Статезі 10/10, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СТАТЕЗИ 10/10 (STATEZY 10/10)

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит: аторвастатина кальция, эквивалент аторвастатина 10 мг, и эзетимиб 10 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, кальция карбонат (Е 170), гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), тальк, пропиленгликоль.

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: белого цвета круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.

Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Код АТХ C10В А05.

Статези 10/10 – это комбинированное гиполипидемическое средство, действие которого обусловлено фармакологическими свойствами аторвастатина и эзетимиба, входящих в его состав. Аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) – фермента, который превращает ГМГ-КоА в мевалонат – предшественник стеролов (в т.ч. холестерина). Холестерин и триглицериды циркулируют в крови в составе липопротеидных комплексов, которые делятся на липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). В клинических исследованиях доказано, что повышенные уровни в плазме крови общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и аполипопротеина В (АпоВ) (белковой части ЛПНП) способствуют прогрессированию атеросклероза и являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистой летальности, в то время как повышенные уровни холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и аполипопротеина А (АпоА) (белковой части ЛПВП) ассоциируются со снижением этого риска. Аторвастатин подавляет ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови ОХС, ХС ЛПНП, АпоВ, ЛПОНП, ТГ и увеличивает концентрацию ХС ЛПВП и АпоА у пациентов с гомозиготной гиперхолестеринемией, гетерозиготной (семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией и изолированной гипертриглицеридемией. У пациентов с дисбеталипопротеинемией он также снижает концентрацию в плазме крови ХС ЛППП. У человека фармакологическую активность проявляют как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в организме. Индивидуальное дозирование аторвастатина основывается на терапевтическом ответе. У мальчиков и девочек в постменархеальный период (10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10-20 мг 1 раз в сутки существенно снижал уровень ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и АпоВ в плазме крови. При этом не было выявлено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения аторвастатина в дозе выше 20 мг для лечения детей не изучались. Влияние долговременной эффективности терапии аторвастатином в детстве на снижение заболеваемости и летальности во взрослом возрасте не установлено. Профилактика кардиоваскулярных осложнений. В клинических исследованиях аторвастатин значительно уменьшал частоту летальных сердечно-сосудистых осложнений и нелетального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных осложнений, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшал необходимость выполнения реваскуляризации миокарда. Лечебный эффект не зависел от пола, возраста или исходного уровня ХС ЛПНП. Эзетимиб. Эзетимиб является селективным ингибитором абсорбции холестерина и фитостеролов (растительных стероидов – ситостерола и кампестерола) в тонком кишечнике. При поступлении в тонкий кишечник он локализуется на границе щеточной каймы тонкого кишечника и замедляет всасывание холестерина и фитостеролов, что приводит к уменьшению их поступления из кишечника в печень. После применения эзетимиба в течение 2 недель абсорбция холестерина в кишечнике снижается на 54 % по сравнению с плацебо. Эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот и не ингибирует синтез холестерина в печени, он не оказывает клинически значимого действия на концентрацию в плазме крови жирорастворимых витаминов A, D и Е и не повышает продукцию кортикостероидных гормонов. У пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб снижает уровень в плазме крови ОХС, ХС ЛПНП, АпоВ, ТГ и повышает уровень ХС ЛПВП. В клинических исследованиях доказано, что эзетимиб и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) оказывают взаимодополняющее действие, и при их одновременном применении гиполипидемический эффект возрастает в несколько раз по сравнению с монотерапией статинами. Итак, Статези 10/10 существенно повышает эффективность лечения дислипидемий по сравнению с монотерапией статинами.

Аторвастатин. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приёма, концентрация его в плазме крови достигает максимума в течение 1–2 часов. Скорость и степень всасывания аторвастатина уменьшаются при применении вместе с пищей приблизительно на 25 % и 9 % соответственно. При приёме вечером его концентрация в плазме крови была ниже, приблизительно на 30 % для С max (максимальная концентрация в плазме) и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время»), чем при утреннем приёме, однако пища и время приёма существенно не влияют на степень гиполипидемического действия аторвастатина. Средний объём распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л, более 98 % связывается с белками плазмы. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма составляет приблизительно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении в эритроциты. Аторвастатин метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных бета-окисленных продуктов. In vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы за счёт орто- и парагидроксилированных метаболитов почти равно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект в отношении ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70 % реализуется за счёт активности циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro показали важное значение печёночного цитохрома Р4503А4 для метаболизма аторвастатина, что может проявляться в увеличении концентрации аторвастатина в плазме человека при совместном применении с эритромицином, который является ингибитором указанного фермента. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью вследствие печёночного и/или внепечёночного метаболизма, однако он не подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у человека составляет около 14 часов, но период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы вследствие циркулирующих активных метаболитов составляет от 20 до 30 часов. Менее 2 % от дозы аторвастатина после перорального приёма выводится с мочой. Эзетимиб. После перорального приёма эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонком кишечнике и печени с фармакологически активным фенольным глюкуронидом с образованием эзетимиб-глюкуронида. Максимальная концентрация в плазме крови (С max ) определяется через 1–2 часа для эзетимиб-глюкуронида и через 4–12 часов для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде. Одновременный приём пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при пероральном приёме. Эзетимиб можно принимать как во время, так и между приёмами пищи. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно. Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонком кишечнике и печени путём конъюгации с глюкуронидом с последующим выведением с желчью. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, обнаруживаемыми в плазме крови в соотношении приблизительно 10–20 % и 80–90 % от общего эзетимиба в плазме соответственно. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет приблизительно 22 часа, имеет место кишечно-печёночная рециркуляция. Приблизительно 78 % и 11 % от общего количества принятой дозы выводится за 10-дневный период с калом и мочой соответственно. Абсорбция, метаболизм и другие фармакокинетические показатели эзетимиба у подростков в возрасте от 10 лет и взрослых одинаковы, фармакокинетические данные для детей до 10 лет отсутствуют. Взаимодействие с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. При исследовании здоровых взрослых субъектов с гиперхолестеринемией (ХС ЛПНП 130 мг/дл) одновременный приём эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз в сутки не оказывал существенного влияния на биодоступность ловастатина, симвастатина, правастатина, аторвастатина, флувастатина и розувастатина, и наоборот, не было существенного влияния на биодоступность общего эзетимиба и эзетимиба при одновременном применении с ловастатином (20 мг 1 раз в сутки), правастатином (20 мг 1 раз в сутки), аторвастатином (10 мг 1 раз в сутки), флувастатином (20 мг 1 раз в сутки) или розувастатином (10 мг 1 раз в сутки). Клинические характеристики.

Дислипидемии. Статезы 10/10 назначать в составе комплексной терапии дислипидемий вместе с гипохолестериновой диетой и другими фармакологическими и нефармакологическими (например, аферез ЛПНП) видами гиполипидемической терапии, особенно при недостаточной эффективности монотерапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, с целью снижения концентрации в плазме крови общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеида В (АпоВ), холестерина липопротеидов промежуточной плотности (ХС ЛППП), триглицеридов (ТГ) и повышения концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и аполипопротеида А (АпоА) у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии, смешанными дислипидемиями, изолированной гипертриглицеридемией и дисбеталипопротеинемией. Гомозиготная ситостеролемия. Статезы 10/10 назначать как вспомогательную терапию к диете для снижения повышенных уровней ситостерола и кампестерола у больных с гомозиготной семейной ситостеролемией.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Заболевания печени в острой фазе, повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови неизвестного генеза, превышающее норму в три раза. Миопатия. Препарат противопоказан беременным и женщинам, кормящим грудью. Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не применяющим эффективных методов контрацепции. Может быть назначен женщинам репродуктивного возраста только тогда, когда возможность забеременеть маловероятна и пациентка проинформирована о потенциальных нежелательных последствиях для плода.

Аторвастатин. Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола). Мощные ингибиторы CYP 3A4. Статези 10/10 метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение препарата Статези 10/10 с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатина в плазме крови (см. таблицу и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от вариабельности влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу ниже). Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования лекарственного взаимодействия для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, а значит, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента. Индукторы CYP3A4. Одновременное применение аторвастатина с индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, эфавиренцом, рифампицином, зверобоем) может привести к уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с двойным механизмом действия рифампицина (индуктор CYP3A4 и ингибитор переносчика ОАТР1В1 в печени) рекомендуется одновременное применение его с аторвастатином, поскольку отсроченное применение аторвастатина после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP 3A4, и может повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном употреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки). Кларитромицин. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только препарата аторвастатина. Итак, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг. Комбинация ингибиторов протеаз. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении лекарственного средства Статези 10/10 с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только лекарственного средства Статези 10/10. Поэтому для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения с препаратом Статези 10/10. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в наименьшей необходимой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг, а при применении требуется осторожность. При применении пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов. Итраконазол. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг. Итак, пациентам, принимающим итраконазол, следует быть осторожными, если доза препарата аторвастатина превышает 20 мг. Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сутки по сравнению с применением только аторвастатина. Следует избегать одновременного применения препарата Статези 10/10 и циклоспорина. Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных препаратов суммированы в таблице. Взаимодействующие препараты Медицинские рекомендации по применению Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир) Избегать применения аторвастатина Ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир + ритонавир) Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе Кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир) Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки Ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир) Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир) Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки *Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе. Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. При монотерапии фибратами в единичных случаях может развиться миопатия. Риск развития миопатии, индуцированной аторвастатином, может возрасти при одновременном применении с производными фиброевой кислоты. Это взаимодействие может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение аторвастатина и гемфиброзила в дозе 600 мг 2 раза в сутки увеличивает биодоступность аторвастатина на 24 %. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приёме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения препарата Статези 10/10 с гемфиброзилом. Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приёме других фибратов, Статези 10/10 следует с осторожностью применять с другими фибратами. Рекомендуется назначать меньшую начальную дозу аторвастатина и проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента. Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении аторвастатина в комбинации с ниацином, а значит, в таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата. Рифампин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампин) может приводить к нестабильному уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный приём аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови. Циметидин. Не выявлено существенных эффектов взаимодействия между этими препаратами. Антациды. Одновременное применение с суспензией пероральных антацидов, содержащей гидроксиды алюминия и магния, уменьшает концентрацию аторвастатина в плазме примерно на 35 %, однако это не влияло на снижение уровня холестерина ЛПНП. Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина: 0,74) при одновременном приёме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который даёт приём каждого из этих препаратов отдельно. Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови. Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина. Эзетимиб. При одновременном применении увеличивается риск развития миопатии. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов во время лечения препаратом Статези 10/10. Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами повышается риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим, фармакокинетическим или обоих видов одновременно) всё ещё неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов. Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты. Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20 %. Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин. Пероральные контрацептивы. Одновременное применение с пероральными контрацептивами, содержащими норэтиндрон и этинилэстрадиол, увеличивает AUC этих двух препаратов примерно на 30 и 20 %. Этот эффект следует учитывать при выборе контрацептива для женщин, применяющих аторвастатин. Варфарин. Статези 10/10 не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином. Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать с осторожностью. Daptomycin. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Амлодипин. При одновременном применении 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина выявлено увеличение AUC аторвастатина на 18 %. Другие лекарственные средства. В клинических исследованиях одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе эстрогенозаместительной терапии не сопровождались клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось. Эзетимиб. Антациды. При одновременном применении с антацидами снижается всасывание эзетимиба, но не влияет на биодоступность эзетимиба. Холестирамин. Одновременное применение холестирамина снижает AUC эзетимиба примерно на 55 %. Холестирамин снижает липопротеины низкой плотности в результате добавления эзетимиба. Фенофибрат. У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, повышается риск возникновения холелитиаза и желчнокаменной болезни. При подозрении на холелитиаз у пациентов, получающих эзетимиб и фенофибрат, показано провести диагностику желчного пузыря, и лечение необходимо прекратить. Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрацию эзетимиба (примерно в 1,5–1,7 раза соответственно). Фибраты могут повышать выделение холестерина с желчью, что приводит к холелитиазу. Циклоспорин. Следует соблюдать осторожность в начале приёма эзетимиба и циклоспорина, необходимо контролировать уровень эзетимиба. Антикоагулянты. При одновременном приёме эзетимиба с варфарином, или с другими антикоагулянтами кумаринового типа, или с флуиндионом, необходимо контролировать МНО (МНО — международное нормализованное отношение).

Влияние на скелетные мышцы. Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может влиять на скелетно-мышечную систему, вызывая развитие миалгии, миозита и миопатии, а при прогрессировании может привести к рабдомиолизу. Рабдомиолиз – это опасное для жизни состояние, которое характеризуется повышением уровня креатининфосфокиназы (КФК) в 10 раз выше верхней границы нормы, миоглобинемией, миоглобинурией с развитием почечной недостаточности. Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек является фактором риска развития рабдомиолиза. Таким пациентам требуется более внимательное наблюдение для выявления нарушений со стороны скелетных мышц. Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боли в мышцах или мышечная слабость в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение higher доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP 3A4 (например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза. Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротической миопатии (ИОНМ) – аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротическую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика. Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается недомоганием или повышением температуры или если симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема препарата Статези 10/10. Если эти симптомы появились на фоне лечения аторвастатином, следует определить уровень КФК в сыворотке крови. Если уровень КФК значительно повысился (в 5 раз и более по сравнению с верхней границей нормы), лечение препаратом необходимо прекратить. Если указанные симптомы носят тяжелый характер и вызывают ежедневный дискомфорт, решение о прекращении лечения следует принять, даже если уровень КФК превышает верхнюю границу нормы в 5 раз и менее. Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КФК не достигает пятикратного превышения, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений. Если после отмены препарата симптомы и уровень КФК нормализуются, можно рассмотреть вопрос о продолжении терапии аторвастатином или другими статинами в минимальной дозе под тщательным контролем. При выявлении клинически значимого роста уровня КФК в 10 раз выше верхней границы нормы, а также при подозрении или подтверждении рабдомиолиза лечение аторвастатином необходимо прекратить. Риск миопатии при лечении препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фибровой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавира и комбинации фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, рассматривающие возможность комбинированной терапии препарата Статези 10/10 и производных фибровой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавира и комбинации фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азолов или липидомодифицирующих доз ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторировать состояние пациентов на предмет любых симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы любого из препаратов в сторону увеличения. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами. В таких ситуациях рекомендуется периодическое определение КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии. Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с лекарственными препаратами: телитромицин, делавирдин, стирипентол, вориконазол, посаконазол. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацином также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты. Риск развития миопатии также увеличивается при одновременном применении аторвастатина и эзетимиба. Следует рассмотреть возможность альтернативной терапии лекарственными средствами, не вступающими во взаимодействие с аторвастатином. При необходимости одновременного применения этих препаратов с аторвастатином следует взвесить возможные положительные результаты и вредные последствия комбинированной терапии. При одновременном применении препаратов, повышающих концентрацию аторвастатина в сыворотке крови, рекомендуется уменьшить начальную дозу последнего. При одновременном применении циклоспорина, кларитромицина и итраконазола следует уменьшить максимальную дозу аторвастатина и обеспечить соответствующее клиническое наблюдение. Терапию препаратом Статези 10/10 следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства, а также неконтролируемые судороги). Влияние на печень. Перед началом лечения и периодически в течение терапии аторвастатином, а также при появлении любых признаков или симптомов повреждения печени необходимо оценивать функциональные печеночные пробы. При повышении активности уровня трансаминаз следует проводить лабораторное наблюдение концентрации ферментов в крови вплоть до нормализации показателей. В случае более чем трехкратного повышения их активности выше нормы лечение следует прекратить. Были сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата следует немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом. Следует с осторожностью назначать лекарственное средство пациентам, употребляющим алкоголь и/или имеющим заболевания печени в анамнезе. Статези 10/10 противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии. Влияние на эндокринную систему. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Статины могут влиять на синтез холестерина и теоретически способны замедлить секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, и влияет ли вообще, на систему «половые железы – гипофиз – гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин. Геморрагический инсульт. Применение аторвастатина в дозе 80 мг пациентам без ишемической болезни сердца, недавно перенесшим инсульт или транзиторную ишемическую атаку, увеличивает частоту возникновения геморрагического инсульта. Повышенный риск повторного инсульта, в частности, отмечался у больных, которые уже имели геморрагический инсульт до начала терапии. Для таких больных следует оценивать соотношение риск/польза в начале лечения аторвастатином. Поскольку старший возраст (старше 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать лекарственное средство людям пожилого возраста. Печеночная недостаточность. Статези 10/10 противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии. До начала лечения Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при: - нарушении функции почек; - гипофункции щитовидной железы; - наследственных нарушениях мышечной системы в семейном или личном анамнезе; - перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы; - перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении больших количеств алкоголя. Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза. Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии и при применении особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями. В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз), лечение начинать не следует. Измерение уровня креатинкиназы. Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, так как это может затруднить расшифровку результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5 – 7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата. Во время лечения. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. При появлении этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у данного пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить. Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если уровень КК превышает ВГН менее чем в 5 раз, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений. После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента. Лечение аторвастатином необходимо прекратить в случае клинически значимого повышения уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза). Одновременное применение аторвастатина с другими лекарственными препаратами. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых. Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов. Аторвастатин нельзя применять при системном применении фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные). Пациенту следует порекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения лекарственного средства Статези 10/10 и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача. Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временной приостановки применения Статези 10/10 пациентам, применяющим даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если одновременного применения нельзя избежать, следует контролировать уровень креатинкиназы 2-3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии. Одновременное применение эзетимиба с другими лекарственными препаратами. Фибраты. При подозрении на холелитиаз у пациентов, получающих эзетимиб и фенофибрат, показано провести диагностику желчного пузыря и лечение необходимо прекратить. Антикоагулянты. При одновременном приеме эзетимиба с варфарином, или с другими антикоагулянтами кумаринового типа, или с флуиндионом, необходимо контролировать МНО (МНО – международное нормализованное отношение). Интерстициальная болезнь легких. Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При возникновении подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами. Сахарный диабет. Данные некоторых исследований свидетельствуют о том, что применение статинов может приводить к повышению уровня глюкозы в плазме крови и способствовать развитию сахарного диабета у пациентов с высоким риском развития этой болезни. Перед началом лечения статинами пациентов группы риска (с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индексом массы тела > 30 кг/м 2, повышенным уровнем триглицеридов, артериальной гипертензией) необходимо обследовать и для таких больных следует оценивать соотношение риск/польза в начале лечения аторвастатином. Вспомогательные вещества. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует его применять. Терапия липидмодифицирующими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата можно начинать одновременно с соблюдением диеты. Ограничения применения. Статези 10/10 не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона). Миастения. В единичных случаях статины индуцируют de novo или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить прием лекарственного средства Статези 10/10. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Применение аторвастатина в период беременности или грудного вскармливания противопоказано. На период лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание. Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять надёжные средства контрацепции во время приёма препарата, и их следует предупредить о потенциальных нежелательных последствиях лечения для плода.

При приёме препарата могут возникать головокружение и головная боль, поэтому следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Во время лечения Статези 10/10 пациентам следует придерживаться стандартной гипохолестериновой диеты. Статези 10/10 можно принимать в любое время суток, независимо от приёма пищи. Статези 10/10 применять с самого начала гиполипидемической терапии или добавлять к монопрепаратам аторвастатина при их недостаточной эффективности. Лечение начинать с 1 таблетки Статези 10/10 1 раз в сутки ежедневно. Гиполипидемический эффект становится заметным через 2 недель, максимальный эффект наблюдается через 4 недель. Через 2–4 недель от начала лечения следует определить липидограмму для оценки первоначальных результатов лечения. Достаточных клинических данных о применении эзетимиба в дозах более чем 10 мг в сутки как отдельно, так и в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не существует, поэтому не рекомендуется увеличивать суточную дозу Статези 10/10. Терапевтический эффект аторвастатина в отношении профилактики сердечно-сосудистых заболеваний возрастает при длительном применении, поэтому Статези 10/10 после начала лечения рекомендовано принимать длительно.

Противопоказано применять детям.

Симптомы. Миопатия, рабдомиолиз, нарушение функции печени, тошнота, рвота, диарея. Лечение. Специфического лечения передозировки Статези 10/10 нет. В случае передозировки необходимо провести промывание желудка и назначить активированный уголь, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию, коррекцию кислотно-щелочного равновесия, электролитного баланса и устранение симптомов интоксикации. Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не даёт существенного снижения концентрации аторвастатина в плазме.

Инфекции и инвазии: назофарингит. Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, в том числе анафилактический шок. Со стороны метаболизма: гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия, снижение аппетита, сахарный диабет. Со стороны мочевыделительной системы: лейкоцитурия, инфекция мочевыводящих путей. Со стороны психики: бессонница, кошмары, депрессия. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия, периферическая нейропатия, когнитивные расстройства (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), миастения гравис (частота неизвестна). Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушения зрения, глазная миастения (частота неизвестна). Со стороны органов слуха и лабиринта: звон в ушах, потеря слуха. Со стороны органов дыхания: боль в горле, фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение, кашель, одышка. Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея, рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит, сухость во рту, гастрит. Со стороны гепатобилиарной системы: отклонения от нормы функциональных проб печени, гепатит, холелитиаз, холецистит, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, высыпания, зуд, алопеция, ангионевротический отек, буллезные высыпания (включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформную эритему), лихеноидная реакция, вызванная лекарственным средством (редко). Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, боли, в т. ч. в конечностях, мышечно-скелетная боль, мышечные спазмы, отек суставов, боли в спине, шее, повышенная утомляемость мышц, миопатия, рабдомиолиз, миозит, тендинопатия, иногда осложняется разрывом сухожилия. Со стороны репродуктивной системы: импотенция, гинекомастия, расстройства половой функции. Со стороны сосудов: приливы, артериальная гипертензия, инсульт, васкулит (редко). Общие нарушения: общее недомогание, слабость, астения, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка, исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при долгосрочном лечении. Лабораторные исследования: повышение уровня трансаминаз, креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови, гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, положительная реакция на белые кровяные тельца в моче.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 C в оригинальной упаковке и в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Мепро Фармасьютикалс Прайвит Лимитед / Mepro Pharmaceuticals Private Limited. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Unit II, Q-Роад, Фейз IV, GIDC, Вадхван, Сурендранагар, Гуджарат, 363 035, Индия / Unit II, Q-Road, Phase IV, GIDC, Wadhwan, Surendranagar, Gujarat, 363 035, India. Заявитель. Мили Хелскеа Лимитед / Mili Healthcare Limited. Местонахождение заявителя. Фэрфакс Хаус 15, Фулвуд Плейс, Лондон, WC1 V6 AY, Великобритания / Fairfax House 15, Fulwood Place, London, WC1V 6AY, Great Britain.