Спорагал 100 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СПОРАГАЛ (SPORAGAL)

действующее вещество: itraconazole; 1 капсула содержит итраконазола 100 мг (в виде пеллет); вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, акрилатный сополимер, сахароза, полиэтиленгликоль 20000; состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), индиготин (Е 132).

Капсулы. Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы с голубой непрозрачной крышечкой и голубым непрозрачным корпусом. Содержимое капсулы — сферические шарики от почти белого до желтовато-кремового цвета.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола и тетразола. Итраконазол. Код АТХ J02А С02.

Механизм действия. Итраконазол ингибирует грибковую 14α-деметилазу, что приводит к снижению уровня эргостерола и нарушению синтеза мембраны грибка. Соотношение фармакокинетика (ФК)/фармакодинамика (ФД). Соотношение ФК/ФД для итраконазола и триазолов в целом недостаточно изучено.

Механизм(ы) резистентности. Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Уже описанные механизмы включают сверхэкспрессию ERG11, кодирующего 14α-деметилазу (фермент-мишень), точечные мутации в ERG11, приводящие к снижению аффинности 14α-деметилазы к итраконазолу, и/или сверхэкспрессию переносчика, что в результате повышает отток итраконазола из грибковых клеток (то есть удаление итраконазола из его мишени). Перекрестная резистентность среди лекарственных средств класса азолов наблюдалась в пределах вида Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно означает наличие резистентности к другим азолам.

Граничные значения. Граничные значения не были установлены Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) для противогрибковых средств, версия 10.0, действительная с 4 февраля 2020 года. Виды Candida и Aspergillus. Граничная граница МИК (мг/л) ≤ S (чувствительный) > R (устойчивый): Candida albicans 0,06 0,06; Candida dubliniensis 0,06 0,06; Candida parapsilosis 0,125 0,125; Candida tropicalis 0,125 0,125; Aspergillus flavus 1,2 1 1; Aspergillus fumigatus 1,2 1 1; Aspergillus nidulans 1,2 1 1; Aspergillus terreus 1,2 1 1. МИК – минимальная ингибирующая концентрация. До настоящего времени недостаточно доказательств для установления клинических границ для Candida glabrata 3, C. krusei 3, C. guilliermondi 3, Cryptococcus neoformans и не связанных с видами границ для Candida. Также недостаточно доказательств, чтобы установить клинические границы для Aspergillus niger 4,5 и не связанные с видами границы для Aspergillus spp 5. 1 Рекомендуется мониторинг минимальной концентрации азола у пациентов, которые лечатся от грибковой инфекции. 2 Область технической неопределенности (ATU) равна 2. Сообщать как R со следующим комментарием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекций) итраконазол можно применять при условии обеспечения достаточной экспозиции». 3 Эпидемиологические граничные значения (ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для C. albicans. 4 Эпидемиологические граничные значения (ECOFF) для этих видов обычно в 1-2 раз выше, чем для A. fumigatus. 5 Значения МИК для отдельных штаммов A. niger и A. versicolor в целом выше, чем для A. fumigatus. До настоящего времени неизвестно, приводит ли это к ухудшению клинического ответа. Интерпретационные границы чувствительности итраконазола не были установлены для видов Candida и нитчатых грибов при использовании методов Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI), M60 Performance Standards Testing of Antifungal Susceptibility of Yeast (Тестирование дрожжей на чувствительность к противогрибковым препаратам). 2-е издание, 2020. Распространенность приобретенной резистентности может меняться в зависимости от географического расположения и времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обращаться за советом к экспертам, если местная распространенность резистентности такова, что польза препарата хотя бы для некоторых типов инфекций сомнительна.

Чувствительность грибов к итраконазолу in vitro зависит от размера посевного материала, температуры инкубации, фазы роста грибов и используемой питательной среды. По этим причинам МИК итраконазола может широко варьироваться. Чувствительность основана на МИК 90 < 1 мг итраконазола/л. Не существует корреляции между чувствительностью in vitro и клинической эффективностью.

Наиболее чувствительные виды: Aspergillus spp. 2, Blastomyces dermatitidis 1, Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida dubliniensis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis 1, Cryptococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp. 1, Geotrichum spp., Histoplasma spp., Malassezia (ранее Pityrosporum) spp., Microsporum spp., Paracoccidioides brasiliensis 1, Penicillium marneffei 1, Pseudallescheria boydii, Sporothrix schenckii, Trichophyton spp., Trichosporon spp.

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой: Candida glabrata 3, Candida krusei, Candida guillermondi.

Природно устойчивые организмы: Absidia spp., Fusarium spp., Mucor spp., Rhizomucor spp., Rhizopus spp., Scedosporium proliferans, Scopulariopsis spp. 1. Эти микроорганизмы могут встречаться у пациентов, вернувшихся из поездок за пределы Европы. 2 Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, резистентных к итраконазолу. 3

Природная средняя чувствительность.

Общие фармакокинетические характеристики. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) после перорального применения итраконазола достигается в пределах от 2 до 5 часов. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол кумулируется в плазме крови при многократном применении. Состояние равновесных концентраций обычно достигается в течение 15 дней, со значениями Cmax 0,5 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 1,1 мкг/мл после применения 200 мг 1 раз в сутки и достигают 2,0 мкг/мл после применения 200 мг 2 раза в сутки. Конечный период полувыведения итраконазола в целом варьирует от 16 до 28 часов после применения разовой дозы и увеличивается до 34-42 часов после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не выявляется в плазме крови в течение 7-14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазола после внутривенного применения составляет 278 мл/мин. Вследствие насыщаемого печеночного метаболизма при более высоких дозах клиренс итраконазола снижается.

Абсорбция. Итраконазол быстро всасывается после перорального применения. Максимальная плазменная концентрация неизмененного лекарственного средства после применения капсул перорально достигается в течение 2-5 часов. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет 55 %. Максимальная биодоступность при применении внутрь наблюдается при применении препарата сразу после приема пищи. Всасывание итраконазола из капсул ухудшается у пациентов с пониженной кислотностью желудка, например у пациентов, принимающих лекарственные средства для снижения желудочной секреции (антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определенными заболеваниями (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Абсорбция итраконазола может увеличиваться у пациентов натощак, если лекарственное средство принимать с кислым напитком, например с недиетической колой. При приеме лекарственного средства в разовой дозе 200 мг натощак с недиетической колой после предварительного приема ранитидина (антагонист Н2-рецепторов) абсорбция итраконазола была подобной абсорбции при приеме лекарственного средства отдельно. Экспозиция итраконазола после применения капсул ниже, чем после применения раствора для приема внутрь в той же дозе.

Распределение. Итраконазол связывается с белками плазмы крови на 99,8 %, в том числе с альбумином (99,6 % для гидроксиметаболита). Итраконазол также имеет высокое сродство к липидам. Лишь 0,2 % итраконазола в крови остается в виде несвязанного вещества. Кажущийся объем распределения итраконазола довольно значителен (> 700 л), что позволяет предположить его широкое распределение в тканях: концентрация в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах была в 2-3 раза выше концентрации в плазме крови. Накопление итраконазола в кератиновых тканях, особенно в коже, в 4 раза превышало таковое в плазме крови. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, локализующихся в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация. Итраконазол в значительной степени расщепляется в печени с образованием большого количества метаболитов. Согласно исследованиям in vitro, CYP3A4 — главный фермент, участвующий в процессе метаболизма итраконазола. Главным метаболитом является гидроксиитраконазол, который оказывает сопоставимое с итраконазолом противогрибковое действие in vitro. Концентрация метаболита в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем концентрация итраконазола.

Выведение. Примерно 35 % итраконазола экскретируется в виде неактивных метаболитов с мочой и примерно 54 % — с калом в течение 1 недели после применения дозы раствора для приема внутрь. Выведение итраконазола и активного метаболита гидроксиитраконазола почками после внутривенного введения составляет менее 1 % от дозы. По отношению к пероральной радиоактивно меченной дозе выведение неизмененного вещества с калом варьирует от 3 до 18 %. Поскольку перераспределение итраконазола из кератинсодержащих тканей незначительно, можно предположить, что выведение итраконазола из этих тканей связано с эпидермальной регенерацией. В то время как итраконазол больше не определяется в плазме крови через 7 дней после окончания лечения, концентрация в коже сохраняется в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного лечения. В кератине ногтей итраконазол можно выявить уже через 1 неделю после начала лечения, терапевтический уровень — в течение по меньшей мере шести месяцев после окончания 3-месячного периода лечения.

Особые категории пациентов

Печеночная недостаточность. Итраконазол метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 100 мг итраконазола (1 капсулы 100 мг) было проведено среди 6 здоровых и 12 больных циррозом пациентов. Было выявлено статистически значимое снижение среднего значения Cmax (47 %) и увеличение в 2 раза периода полувыведения итраконазола (37 ± 17 против 16 ± 5 часов) у пациентов с циррозом по сравнению со здоровыми добровольцами, хотя общие концентрации итраконазола на основе площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) были сопоставимы в обеих группах. Нет доступных данных о длительном применении итраконазола пациентам с циррозом.

Почечная недостаточность. Данные о применении перорального итраконазола пациентам с нарушениями функции почек ограничены. Фармакокинетическое исследование с применением разовой дозы 200 мг итраконазола (4 капсулы по 50 мг) было проведено с участием 3 групп пациентов с нарушениями функции почек (уремия: n = 7; гемодиализ: n = 7; длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n = 5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл/мин × 1,73 м2 концентрация на основе AUC была несколько снижена по сравнению с параметрами здоровых добровольцев. Данное исследование не продемонстрировало какого-либо важного влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (Tmax, Cmax, AUC0-8h). AUC показала значительную межиндивидуальную вариабельность во всех трех группах. После однократного внутривенного введения средние значения конечного периода полувыведения у пациентов с легкими (CrCl 50-79 мл/мин), умеренными (CrCl 20-49 мл/мин) и тяжелыми (CrCl < 20 мл/мин) нарушениями функции почек были подобны таковым у здоровых добровольцев (диапазон значений 42-49 часов против 48 часов у пациентов с нарушениями функции почек и у здоровых добровольцев соответственно). Общая концентрация итраконазола на основе AUC была снижена у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (на 30 % и 40 % соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Нет доступных данных о длительном применении итраконазола пациентам с нарушениями функции почек. Диализ не влияет на полувыведение или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Для итраконазола доступны ограниченные данные о применении у детей и подростков. Известно, что клинические фармакокинетические исследования с участием детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола. Индивидуальные дозы при применении капсул и раствора для приёма внутрь варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сутки, режим дозирования – 1 или 2 раз в сутки. Внутривенно вводили однократную дозу 2,5 мг/кг в виде инфузии или 2,5 мг/кг в виде инфузии 1 или 2 раз в сутки. При одинаковой суточной дозе C max и концентрация после приёма 2 раз в сутки по сравнению с однократным приёмом были сопоставимы с таковыми у взрослых при однократном приёме. Не было выявлено значимой зависимости AUC итраконазола, общего клиренса от возраста, однако была отмечена слабая связь между возрастом, объёмом распределения, C max и конечным выведением. Кажущийся клиренс и объём распределения зависели от массы тела. Клинические характеристики.

- Вульвовагинальный кандидоз; - отрубевидный лишай; - дерматомикозы, вызванные возбудителями, чувствительными к итраконазолу (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например дерматофития стоп, паховый дерматомикоз, дерматофития туловища, дерматофития кистей рук; - орофарингеальный кандидоз; - онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами; - гистоплазмоз; - системные микозы (в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не может быть применена, или при неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено имеющейся патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата): - аспергиллез и кандидоз; - криптококкоз (включая криптококковый менингит): лечение иммуноослабленных пациентов с криптококкозом и всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы; - поддерживающая терапия у пациентов со СПИДом с целью предотвращения рецидива имеющейся грибковой инфекции. Итраконазол также назначается для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия недостаточна.

Капсулы итраконазола противопоказаны пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Противопоказано одновременное применение итраконазола и субстратов CYP3A4 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). К ним относятся: Анальгетики; анестетики Алкалоиды спорыньи (например, дигидроэргotamin, эргометрин, эргotamin, метилэргометрин) Антибактериальные средства для системного применения; антимикобактериальные средства; антимикотики для системного применения Изавуконазол Антигельминтные средства; противопротозойные средства Галофантрин Антигистаминные препараты для системного применения Астемизол Мизоластин Терфенадин Противоопухолевые средства Иринотекан Венетоклакс (у пациентов с хронической лимфоцитарной лейкемией в период фазы инициации и титрования дозы венетоклакса) Антитромботические средства Дабигатран Тикагрелор Противовирусные препараты для системного применения Омбитасвир/паритапревир/ритонавир (с дасабувиром или без него) Сердечно-сосудистая система (средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему; антигипертензивные средства; бета-блокаторы; блокаторы кальциевых каналов; терапия в кардиологии; диуретики) Алискирен Эплеренон Хинидин Бепридил Финеренон Ранолазин Дизопирамид Ивабрадин Силденафил (легочная гипертензия) Дофетилид Лерканидипин Дронедарон Низолдипин Желудочно-кишечные препараты, в т. ч. противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства; противорвотные и противотошнотные средства; препараты от запоров; препараты от функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта Цизаприд Домперидон Налоксегол Иммунодепрессанты Воклоспорин Липидомодифицирующие средства Ловастатин Ломитапид Симвастатин Психоаналептики; психолептики (например, антипсихотики, анксиолитики и снотворные) Лурасидон Пимозид Сертиндол Мидазолам (пероральный) Кветиапин Триазолам Урологические средства Аванафил Дарифенацин Солифенацин (у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью) Дапоксетин Федотеродин (у пациентов с умеренной или тяжелой почечной или печеночной недостаточностью) Варденафил (для пациентов в возрасте от 75 лет) Другие лекарственные средства и другие вещества Колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью) Элиглустат (у пациентов, являющихся слабыми метаболизаторами CYP2D6, средними метаболизаторами CYP2D6 или экстенсивными метаболизаторами CYP2D6, принимающих сильный или умеренный ингибитор CYP2D6) Итраконазол можно применять пациентам с желудочковой дисфункцией, например с декомпенсированной сердечной недостаточностью, или с декомпенсированной сердечной недостаточностью в анамнезе, за исключением лечения угрожающих жизни инфекций (см. раздел «Особенности применения»). Капсулы итраконазола можно применять во время беременности только в угрожающих жизни случаях, для которых необходимо провести строгую оценку соотношения польза/риск для плода (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения капсулами итраконазола, а также до конца менструального цикла после окончания лечения. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Итраконазол метаболизируется преимущественно цитохромом CYP3A4. Другие препараты, которые метаболизируются этим путем или модифицируют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол также может влиять на фармакокинетику других субстанций, имеющих общие метаболические пути или пути транспортировки белков. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина и ингибитором белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). При применении сопутствующих лекарственных средств рекомендуется ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению, с особенностями их выведения и возможной необходимостью коррекции дозы. Итраконазол может изменять фармакокинетику других веществ, которые используют тот же метаболический путь или тот же путь белкового транспортера. Примеры действующих веществ, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме крови, приведены по классам действующих веществ в таблице 1. Примеры действующих веществ, на концентрацию которых в плазме крови может влиять итраконазол, приведены в таблице 2. Поскольку зафиксировано большое количество взаимодействий итраконазола с другими лекарственными средствами, в эту инструкцию по медицинскому применению включены не все потенциальные изменения по безопасности или эффективности в результате взаимодействия препаратов. Перечень примеров взаимодействия лекарственных средств в приведенных ниже таблицах не является исчерпывающим. Необходимо обратиться к инструкциям по медицинскому применению взаимодействующих лекарственных средств для получения дополнительной информации о биотрансформации, взаимодействии, потенциальных рисках и особых мерах при одновременном применении их с итраконазолом. Взаимодействия лекарственных средств, описанные в этих таблицах, классифицируются как противопоказанные, не рекомендованные или такие, которые следует применять с осторожностью с итраконазолом с учетом степени повышения концентрации и профиля безопасности взаимодействующих препаратов (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения» для получения дополнительной информации). Потенциал взаимодействия перечисленных препаратов оценивался на основе фармакокинетических исследований итраконазола у человека и/или фармакокинетических исследований у человека с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом) и/или данных in vitro: - Противопоказано. Ни в коем случае не применять лекарственные средства одновременно или ранее чем через 2 недель после окончания лечения итраконазолом. - Не рекомендовано. Применение этих лекарственных средств одновременно и в течение 2 недель после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, кроме случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает возможный риск возникновения побочных реакций. Если одновременного применения нельзя избежать, то таких пациентов следует тщательно обследовать на появление признаков или симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшать дозу итраконазола. При необходимости рекомендуется контролировать уровень концентрации одновременно применяемых препаратов. - Применять с осторожностью. Тщательный мониторинг рекомендуется в случае одновременного применения с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать на признаки или симптомы увеличения или пролонгации фармакологического эффекта взаимодействующего лекарственного средства и при необходимости уменьшать дозу или отменить лекарственное средство. При необходимости рекомендуется контролировать уровень концентрации одновременно применяемых препаратов. Взаимодействия, приведенные в этих таблицах, были охарактеризованы в исследованиях, проводившихся с применением рекомендованных доз итраконазола. Однако степень взаимодействия может зависеть от применяемой дозы итраконазола. При применении более высоких доз или с меньшим интервалом между приемами может наблюдаться более сильное взаимодействие. Результаты исследования следует с осторожностью переносить на другие схемы дозирования или на другие препараты. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не выявляется в плазме крови, в течение от 7 до 14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, одновременно применяющих ингибиторы фермента CYP3A4, снижение концентрации может быть более медленным. Это особенно важно в начале терапии лекарственными средствами, на метаболизм которых влияет итраконазол. Таблица 1 Примеры действующих веществ, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме крови, представленные по классам Лекарственные средства (перорально (ПО)). Разовая доза, если не указано иное в пределах класса Ожидаемое/потенциальное влияние на уровень итраконазола (↑ = повышение; ↔ = без изменений; ↓ = снижение) Клинический комментарий (см. выше, а также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») Антибактериальные препараты для системного применения; антимикобактериальные средства Изониазид Хотя изониазид непосредственно не исследовался, вероятно, он снижает концентрацию итраконазола Не рекомендуется Рифампицин ПО 600 мг 1 р/д Итраконазол AUC ↓ Не рекомендуется Рифабутин ПО 300 мг 1 р/д Итраконазол C max ↓ 71 %, AUC ↓ 74 % Не рекомендуется Ципрофлоксацин ПО 500 мг 2 р/д Итраконазол C max ↑ 53 %, AUC ↑ 82 % Применять с осторожностью Эритромицин 1 г Итраконазол C max ↑ 44 %, AUC ↑ 36 % Применять с осторожностью Кларитромицин ПО 500 мг 2 р/д Итраконазол C max ↑ 90 %, AUC ↑ 92 % Применять с осторожностью Противоэпилептические средства Карбамазепин, фенобарбитал Хотя непосредственно взаимодействие этих препаратов не изучалось, они могут снижать концентрацию итраконазола Не рекомендуется Фенитоин ПО 300 мг 1 р/д Итраконазол C max ↓ 83 %, AUC ↓ 93 % Гидроксиитраконазол C max ↓ 84 %, AUC ↓ 95 % Не рекомендуется Противоопухолевые средства Идералисиб Хотя непосредственно не изучался, идералисиб, вероятно, увеличивает концентрацию итраконазола Применять с осторожностью Противовирусные препараты для системного применения Омбитасвир/паритапревир/ритонавир (с дасабувиром или без него) Хотя эти препараты не изучались непосредственно, ожидается, что они могут повысить концентрацию итраконазола Противопоказано Efavirenz 600 мг Итраконазол C max ↓ 37 %, AUC ↓ 39 % Гидроксиитраконазол C max ↓ 35 %, AUC 37 % Не рекомендуется Невирапин ПО 200 мг 1 р/д Итраконазол C max ↓ 38 %, AUC ↓ 62 % Не рекомендуется Кобицистат, дарунавир (усиленный), эльвитегравир (усиленный ритонавиром), фосампренавир (усиленный ритонавиром), ритонавир, саквинавир (усиленный ритонавиром) Хотя непосредственно взаимодействие этих препаратов не изучалось, они могут повышать концентрацию итраконазола Применять с осторожностью Индинавир ПО 800 мг 3 р/д Концентрация итраконазола ↑ Применять с осторожностью Блокаторы кальциевых каналов Дилтиазем Хотя непосредственно взаимодействие не изучалось, дилтиазем, вероятно, увеличивает концентрацию итраконазола Применять с осторожностью Препараты для лечения кислотозависимых расстройств Антациды (алюминиевые, кальциевые, магниевые или натриевые бикарбонаты), антагонисты Н 2-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы протонной помпы (например, лансопразол, омепразол, рабепразол) C max итраконазола ↓, AUC ↓ Применять с осторожностью Дыхательная система: Прочие препараты для дыхательной системы Лумакафтор/ивакафтор ПО 200/250 мг 2 р/д Концентрация итраконазола ↓ Не рекомендуется Прочее Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) Хотя непосредственно взаимодействие не изучалось, зверобой может снижать концентрацию итраконазола Не рекомендуется Таблица 2 Примеры лекарственных средств, на концентрацию которых в плазме крови может влиять итраконазол, приведенные по классам лекарственных средств Лекарственные средства (ПО разовая доза, если не указано иное) в пределах класса Ожидаемое/потенциальное влияние на уровень лекарственных средств (↑ = повышение; ↔ = без изменений; ↓ = снижение) Клинический комментарий (см. выше разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») Анальгетики; анестетики Алкалоиды спорыньи (например, дигидроэргotamин, эргометрин, эргotamin, метилэргометрин) Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Противопоказано Элетриптан, фентанил Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Не рекомендуется Альфентанил, бупренорфин (для внутривенного и сублингвального применения), каннабиноиды, метадон, суфентанил Хотя и не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Применять с осторожностью Оксикодон ПО 1 мг Оксикодон ПО: C max ↑ 45 %, AUC ↑ в 2,4 раза Применять с осторожностью Оксикодон внутривенно 0,1 мг/кг Оксикодон внутривенно: AUC ↑ 51 % Применять с осторожностью Антибактериальные средства для системного применения; антимикобактериальные средства; антимикотики для системного применения Изавуконазол Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию изавуконазола Противопоказано Бедаквилин Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию бедаквилина Не рекомендуется Рифабутин ПО 300 мг 1 р/д Концентрация рифабутина ↑ (степень неизвестна) Не рекомендуется Кларитромицин ПО 500 мг 2 р/д Концентрация кларитромицина ↑ Применять с осторожностью Деламанид Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию деламанида Применять с осторожностью Противоэпилептические Карбамазепин Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию карбамазепина Не рекомендуется Противовоспалительные и противоревматические средства Мелоксикам 15 мг Мелоксикам C max ↓ 64 %, AUC ↓ 37 % Применять с осторожностью Антигельминтные, противопротозойные средства Галофантрин Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию галофантрина Противопоказано Артеметер-люмефантрин, празиквантел Хотя итраконазол непосредственно не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Применять с осторожностью Хинин 300 мг Хинин C max ↔, AUC ↑ 96 % Применять с осторожностью Антигистаминные препараты для системного применения Астемизол, мизоластин, терфенадин Хотя и не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Противопоказано Эбастин 20 мг C max эбастина ↑ в 2,5 раза, AUC ↑ в 6,2 раза Карбастин C max ↔, AUC ↑ в 3,1 раза Не рекомендуется Биластин, рупатадин Хотя и не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Применять с осторожностью Противоопухолевые средства Иринотекан Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию иринотекана и его активного метаболита Противопоказано Венетоклакс Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию венетоклакса Противопоказано пациентам с хронической лимфоцитарной лейкемией на этапе инициации и дозирования фазы титрования венетоклакса. В других случаях не рекомендуется, если только польза не превышает риск. Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению Акситиниб, босутиниб, кабазитаксел, кабозантиниб, цератиниб, кризотиниб, дабрафениб, дазатиниб, доцетаксел, эверолимус, гласдегиб, ибрутиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, сунитиниб, темсиролимус, трабектедин, трастузумаб эмтанзин, винкаалкалоиды (например, винфлунин, винорельбин) Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов, кроме кабазитаксела и регорафениба. Статистически значимого изменения экспозиции кабазитаксела не наблюдалось, но наблюдалась высокая вариабельность результатов. Ожидается, что AUC регорафениба уменьшится (по оценке активной фракции) Не рекомендуется Кобиметиниб 10 мг C max кобиметиниба ↑ в 3,2 раза, AUC ↑ в 6,7 раза Не рекомендуется Энтректиниб C max энтректиниба ↑ 73 %, AUC ↑ в 6,0 раз Не рекомендуется Олапариб 100 мг C max олапариба ↑ 40 %, AUC ↑ в 2,7 раза Не рекомендуется Талазопариб C max талазопариба ↑ 40 %, AUC ↑ 56 % Не рекомендуется Алитретиноин (ПО), бортезомиб, брентуксимаб ведотин, эрлотиниб, идеалисиб, иматиниб, нинтеданиб, панобиностат, понатиниб, руксолитиниб, сонидегиб, третиноин (ПО) Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Применять с осторожностью Бусульфан 1 мг/кг каждые 6 часов Бусульфан C max ↑, AUC ↑ Применять с осторожностью Гефитиниб 250 мг Гефитиниб 250 мг C max ↑, AUC ↑ 78 % Применять с осторожностью Пемигатиниб C max пемигатиниба ↑ 17 %, AUC ↑ 91 % Применять с осторожностью Антитромботические средства Дабигатран, тикагрелор Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Противопоказано Апиксабан, эдоксабан, ривароксабан, вораксапар Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Не рекомендуется Цилостазол, кумарины (например, варфарин) Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Применять с осторожностью Противовирусные препараты для системного применения Омбитасвир/паритапревир/ритонавир (с дасабувиром или без него) Итраконазол может увеличить концентрацию паритапревира Противопоказано Элбасвир/гразопревир, тенофовира алафенамид фумарат (ТАФ), тенофовира дизопроксил фумарат (ТДФ) Хотя и не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Не рекомендуется Кобицистат, эльвитегравир (усиленный ритонавиром), глекапревир/пибрентасвир, маравирок, ритонавир, саквинавир Хотя не изучался непосредственно, итраконазол вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Применять с осторожностью Индинавир ПО 800 3 р/д Индинавир C max ↔, AUC ↑ Применять с осторожностью Сердечно-сосудистая система (средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему; антигипертензивные средства; бета-блокаторы; блокаторы кальциевых каналов; сердечные средства; диуретики) Бепридил, дизопирамид, дофетилид, дронедарон, эплеренон, финеренон, ивабрадин, лерканидипин, низолдипин, ранолазин, силденафил (легочная гипертензия) Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Противопоказано Алискирен 150 мг C max алискирена ↑ примерно в 5,8 раза, AUC ↑ в 6,5 раза Противопоказано Хинидин 100 мг C max хинидина ↑ примерно в 5,8 раза, AUC ↑ в 6,5 раза Противопоказано Фелодипин 5 мг C max фелодипина ↑ в 7,8 раза, AUC ↑ в 6,3 раза Не рекомендуется Риоцигуат, тадалафил (легочная гипертензия) Хотя итраконазол непосредственно не изучался, вероятно, что он может повышать концентрацию этих препаратов Не рекомендуется Босентан, дилтиазем, гуанфацин, другие дигидропиридины (например, амлодипин, исрадипин, нифедипин, нимодипин), верапамил Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Применять с осторожностью Дигоксин 0,5 мг C max дигоксина ↑ 34 %, AUC ↑ 68 % Применять с осторожностью Надолол 30 мг C max надолола ↑ в 4,7 раза, AUC ↑ в 2,2 раза Применять с осторожностью Кортикостероиды для системного применения; лекарственные средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей Циклесонид, сальметерол Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию сальметерола и активного метаболита циклесонида Не рекомендуется Будесонид, ингаляционно 1 мг разовая доза C max будесонида INH ↑ 65 %, AUC ↑ в 4,2 раза Концентрация будесонида (другие препараты) ↑ Применять с осторожностью Дексаметазон в/в 5 мг Дексаметазон ПО 4,5 мг Дексаметазон в/в: C max ↔, AUC ↑ в 3,3 раза Дексаметазон ПО: C max ↑ 69 %, AUC ↑ в 3,7 раза Применять с осторожностью Флутиказон ингаляционно 1 мг 2 р/д Флутиказон ингаляционный, концентрация ↑ Применять с осторожностью Метилпреднизолон 16 мг Метилпреднизолон ПО C max ↑ 92 %, AUC ↑ в 3,9 раза Метилпреднизолон в/в AUC ↑ в 2,6 раза Применять с осторожностью Флутиказон назальный Хотя итраконазол непосредственно не изучался, вероятно, что он может повышать концентрацию назального флутиказона Применять с осторожностью Препараты, применяемые при диабете Репаглинид 0,25 мг C max репаглинида ↑ C max 47 %, AUC ↑ 41 % Применять с осторожностью Саксаглиптин Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию саксаглиптина Применять с осторожностью Желудочно-кишечные лекарственные средства, включая противодиарейные средства, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства; противорвотные и противотошнотные средства; препараты от запоров, препараты при функциональных желудочно-кишечных расстройствах Цизаприд, налоксегол Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Противопоказано Домперидон 20 мг C max домперидона ↑ в 2,7 раза, AUC ↑ в 3,2 раза Противопоказано Апрепитант, лоперамид, нетупитант Хотя итраконазол не изучался непосредственно, вероятно, он увеличивает концентрацию этих препаратов Применять с осторожностью Иммунодепрессанты Сиролимус (рапамицин) Хотя итраконазол не изучался непосредственно, вероятно, он увеличивает концентрацию сиролимуса Не рекомендуется Воклоспорин Хотя это непосредственно не изучалось, вероятно, что итраконазол увеличивает концентрацию воклоспорина Противопоказано Циклоспорин, такролимус Хотя итраконазол не изучался непосредственно, вероятно, он увеличивает концентрацию этих препаратов Применять с осторожностью Такролимус в/в 0,03 мг/кг разовая доза ↑ концентрация Применять с осторожностью Липидомодифицирующие средства Ломитапид Хотя итраконазол не изучался непосредственно, вероятно, он увеличивает концентрацию ломитапида Противопоказано Ловастатин 40 мг Ловастатин C max ↑ 14,5->20 раз, AUC ↑ > 14,8 ->20 раз Ловастатиновая кислота ↑ C max в 11,5-13 раз, AUC ↑ в 15,4-20 раз Противопоказано Симвастатин 40 мг Симвастатиновая кислота ↑ C max в 17 раз, AUC ↑ в 19 раз Противопоказано Аторвастатин Аторвастатиновая кислота: C max ↔ до ↑2,5 раза, AUC ↑ от 40 % до 3 раз Не рекомендуется Психоаналептики; психолептики (например, антипсихотики, анксиолитики и снотворные) Лурасидон, пимозид, кветиапин, сертиндол Хотя и не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Противопоказано Мидазолам (пероральный) 7,5 мг C max мидазолама (перорально) ↑ в 2,5-3,4 раза, AUC ↑ от 6,6 до 10,8 раза Противопоказано Триазолам 0,25 мг Триазолам C max ↑, AUC ↑ Противопоказано Алпразолам 0,8 мг C max алпразолама ↔, AUC ↑ в 2,8 раза Применять с осторожностью Арипипразол 3 мг C max арипипразола ↑ 19 %, AUC ↑ 48 % Применять с осторожностью Бротизолам 0,5 мг Бротизолам C max ↔, AUC ↑ в 2,6 раза Применять с осторожностью Буспирон 10 мг C max буспирона ↑ в 13,4 раза, AUC ↑ в 19,2 раза Применять с осторожностью Мидазолам (в/в) 7,5 мг Мидазолам (в/в) 7,5 мг: концентрация. Хотя и не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию мидазолама после оро-мукозального применения. Применять с осторожностью Рисперидон 2-8 мг/сутки Концентрация рисперидона и концентрация активных метаболитов ↑ Применять с осторожностью Зопиклон 7,5 мг C max зопиклона ↑ 30 %, AUC ↑ 70 % Применять с осторожностью Карипразин, галантамин, галоперидол, ребоксетин, венлафаксин Хотя и не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Применять с осторожностью Дыхательная система: Прочие препараты для дыхательной системы Лумакафтор/ивакафтор ПО 200/250 мг 2 р/д C max ивакафтора ↑ примерно в 3,6 раза, AUC ↑ в 4,3 раза Лумакафтор C max ↔, AUC ↔ Не рекомендуется Ивакафтор Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию ивакафтора Применять с осторожностью Гормональные препараты и модуляторы половой системы; другие гинекологические препараты Каберголин, диеногест, улипристал Хотя и не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Применять с осторожностью Урологические препараты Аванафил, дапоксетин, дарифенацин Хотя и не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Противопоказано Федотеродин Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию активных метаболитов, 5-гидроксиметил-толтеродина Умеренная или тяжелая почечная или печеночная недостаточность: противопоказано. Легкая почечная или печеночная недостаточность: следует избегать одновременного применения. Нормальная почечная или печеночная функция: применять с осторожностью с максимальной дозой федотеродина 4 мг. Солифенацин Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию солифенацина Тяжелые нарушения функции почек: противопоказано. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность: противопоказано. С осторожностью применять всем остальным пациентам с максимальной дозой солифенацина 5 мг. Варденафил Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию варденафила Противопоказан пациентам в возрасте от 75 лет; в других случаях не рекомендуется. Альфузозин, силодозин, тадалафил (эректильная дисфункция и доброкачественная гиперплазия предстательной железы), тамсулозин, толтеродин Хотя и не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Не рекомендуется Дутастерид, имидафенацин, силденафил (эректильная дисфункция) Хотя и не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов Применять с осторожностью Оксибутинин 5 мг C max оксибутинина ↑ в 2 раза, AUC ↑ в 2 раза N-дезетилоксибутинин C max ↔, AUC ↔ После трансдермального введения: хотя это не изучалось непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию оксибутинина после трансдермального введения Применять с осторожностью Другие лекарственные средства и другие вещества Колхицин Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию колхицина Противопоказан пациентам с почечной или печеночной недостаточностью. Не рекомендовано другим пациентам Элиглустат Хотя непосредственно не изучался, ожидается, что итраконазол увеличивает концентрацию элиглустата Противопоказан пациентам с недостаточным метаболизмом CYP2D6. Противопоказан пациентам с промежуточным метаболизмом CYP2D6 или интенсивным метаболизмом, принимающим сильный или умеренный ингибитор CYP2D6. С осторожностью применять пациентам с промежуточным и экстенсивным метаболизмом CYP2D6. У пациентов с интенсивным метаболизмом CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности следует рассмотреть дозу элиглустата 84 мг/сутки. Цинакальцет Хотя не изучался непосредственно, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию цинакальцета Применять с осторожностью Препараты, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови (например, рифампицин, рифабутин и фенитоин) Лекарственные средства, которые снижают кислотность желудка (препараты, которые нейтрализуют кислоту, такие как гидроксид алюминия, антагонисты H 2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы), влияют на абсорбцию итраконазола из капсул. Следует быть осторожными при одновременном применении нижеуказанных лекарственных средств и капсул итраконазола: - при одновременном применении итраконазола и лекарственных средств, снижающих кислотность, капсулы итраконазола следует применять с напитками с повышенной кислотностью, такими как недиетическая кола; - лекарственные средства, нейтрализующие кислоту (например, гидроксид алюминия), следует применять не менее чем за 1 час до или через 2 часов после применения капсул итраконазола; - следует контролировать уровень противогрибковой активности и при необходимости увеличивать дозу итраконазола. Одновременное применение итраконазола с мощными индукторами фермента CYP3A4 приводит к снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола, следствием чего является значительное уменьшение эффективности лечения. Эти лекарственные средства включают: - антибактериальные: изониазид, рифабутин (также в подразделе «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»), рифампицин; - противосудорожные: карбамазепин (также в подразделе «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»), фенобарбитал, фенитоин; - противовирусные: efavirenz, невирапин; - растительные препараты: Hypericum perforatum (зверобой). Одновременное применение мощных индукторов фермента CYP3A4 с итраконазолом не рекомендуется. Не следует начинать применение вышеуказанных лекарственных средств за 2 недель до, в течение и в течение 2 недель после лечения итраконазолом, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. Следует тщательно контролировать уровень противогрибковой активности и при необходимости увеличить дозу итраконазола. - Лекарственные средства, которые увеличивают концентрацию итраконазола в плазме крови - Мощные ингибиторы фермента CYP3A4 могут увеличить биодоступность итраконазола. Например: - антибактериальные: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин; - противовирусные: дарунавир, усиленный ритонавиром, фосампренавир, усиленный ритонавиром, индинавир, ритонавир (также в подразделе «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол») и телапревир. Эти препараты следует применять с осторожностью при одновременном применении с итраконазолом. Пациентов, которым необходимо принимать итраконазол одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4, следует тщательно обследовать на признаки или симптомы увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшить дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови. При применении лекарственных средств, концентрация которых в плазме крови повышается под влиянием итраконазола, могут наблюдаться следующие явления: Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут подавлять метаболизм препаратов, которые метаболизируются ферментом CYP3A4, и транспортировку лекарственных средств P-гликопротеином, что может привести к увеличению концентрации этих лекарственных средств и/или их метаболитов в плазме крови. Эффект итраконазола по увеличению AUC других препаратов может усиливаться до 11 раз, как это наблюдалось при одновременном применении 200 мг итраконазола в сутки и перорального мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A4). Противопоказано назначение итраконазола и лекарственных средств, которые метаболизируются CYP3A4 и удлиняют интервал QT, поскольку это может привести к возникновению желудочковых тахиаритмий, включая случаи трепетания-мерцания желудочков с летальным исходом. Полный ингибирующий эффект не достигается до установления стационарного состояния итраконазола. Для капсул итраконазола это может занять примерно 15 дней (см. раздел «Фармакологические свойства»). После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не выявляется в плазме крови, в течение от 7 до 14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, одновременно применяющих ингибиторы фермента CYP3A4, отмену препарата следует проводить постепенно. Это имеет особое значение при начале применения лекарственного средства, метаболизм которого нарушается итраконазолом. Лекарственные средства, взаимодействующие с итраконазолом, классифицируются как противопоказанные, не рекомендованные или такие, которые следует применять с осторожностью, принимая во внимание степень повышения концентрации и профиль безопасности взаимодействующего лекарственного средства. Взаимодействие перечисленных лекарственных средств изучалось в контексте фармакокинетических исследований у человека при применении итраконазола и/или фармакокинетических исследований у людей с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) и/или данных in vitro. Таблица 3 Примеры лекарственных средств, концентрация которых в плазме крови может повышаться под влиянием итраконазола, перечисленные по классам лекарственных средств и с рекомендациями по одновременному применению с итраконазолом Класс лекарственного средства Противопоказано Не рекомендуется Применять с осторожностью Альфа-блокаторы Тамсулозин Анальгетики Фентанил Алфентанил, бупренорфин внутривенно и сублингвально, оксикодон, метадон c, суфентанил Антиаритмические средства Дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин Дигоксин Антибактериальные средства Телитромицин, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или тяжелой печеночной недостаточностью Рифабутин а Телитромицин Антикоагулянтные и антитромбоцитарные средства Дабигатран, тикагрелор Апиксабан, ривароксабан Кумарин, цилостазол Противосудорожные Карбамазепин а Противодиабетические средства Репаглинид, саксаглиптин Антигельминтные и антипротозойные средства Галофантрин Празиквантел Антигистаминные средства Мизоластин, терфенадин Эбастин Средства от мигрени Алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэргotamин, эргометрин (эргономин), эргotamин, метилэргометрин (метилэргономин) Элетриптан Антинеопластические Иринотекан Акситиниб, дабрафениб, дасатиниб, ибрутиниб, лапатиниб, нилотиниб, сунитиниб, трабектедин Бортезомиб, бусульфан, доцетаксел, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, иксабепилон, понатиниб, триметрексат, винкаалкалоид Антипсихотики, анксиолитики и снотворные Лурасидон, мидазолам для перорального применения, пимозид, кветиапин, сертиндол, триазолам алпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, галоперидол, мидазолам (для внутривенного применения), перospирон, рисперидон Противовирусные средства Симепревир Маравирок, индинавир б, ритонавир б, саквинавир Бета-блокаторы Надолол Блокаторы кальциевых каналов Бепридил, лерканидипин, низолдипин Фелодипин Другие дигидропиридины, включая верапамил Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, другие классы действующих веществ Алискирен, ивабрадин, ранолазин Риоцигуат Бозентан Диуретические средства Эплеренон Лекарственные средства для лечения желудочно-кишечных заболеваний Цизаприд, домперидон Апрепитант Иммунодепрессанты Циклесонид, эверолимус, темсиролимус Будесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, рапамицин (также известный как сиролимус), такролимус Гиполипидемические средства Ловастатин, симвастатин Аторвастатин Средства, влияющие на дыхательную систему Сальметерол ИОЗС, трициклические и другие антидепрессанты Ребоксетин Урологические средства Дарифенацин, федотеродин, пациентам с почечной или печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени; силденафил, для лечения легочной артериальной гипертензии; солифенацин – у пациентов с тяжелой или умеренной печеночной недостаточностью; варденафил – у мужчин в возрасте от 75 лет Толтеродин, варденафил, для мужчин в возрасте от 75 лет и младше Федотеродин, оксибутинин, силденафил, для лечения эректильной дисфункции, солифенацин, тадалафил Прочие Колхицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени Колхицин Алитретиноин (пероральная лекарственная форма), цинакальцет, толваптан a См. также раздел «Лекарственные средства, которые снижают концентрацию итраконазола в плазме крови». b См. также раздел «Лекарственные средства, которые повышают концентрацию итраконазола в плазме крови». c Сообщалось о torsade de pointes. Лекарственные средства, которые снижают концентрацию итраконазола в плазме крови Одновременное применение итраконазола с нестероидным противовоспалительным средством мелоксикамом может привести к снижению концентрации мелоксикама в плазме крови. Рекомендуется с осторожностью применять мелоксикам при одновременном применении с итраконазолом; это включает мониторинг снижения эффективности мелоксикама и коррекцию дозы при необходимости. Дети и подростки Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Перекрёстная гиперчувствительность. Нет данных о перекрёстной чувствительности между итраконазолом и другими азоловыми противогрибковыми средствами. Следует быть осторожными при назначении капсул итраконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам. Влияние на сердце. Сообщалось, что в исследованиях итраконазола для внутривенного введения с участием здоровых добровольцев наблюдалось транзиторное асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка, которое восстанавливалось перед следующей инфузией. Клиническая значимость этих данных для пероральных форм не выяснена. Известно, что итраконазол проявляет отрицательный инотропный эффект. Зафиксированы случаи застойной сердечной недостаточности, связанной с применением итраконазола. Среди спонтанных сообщений частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше при общей суточной дозе 400 мг в сутки, чем при применении меньшей суточной дозы. Таким образом, риск сердечной недостаточности может увеличиваться в зависимости от общей суточной дозы итраконазола. Препарат не следует принимать пациентам с имеющейся застойной сердечной недостаточностью или с её наличием в анамнезе, за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует учитывать такие факторы, как тяжесть показания, режим дозирования и продолжительность лечения (общая суточная доза) и индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Эти факторы риска включают наличие сердечных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца или поражение клапанов; тяжёлые заболевания лёгких, в том числе хроническую обструктивную болезнь лёгких; почечную недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отёками. Таких пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности, лечение следует проводить с осторожностью и контролировать симптомы застойной сердечной недостаточности. При появлении этих симптомов в ходе курса лечения применение препарата итраконазола необходимо прекратить. Блокаторы кальциевых каналов могут иметь отрицательный инотропный эффект, который может усиливать этот же эффект итраконазола. Также итраконазол может подавлять метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за увеличения риска возникновения застойной сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние на печень. При применении капсул итраконазола очень редко сообщалось о тяжёлой гепатотоксичности, включая случаи острой печёночной недостаточности с летальным исходом. В основном эти случаи наблюдались у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, которые лечились по системным показаниям, имели другие серьёзные заболевания и/или принимали другие гепатотоксичные препараты. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска заболеваний печени. Некоторые из этих случаев наблюдались в течение первого месяца лечения, в том числе первой недели. Поэтому желательно проводить мониторинг функции печени у пациентов, принимающих итраконазол. Пациентов необходимо предупредить о необходимости срочного обращения к врачу в случае появления признаков или симптомов гепатита: анорексии, тошноты, рвоты, утомляемости, боли в животе или потемнения мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследования функции печени. Данные о применении пероральных форм итраконазола пациентам с печёночной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять этот лекарственный препарат данной категории пациентов. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени, принимающих итраконазол. При принятии решения о лечении другими лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A4, рекомендуется учитывать удлинённый период полувыведения итраконазола, наблюдавшийся в клинических исследованиях с участием пациентов, больных циррозом, которым применяли однократные дозы капсул итраконазола. Пациентам с повышенным уровнем печёночных ферментов, активным заболеванием печени или с проявлениями гепатотоксичности от других препаратов лечение начинают только при условии, что ожидаемый результат превышает риск повреждения печени. У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени или у тех, кто подвергся токсическому воздействию на печень при применении других лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»), необходим мониторинг печёночных ферментов. Снижение кислотности желудка. При сниженной кислотности желудка абсорбция итраконазола из капсул итраконазола ухудшается. Пациентам со сниженной кислотностью желудка, вызванной болезнью (например, ахлоргидрией) или одновременным применением других препаратов (например, для снижения кислотности), рекомендуется принимать капсулы Спорагал с напитками с повышенной кислотностью (например, с недиетической колой) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует вести мониторинг противогрибковой активности и увеличить дозу итраконазола при необходимости (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дети Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 18 лет не установлены. Пациенты пожилого возраста. Клинические данные о применении капсул итраконазола пациентам пожилого возраста ограничены. Капсулы итраконазола не следует применять пациентам пожилого возраста, если только ожидаемая польза от применения превышает потенциальный риск. В целом рекомендуется подбирать дозу для пациентов пожилого возраста с учётом более частой частоты снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или другой медикаментозной терапии. Нарушение функции почек. Данные о применении итраконазола перорально пациентам с нарушениями функции почек ограничены. Следует соблюдать осторожность при применении препарата данной категории пациентов. Биодоступность итраконазола при пероральном применении у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижена. В этом случае следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы. Потеря слуха. Сообщалось о случаях временной или стойкой потери слуха у пациентов, принимавших итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, который противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима. Пациенты с иммунной недостаточностью. У некоторых пациентов с иммунной недостаточностью (например, пациенты с нейтропенией, СПИДом или трансплантированными органами) пероральная биодоступность капсул итраконазола может быть снижена. Пациенты с системными грибковыми инфекциями, непосредственно угрожающими жизни. Вследствие фармакокинетических свойств (см. раздел «Фармакокинетика») капсулы итраконазола не рекомендуется применять для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями, угрожающими жизни. Пациенты, больные СПИДом. Для пациентов, больных СПИДом, которые лечили системную грибковую инфекцию, такую как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (менингеальный или неменингеальный), и у которых существует угроза рецидива, врач должен оценить необходимость поддерживающего лечения. Нейропатия. При возникновении нейропатии, связанной с применением капсул итраконазола, следует прекратить приём препарата. Муковисцидоз. У пациентов с муковисцидозом наблюдалось колебание терапевтического уровня итраконазола при постоянном дозировании перорального раствора из расчёта 2,5 мг/кг массы тела. Стационарные концентрации > 250 нг/мл достигались примерно у 50 % пациентов в возрасте от 16 лет, но не у пациентов в возрасте до 16 лет. Если пациент не реагирует на применение лекарственного средства, следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию. Нарушения углеводного обмена. Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не следует применять это лекарственное средство. Перекрёстная резистентность. Если при системном кандидозе есть подозрение, что виды грибов Candida, вызывающие заболевание, резистентны к флуконазолу, нельзя утверждать, что они будут чувствительными к итраконазолу. Поэтому необходимо выполнить тест на чувствительность перед началом лечения капсулами итраконазола. Взаимозаменяемость. Не рекомендуется применять капсулы Спорагал и пероральный раствор итраконазола как взаимозаменяемые препараты. Это связано с тем, что экспозиция препарата при применении перорального раствора больше, чем при применении капсул, при одинаковой дозе препарата. Потенциал взаимодействия. Одновременное применение итраконазола и определённых лекарственных средств может привести к изменению эффективности итраконазола и/или лекарственного средства, применяемого одновременно с ним, побочным реакциям, угрожающим жизни, и/или внезапному летальному исходу. Лекарственные средства, которые противопоказано, не рекомендуется или рекомендуется применять с осторожностью одновременно с итраконазолом, перечислены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Беременность

Итраконазол не следует назначать беременным женщинам, за исключением состояний, угрожающих жизни, когда потенциальная польза для беременной превышает риск негативного воздействия на плод (см. раздел «Противопоказания»). Сообщалось, что в исследованиях на животных итраконазол проявил репродуктивную токсичность. Данные о применении итраконазола во время беременности ограничены. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях аномалий развития, таких как пороки развития скелета, мочеполового тракта, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития. Причинная связь с капсулами итраконазола не была установлена. Эпидемиологические данные о воздействии препарата итраконазол в первом триместре беременности (преимущественно у пациенток, применявших его для краткосрочного лечения вульвовагинального кандидоза) не выявили повышенного риска пороков развития по сравнению с женщинами, не применявшими препараты с тератогенным эффектом.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим капсулы итраконазола, следует применять надежные средства контрацепции на протяжении всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения.

Период грудного вскармливания

Очень незначительные количества итраконазола выделяются в грудное молоко. Поэтому в период грудного вскармливания необходимо сопоставить возможный риск для ребенка с ожидаемой пользой от лечения препаратом итраконазол для матери. В сомнительных случаях женщине следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

В исследованиях на крысах итраконазол не влиял на фертильность самцов и самок в дозах, которые проявляли признаки общей токсичности. Влияние на человека неизвестно.

Исследований о влиянии на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Следует помнить о возможности возникновения таких побочных реакций, как головокружение, нарушения зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочные реакции»), что может привести к негативным последствиям при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Капсулы итраконазола следует применять перорально сразу после приёма пищи для обеспечения максимальной абсорбции препарата. Капсулы глотать целиком.

Таблица 4 Схемы лечения взрослых для каждого показания

Показания к применению | Доза | Продолжительность | Примечания

Вульвовагинальный кандидоз | 200 мг | 2 раза в сутки | 1 день

Отрубевидный лишай | 200 мг | 1 раз в сутки | 7 дней

Паховый дерматомикоз, дерматофития туловища | 1 00 мг | 1 раз в сутки | 15 дней

200 мг | 1 раз в сутки | 7 дней

Дерматофития стоп, дерматофития кистей рук | 100 мг | 1 раз в сутки | 30 дней

Орофарингеальный кандидоз | 100 мг | 1 раз в сутки | 15 дней

Следует увеличить дозу до 200 мг | 1 раз в сутки в течение 15 дней | пациентам с нейтропенией или СПИДом из-за нарушения абсорбции препарата у этих пациентов

Онихомикозы (поражение ногтевых пластинок на пальцах ног как с поражением ногтей на руках, так и без него) | 200 мг | 1 раз в сутки | 3 месяцы

Оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 1–4 недели после окончания лечения инфекций кожи, вульвовагинальных и орофарингеальных кандидозов и через 6–9 месяцев после завершения лечения инфекции ногтевых пластинок. Это связано с тем, что выведение итраконазола из тканей кожи, ногтей и слизистых оболочек происходит медленнее, чем из плазмы крови.

Таблица 5 Продолжительность лечения системных грибковых поражений должна корректироваться в зависимости от микологического и клинического ответа на терапию

Системный микоз | Показания к применению | Дозирование 1 | Примечания

Аспергиллёз | 200 мг | 1 раз в сутки | Увеличение дозы до 200 мг | 2 раза в сутки в случае инвазивного или дисseminированного заболевания

Кандидоз | 100-200 мг | 1 раз в сутки | Увеличение дозы до 200 мг | 2 раза в сутки в случае инвазивного или дисseminированного заболевания

Криптококкоз (без признаков менингита) | 200 мг | 1 раз в сутки

Криптококковый менингит | 200 мг | 2 раза в сутки | Поддерживающая терапия (см. раздел «Особенности применения»)

Гистоплазмоз от 200 мг | 1 раз в сутки до 200 мг | 2 раза в сутки

Поддерживающее лечение пациентов со СПИДом | 200 мг | 1 раз в сутки | См. примечание о нарушении абсорбции ниже

Профилактика у пациентов с нейтропенией | 200 мг | 1 раз в сутки | См. примечание о нарушении абсорбции ниже | 1

Продолжительность лечения следует корректировать в зависимости от клинического ответа. Нарушение абсорбции у пациентов со СПИДом и с нейтропенией может привести к низкой концентрации итраконазола в крови и снижению эффективности. В таких случаях рекомендуется мониторинг уровня итраконазола в крови и при необходимости увеличение дозы до 200 мг | 2 раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Применение итраконазола пациентам пожилого возраста не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функции почек ограничены. Биодоступность препарата при пероральном применении может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении данного лекарственного средства таким пациентам и рассмотреть вопрос о корректировке дозы.

Пациенты с нарушениями функции печени

Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функции печени ограничены. Следует соблюдать осторожность при применении данного лекарственного средства таким пациентам (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Признаки и симптомы

В целом побочные реакции, о которых сообщалось при передозировке, имели схожий профиль с побочными реакциями, возникавшими при приёме итраконазола (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение

При передозировке следует принять поддерживающие меры. Итраконазол нельзя вывести путём гемодиализа. Специфического антидота нет. Рекомендуется обратиться к врачу для получения рекомендаций по лечению передозировки.

Краткое описание профиля безопасности

Известно, что наиболее частыми побочными реакциями при применении капсул итраконазола, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и в спонтанных сообщениях, были головная боль, боль в животе и тошнота. Наиболее серьёзными побочными реакциями были тяжёлые аллергические реакции, сердечная недостаточность/застойная сердечная недостаточность/отёк лёгких, панкреатит, тяжёлая гепатотоксичность (включая несколько случаев острой печёночной недостаточности с летальным исходом) и тяжёлые реакции со стороны кожи. Частота побочных реакций и другие побочные реакции приведены ниже.

О побочных реакциях, приведённых ниже, сообщалось в ходе открытых и двойных слепых клинических испытаний капсул итраконазола с участием 8499 пациентов, получавших итраконазол для лечения дерматомикозов или онихомикозов, и из спонтанных сообщений. Внутри каждого класса частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьёзности. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (˂ 1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто – синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит. Со стороны крови и лимфатической системы: редко – лейкопения. Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность*; редко – сывороточная болезнь, ангионевротический отёк, анафилактические реакции. Со стороны метаболизма: редко – гипertriglyceridemia. Со стороны нервной системы: часто – головная боль; редко – тремор, парестезия, гипестезия, дисгевзия. Со стороны органов зрения: редко – нарушения зрения (в т. ч. диплопия и помутнение зрения). Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко – временная или стойкая потеря слуха*, шум в ушах. Со стороны сердца: редко – застойная сердечная недостаточность*. Со стороны дыхательной системы: редко – диспноэ. Со стороны пищеварительной системы: часто – боль в животе, тошнота; нечасто – диарея, рвота, запор, диспепсия, метеоризм; редко – панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – нарушения функций печени; редко – тяжёлая гепатотоксичность (в т. ч. несколько случаев тяжёлой острой печёночной недостаточности с летальным исходом)*, гипербилирубинемия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – крапивница, высыпания, зуд; редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, светочувствительность. Со стороны мочевыделительной системы: редко – полакиурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто – нарушения менструального цикла; редко – эректильная дисфункция. Общие расстройства: редко – отёки. Лабораторные исследования: редко – повышение уровня креатинфосфокиназы в крови.

* См. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций

Ниже приведены побочные реакции, ассоциированные с применением итраконазола, о которых сообщалось в ходе клинических исследований итраконазола, раствора для приёма внутрь и раствора для внутривенного применения, за исключением воспаления в месте инъекции, поскольку эта побочная реакция специфична только для раствора для внутривенного введения.

Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции. Со стороны метаболизма: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия. Со стороны психики: спутанность сознания. Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия*, головокружение, сонливость. Со стороны сердца: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия. Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия. Со стороны дыхательной системы: отёк лёгких, дисфония, кашель. Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные расстройства. Со стороны гепатобилиарной системы: печёночная недостаточность*, гепатит, желтуха. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эритематозные высыпания, гипергидроз. Со стороны мышечно-скелетной системы: миалгия, артралгия. Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек, недержание мочи. Общие расстройства и реакции в месте введения: генерализованный отёк, отёк лица, боль в грудной клетке, лихорадка, боль, утомляемость, озноб. Лабораторные исследования: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня печёночных ферментов, отклонения в результатах анализа мочи.

* См. раздел «Особенности применения».

Дети

Безопасность применения капсул итраконазола изучалась с участием 165 педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 17 лет, участвовавших в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования; 9 открытых исследований; 1 исследования с открытой фазой, за которой следовала двойная слепая фаза). Эти пациенты получили не менее 1 дозы капсул итраконазола для лечения грибковых инфекций, были собраны данные по безопасности.

На основе сводных данных по безопасности, полученных в этих клинических исследованиях, побочными реакциями, о которых часто сообщалось у детей, были: головная боль (3,0 %), рвота (3,0 %), боль в животе (2,4 %), диарея (2,4 %), нарушения функции печени (1,2 %), артериальная гипотензия (1,2 %), тошнота (1,2 %) и крапивница (1,2 %). В целом профиль побочных реакций схож с таковым у взрослых, однако частота их возникновения выше у детей.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

По 10 капсул в блистере; по 1 или по 3 блистера в картонной пачке.

По рецепту

ООО «Фарма Старт».

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8. В случае возникновения побочных реакций или вопросов о безопасности и эффективности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.