Спірива респімат 2,5 мкг, раствор для ингаляций

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Спирива® Респимат® (Spiriva® Respimat®)

действующее вещество: тиотропия бромида моногидрат, соответствующий тиотропию; 1 ингаляция содержит тиотропия бромида моногидрата 3,124 мкг, соответствующего 2,5 мкг тиотропия; вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, динатрия эдетат, вода очищенная, кислота хлористоводородная разведённая.

Раствор для ингаляций. Основные физико-химические свойства: картриджи объёмом до 4,5 мл, заполненные жидкостью, зажатые в алюминиевые цилиндры для ингалятора РЕСПИМАТ, с вдавленной защитной прокладкой.

Другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, ингаляционные средства. Антихолинергические средства. Тиотропия бромид. Код АТХ R 03 B B 04.

Механизм действия Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Тиотропий имеет сходное сродство с подтипами рецепторов от М1 до М5. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами бронхиальной гладкой мускулатуры, противодействуя холинергическому (бронхосуживающему) влиянию ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависимым и длился более 24 часов. Поскольку тиотропий является местным бронхоселективным N-четвертичным антихолинергическим средством, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов.

Фармакодинамические эффекты

Диссоциация тиотропия бромида, особенно с М3-рецепторов, очень медленная. При этом период полувыведения значительно длиннее, чем у ипратропия. Диссоциация с М2-рецепторов происходит быстрее, чем с М3, что в функциональных исследованиях in vitro выявило большую селективность (кинетически контролируемую) к подтипу рецептора М3, чем М2. Было установлено, что высокая активность, очень медленная диссоциация с рецепторов и местное селективное действие при ингаляционном введении клинически коррелировали со значительной и длительной бронходилатацией у пациентов с ХОБЛ и астмой.

Клиническая эффективность и безопасность для пациентов с ХОБЛ

Программа клинической разработки фазы III включала два однолетних, два 12-недельных и два 4-недельных рандомизированных двойных слепых исследования с участием 2901 пациента с ХОБЛ (1038 пациентов получали по 5 мкг тиотропия). Однолетняя программа включала два плацебо-контролируемых испытания. Два 12-недельных испытания предусматривали контроль как активным препаратом (ипратропий), так и плацебо. Все шесть исследований предусматривали измерение легочной функции. Кроме того, два однолетних исследования включали определение частоты одышки, оценку качества жизни, связанного со здоровьем, и оценку влияния на частоту обострений.

Плацебо-контролируемые исследования. Легочная функция

Тиотропия раствор для ингаляции, который вводили 1 раз в сутки, обеспечил существенное улучшение легочной функции (объем форсированного выдоха за одну секунду и форсированная жизненная емкость легких) в течение 30 минут после первой дозы по сравнению с плацебо (среднее улучшение ОФВ1 через 30 минут: 0,113 литра; 95 % доверительный интервал (ДИ): от 0,102 до 0,125 литра, p< 0,0001). Улучшение легочной функции сохранялось в течение 24 часов в стабильном состоянии по сравнению с плацебо (среднее улучшение ОФВ1: 0,122 литра; 95 % ДИ: от 0,106 до 0,138 литра, p< 0,0001). Фармакодинамически стабильное состояние было достигнуто через одну неделю. Препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ существенно улучшил показатель утренней и вечерней максимальной объемной скорости выдоха в соответствии с ежедневными измерениями пациентом по сравнению с плацебо (среднее улучшение максимальной объемной скорости выдоха: среднее улучшение утром на 22 л/мин; 95 % ДИ: от 18 до 55 л/мин, p< 0,0001; вечером на 26 л/мин; 95 % ДИ: от 23 до 30 л/мин, p< 0,0001). Применение препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к снижению частоты применения бронходилататоров для неотложной помощи по сравнению с плацебо (среднее снижение частоты применения препаратов для неотложной помощи на 0,66 случая в сутки, 95 % ДИ: от 0,51 до 0,81 случая в сутки, p< 0,0001). Бронходилатирующие эффекты препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ сохранялись в течение всего однолетнего периода применения без признаков непереносимости.

Одышка, качество жизни, связанное со здоровьем, обострения ХОБЛ в долгосрочных 1-летних исследованиях

Одышка. Препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ существенно снизил частоту возникновения одышки (по оценке на основе индекса транзиторной одышки) по сравнению с плацебо (среднее улучшение на 1,05 балла; 95 % ДИ: от 0,73 до 1,38 балла, p< 0,0001). Улучшение продолжалось в течение всего периода лечения.

Качество жизни, связанное со здоровьем. Улучшение средней общей оценки пациентами качества жизни (измеренной на основе анкеты Госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции) при приеме препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ по сравнению с плацебо по результатам двух однолетних исследований на 3,5 балла (95 % ДИ: от 2,1 до 4,9, p< 0,0001). Снижение на 4 балла считается клинически значимым.

Обострения ХОБЛ

Результаты трех однолетних рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний лечения препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ продемонстрировали существенное снижение риска обострения ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострение ХОБЛ определяли как комплекс не менее двух явлений/симптомов со стороны органов дыхания продолжительностью три дня или более, для которых требовалось изменение лечения (назначение антибиотиков и/или системных кортикостероидов и/или существенное изменение назначенных лекарственных средств для лечения органов дыхания). Лечение препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к снижению риска госпитализации из-за обострения ХОБЛ (значительное снижение риска в крупномасштабном исследовании с участием пациентов с обострением). Результаты совокупного анализа результатов двух испытаний фазы III и отдельного анализа дополнительного исследования с участием пациентов с обострением представлены в таблице 1. Все лекарственные средства для органов дыхания, за исключением антихолинергических средств и β-агонистов длительного действия, допускались как сопутствующая терапия, то есть β-агонисты короткого действия, ингаляционные кортикостероиды и ксантины. В исследовании влияния на обострения у пациентов с обострением также допускался прием β-агонистов длительного действия.

Таблица 1

Статистический анализ случаев обострения ХОБЛ и случаев госпитализации из-за обострения ХОБЛ у пациентов с ХОБЛ от умеренной до очень тяжелой степени

Исследование (N Спирива, N плацебо) Конечная точка Спирива Респимат Плацебо % снижения риска (95 % ДИ) a p-значение

1-летние исследования фазы III, совокупный анализ d (670, 653) Количество дней до первого обострения ХОБЛ 160 a 86 a 29 (от 16 до 40) b < 0,0001 b Средняя частота случаев обострения за один пациенто-год 0,78 c 1,00 c 22 (от 8 до 33) c 0,002 c Время до первой госпитализации из-за обострения ХОБЛ 25 (от -16 до 51) b 0,20 b Средняя частота случаев госпитализации из-за обострения за один пациенто-год 0,09 c 0,11 c 20 (от -4 до 38) c 0,096 c

1-летнее исследование фазы IIIb с участием пациентов с обострением (1939, 1953) Количество дней до первого обострения ХОБЛ 169 a 119 a 31 (от 23 до 37) b < 0,0001 b Средняя частота случаев обострения за один пациенто-год 0,69 c 0,87 c 21 (от 13 до 28) c < 0,0001 c Время до первой госпитализации из-за обострения ХОБЛ 27 (от 10 до 41) b 0,003 b Средняя частота случаев госпитализации из-за обострения за один пациенто-год 0,12 c 0,15 c 19 (от 7 до 30) c 0,004 c

a Время до первого события: количество дней лечения до того момента, как у 25 % пациентов возникнет не менее одного обострения ХОБЛ/случая госпитализации из-за обострения ХОБЛ. В исследовании A у 25 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось обострение до дня 112, тогда как у 25 % пациентов, получавших препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ, отмечалось обострение до дня 173 (p=0,09); в исследовании B у 25 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось обострение до дня 74, тогда как у 25 % пациентов, получавших препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ, отмечалось обострение до дня 149 (p< 0,0001). b Соотношение рисков оценивали на основе модели пропорциональных рисков Кокса. Процентное соотношение снижения риска составляет 100 (1 ─ соотношение рисков). c Пуассоновская регрессия. Снижение риска составляет 100 (1 ─ относительный риск). d Объединение результатов было указано при разработке дизайна исследований. Конечные точки оценки обострения значительно улучшились в отдельных анализах результатов двух однолетних исследований.

Активно контролируемое долгосрочное исследование тиотропия

Долгосрочное крупномасштабное рандомизированное двойное слепое активно контролируемое исследование с периодом наблюдения до 3 лет было проведено для сравнения эффективности и безопасности применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА с ингаляционным устройством ХЕНДИХЕЙЛЕР (СПИРИВА) (5 711 пациентов получали препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ; 5 694 пациентов получали препарат СПИРИВА). Основными конечными точками были время до первого обострения ХОБЛ, время до наступления смерти по любой причине и в подисследовании (906 пациентов) – минимальный ОФВ1 (до введения дозы). Время до первого обострения ХОБЛ в ходе исследования было численно сходным при применении препаратов СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА (коэффициент риска (СПИРИВА РЕСПИМАТ/СПИРИВА) 0,98 с 95 % ДИ от 0,93 до 1,03). Среднее время до первого обострения ХОБЛ составило 756 дней при применении препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ и 719 дней при применении препарата СПИРИВА. Бронхолитический эффект препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ сохранялся в течение 120 недель и был сходным с эффектом препарата СПИРИВА. Средняя разница в минимальном ОФВ1 в группе применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ и группе применения препарата СПИРИВА составила -0,010 л (95 % ДИ -0,038 до 0,018 л). В постмаркетинговом сравнительном исследовании TIOSPIR препаратов СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА с устройством ХЕНДИХЕЙЛЕР продемонстрированы сходные показатели летальности по всем причинам, включая контроль жизненно важных состояний, в исследуемых группах препаратов (соотношение рисков (СПИРИВА с устройством ХЕНДИХЕЙЛЕР/СПИРИВА РЕСПИМАТ): 0,96, 95 % ДИ 0,84-1,09). Экспозиция лечения составила соответственно 13 135 и 13 050 пациенто-лет. В плацебо-контролируемых исследованиях с отслеживанием жизненных показателей до конца запланированного периода лечения в группе препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ зарегистрировано увеличение показателя смертности по любой причине по сравнению с группой плацебо (соотношение показателей (95 % доверительный интервал) 1,33 (0,93, 1,92) с продолжительностью лечения препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ 2574 пациенто-лет; повышение уровня смертности наблюдалось у пациентов с известными нарушениями сердечного ритма. В группе препарата СПИРИВА наблюдалось снижение риска смерти на 13 % (соотношение рисков, включая контроль жизненных показателей (тиотропий/плацебо), = 0,87; 95 % ДИ от 0,76 до 0,99). Экспозиция лечения препаратом СПИРИВА составила 10 927 пациенто-лет. Повышение риска смерти не наблюдалось в подгруппе пациентов с известными нарушениями сердечного ритма в плацебо-контролируемом исследовании препарата СПИРИВА, а также в исследовании TIOSPIR сравнения препаратов СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА.

Клиническая эффективность и безопасность для пациентов с астмой

Клиническая программа фазы III для взрослых пациентов с персистирующей астмой включала два 1-летних рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования с участием 907 пациентов с астмой (453 пациентов, получавших препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ), которым применяли комбинированное лечение ингаляционным кортикостероидом (ИКС) (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и β-агонистами длительного действия. Исследования включали измерение легочной функции и оценку тяжелых обострений как первичные конечные точки.

Исследование PrimoTinA с участием пациентов с астмой

В двух однолетних исследованиях у пациентов, у которых сохранялись симптомы астмы на фоне поддерживающего лечения, включавшего по крайней мере ИКС (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) в комбинации с β-агонистами длительного действия, препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ демонстрировал клинически значимое улучшение легочной функции по сравнению с плацебо при применении в комбинации с основным лечением. На 24 неделе среднее улучшение показателей пикового и минимального ОФВ1 составило 0,110 литра (95 % ДИ: от 0,063 до 0,158 литра, p< 0,0001) и 0,093 литра (95 % ДИ: от 0,050 до 0,137 литра, p< 0,0001) соответственно. Улучшение функции легких по сравнению с плацебо сохранялось в течение 24 часов. В исследованиях PrimoTinA у больных астмой лечение пациентов (N=453) комбинацией ИКС с β-агонистами длительного действия и тиотропием снизило риск развития тяжелых обострений астмы на 21 % по сравнению с лечением пациентов (N=454) комбинацией ИКС с β-агонистами длительного действия и плацебо. Снижение риска с точки зрения средней частоты тяжелых обострений астмы за один пациенто-год составило 20 %. Эти результаты подтверждались снижением риска ухудшения астмы на 31 % и снижением риска на 24 % с точки зрения средней частоты ухудшения астмы за один пациенто-год (см. таблицу 2).

Таблица 2

Обострения у пациентов, у которых сохранялись симптомы астмы на фоне применения ИКС (≥800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) в комбинации с β-агонистами длительного действия (исследование PrimoTinA с участием больных астмой)

Исследование Конечная точка СПИРИВА РЕСПИМАТ в комбинации с как минимум ИКС a /β-агонистом длительного действия (N=453) Плацебо в комбинации с как минимум ИКС a /β-агонистом длительного действия (N=454) % снижения риска (95 % ДИ) p-значение

Два однолетних исследования фазы III, совокупный анализ Количество дней до первого серьезного обострения астмы 282 c 226 c 21 b (0, 38) 0,0343 Средняя количество случаев тяжелых обострений астмы за один пациенто-год 0,530 0,663 20 d (0, 36) 0,0458 Количество дней до первого ухудшения астмы 315 c 181 c 31 b (18, 42) <0,0001 Среднее количество случаев ухудшения астмы за один пациенто-год 2,145 2,835 24 d (9, 37) 0,0031

a ≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалент. b Соотношение рисков, доверительный интервал и p-значение, полученные на основе модели пропорциональных рисков Кокса, при учете только эффективного лечения. Процентное соотношение снижения риска составляет 100 (1 ─ соотношение рисков). c Время до первого события: количество дней лечения до того момента, как у 25 %/50 % пациентов возникло по крайней мере одно серьезное обострение астмы/ухудшение астмы. d Относительный риск был установлен на основе пуассоновской регрессии с использованием логарифмической экспозиции (в годах) в качестве поправки. Процентное снижение риска составляет 100 (1 ─ относительный риск).

Пациенты детского возраста с ХОБЛ

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ во всех подгруппах пациентов детского возраста с ХОБЛ (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении пациентам детского возраста).

Астма

Все исследования фазы III для пациентов детского возраста с персистирующей астмой (1 ─ 17 лет) являли собой рандомизированные двойные слепые и плацебо-контролируемые испытания. Все пациенты получали основное лечение, которое включало ИКС (ингаляционные кортикостероиды).

Тяжелая астма

Подростки 12 ─ 17 лет

В 12-недельное исследование PensieTinA-asthma было зачислено 392 пациентов (130 получали лечение препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы астмы на фоне получения высокой дозы ИКС (ингаляционные кортикостероиды) с одним препаратом базисной терапии или средней дозы ИКС с двумя препаратами базисной терапии. Для пациентов в возрасте 12 ─ 17 лет высокая доза ИКС составляла > 800 ─ 1600 мкг будесонида/сутки или эквивалент, а средняя доза ИКС (ингаляционные кортикостероиды) — 400 ─ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалент. Кроме того, пациенты в возрасте 12 ─ 14 лет могли получать дозу ИКС > 400 мкг будесонида/сутки или эквивалент и не менее одного препарата базисной терапии или ≥ 200 мкг будесонида/сутки или эквивалент и не менее двух препаратов базисной терапии. В этом исследовании при применении препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ в качестве вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо, однако различия в пиковом и остаточном значениях ОФВ1 (объема воздуха при форсированном выдохе за 1 секунду) не были статистически значимыми. На 12 неделе среднее улучшение в пиковом и остаточном значениях ОФВ1 составило 0,090 л (95 % ДИ: от -0,019 до 0,198 л, p=0,1039) и 0,054 л (95 % ДИ: от -0,061 до 0,168 л, p=0,3605) соответственно. На 12 неделе препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ значительно улучшил утреннюю и вечернюю максимальную скорость выдоха (МСВ) (утренняя 17,4 л/мин; 95 % ДИ: от 5,1 до 29,6 л/мин; вечерняя 17,6 л/мин; 95 % ДИ: от 5,9 до 29,6 л/мин).

Дети (6 ─ 11 лет)

В 12-недельное исследование VivaTinA-asthma было зачислено 400 пациентов (130 получали лечение препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы астмы на фоне получения высокой дозы ИКС с одним препаратом базисной терапии или средней дозы ИКС с двумя препаратами базисной терапии. Высокая доза ИКС составляла > 400 мкг будесонида/сутки или эквивалент, а средняя доза ИКС ˗ 200 ─ 400 мкг будесонида/сутки или эквивалент. В этом исследовании при применении препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ в качестве вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо. На 12 неделе среднее улучшение пикового и остаточного значений ОФВ1 составило 0,139 л (95 % ДИ: от 0,075 до 0,203 л, p< 0,0001) и 0,087 л (95 % ДИ: от 0,019 до 0,154 л, p=0,0117) соответственно.

Умеренная астма

Подростки (12 ─ 17 лет)

В 1-летнем исследовании RubaTinA-asthma у 397 пациентов (134 получали лечение препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы астмы на фоне получения средней дозы ИКС (200 ─ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалент у пациентов в возрасте 12 ─ 14 лет или 400 ─ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалент у пациентов в возрасте 15 ─ 17 лет), при применении препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ в качестве вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо.

Дети (6 ─ 11 лет)

В 1-летнем исследовании CanoTinA-asthma у 401 пациента (135 получали лечение препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне получения средней дозы ИКС (200 ─ 400 мкг будесонида/сутки или эквивалент), при применении препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ в качестве вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо.

Дети (1 ─ 5 лет)

Одно 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы II/III (NinoTinA-asthma) было проведено с участием 101 ребенка (31 получал лечение препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ) с астмой, получавших основное лечение, включавшее ИКС. У 98 пациентов для применения исследуемого препарата использовали портативный клапанный спейсер Aerochamber Plus Flow-Vu® с медицинской маской. Первичной целью исследования была оценка безопасности, а оценка эффективности носила поисковый характер. Количество и процент пациентов, сообщивших о побочных явлениях, независимо от связи с препаратом, приведены в таблице 3. В группе препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ количество побочных явлений астмы было ниже, чем при применении плацебо. Поисковая оценка эффективности не выявила различий между препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ и плацебо.

Таблица 3

Количество пациентов с побочными явлениями, зарегистрированными у ≥ 5 пациентов в исследовании NinoTinA-asthma (дети в возрасте от 1 до 5 лет)

Показатель Плацебо, N (%) СПИРИВА РЕСПИМАТ, N (%)

Количество пациентов 34 (100,0) 31 (100,0) Пациентов с любым НЯ 25 (73,5) 18 (58,1) Назофарингит 5 (14,7) 2 (6,5) Инфекция верхних дыхательных путей 1 (2,9) 5 (16,1) Бронхиальная астма* 10 (29,4) 2 (6,5) Гипертермия 6 (17,6) 3 (9,7)

*Термины низкого уровня по MedDRA в контексте предпочтительного термина «бронхиальная астма»: «усугубление бронхиальной астмы» или «обострение бронхиальной астмы»

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ в подпопуляции педиатрических пациентов в возрасте до 1 года (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении пациентам детского возраста).

Тиотропия бромид является нехиральным четвертичным аммониевым соединением, умеренно растворимым в воде. Тиотропия бромид доступен в виде раствора для ингаляций, применяемого с помощью ингалятора РЕСПИМАТ. Приблизительно 40 % ингалируемой дозы накапливается в легких, а остальная доза оседает в желудочно-кишечном тракте. Некоторые фармакокинетические данные, описанные ниже, были получены при применении более высоких доз, чем рекомендовано для терапии. Абсорбция. Данные о выведении с мочой после ингаляции раствора здоровым добровольцам позволяют предположить, что приблизительно 33 % ингалируемой дозы поступает в системный кровоток. Не ожидается влияния пищи на абсорбцию этого четвертичного аммониевого соединения. Абсолютная биодоступность раствора тиотропия для перорального применения составляет 2 ─ 3 %. Максимальная концентрация тиотропия в плазме наблюдалась через 5 ─ 7 минут после ингаляции. В стабильном состоянии максимальный уровень тиотропия в плазме у пациентов с ХОБЛ составлял 10,5 пг/мл и быстро снижался многостадийным образом. Стабильная концентрация в плазме составляла 1,60 пг/мл. Стабильная максимальная концентрация тиотропия в плазме 5,15 пг/мл устанавливалась через 5 минут после ингаляционного введения такой же дозы пациентам с астмой. Системное действие тиотропия после ингаляционного введения последнего с помощью ингалятора РЕСПИМАТ было сходно с системным действием тиотропия после ингаляционного введения с помощью устройства ХЕНДИХЕЙЛЕР. Распределение. Препарат на 72 % связывается с белками плазмы, объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но, учитывая способ применения, предполагается высокая концентрация в легких. Исследования на крысах показали, что тиотропий никаким образом не проникает через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформация. Степень биотрансформации мала. Это видно из выведения с мочой 74 % неизмененной субстанции после внутривенного введения здоровым молодым добровольцам. Эфир тиотропия бромида неферментативно распадается до спирта (N-метилскопина) и кислоты (дитиенилгликолевой кислоты), которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Результаты исследования в условиях in vitro с микросомами печени человека и гепатоцитами человека свидетельствуют о том, что некоторая часть лекарственного средства (< 20 % дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем зависимого от цитохрома P450 (CYP) окисления и последующей конъюгации глутатиона с образованием различных метаболитов в фазе II биотрансформации. Исследования in vitro на микросомах печени показали, что ферментативный путь может ингибироваться ингибиторами CYP 2D6 (и 3A4) хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Таким образом, CYP 2D6 и 3A4 участвуют в метаболическом пути, который отвечает за выведение меньшей части дозы. Тиотропия бромид даже в концентрациях, превышающих терапевтические, не ингибирует CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A в микросомах печени человека. Элиминация. Величина эффективного периода полураспада тиотропия находится в пределах 27 ─ 45 ч после ингаляции у здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ. Величина эффективного периода полураспада тиотропия составляла 34 ч после ингаляции у пациентов с астмой. После внутривенного введения здоровым молодым добровольцам общий клиренс составлял 880 мл/мин. Тиотропий, введенный внутривенно, выводится преимущественно с мочой (74 %). После ингаляции раствором у пациентов с ХОБЛ до установления стабильного состояния выведение с мочой составляет 18,6 % дозы (0,93 мкг), остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. После ингаляции раствором у здоровых добровольцев выведение с мочой составляет 20,1 ─ 29,4 % дозы, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. У пациентов с астмой 11,9 % (0,595 мкг) дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение более 24 ч после применения в стабильном состоянии. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что указывает на выведение в мочу. После длительного применения ингаляции один раз в день у пациентов с ХОБЛ фармакокинетическое стабильное состояние достигалось на 7 день без дальнейшей кумуляции тиотропия. Линейность/нелинейность. Тиотропий демонстрирует линейные фармакокинетические свойства в терапевтическом диапазоне независимо от фармацевтической формы. Пациенты пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, которые в основном выводятся почками, применение тиотропия у пациентов пожилого возраста связано со снижением его почечного клиренса (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ < 65 лет по сравнению с 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ > 65 лет). Это не приводило к соответствующему увеличению величин AUC 0-6, ss или C max,ss . У пациентов с астмой не было определено различий влияния тиотропия в зависимости от возраста пациента. Пациенты с нарушениями функции почек. После введения тиотропия (один раз в день путем ингаляций) у пациентов с ХОБЛ до получения стабильного состояния незначительная почечная недостаточность (клиренс креатинина 50 ─ 80 мл/мин) обусловила определенное повышение показателя AUC 0-6,ss (на 1,8 ─ 30 %) и сходные показатели C max,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ с нарушениями функции почек от умеренных до тяжелых (клиренс креатинина < 50 мл/мин) внутривенное введение разовой дозы тиотропия привело к удвоению общего воздействия (AUC 0-4ч выше на 82 % и C max выше на 52 %) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек, что подтверждалось концентрацией тиотропия в плазме крови после ингаляций лекарственной формы сухой порошок. У пациентов с астмой с слабым нарушением функции почек (клиренс креатинина 50 ─ 80 мл/мин) тиотропий в виде ингаляций не приводил к соответствующему увеличению экспозиции по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациенты с нарушениями функции печени. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий в основном выводится путем почечной элиминации (до 74 % у молодых здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира до фармакологически неактивных продуктов. Пациенты с ХОБЛ японской национальности. При перекрестном сравнении средние максимальные концентрации тиотропия в плазме крови через 10 мин после введения дозы в стабильном состоянии были на 20 ─ 70 % выше у японских пациентов по сравнению с европейцами после ингаляций тиотропия, но признаков повышенной смертности или риска осложнений со стороны сердца у японских пациентов по сравнению с европейцами не было. В отношении других рас или этнических групп имеется недостаточно фармакокинетических данных. Пациенты детского возраста. Бронхиальная астма. Пиковая и общая экспозиция (AUC и почечная экскреция) тиотропия у пациентов с астмой в возрасте 6 ─ 11 лет, 12 ─ 17 лет и ≥18 лет была сопоставимой. Учитывая почечную экскрецию, общая экспозиция тиотропия у пациентов в возрасте от 1 до 5 лет была на 52 ─ 60 % ниже, чем в других возрастных группах. После корректировки на площадь поверхности тела данные по общей экспозиции во всех возрастных группах были сопоставимыми. Пациентам в возрасте от 1 до 5 лет для применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ использовали портативный клапанный спейсер с медицинской маской. ХОБЛ. В программе ХОБЛ не участвовали пациенты детского возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»). Взаимосвязь фармакокинетика/фармакодинамика. Нет прямой взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамикой. Клинические характеристики.

ХОБЛ Препарат Спирива Респимат назначают для поддерживающей бронходилатирующей терапии для облегчения симптомов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Астма Препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ назначают для дополнительной поддерживающей бронходилатирующей терапии взрослым и детям в возрасте от 6 лет с тяжелой астмой, которые перенесли одно или более тяжелых обострений астмы в течение предыдущего года (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика».)

Гиперчувствительность к тиотропия бромиду, атропину или его производным, например к ипратропию или окситропию, или к другим компонентам препарата.

Несмотря на то, что специальные исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, тиотропия бромид применялся совместно с другими препаратами, используемыми в лечении ХОБЛ и астмы, включая симпатомиметические бронходилататоры, метилксантины, пероральные и ингаляционные стероиды, антигистаминные препараты, муколитики, модификаторы лейкотриенов, кромоны, антииммуноглобулин Е, без клинических данных о побочных реакциях. Применение агонистов бета-адренорецепторов длительного действия и ингаляционных кортикостероидов не выявило влияния на тиотропий. Сопутствующее применение тиотропия бромида с другими антихолинергическими препаратами не исследовалось и поэтому не рекомендуется.

Тиотропия бромид является бронхолитиком, который назначают один раз в сутки для поддерживающей терапии. Препарат не предназначен для начального лечения острых приступов бронхоспазма, то есть для неотложной помощи. В случае острого приступа необходимо применять быстродействующие бета-2-агонисты. Препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ нельзя применять в качестве монотерапии для лечения астмы. Больные астмой должны продолжать принимать противовоспалительные лекарственные средства, например ингаляционные кортикостероиды, не изменяя дозу после введения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ, даже в случае возможного облегчения симптомов. Могут возникать реакции гиперчувствительности немедленного типа после применения раствора для ингаляций тиотропия бромида. Ввиду его антихолинергической активности тиотропия бромид следует применять с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря. Применение ингаляционных лекарственных средств может вызывать бронхоспазм, вызванный самой ингаляцией. Тиотропий следует с осторожностью применять пациентам с недавно перенесенным инфарктом миокарда (< 6 месяцев), любой нестабильной или опасной для жизни сердечной аритмией или же сердечной аритмией, требовавшей вмешательства или изменения терапии в течение последнего года; госпитализацией из-за сердечной недостаточности (класс NYHA III или IV) в течение последнего года. Эти пациенты были исключены из клинических исследований, поскольку могут испытывать антихолинергическое воздействие препарата. Поскольку концентрация препарата в плазме крови повышается со снижением почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) тиотропия бромид можно применять только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Нет длительного опыта применения препарата пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентов необходимо проинструктировать о недопустимости попадания аэрозоля в глаза, поскольку это может привести к ускорению возникновения или ухудшению закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорта в глазах, временной нечеткости зрения, ощущению появления ореола или цветных пятен перед глазами в сочетании с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы и отека роговицы. При появлении указанных симптомов в любой комбинации следует прекратить применение тиотропия бромида и обратиться за специализированной медицинской помощью. Сухость слизистой оболочки ротовой полости, наблюдаемая при антихолинергической терапии, может быть связана с кариесом зубов в случае длительной терапии. Тиотропия бромид не следует применять чаще одного раза в сутки (см. раздел «Передозировка»). СПИРИВА РЕСПИМАТ не рекомендуется при муковисцидозе. При применении пациентам с муковисцидозом препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ может усилить проявления и симптомы муковисцидоза (например, серьезные нежелательные явления, обострение легочных заболеваний, инфекции дыхательных путей). Вспомогательные вещества Бензалкония хлорид может вызвать бронхолегочную обструкцию и затруднение дыхания. Пациенты с астмой склонны к повышенному риску этих побочных явлений. Препарат содержит 0,0011 мг бензалкония хлорида на каждую ингаляцию. Ингаляция – это доза, доступная пациенту после ее прохождения через мундштук. 2 ингаляции соответствуют одной терапевтической дозе. Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность Существует очень мало данных о применении тиотропия беременными женщинами. Исследования на животных не показали отсутствия прямого или непрямого негативного влияния с точки зрения репродуктивной токсичности при применении препарата в клинически значимых дозах. В качестве предостережения желательно избегать применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ во время беременности. Кормление грудью Неизвестно, выделяется ли тиотропия бромид с грудным молоком. Хотя исследования на грызунах продемонстрировали, что тиотропия бромид выделяется в грудное молоко только в небольших количествах, применение препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ не рекомендуется во время кормления грудью. Тиотропия бромид является соединением длительного действия. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или о продолжении/прекращении терапии препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ следует принимать, учитывая преимущества кормления грудью для ребенка и преимущества терапии препаратом для матери. Фертильность Клинические данные о влиянии тиотропия на фертильность отсутствуют. Доклиническое исследование тиотропия показало отсутствие какого-либо негативного влияния на фертильность.

Исследований о способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Головокружение или затуманивание зрения может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения

Лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. Картридж можно использовать только с ингаляционным устройством РЕСПИМАТ. Два вдоха с помощью ингалятора РЕСПИМАТ содержат одну дозу. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 5 мкг тиотропия в виде двух ингаляций с помощью ингалятора РЕСПИМАТ один раз в сутки в одно и то же время суток. Не следует превышать рекомендуемую дозу. При лечении астмы польза от препарата в полной мере проявляется после нескольких доз лекарственного средства. Взрослым пациентам с тяжелой астмой тиотропий следует применять в дополнение к ингаляционным кортикостероидам (ИКС) (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и не менее чем одного препарата поддерживающей терапии.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста могут применять препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ в рекомендуемых дозах. Пациенты с почечной недостаточностью могут применять препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ в рекомендуемых дозах. Что касается применения пациентам с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин, см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Пациенты с печеночной недостаточностью могут применять препарат в рекомендуемых дозах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Астма

Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 6 до 17 лет составляет 5 мкг тиотропия в виде двух ингаляций с помощью ингалятора РЕСПИМАТ один раз в сутки в одно и то же время суток. Подросткам (12 ─ 17 лет) с тяжелой астмой тиотропий следует применять в дополнение к ингаляционным кортикостероидам (> 800 ─ 1600 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и одного препарата поддерживающей терапии либо в дополнение к ингаляционным кортикостероидам (400 ─ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) с двумя препаратами поддерживающей терапии. Детям (6 ─ 11 лет) с тяжелой астмой тиотропий следует применять в дополнение к ингаляционным кортикостероидам (> 400 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и одного препарата поддерживающей терапии либо в дополнение к ингаляционным кортикостероидам (200 ─ 400 мкг будесонида/сутки или эквивалент) с двумя препаратами поддерживающей терапии.

Безопасность и эффективность препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ для детей в возрасте 6 ─ 17 лет с умеренной астмой не установлены. Безопасность и эффективность препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ для детей в возрасте до 6 лет не установлены. Имеющаяся информация представлена в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», но рекомендации по дозированию не могут быть даны.

ХОБЛ

Опыта применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ детям (в возрасте до 18 лет) не имеется.

Муковисцидоз

Эффективность и безопасность применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ не установлены (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Данное лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. РЕСПИМАТ – это ингалятор, который генерирует спрей для ингаляции. Он предназначен для использования одним пациентом и применения многократных доз, выпускаемых одним картриджем. Пациентам необходимо прочитать инструкцию по пользованию ингалятором РЕСПИМАТ перед началом применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ. Для обеспечения надлежащего применения лекарственного средства врач или другой специалист здравоохранения должен продемонстрировать пациенту, как применять ингалятор.

Инструкции по пользованию ингалятором РЕСПИМАТ и уходу за ним

Дети должны применять препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ с помощью взрослого. Пациенту необходимо использовать ингалятор ОДИН РАЗ В СУТКИ. Каждый раз при применении делать ДВА ВДОХА. Если препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ не применялся более чем 7 дней, освободите одну ингаляцию, направив ингалятор вниз. Если препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ не применялся более чем 21 день, повторите шаги 4 ─ 6 «Подготовка к использованию», пока не появится облачко аэрозоля. Затем повторите шаги 4 ─ 6 еще три раза.

Как ухаживать за ингалятором РЕСПИМАТ

Чистить мундштук, в том числе металлическую часть внутри мундштука, необходимо только влажной салфеткой из ткани или тканью не менее одного раза в неделю. Любое минимальное изменение цвета мундштука не влияет на функционирование ингалятора РЕСПИМАТ. При необходимости протрите снаружи ингалятор РЕСПИМАТ влажной салфеткой из ткани.

Когда следует приобрести новый препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ

Ингалятор с препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ содержит 60 вдохов (30 доз) при применении согласно показаниям (два вдоха один раз в сутки). Индикатор дозы показывает приблизительное количество остатка препарата. Когда индикатор доходит до красной зоны шкалы, это означает, что раствора осталось примерно на 7 дней (14 вдохов). Как только индикатор дозы достиг конца красной шкалы, ингалятор с препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ будет автоматически заблокирован – больше нет доз для освобождения. С этого момента вернуть прозрачное основание будет невозможно. Не позднее чем через три месяца после первого использования ингалятор с препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ необходимо выбросить, даже если не весь раствор был использован.

Подготовка к первому использованию

1. Отсоедините прозрачное основание · Колпачок должен быть закрыт. · Нажмите на предохранитель и одновременно другой рукой вытяните прозрачное основание.

2. Вставьте картридж · Вставьте узкий конец картриджа в ингалятор. · Поставьте картридж на твердую поверхность и тщательно нажмите, пока он не встанет на место (до характерного щелчка).

3. Вставьте прозрачное основание. · Вставьте прозрачное основание обратно на место до характерного щелчка.

4. Поверните · Колпачок должен быть закрыт. · Поверните прозрачное основание по направлению стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (полоборота).

5. Откройте · Откройте колпачок полностью.

6. Нажмите · Направьте ингалятор СПИРИВА РЕСПИМАТ вниз. · Нажмите кнопку для освобождения дозы. · Закройте колпачок. · Повторяйте шаги 4–6, пока не появится облачко аэрозоля. · После появления облачка аэрозоля повторите еще три раза шаги 4–6.

ШАГИ 4-6

Ежедневное применение

ПОВЕРНИТЕ · Колпачок должен быть закрыт. · ПОВЕРНИТЕ прозрачное основание по направлению стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (полоборота).

ОТКРОЙТЕ · ОТКРОЙТЕ колпачок полностью.

НАЖМИТЕ · Сделайте полный медленный выдох. · Плотно охватите губами мундштук, не закрывая вентиляционного отверстия. Направьте ингалятор на заднюю стенку глотки. · Во время выполнения медленного глубокого вдоха через рот НАЖМИТЕ кнопку освобождения дозы и продолжайте медленно вдыхать, пока это будет комфортно. · Задержите дыхание на 10 секунд или насколько это будет комфортно. · Повторите шаги Поверните, Откройте, Нажмите, чтобы получить всего 2 ингаляции. · Закройте колпачок до следующего использования ингалятора.

2 ВДОХА ОДИН РАЗ В ДЕНЬ

Безопасность и эффективность препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ для детей в возрасте до 6 лет не установлены (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»). ХОБЛ Опыта применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ детям (в возрасте до 18 лет) нет.

Высокие дозы препарата могут вызывать антихолинергические признаки и симптомы. Однако не наблюдалось системных антихолинергических побочных эффектов у здоровых добровольцев после однократной ингаляции дозы до 340 мкг тиотропия бромида. Дополнительно никаких существенных побочных эффектов, кроме сухости слизистых оболочек ротовой полости/горла и носовой полости, не наблюдалось после 14 дней применения при дозировании до 40 мкг тиотропия, раствора для ингаляций, у здоровых добровольцев, за исключением явного уменьшения выделения слюны после 7 дней применения.

Стисла информация о безопасности лекарственного средства

Многие из указанных нежелательных эффектов можно отнести к антихолинергическим свойствам тиотропия бромида.

Сводная таблица побочных реакций

Частота развития указанных ниже побочных реакций, наблюдавшихся в группе пациентов, принимавших тиотропия бромид, была рассчитана на основе сводных данных, полученных в результате проведения 7 плацебо-контролируемых клинических исследований с участием больных ХОБЛ (3 282 пациентов) и 12 плацебо-контролируемых клинических исследований с участием взрослых пациентов и пациентов детского возраста, больных астмой (1930 пациентов), с периодами лечения от четырёх недель до одного года. Критерии оценки частоты развития побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1 000 - <1/100); единичные (≥1/10 000 - <1/1 000); редкие (<1/10 000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). Таблица 4

Системно-органный класс / предпочтительный термин по классификации MedDRA | Частота ХОБЛ | Астма Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Обезвоживание | Неизвестно | Неизвестно Нарушения со стороны нервной системы: Головокружение | Нечасто | Нечасто Головная боль | Нечасто | Нечасто Нарушения сна | Единичные | Нечасто Нарушения со стороны органов зрения: Глаукома | Единичные | Неизвестно Повышение внутриглазного давления | Единичные | Неизвестно Нечёткость зрения | Единичные | Неизвестно Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: Фибрилляция предсердий | Единичные | Неизвестно Ощущение сердцебиения | Единичные | Нечасто Наджелудочковая тахикардия | Единичные | Неизвестно Тахикардия | Единичные | Неизвестно Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Кашель | Нечасто | Нечасто Фарингит | Нечасто | Нечасто Дисфония | Нечасто | Нечасто Носовые кровотечения | Единичные | Единичные Бронхоспазм | Единичные | Нечасто Ларингит | Единичные | Неизвестно Синусит | Неизвестно | Неизвестно Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Сухость во рту | Часто | Нечасто Запор | Нечасто | Единичные Орофарингеальный кандидоз | Нечасто | Нечасто Дисфагия | Единичные | Неизвестно Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь | Единичные | Неизвестно Кариес зубов | Единичные | Неизвестно Гингивит | Единичные | Единичные Глоссит | Единичные | Неизвестно Стоматит | Неизвестно | Единичные Непроходимость кишечника, включая паралитическую непроходимость кишечника | Неизвестно | Неизвестно Тошнота | Неизвестно | Неизвестно Нарушения со стороны кожи, подкожных тканей и иммунной системы: Сыпь | Нечасто | Нечасто Зуд | Нечасто | Единичные Ангионевротический отёк | Единичные | Единичные Крапивница | Единичные | Единичные Инфекция кожи / язва кожи | Единичные | Неизвестно Сухость кожи | Единичные | Неизвестно Гиперчувствительность (включая аллергические реакции немедленного типа) | Неизвестно | Единичные Анафилактическая реакция | Неизвестно | Неизвестно Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: Отёк суставов | Неизвестно | Неизвестно Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Задержка мочи | Нечасто | Неизвестно Расстройства мочеиспускания | Нечасто | Неизвестно Инфекция мочевыводящих путей | Единичные | Единичные

Описание отдельных побочных реакций

В ходе контролируемых клинических исследований с участием пациентов с ХОБЛ частыми нежелательными явлениями, ассоциирующимися с антихолинергическим воздействием, были такие, как сухость во рту. Они возникали примерно у 2,9 % пациентов. У больных астмой частота сухости во рту составила 0,83 %. В ходе 7 клинических исследований с участием больных ХОБЛ сухость во рту стала основанием для досрочного выхода из исследования 3 из 3 282 пациентов, получавших тиотропий (0,1 %). В ходе 12 клинических исследований с участием больных астмой ни одного случая досрочного выхода из исследования из-за сухости во рту зафиксировано не было (1930 пациентов).

Серьёзные побочные реакции, ассоциирующиеся с антихолинергическим воздействием, включают глаукому, запор, непроходимость кишечника, включая паралитическую непроходимость кишечника, и задержку мочи.

Пациенты детского возраста

База данных по безопасности включает 560 пациентов детского возраста (296 пациентов в возрасте 1 – 11 лет и 264 пациентов в возрасте 12 – 17 лет), которые приняли участие в 5 плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в которых периоды лечения варьировались от 12 недель до одного года. Частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов детского возраста аналогичны таковым у взрослых.

Другие категории пациентов

Усиление антихолинергического воздействия препарата может развиваться с увеличением возраста пациента.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет. Срок годности после первого применения ─ 3 месяца.

Хранить при температуре не выше 25°С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте!

По 4 мл в картридже (60 ингаляций); по 1 картриджа в комплекте с 1 ингалятором РЕСПИМАТ в картонной коробке.

По рецепту

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ / Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG или Берингер Ингельхайм Эспана, СА / Boehringer Ingelheim Espana, SA.

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия / Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany, или Прат де ла Риба, 50, 08174 Сант-Кугат-дель-Вальес (Барселона), Испания / Prat de la Riba, 50, 08174 Sant Cugat del Valles (Barcelona), Spain.