,8 месяца и 0,9 месяца соответственно (р < 0,000001). Относительный риск прогрессирования заболевания или смерти снизился примерно на 73,2 % у пациентов, получавших лечение регорафенибом, в отличие от больных группы плацебо (см. таблицу 2). Увеличение показателя ВБП было стойким, независимо от возраста, пола, географического региона, предшествующих курсов лечения, ОС по ECOG. ВДП оказался значительно длиннее у пациентов, получавших регорафениб и ПТ, чем у больных, получавших плацебо и ПТ, отношение рисков составило 0,248 (95 % ДИ 0,170; 0,364), а медиана ВДП составила 5,4 месяца и 0,9 месяца соответственно (р < 0,000001) (см. таблицу 2). Отношение рисков по ОВ составило 0,772 (95 % ДИ, 0,423; 1,408; р = 0,199; медиана ОВ не достигнута ни в одной группе); 85 % пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу плацебо, получили после прогрессирования заболевания лечение регорафенибом (см. таблицу 2).

Таблица 2. Результаты по эффективности, полученные в исследовании GRID

Показатель эффективности Отношение рисков* (95 % ДИ) Значение Р (односторонее) Медиана (95 % ДИ) Стивар® + ПТ § (N = 133) Плацебо + ПТ § (N = 66) Медиана выживаемости без прогрессирования 0,268 (0,185; 0,388) < 0,000001 4,8 месяца (4,0; 5,7) 0,9 месяца (0,9; 1,1) Медиана времени до прогрессирования 0,248 (0,170; 0,364) < 0,000001 5,4 месяца (4,1; 5,7) 0,9 месяца (0,9; 1,1) Медиана общей выживаемости 0,772 (0,423; 1,408) 0,199 Не достигнуто Не достигнуто

§ Поддерживающая терапия. * Отношение рисков < 1 в пользу лекарственного средства Стивар®.

Кроме того, 56 пациентов из группы, получавшей плацебо и ПТ, применяли лекарственное средство Стивар® после перекрестного этапа в рамках открытой части исследования в связи с прогрессированием заболевания, а 41 пациент из группы, получавшей лечение лекарственным средством Стивар® и ПТ, продолжили терапию лекарственным средством Стивар® после прогрессирования заболевания. Медиана вторичной ВБП (согласно оценке врачей, проводивших исследование) составила 5,0 и 4,5 месяца соответственно.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Клиническую эффективность и безопасность лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы III (RESORCE) с участием пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которые ранее получали терапию сорафенибом. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). В качестве вторичных конечных точек использовались выживаемость без прогрессирования (ВБП), время до прогрессирования (ВДП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания. Всего было рандомизировано 573 пациентов с ГЦК в соотношении 2 : 1, которые получали 160 мг регорафениба перорально один раз в сутки (N = 379) и поддерживающую терапию (ПТ) или плацебо (N = 194) и ПТ в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении в течение 1 недели. Средняя суточная доза регорафениба составила 144 мг. Пациенты имели право участвовать в исследовании, если у них отмечалось радиологическое прогрессирование заболевания во время терапии сорафенибом и если у них функция печени соответствовала классу А по классификации Чайлд–Пью. Пациенты, временно прекратившие терапию сорафенибом из-за появления токсичности вследствие применения сорафенибa или применявшие дозу менее 400 мг сорафенибa один раз в день до прекращения лечения, были исключены из исследования. Рандомизация была проведена в течение 10 недель после терапии сорафенибом. Пациенты продолжали терапию лекарственным средством Стивар® до клинического или радиационного прогрессирования заболевания или развития недопустимой токсичности. Однако пациенты могли продолжать терапию лекарственным средством Стивар® после прогрессирования по решению исследователя. Демографические и исходные характеристики заболевания были сопоставимы в группах применения лекарственного средства Стивар® и плацебо: - средний возраст – 63 лет; - мужчины – 88 %; - европеоидная раса – 36 %, монголоидная раса – 41 %; - общее состояние онкологического больного по шкале ECOG 0 – 66 % или общее состояние онкологического больного по шкале ECOG 1 – 34 %; - класс А по классификации Чайлд–Пью – 98 %, класс В по классификации Чайлд–Пью – 2 %; - этиология, включая гепатит В (38 %), гепатит C (21 %), стеатогепатит неалкогольного генеза (НАСГ, 7 %); - отсутствие макроскопических васкулярных инвазий и экстрагепатического распространения опухолей – 19 %; - стадия B (по Барселонской клинической классификации гепатоцеллюлярного рака) – 13 %; стадия C (по Барселонской клинической классификации гепатоцеллюлярного рака) – 87 %; - местно-регионарная трансартериальная эмболизация или гемоинфузионные процедуры – 61 %; - радиотерапия до начала терапии регорафенибом – 15 %; - средняя продолжительность терапии сорафенибом – 7,8 месяца. В результате применения лекарственного средства Стивар® дополнительно к ПТ существенно улучшились показатели выживаемости по сравнению с данными группы применения плацебо и ПТ; отношение рисков составило 0,624 (95 % ДИ 0,498, 0,782), р = 0,000017 по стратифицированному лог-ранговому критерию, а медиана ОВ составила 10,6 месяца против 7,8 месяца (см. таблицу 3).

Таблица 3. Результаты по эффективности, полученные в исследовании RESORCE

Показатель эффективности Отношение рисков* (95 % ДИ) Значение Р (односторонее) Медиана (95 % ДИ) Стивар® + ПТ § (N = 379) Плацебо + ПТ § (N = 194) Общая выживаемость 0,624 (0,498; 0,782) 0,000017 10,6 месяцев (9.1; 12.1) 7,8 месяца (6,3, 8,8) Выживаемость без прогрессирования** 0,453 (0,369; 0,555) < 0,000001 3,1 месяцев (2,8; 4,2) 1,5 месяца (1,4; 1,6) Время до прогрессирования (ВДП)** 0,439 (0,355; 0,542) < 0,000001 3,2 месяцев (2,9; 4,2) 1,5 месяца (1,4; 1,6) Проценты Частота объективного ответа**# NA 0,003650 11 4 Частота контроля заболевания**# NA < 0,000001 65 36

§ Поддерживающая терапия. * Отношение рисков < 1 в пользу лекарственного средства Стивар®. ** Исходя из оценки ответа опухоли, составленной исследователем по RECIST. # Частота ответа (полный или частичный ответ), частота контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ и стабильное заболевание в течение 6 недель).

Применение детям

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от права требовать предоставления результатов исследований применения лекарственного средства Стивар® для лечения аденокарциномы ободочной и прямой кишки во всех подгруппах педиатрических пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Европейское агентство по лекарственным средствам отложило предоставление результатов исследований применения лекарственного средства Стивар® в одной или более подгруппах педиатрических пациентов для лечения солидных злокачественных опухолей (см. раздел «Способ применения и дозы»). Европейское агентство по лекарственным средствам отложило предоставление результатов исследований применения лекарственного средства Стивар® в одной или более подгруппах педиатрических пациентов для лечения гепатоцеллюлярной карциномы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Абсорбция. Средние пиковые концентрации регорафениба в плазме крови на уровне около 2,5 мг/л достигаются примерно через 3–4 часа после приёма разовой пероральной дозы 160 мг в виде 4 таблеток по 40 мг каждая. После разовых доз 60 мг или 100 мг средняя относительная биодоступность таблеток и перорального раствора составила соответственно 69 % и 83 %. Концентрации регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов (М-2 и М-5) были выше при применении лекарственного средства после нежирного (лёгкого) завтрака, чем после завтрака с высоким содержанием жиров или при приёме натощак. По сравнению с применением натощак экспозиция регорафениба повышалась на 48 % при применении лекарственного средства вместе с жирным завтраком и на 36 % при приёме с лёгким завтраком. Экспозиция метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил) возрастает при применении регорафениба с нежирным завтраком, в отличие от приёма натощак, и снижается при применении с жирной пищей, в отличие от приёма натощак.

Распределение. Профили отношения «концентрация – время» регорафениба и основных циркулирующих метаболитов показали множественные пики в течение 24-часовых интервалов дозирования, что обусловлено энтерогепатической циркуляцией. Связывание регорафениба с белками плазмы крови человека in vitro является высоким (99,5 %). М-2 и М-5 имеют более высокие показатели связывания с белками плазмы in vitro (99,8 % и 99,95 % соответственно), чем регорафениб. Метаболиты М-2 и М-5 являются слабыми субстратами Р-гликопротеина. Метаболит М-5 выступает слабым субстратом белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ).

Метаболизм. Регорафениб главным образом метаболизируется в печени в ходе окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A4, и глюкуронизации, опосредованной UGT1A9. В плазме крови человека выделены 2 основных и 6 второстепенных циркулирующих метаболитов регорафениба. Основными циркулирующими метаболитами регорафениба в плазме крови человека являются М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), которые фармакологически активны и в равновесном состоянии находятся в таких же концентрациях в организме, как и регорафениб. М-2 подвергается дальнейшей биотрансформации в ходе процесса окислительного метаболизма с помощью CYP3A4 и глюкуронизации с помощью UGT1A9. Количество метаболитов может снижаться, или они могут подвергаться гидролизу в желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры, благодаря чему обеспечивается реабсорбция неконъюгированного активного вещества и метаболитов (энтерогепатическая циркуляция).

Выведение. При пероральном применении среднее время полувыведения из плазмы крови регорафениба и его метаболита М-2 по данным различных исследований составляет от 20 до 30 часов. Среднее время полувыведения метаболита М-5 составляет примерно 60 часов (от 40 до 100 часов). Около 90 % меченой изотопами дозы выявляли в течение 12 дней после применения, при этом почти 71 % дозы выводилось с фекалиями (47 % как исходное соединение и 24 % как метаболиты), а около 19 % дозы выводилось с мочой в виде глюкуронидов. В равновесных условиях выведение глюкуронидов с мочой снижалось до менее 10 %. Исходное соединение, обнаруживаемое в кале, может быть продуктом распада глюкуронидов в кишечнике или результатом трансформации метаболита М-2 (N-оксид) либо неабсорбированным регорафенибом. В желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры метаболит М-5 может превращаться в М-4, обеспечивая реабсорбцию М-4 (энтерогепатическая циркуляция). М-5 окончательно выводится из организма с калом через М-4 в виде М-6 (карбоновая кислота).

Линейность/нелинейность. Системная экспозиция регорафениба в равновесном состоянии увеличивается пропорционально дозе при применении доз до 60 мг и менее чем пропорционально при дозах свыше 60 мг. Кумуляция регорафениба в равновесном состоянии приводит к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови почти в два раза, что соответствует периоду полувыведения и частоте применения лекарственного средства. В равновесном состоянии средняя пиковая концентрация регорафениба достигает около 3,9 мг/л (8,1 микромоль) после перорального применения 160 мг регорафениба, а отношение пиковой средней концентрации в плазме крови к минимальной составляет менее 2. Оба метаболита, М-2 и М-5, демонстрируют нелинейный характер кумуляции, что может быть обусловлено энтерогепатической рециркуляцией или насыщением пути UGT1A9. Несмотря на то что концентрации в плазме крови М-2 и М-5 после однократной дозы регорафениба значительно ниже концентраций исходного соединения, в равновесном состоянии плазменные концентрации М-2 и М-5 аналогичны концентрациям регорафениба.

Печеночная недостаточность. Экспозиция регорафениба и его метаболитов M-2 и M-5 сходна у пациентов с незначительным нарушением функции печени (класс A по классификации Чайлда – Пью) и у пациентов с сохранной функцией печени. Отдельные данные по пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлда – Пью) показали сходную экспозицию по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, принимавшими одну дозу регорафениба 100 мг. Применение регорафениба у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлда – Пью) не изучалось. Регорафениб выводится преимущественно печенью, экспозиция может повышаться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Доступные клинические данные и данные фармакокинетического моделирования, основанного на физиологических показателях, показали сходную экспозицию в равновесном состоянии регорафениба и его метаболитов M-2 и M-5 у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией экспозиция регорафениба была подобной, в то время как экспозиция M-2 и M-5 была повышена на 30 % в состоянии равновесия, что не считается клинически существенным. Фармакокинетику регорафениба не изучали у пациентов с терминальной стадией заболевания почек. Однако данные фармакокинетического моделирования, основанного на физиологических показателях, не предполагают релевантных изменений экспозиции у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста. В пределах изучаемого возрастного диапазона (29–85 лет) не выявлено никакого влияния возраста на фармакокинетику регорафениба.

Пол. Пол не влияет на фармакокинетику регорафениба.

Межэтнические различия. Экспозиция регорафениба у представителей монголоидной расы (китайцы, японцы, корейцы) и представителей европеоидной расы не отличается.

Кардиоэлектрофизиология/удлинение интервала QT. В специальном исследовании интервала QT с участием мужчин и женщин, больных раком, не выявлено никаких признаков удлинения QTc после применения 160 мг регорафениба в равновесном состоянии.

Оценка экологического риска. Исследования риска для окружающей среды показали, что регорафениб обладает потенциалом быть стойким, способным к биоаккумуляции и токсичным для окружающей среды и может представлять риск для поверхностных вод и донных отложений (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Клинические характеристики.

Стивар® показан для лечения взрослых пациентов с: · метастатическим колоректальным раком (КРР), которые ранее получали лечение или которые не подходят для такого лечения, включающего фторпиримидин, анти-VEGF и анти-EGFR терапию; · неоперабельными или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), прогрессирующими на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости такой терапии; · гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые ранее получали лечение сорафенибом.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Особые меры безопасности. Данный лекарственный препарат может представлять опасность для окружающей среды. Неиспользованный лекарственный препарат или остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Ингибиторы CYP3А4 и UGT1A9/ индукторы CYP3А4 По данным in vitro, регорафениб метаболизируется цитохромом CYP3А4 и уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазой UGT 1A9. При применении кетоконазола (400 мг в течение 18 дней) – мощного ингибитора CYP3A4 – вместе с однократной дозой регорафениба (160 мг на 5-е сутки) отмечалось повышение средней экспозиции (AUC) регорафениба примерно на 33 % и снижение средней экспозиции активных метаболитов, М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), почти на 90 %. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов активности CYP3A4 (кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафениба и его метаболитов не изучено. Во время лечения регорафенибом следует избегать сопутствующего применения сильнодействующих ингибиторов UGT1A9 (мефенамовая кислота, дифлюнизал и нифлумовая кислота), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафениба и его метаболитов не исследовано. Применение рифампицина (600 мг в течение 9 дней), мощного индуктора CYP3A4, с однократной дозой регорафениба (160 мг на 7-е сутки) приводило к уменьшению AUC регорафениба примерно на 50 %, повышению средней экспозиции активного метаболита М-5 в 3–4 раза, без изменений экспозиции активного метаболита М-2. Другие мощные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты зверобоя) также могут усиливать метаболизм регорафениба. Необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 или рассмотреть возможность назначения альтернативных сопутствующих лекарственных средств с минимальным потенциалом к индукции CYP3A4 или без такового потенциала. Субстраты UGT1A1 и UGT1A9 Данные in vitro свидетельствуют, что регорафениб и его активный метаболит М-2 подавляют глюкуронирование, осуществляемое при помощи UGT1A1 и UGT1A9, тогда как М-9 подавляет только UGT1A1 в концентрациях, достигаемых в условиях in vivo в равновесном состоянии. При применении регорафениба с 5-дневным интервалом до назначения иринотекана отмечалось повышение показателя AUC почти на 44 % для SN-38 – субстрата UGT1A1 и активного метаболита иринотекана. Также наблюдали повышение AUC иринотекана примерно на 28 %. Это означает, что сопутствующее применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9. Субстраты БЦРП и Р-гликопротеина Применение регорафениба (160 мг в течение 14 дней) перед применением разовой дозы розувастатина (5 мг), субстрата BCRР, приводило к повышению экспозиции (AUC) розувастатина в 3,8 раза, максимальной концентрации (C max ) в 4,6 раза. Это указывает на то, что одновременное применение регорафениба может повысить концентрации в плазме крови сопутствующих субстратов BCRР (например метотрексата, флувастатина, аторвастатина). Поэтому рекомендуется тщательно наблюдать за пациентами на предмет симптомов повышения экспозиции субстратов BCRР. Клинические данные указывают на отсутствие влияния регорафениба на фармакокинетику дигоксина, поэтому его можно применять одновременно с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин, не ожидая клинически значимого взаимодействия. Ингибиторы Р-гликопротеина и БЦРП/ индукторы Р-гликопротеина и БЦРП Исследования in vitro свидетельствуют, что активные метаболиты М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и БЦРП. Ингибиторы и индукторы БЦРП и Р-гликопротеина могут нарушать экспозицию М-2 и М-5. Клиническая значимость этих данных неизвестна (см. раздел «Фармакокинетика»). Изоформ-селективные субстраты цитохрома Данные in vitro указывают на то, что регорафениб является конкурентным ингибитором цитохромов CYP2C8 (значение константы замедления скорости выделения ферментов (К i ) 0,6 мкмоль), CYP2C9 (значение К i 4,7 мкмоль), CYP2B6 (значение К i 5,2 мкмоль) в концентрациях, достигаемых в условиях in vivo в равновесном состоянии (максимальная концентрация в плазме крови – 8,1 мкмоль). Ингибирующая активность in vitro в отношении CYP3A4 (значение К i – 11,1 микромоль) и CYP2C19 (значение К i – 16,4 мкмоль) была менее выраженной. Было проведено клиническое исследование маркерного субстрата с целью оценки влияния применения регорафениба в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратов CYP2C8 (розиглитазон), CYP2C9 (S-варфарин), CYP 2C19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам). Фармакокинетические данные указывают на то, что регорафениб можно применять одновременно с субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2C19, не ожидая клинически значимых лекарственных взаимодействий (см. также раздел «Особенности применения»). Антибиотики Профиль «концентрация - время» показывает, что регорафениб и его метаболиты могут участвовать в энтерогепатической циркуляции (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сопутствующее применение неомицина, антимикробного лекарственного средства, слабо абсорбирующегося и применяемого для эрадикации желудочно-кишечной микрофлоры (может нарушать энтерогепатическую циркуляцию регорафениба), не влияло на экспозицию регорафениба, но наблюдалось снижение примерно на 80 % экспозиции активных метаболитов М-2 и М-5, показавших сравнимую фармакологическую активность in vitro и in vivo. Клиническая значимость этого взаимодействия с неомицином неизвестна, но его результатом может стать ослабление эффективности регорафениба. Фармакокинетические взаимодействия с другими антибиотиками не исследовались. Секвестранты желчных кислот Регорафениб, М-2 и М-5, вероятно, участвуют в энтерогепатической циркуляции (см. раздел «Фармакологические свойства»). Секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с регорафенибом с образованием нерастворимых комплексов, способных влиять на абсорбцию (или реабсорбцию), что в результате может привести к снижению экспозиции. Клиническая значимость таких потенциальных взаимодействий неизвестна, но их результатом может стать ослабление эффективности регорафениба.

Влияние на гепатобилиарную систему У пациентов, получавших лечение лекарственным средством Стивар®, часто отмечались отклонения от нормы показателей печёночных проб (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина). У некоторых больных наблюдались серьёзные изменения показателей функциональных проб печени (3–4-й степени) и нарушения функции печени с клиническими проявлениями (в том числе печёночная недостаточность и летальные исходы) (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе клинических исследований наблюдалась более высокая частота тяжёлых отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и печёночной дисфункции у пациентов монголоидной расы (особенно у японцев), получавших терапию лекарственным средством Стивар®, по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. раздел «Способ применения и дозы»). До начала лечения лекарственным средством Стивар® необходим контроль показателей работы печени (АЛТ, АСТ и билирубин) и их мониторинг как минимум раз в две недели в течение первых двух месяцев лечения. Далее необходимо контролировать указанные показатели не реже 1 раз в месяц и при наличии для этого клинических показаний. Регорафениб – ингибитор уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT) 1A1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с синдромом Жильбера может развиваться слабая, непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия. Если у пациентов отмечено ухудшение показателей функциональных проб печени (например, постгепатитный холестаз или прогрессирование заболевания), которое считается связанным с терапией лекарственным средством Стивар® (то есть когда другие причины такого ухудшения не очевидны), необходимо руководствоваться рекомендациями по модификации доз и контролю, изложенными в таблице 4 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Регорафениб выводится из организма преимущественно через печень. У пациентов с печёночной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести рекомендуется проводить тщательный мониторинг общих показателей безопасности (см. также разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Не рекомендуется применять лекарственное средство Стивар® пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда – Пью), поскольку в этой категории пациентов применение лекарственного средства Стивар® не изучалось и возможно повышение экспозиции. Инфекции Лекарственное средство Стивар® приводило к повышению частоты инфекций, некоторые из которых оказались летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При ухудшении течения инфекционного заболевания целесообразно приостановить терапию лекарственным средством Стивар®. Кровотечения Лекарственное средство Стивар® приводило к повышению частоты кровотечений, некоторые из которых оказались летальными (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с предрасположенностью к кровотечениям и у пациентов, получающих антикоагулянты (например, варфарин и фенпрокумон) или другие сопутствующие лекарственные средства, повышающие риск развития кровотечений, следует контролировать показатели формулы крови и параметры коагуляции. Следует провести скрининг и соответствующее лечение варикозного расширения вен пищевода у пациентов с циррозом печени в соответствии со стандартом лечения до начала терапии лекарственным средством Стивар®. При возникновении тяжёлого кровотечения, требующего немедленного медицинского вмешательства, целесообразно временно приостановить терапию лекарственным средством Стивар®. Перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы У пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, наблюдались перфорации желудочно-кишечного тракта (включая летальные исходы) и фистулы (см. раздел «Побочные реакции»). Также известно, что эти явления являются частыми осложнениями интраабдоминальных злокачественных опухолей. Рекомендуется окончательно прекратить применение лекарственного средства Стивар® пациентам с перфорацией желудочно-кишечного тракта или фистулами. Ишемия и инфаркт миокарда Лекарственное средство Стивар® приводило к повышению частоты развития ишемии и инфаркта миокарда (см. раздел «Побочные реакции»). Из клинических исследований были исключены пациенты с нестабильной стенокардией, стенокардией, возникшей впервые (в течение 3 месяцев после начала терапии лекарственным средством Стивар®), недавно перенесённым инфарктом миокарда (в течение 6 месяцев после начала терапии лекарственным средством Стивар®) и больные с сердечной недостаточностью II функционального класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). У пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе необходимо отслеживать клинические признаки ишемии миокарда. При развитии ишемии и/или инфаркта миокарда рекомендуется приостановить терапию лекарственным средством Стивар® до нормализации состояния пациента. Решение о возобновлении приёма лекарственного средства Стивар® необходимо принимать, тщательно взвесив потенциальную пользу и риски для каждого пациента. В случае отсутствия положительной динамики состояния пациента лекарственное средство Стивар® следует отменить окончательно. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) Сообщалось о случаях СОЗЭ в связи с терапией лекарственным средством Стивар® (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы СОЗЭ включают судороги, головную боль, изменения психического состояния, нарушения зрения или корковую слепоту, которые сопровождаются/не сопровождаются артериальной гипертензией. Диагноз СОЗЭ должен быть подтверждён результатами томографии головного мозга. У пациентов с СОЗЭ рекомендуется прекратить терапию лекарственным средством Стивар® и обеспечить контроль артериальной гипертензии и поддерживающую терапию по поводу других симптомов. Артериальная гипертензия Применение лекарственного средства Стивар® приводило к повышению частоты развития артериальной гипертензии (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом терапии лекарственным средством Стивар® необходимо обеспечить контроль артериального давления. Рекомендуется проводить мониторинг артериального давления и лечение гипертензии в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае тяжёлой или стойкой артериальной гипертензии, сохраняющейся несмотря на принятые надлежащие медицинские меры, врачу необходимо принять решение о прекращении лечения или снижении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). При гипертоническом кризе терапию лекарственным средством Стивар® прекращают. Аневризма аорты и расслоение стенки аорты Применение ингибиторов VEGF пациентам с гипертензией или без неё может способствовать образованию аневризмы аорты и/или расслоению стенки аорты. Перед началом применения лекарственного средства Стивар® этот риск следует тщательно учитывать у пациентов с такими факторами риска, как имеющаяся артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе. Тромботическая микроангиопатия Тромботическая микроангиопатия, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, была связана с применением регорафениба (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз «Тромботическая микроангиопатия» следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, утомляемостью, изменчивыми неврологическими проявлениями, почечной недостаточностью и лихорадкой. Терапию регорафенибом следует прекратить пациентам, у которых развивается тромботическая микроангиопатия и которым требуется немедленное лечение. После прекращения лечения наблюдалось уменьшение эффектов тромботической микроангиопатии. Осложнения при заживлении ран Поскольку лекарственные средства с антиангиогенными свойствами могут подавлять или нарушать процесс заживления ран, пациентам, которым запланировано проведение крупных хирургических вмешательств, рекомендуется временно прекратить терапию лекарственным средством Стивар®. Решение о возобновлении терапии лекарственным средством Стивар® после проведения крупных хирургических вмешательств необходимо принимать на основании клинической оценки процесса заживления раны. Кожная токсичность К наиболее частым побочным реакциям со стороны кожи, отмеченным при применении лекарственного средства Стивар®, относятся ладонно-подошвенный синдром (ЛПС), или синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ), и высыпания (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе клинических исследований наблюдалась более высокая частота ЛПС/ЛПЭ у пациентов монголоидной расы (особенно у японцев), получавших терапию лекарственным средством Стивар®, по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Меры предосторожности в отношении ЛПС включают контроль пузырей и использование прокладок в обуви и перчаток для уменьшения давления на подошвы и ладони. Лечение ЛПС может включать применение кератолитических кремов (например, нанесение небольшого количества крема на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксикислоты только на поражённые участки) и увлажняющих кремов (густое нанесение) с целью облегчения симптомов. Может быть целесообразным снижение дозы и/или временное прекращение терапии лекарственным средством Стивар®, а в случаях тяжёлой или стойкой токсичности – полная отмена лекарственного средства Стивар® (см. раздел «Способ применения и дозы»). Отклонения от нормы лабораторных биохимических показателей и параметров метаболизма Применение лекарственного средства Стивар® ассоциировалось с увеличением частоты случаев нарушений электролитного баланса крови (в том числе гипофосфатемии, гипокальциемии, гипонатриемии и гипокалиемии) и метаболическими нарушениями (в том числе с повышением уровня тиреотропного гормона (ТТГ), липазы и амилазы). Обычно отклонения от нормы незначительны или умеренны, не ассоциируются с клиническими проявлениями и не требуют прекращения терапии или снижения дозы. Во время лечения лекарственным средством Стивар® рекомендуется контролировать биохимические и метаболические параметры и, при необходимости, проводить надлежащую заместительную терапию в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае стойких или рецидивирующих отклонений от нормы следует рассмотреть необходимость временного прекращения терапии, снижения дозы или полной отмены лекарственного средства Стивар® (см. раздел «Способ применения и дозы»). Важные данные о некоторых компонентах лекарственного средства Лекарственное средство содержит 56,06 мг натрия в суточной дозе 160 мг, что эквивалентно 3 % максимальной суточной дозы натрия 2 г согласно рекомендациям ВОЗ для взрослого человека. Каждая суточная доза, составляющая 160 мг, содержит 1,68 мг лецитина (полученного из сои).

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о том, что регорафениб может вредно влиять на плод. Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения и 8 недель после завершения курса лечения. Беременность. Нет данных о применении лекарственного средства Стивар® беременным женщинам. В случае применения беременной женщиной регорафениб может вредно влиять на плод. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лекарственное средство Стивар® не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней необходимости после тщательной оценки соотношения польза для матери/риски для плода. Лактация. Неизвестно, проникает ли регорафениб или его метаболиты в грудное молоко человека. Установлено, что регорафениб и его метаболиты проникают в молоко животных. Нельзя исключать риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании. Регорафениб может нарушать рост и развитие младенца (см. раздел «Фармакологические свойства»). Во время лечения лекарственным средством Стивар® необходимо прекратить грудное вскармливание. Фертильность. Данных о влиянии лекарственного средства Стивар® на фертильность человека нет. Результаты исследований на животных указывают на то, что регорафениб может негативно повлиять на фертильность у мужчин и женщин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Исследований о способности лекарственного средства Стивар® влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Если во время терапии лекарственным средством Стивар® у пациентов отмечаются симптомы, нарушающие их способность концентрировать внимание и негативно влияющие на скорость реакции, до исчезновения симптомов рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или механизмами.

Лечение должны проводить врачи, имеющие опыт проведения противоопухолевой терапии. Дозирование Рекомендуемая доза составляет 160 мг регорафениба (4 таблетки по 40 мг), которые применяют 1 раз в сутки в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении продолжительностью 1 неделя. Указанный 4-недельный период считается курсом лечения. В случае пропуска приема дозы её следует принять сразу, как только пациент вспомнит об этом. Пациенту не следует принимать двойную дозу в течение одного дня, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае рвоты после применения регорафениба пациент не должен принимать дополнительные таблетки. Рекомендуется продолжать лечение, пока сохраняется клиническая польза от применения лекарственного средства или пока не возникнут явления клинически неприемлемой токсичности (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты со статусом работоспособности (PS) 2 или выше были исключены из клинических исследований. Есть ограниченные данные о пациентах с PS ≥2. Коррекция дозы В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться временное прерывание терапии и/или снижение дозы. Изменение дозы необходимо осуществлять постепенно, на 40 мг (1 таблетка). Самая низкая рекомендуемая суточная доза составляет 80 мг. Максимальная суточная доза – 160 мг. Рекомендуемые модификации доз и меры в случае развития ПЛС/ПЛЭ изложены в таблице 4. Таблица 4. Рекомендуемые изменения дозы и меры при ПЛС Степень кожной токсичности Эпизод Рекомендуемые изменения дозы и меры 1-я степень Любой Продолжить применение выбранной дозы и незамедлительно начать поддерживающую терапию для уменьшения симптомов. 2-я степень Впервые Уменьшить дозу на 40 мг (1 таблетка) и незамедлительно начать поддерживающую терапию. При отсутствии улучшения после снижения дозы приостановить лечение не менее чем на 7 дней, пока токсичность не снизится до 0–1-й степени. Отсутствие улучшения в течение 7 дней или 2-й эпизод Прекратить лечение, пока токсичность не снизится до 0–1-й степени. При возобновлении терапии уменьшить дозу на 40 мг (1 таблетка). Допускается дальнейшее повышение дозы по решению врача. 3-й эпизод Прекратить лечение, пока токсичность не снизится до 0–1-й степени. При возобновлении терапии уменьшить дозу на 40 мг (1 таблетка). Допускается дальнейшее повышение дозы по решению врача. 4-й эпизод Полностью отменить терапию лекарственным средством Стивар®. 3-я степень Впервые Незамедлительно начать поддерживающую терапию. Приостановить лечение не менее чем на 7 дней до снижения токсичности до 0–1-й степени. При возобновлении терапии уменьшить дозу на 40 мг (1 таблетка). Допускается дальнейшее повышение дозы по решению врача. 2-й эпизод Незамедлительно начать поддерживающую терапию. Приостановить лечение не менее чем на 7 дней до снижения токсичности до 0–1-й степени. При возобновлении терапии уменьшить дозу на 40 мг (1 таблетка). 3-й эпизод Полностью отменить терапию лекарственным средством Стивар®. Рекомендуемые меры и порядок изменения дозы при ухудшении показателей функциональных проб печени, которое считается связанным с терапией лекарственным средством Стивар®, приведены в таблице 5 (см. также раздел «Особенности применения»). Таблица 5. Рекомендуемые меры и изменения дозы при отклонении от нормы показателей функциональных проб печени, связанном с лечением Отмеченное повышение АЛТ и/или АСТ Эпизод Рекомендуемые меры и изменения дозы Превышение верхней границы нормы в ≤ 5 раз (максимум 2-я степень) Любой Продолжить терапию лекарственным средством Стивар®. Контролировать показатели функции печени еженедельно, пока уровень трансаминаз не будет превышать верхнюю границу нормы в < 3 раза (1-я степень) или не вернется к исходным значениям. Превышение верхней границы нормы в > 5 раз, но ≤ 20 раз (3-я степень) 1-й Приостановить терапию лекарственным средством Стивар®. Контролировать показатели функции печени еженедельно, пока уровень трансаминаз не будет превышать верхнюю границу нормы в < 3 раза или не вернется к исходным значениям. Возобновление лечения: если потенциальная польза превышает риск гепатотоксичности, возобновить терапию лекарственным средством Стивар®, уменьшить дозу на 40 мг (1 таблетка) и контролировать показатели функции печени еженедельно не менее чем в течение 4 недель. Повторный Полностью отменить терапию лекарственным средством Стивар®. Превышение верхней границы нормы в > 20 раз (4-я степень) Любой Полностью отменить терапию лекарственным средством Стивар®. Превышение верхней границы нормы в > 3 раза (2-я степень или выше) с одновременным превышением верхней границы нормы для билирубина в > 2 раза Любой Полностью отменить терапию лекарственным средством Стивар®. Контролировать показатели функции печени еженедельно до их улучшения или возврата к исходным значениям. Исключение: для пациентов с синдромом Жильбера, у которых повышается уровень трансаминаз, применяются вышеуказанные рекомендации относительно соответствующего отмеченного повышения АЛТ и/или АСТ. Пациенты с печеночной недостаточностью Регорафениб выводится из организма преимущественно через печень. В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами с незначительными нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд - Пью) и больными с нормальной функцией печени. Пациенты с незначительными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции доз. Из-за ограниченности данных о пациентах с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд - Пью) нельзя дать рекомендаций относительно коррекции доз. Рекомендуется обеспечить тщательный контроль показателей общей безопасности для таких пациентов (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Лекарственное средство Стивар® не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд – Пью), поскольку оно не исследовалось в этой категории пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью Имеющиеся клинические данные свидетельствуют об одинаковой экспозиции регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациенты с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени не нуждаются в коррекции дозы (см. также раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты пожилого возраста В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами пожилого возраста (от 65 лет) и более молодыми пациентами (см. также раздел «Фармакологические свойства»). Пол В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами мужского и женского пола. Коррекция дозы в зависимости от половой принадлежности не требуется (см. также раздел «Фармакологические свойства»). Межэтнические различия В клинических исследованиях не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами, относящимися к различным этническим группам. У пациентов монголоидной расы, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, наблюдалась более высокая частота ПЛС/ПЛЭ, тяжелых отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и печеночной дисфункции (особенно у японцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы. Пациенты монголоидной расы, получавшие терапию лекарственным средством Стивар® в ходе клинических исследований, были преимущественно из Восточной Азии (≈ 90 %). Данные о применении регорафениба пациентам негроидной расы ограничены. Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Способ применения Лекарственное средство Стивар® предназначено для перорального применения. Лекарственное средство применяют в одно и то же время каждый день. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, после приема легкой пищи, содержащей менее 30 % жиров. Примером легкой (нежирной) пищи является одна порция хлопьев (около 30 г), 1 стакан обезжиренного молока, 1 тост с джемом, 1 стакан яблочного сока, 1 чашка кофе или чая.

Лекарственный препарат Стивар® не применялся в педиатрии по показанию метастатический колоректальный рак. Безопасность и эффективность регорафениба для пациентов в возрасте до 18 лет при применении по показанию гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют. Лекарственный препарат Стивар® не применялся в педиатрии по показанию гепатоцеллюлярная карцинома.

Наибольшая доза лекарственного средства Стивар®, изученная в клинических условиях, составляла 220 мг в день. На фоне этой дозы чаще отмечались такие побочные реакции, как кожные реакции, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость во рту, снижение аппетита, артериальная гипертензия и утомляемость. Специфического антидота лекарственного средства Стивар® нет. При подозрении на передозировку необходимо немедленно прекратить применение лекарственного средства Стивар®, начать симптоматическое лечение и тщательно контролировать состояние пациента до его стабилизации.

Общий профиль безопасности лекарственного средства Стивар® основан на данных о более чем 4800 пациентах, получивших лечение в ходе клинических исследований, включая данные плацебо-контролируемых исследований фазы III с участием 636 пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР), 132 пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) и 374 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Профиль безопасности регорафениба в ходе этих исследований был сопоставим с результатами безопасности исследования фазы III В, проведенного с участием 2872 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых болезнь прогрессировала после применения стандартной терапии. Наиболее тяжелыми побочными реакциями у пациентов, применявших лекарственное средство Стивар®, являются тяжелые поражения печени, кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта и инфекции. Побочными реакциями, наиболее часто (≥ 30 %) наблюдавшимися у пациентов, принимавших лекарственное средство Стивар®, являются боль, ПЛС, астения/утомляемость, диарея, снижение аппетита/количества пищи, потребляемой пациентом, артериальная гипертензия и инфекции. Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, приведены в таблице 6. Они распределены по системам органов. Для описания определенной реакции и связанных состояний использован наиболее подходящий термин MedDRA. Побочные реакции на лекарственное средство сгруппированы по частоте их возникновения. Выделяют следующие категории: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 до <1/10); нечастые (≥1/1000 до <1/100), единичные (≥1/10000 до <1/1000) и частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). В пределах каждой группы нежелательные явления приведены в порядке убывания тяжести. Таблица 6. Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар® Система органов (MedDRA) Очень частые Частые Нечастые Единичные Частота неизвестна Инфекции и инвазии инфекции* Доброкачественные, злокачественные новообразования и новообразования неуточненной морфологии (включая кисты и полипы) кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи Со стороны кровеносной и лимфатической систем тромбоцитопения, анемия лейкопения тромботическая микроангиопатия Со стороны иммунной системы реакции гиперчувствительности Со стороны эндокринной системы гипотиреоз Нарушения обмена веществ и питания снижение аппетита и уменьшение потребления пищи гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, гипогидратация Со стороны нервной системы головная боль, тремор, периферическая нейропатия синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) Со стороны сердца инфаркт миокарда, ишемия миокарда Со стороны сосудов кровотечения*, артериальная гипертензия гипертонический криз аневризма аорты и расслоение стенки аорты Респираторные нарушения, патология средостения и грудной клетки дисфония Со стороны желудочно-кишечного тракта диарея, стоматит, рвота, тошнота, запор расстройства вкусовых ощущений, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит желудочно-кишечные перфорации*, желудочно-кишечные фистулы, панкреатит Со стороны печени и желчевыводящих путей гипербилирубинемия, повышение уровня трансаминаз тяжелое поражение печени (включая печеночную недостаточность)* # Со стороны кожи и подкожной клетчатки ладонно-подошвенный синдром**, сыпь алопеция, сухость кожи, эксфолиативные высыпания Повреждение ногтей, полиморфная эритема синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани ригидность скелетно-мышечной системы Со стороны почек и мочевыводящей системы протеинурия Общие нарушения астения/утомляемость, боль***, лихорадка, воспаление слизистых оболочек Лабораторные показатели уменьшение массы тела, повышение уровня амилазы, повышение уровня липазы, отклонение от нормы международного нормализованного отношения (МНО) *Сообщалось о летальных случаях. ** По определению MedDRA - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. *** Наиболее распространенными типами боли (≥ 10 %) являются боль в животе и спине. # Согласно критериям лекарственного поражения печени международной экспертной рабочей группы. Описание отдельных побочных реакций Тяжелые лекарственные поражения печени возникали в течение первых 2 месяцев лечения и характеризовались гепатоцеллюлярными поражениями и повышением уровня трансаминаз, которое было более чем в 20 раз выше верхней границы нормы, с последующим ростом уровня билирубина. В ходе клинических исследований более высокая частота тяжелых лекарственных поражений печени с летальным исходом наблюдалась у пациентов монголоидной расы (~ 1,5 %), получавших терапию лекарственным средством Стивар®, по сравнению с пациентами других рас (< 0,1 %). В ходе двух плацебо-контролируемых исследований фазы III общая частота кровоизлияний/эпизодов кровотечений составила 18,2 % у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, и 9,5 % у пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев кровотечений, отмеченных у пациентов, получавших лекарственное средство Стивар®, были слабой или умеренной степени тяжести (1-я и 2-я степень: 15,2 %), к наиболее выраженным кровотечениям относились носовые кровотечения (6,1 %). Летальные случаи среди пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, встречались нечасто (0, 7 %) и были связаны с церебральными расстройствами, расстройствами респираторной системы, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III инфекции чаще наблюдались у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, чем у пациентов, получавших плацебо (все степени: 31, 6 % против 17,2 %). В подавляющем большинстве инфекции у пациентов, принимавших лекарственное средство Стивар®, были слабой или умеренной степени тяжести (1-я и 2-я степени: 23,0 %) и включали инфекции мочевыводящих путей (5,7 %), назофарингит (4, 0 %), а также грибковые инфекции с поражением слизистых оболочек и кожных покровов и грибковые инфекции системного характера (3,3 %), а также пневмонию (2,6 %). Летальные случаи, связанные с инфекциями, наблюдались чаще в группе терапии лекарственным средством Стивар® (1,0 %) по сравнению с группой плацебо (0,3 %) и имели преимущественно респираторный характер. В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III общая частота развития ладонно-подошвенного синдрома была выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, по сравнению с пациентами группы плацебо (все степени: 51,4 % против 6,5 % при КРР, 66,7 % против 15,2 % при ГИСО и 51,6 % против 7,3 % при ГЦК). Большинство случаев ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, отмечались в течение первого курса лечения и были слабой или умеренной степени тяжести (1-я и 2-я степень: 34,3 % при КРР и 44,7 % при ГИСО и 39,3 % при ГЦК). Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени тяжести встречался с частотой 17,1 % (КРР), 22,0 % (ГИСО) и 12,3 % (ГЦК). Общая частота развития ладонно-подошвенного синдрома (78,4 % при КРР, 88,2 % при ГИСО и 61,7 % при ГЦК) на фоне применения лекарственного средства Стивар® была выше у пациентов монголоидной расы, чем у пациентов других рас. Частота возникновения ладонно-подошвенного синдрома 3-й степени тяжести среди пациентов монголоидной расы составила 20,5 % при КРР, 23,5 % при ГИСО и 13,5 % при ГЦК (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III общая частота артериальной гипертензии была выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (29,6 % против 7,5 % при КРР, 60,6 % против 25,8 % при ГИСО и 31,0 % против 6,2 % при ГЦК). Большинство случаев артериальной гипертензии у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, отмечались в течение первого курса терапии и были слабой или умеренной степени тяжести (1-я и 2-я степень: 20,9 % при КРР, 31,8 % при ГИСО и 15,8 % при ГЦК). Артериальная гипертензия 3-й степени тяжести встречалась с частотой 8,7 % при КРР, 28,0 % при ГИСО и 15,2 % при ГЦК. В ходе исследования с участием пациентов с ГИСО сообщалось о 1 случае развития артериальной гипертензии 4-й степени тяжести. В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III общая частота протеинурии, вызванной лечением, составила 9,1 % среди пациентов, получавших лекарственное средство Стивар®, и 1,9 % у пациентов группы плацебо. Среди всех отмеченных случаев протеинурии у 35,6 % пациентов группы терапии лекарственным средством Стивар® и 54,5 % пациентов группы плацебо показатели не восстановились до нормальных значений. По данным всех клинических исследований, расстройства со стороны сердца (любой степени тяжести) на фоне применения лекарственного средства Стивар® встречались чаще (13,7 % против 6,5 %) у пациентов в возрасте от 75 лет (N = 410), чем у больных моложе 75 лет (N = 4108). Отклонения от нормы лабораторных показателей Отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемых исследований фазы III, представлены в таблицах 7 и 7а (см. также раздел «Особенности применения»). Таблица 7. Отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III у пациентов с метастатическим КРР (CORRECT), ГИСО (GRID) и ГЦК (RESORCE) мКРР (CORRECT) ГИСО (GRID) ГЦК (RESORCE) Лабораторный показатель (в % от исследованных проб) Стивар® + ПТ (N = 500) Плацебо + ПТ (N = 253) Стивар® + ПТ (N = 500) Плацебо + ПТ (N = 253) Стивар® + ПТ (N = 132) Плацебо + ПТ (N = 66) Стивар® + ПТ (N = 132) Плацебо + ПТ (N = 66) Стивар® + ПТ (N = 374) Плацебо + ПТ (N = 193) Стивар® + ПТ (N = 374) Плацебо + ПТ (N = 193) Степень а Степень b Степень b Все степени, % Степень 3/4, % Все степени, % Степень 3/4, % Все степени, % Степень 3/4, % Со стороны кровеносной и лимфатической систем Снижение уровня гемоглобина Снижение количества тромбоцитов Снижение количества нейтрофилов Снижение количества лимфоцитов 78,5 40.5 2,8 54,1 66,3 16,8 0 34,8 5,3 2,8 0,6 9,3 2,8 0,4 0 4,0 75,0 12,9 15,9 29,9 72,7 1,5 12,1 24,2 3,0 0,8 3,1 7,6 1,5 1,5 3,0 3,0 72,5 63,1 13,6 67,8 71,3 50,0 14,9 58,5 6,0 5,4 3,0 17,4 4,8 0 1,0 11,7 Нарушения обмена веществ и питания Снижение уровня кальция Снижение уровня калия Снижение уровня фосфатов 59,3 25,7 57,4 18,3 8,3 11,1 1,2 4,3 31,1 1,2 0,4 3,6 16,7 20,5 54,5 4,5 3,0 3,1 1,5 3,0 21,2 0 0 1,5 23,4 30,7 70,4 10,1 9,0 31,4 0,3 4,3 33,9 0 2,1 6,9 Со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение уровня билирубина Повышение уровня АСТ Повышение уровня АЛТ 44,6 65,0 45,2 17,1 45,6 29,8 12,2 5,9 5,5 8,4 5,2 3,2 33,3 58,3 39,4 12,1 47,0 39,4 3,8 3,8 4,6 1,5 3,0 1,5 78,2 92,7 70,4 54,5 84,3 58,6 15,9 17,8 6,2 15,7 19,9 4,7 Со стороны почек и мочевыводящей системы Протеинурия 83,6 61,0 1,8 0,8 59,2 52,5 3,1 3,4 51,0 36,5 16,7 3,1 Обследования Повышение МНО * Повышение липазы Повышение амилазы 23,7 46,0 25,5 16,6 18,7 16,7 4,2 11,4 2,6 1,6 4,4 2,4 9,3 14,4 - 12,5 4,6 - 1,6 0,8 - 4,7 0 - 44,4 40,5 23,0 35,4 27,0 19,0 0,7 14,2 2,8 2,1 8,7 2,7 а Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), Версия 3.0. b Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), Версия 4.0. * Международное нормализованное отношение. ПТ – Поддерживающая терапия. У пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, в исследовании III КРР (CORRECT) преимущественно с пациентами европеоидной расы (≈ 80 %) наблюдалась более высокая частота повышения уровней печеночных ферментов по сравнению с пациентами монголоидной расы (> 90 %) в фазе III исследования КРР (CONCUR). Таблица 7а. Отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III у пациентов монголоидной расы с метастатическим КРР (CORRECT) Лабораторный показатель (в % от исследованных проб) Стивар® + ПТ § (N = 136) Плацебо + ПТ § (N = 68) Все степени* 3-я степень* 4-я степень* Все степени* 3-я степень* 4-я степень* Повышение уровня билирубина Повышение уровня АСТ Повышение уровня АЛТ 66,7 69,6 54,1 7,4 10,4 8,9 4,4 0,7 0,0 32,8 47,8 29,9 4,5 3,0 1,5 0,0 0,0 0,0 § Поддерживающая терапия. * Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), версия 4.0. В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) показало превышение верхней границы нормы данного показателя у 34,6 % пациентов, принимавших лекарственное средство Стивар®, и 17,2 % пациентов, получавших плацебо. У 6, 5 % пациентов, принимавших лекарственное средство Стивар®, и у 1,3 % пациентов группы плацебо показатель ТТГ превышал верхнюю границу нормы более чем в 4 раз. Концентрации свободного трийодтиронина (T 3 свободный) ниже нижней границы нормы отмечались у 29,2 % пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, и у 20, 4 % пациентов группы плацебо. У 8, 1 % пациентов группы, принимавшей лекарственное средство Стивар®, и у 5, 6 % пациентов группы плацебо концентрации свободного тироксина (T 4 свободный) были ниже нижней границы нормы. В целом почти у 4,6 % пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, развился гипотиреоз, требовавший применения заместительной гормональной терапии. Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет. Применять таблетки в течение 7 недель после первого вскрытия флакона.

Хранить при температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке. После первого вскрытия хранить флакон плотно закрытым. Хранить в недоступном для детей месте. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

По 28 таблеток во флаконе, по 3 флакона в картонной упаковке.

По рецепту

Bayer AG. Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности: Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.