Спіолто респімат 2,5 мкг/2,5 мкг, раствор для ингаляций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Спиолто® Респимат® (Spiolto® Respimat®)

активные вещества: тиотропий, олодатерол; 1 ингаляция содержит 2,5 мкг тиотропия (в виде бромида моногидрата), 2,5 мкг олодатерола (в виде гидрохлорида); вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, динатрия эдетат дигидрат, вода очищенная, кислота хлористоводородная 1М.

Раствор для ингаляций. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор для ингаляций.

Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Адренергические средства в комбинации с антихолинергическими. Код АТХ R03AL06.

Механизм действия

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ — это комбинированный лекарственный препарат (раствор для ингаляций) с фиксированной дозой, который содержит два активных ингредиента: тиотропий — антагонист мускариновых рецепторов длительного действия и олодатерол — β2-адреномиметик длительного действия (LAMA/LABA), и высвобождается через жидкостный ингалятор СПИОЛТО РЕСПИМАТ. Два активных ингредиента имеют дополнительную бронходилатирующую активность благодаря различному механизму действия. Поскольку считается, что мускариновые рецепторы преобладают в центральных дыхательных путях, а β2-адренорецепторы имеют более высокий уровень экспрессии в периферических дыхательных путях, комбинация тиотропия и олодатерола должна обеспечивать оптимальную бронходилатирующую активность во всех частях легких.

Тиотропий

Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Тиотропий имеет сходное сродство с подтипами рецепторов М1–М5. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами бронхиальной гладкой мускулатуры, противодействуя холинергическому (бронхосуживающему) влиянию ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависимым и длился более 24 часов. Поскольку тиотропий является местным бронхоселективным N-четвертичным антихолинергическим средством, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов.

Олодатерол

Олодатерол имеет высокое сродство и селективность в отношении β2-адренорецепторов человека. Исследования in vitro показали, что агонистическая активность олодатерола по отношению к β2-адренорецепторам в 241 раз превышает активность по отношению к β1-адренорецепторам и в 2299 раз превышает активность по отношению к β3-адренорецепторам. Олодатерол оказывает свое фармакологическое действие путем связывания и активации β2-адренорецепторов после местного введения ингаляционным путем. Активация β2-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, участвующего в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки дыхательных путей. Олодатерол в соответствии с доклиническим профилем является селективным агонистом β2-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта в течение не менее 24 часов.

β-адренорецепторы делятся на 3 подтипа: β1-адренорецепторы, которые локализованы преимущественно на гладких мышцах сердца, β2-адренорецепторы — на гладких мышцах дыхательных путей, и β3-адренорецепторы, содержащиеся в жировой ткани. β2-агонисты вызывают бронходилатацию. Несмотря на то, что β2-адренорецептор является преобладающим адренергическим рецептором в гладких мышцах дыхательных путей, он присутствует также на поверхности многих других клеток, в том числе в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция β2-рецепторов в сердце неизвестна, но их присутствие указывает на возможность влияния на сердце даже высокоселективных β2-адреномиметиков.

Влияние на электрофизиологию сердца

Тиотропий

Во время специализированного исследования QT с участием 53 здоровых добровольцев тиотропий в дозах 18 мкг и 54 мкг в виде порошка для ингаляций (то есть в три раза выше терапевтической дозы) в течение 12 дней не вызывал значительного удлинения интервала QT на ЭКГ.

Олодатерол

Влияние олодатерола на интервал QT/QTc на ЭКГ оценивалось у 24 здоровых добровольцев обоих полов в ходе двойного слепого рандомизированного плацебо- и активно (моксифлоксацин) контролируемого исследования. Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 минут – 2 часа к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала QT (по сравнению с исходным значением), который при повышении дозы в среднем возрастал с 1,6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6,5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг), причем верхняя граница двусторонних 90 % доверительных интервалов была меньше 10 мс для всех дозировок для индивидуально скорректированного QT (QTcI). Влияние олодатерола в дозах 5 мкг и 10 мкг на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и сердечный ритм оценивалось с помощью непрерывной 24-часовой записи ЭКГ (Холтеровское мониторирование) в подгруппе из 772 пациентов в ходе 48-недельных плацебо-контролируемых испытаний фазы III. Не было выявлено тенденций к изменению частоты сердечного ритма или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от величины дозы препарата или от времени. Изменения экстрасистол от исходного уровня до конца лечения не указывают на достоверную разницу между олодатеролом 5мкг, 10мкг и плацебо.

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ

В двух 52-недельных рандомизированных двойных слепых исследованиях препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ участвовали 5162 пациентов с ХОБЛ. В обобщенном анализе количество пациентов с изменениями интервала QTcF с скорректированным исходным уровнем (коррекция по формуле Fridericia), составляющим > 30 мсек через 40 минут после приема дозы на 85, 169 и 365 день, колебалось в пределах 3,1 %, 4,7 % и 3,6 % в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с 4,1 %, 4,4 % и 3,6 % в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг, и 3,4 %, 2,3 % и 4,6 % в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

• два повторных 52-недельных исследования в параллельных группах для сравнения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг (1029 пациентов получали препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ) [исследования 1 и 2];
• одно 6-недельное перекрестное исследование для сравнения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (139 пациентов получали препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ) [исследование 3].

В ходе этих исследований препараты сравнения, тиотропий в дозе 5 мкг, олодатерол в дозе 5 мкг и плацебо, применялись через ингалятор РЕСПИМАТ.

Характеристика пациентов

Большинство из 5162 пациентов, участвовавших по всему миру в 52-недельных испытаниях [исследования 1 и 2], составляли мужчины (73 %), представители европеоидной (71 %) или монголоидной расы (25 %), их средний возраст составлял 64 лет. Средний ОФВ1 после бронходилататора составлял 1,37 л (GOLD 2 [50 %], GOLD 3 [39 %], GOLD 4 [11 %]). Средняя чувствительность β2-агонистов составляла 16,6 % от исходного уровня (0,171 л). Препараты для лечения легких, разрешенные как сопутствующая терапия, включали ингаляционные стероиды [47 %] и ксантины [10 %].

6-недельные испытания [исследование 3] проводились в Европе и Северной Америке. Большинство из 219 участников исследования составляли мужчины (59 %), представители европеоидной расы (99 %), их средний возраст составлял 61,1 года. Средний ОФВ1 после бронходилататора составлял 1,55 л (GOLD 2 [64 %], GOLD 3 [34 %], GOLD 4 [2 %]). Средняя чувствительность β2-агонистов составляла 15,9 % от исходного уровня (0,193 л). Препараты для лечения легких, разрешенные как сопутствующая терапия, включали ингаляционные стероиды [41 %] и ксантины [4 %].

Влияние на функцию легких

Во время 52-недельных испытаний препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, который применяли 1 раз в сутки, утром, обеспечивал четкое улучшение показателей функции легких через 5 минут после приема первой дозы по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг (среднее улучшение показателя ОФВ1: 0,137 л в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с 0,058 л в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг [p < 0,0001] и 0,125 л в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг [p = 0,16]). В обоих исследованиях значительное улучшение наблюдалось по показателям AUC0-3h ОФВ1 и минимального ОФВ1 (минимальный объем форсированного выдоха за первую секунду) через 24 недели (первичные критерии оценки эффективности для легочной функции) в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг и группой приема олодатерола в дозе 5 мкг (таблица 1).

Таблица 1

Разница между показателями AUC0-3h ОФВ1 и минимального ОФВ1 в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг и группой приема олодатерола в дозе 5 мкг через 24 недели (Исследования 1 и 2)

Препарат сравнения | Показатели AUC0-3h ОФВ1 (Исследование 1, n / среднее значение; Исследование 1, n / среднее значение) | Показатели минимального ОФВ1 (Исследование 2, n / среднее значение; Исследование 2, n / среднее значение) СПИОЛТО РЕСПИМАТ | 522 – 502 – 521 – 497 – Тиотропий | 5 мкг 526 0,117 л 500 0,103 л 520 0,071 л 498 0,050 л Олодатерол | 5 мкг 525 0,123 л 507 0,132 л 519 0,082 л 503 0,088 л

Исходный уровень ОФВ1 до лечения: исследование 1 – 1,16 л; исследование 2 – 1,15 л. p ≤ 0,0001 для всех сравнений. n – количество пациентов.

У пациентов с большей степенью обратимости на исходном уровне в целом наблюдалась лучшая бронходилатирующая реакция на препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, чем у пациентов с меньшей степенью обратимости на исходном уровне. Повышенное бронходилатирующее влияние препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг сохранялось на протяжении всего 52-недельного периода лечения. Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ также улучшал ПОШ (пиковую объемную скорость выдоха) утром и вечером, что определялось по ежедневным записям пациентов, по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг.

Во время 6-недельного исследования препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ обусловил значительно большую реакцию ОФВ1 по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (p < 0,0001) на протяжении полного 24-часового интервала введения (таблица 2).

Таблица 2

Средняя разница ОФВ1 (л) за 3 часа, 12 часов и 24 часа и разница минимального ОФВ1 (л) для препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с тиотропием 5 мкг, олодатеролом 5 мкг и плацебо через 6 недель (исследование 3)

Препарат сравнения | n | 3 ч среднее значение | n | 12 ч среднее значение | 24 ч среднее значение | 1 Минимальное значение СПИОЛТО РЕСПИМАТ | 138 | 138 | | | | Тиотропий | 5 мкг | 137 | 0,109 | 135 | 0,119 | 0,110 | 0,079 Олодатерол | 5 мкг | 138 | 0,109 | 136 | 0,126 | 0,115 | 0,092 Плацебо | 135 | 0,325 | 132 | 0,319 | 0,280 | 0,207 | |

Исходный уровень ОФВ1 до лечения – 1,30 л. 1 Первичная конечная точка. p ≤ 0,0001 для всех сравнений. n = количество пациентов.

Одышка

Через 24 недели (исследования 1 и 2) средний балл по динамическому индексу одышки (ДИО) в группе препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ составил 1,98 единицы со значительным улучшением по сравнению с группой приема тиотропия 5 мкг (средняя разница 0,36, p = 0,008) и с группой приема олодатерола 5 мкг (средняя разница 0,42, p = 0,002). Применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ у большего количества пациентов дало клинически значимое улучшение показателя ДИО «минимальная клинически важная разница (МКВР)», определенное как значение по меньшей мере 1 единицы, по сравнению с группой приема тиотропия 5 мкг (54,9 % против 50,6 %, p = 0,0546) и с группой приема олодатерола 5 мкг (54,9 % против 48,2 %, p = 0,0026).

Применение препарата неотложной помощи

Пациенты, принимавшие препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, реже использовали в дневное и ночное время препарат неотложной помощи (сальбутамол) по сравнению с пациентами, принимавшими тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг (среднее количество случаев применения дневного препарата неотложной помощи в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ составило 0,76 случая в сутки по сравнению с 0,97 случая в сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 0,87 случая в сутки в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг, p < 0,0001; среднее количество случаев применения в ночное время препарата неотложной помощи в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ составило 1,24 случая в сутки по сравнению с 1,69 случая в сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 1,52 случая в сутки в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг, p < 0,0001) (исследования 1 и 2).

Глобальная оценка пациентами

Пациенты, принимавшие препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, отмечали большее улучшение респираторного статуса по сравнению с пациентами, принимавшими тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг, что измерялось по шкале Глобальной оценки пациентом (исследования 1 и 2).

Обострения

Тиотропий в дозе 5 мкг ранее демонстрировал клинически значимое снижение риска развития обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострения ХОБЛ включены как дополнительная конечная точка при проведении 52-недельных основных исследований (исследования 1 и 2). В базе сводных данных доля пациентов, у которых наблюдался минимум один случай обострения ХОБЛ средней/тяжелой степени, составила 27,7 % в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ и 28,8 % в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг (p = 0,39). Эти исследования не были специально разработаны для оценки влияния методики лечения на течение обострения ХОБЛ.

В ходе однолетнего рандомизированного двойного слепого клинического испытания с активным контролем в параллельных группах (исследование 9) сравнивали влияние препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ и тиотропия 5 мкг на обострения ХОБЛ. В качестве сопутствующего лечения были разрешены все респираторные препараты, например бета-агонисты короткого действия, ингаляционные кортикостероиды и ксантины, кроме антихолинергиков, бета-агонистов длительного действия и их комбинаций. Первичной конечной точкой была годовая частота обострений ХОБЛ средней и тяжелой степени (3939 пациентов получали препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ и 3941 пациент получал тиотропий 5 мкг). Большинство пациентов составляли мужчины (71,4 %) европеоидной расы (79,3 %). Средний возраст составлял 66,4 года, средний ОФВ1 после бронходилатации – 1,187 л (СО 0,381), и 29,4 % пациентов имели в анамнезе клинически важные сердечно-сосудистые заболевания. Обострения ХОБЛ средней и тяжелой степени определялись как «комплекс явлений/симптомов со стороны нижних дыхательных путей (повышение частоты или возникновение), связанных с основным ХОБЛ, продолжительностью три дня или более, требующих назначения антибиотиков и/или системных стероидов, и/или госпитализации». Лечение препаратом СПИОЛТО РЕСПИМАТ обусловило снижение годовой частоты обострений ХОБЛ средней и тяжелой степени на 7 % по сравнению с тиотропием 5 мкг (отношение рисков (ОР) 0,93, 99 % доверительный интервал (ДИ), 0,85–1,02, р – 0,0498). Исследование не достигало p < 0,01 – предварительно определенного уровня достоверности.

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ способствовал улучшению качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, по шкале респираторного опросника больницы святого Георгия (РОБСГ). Через 24 недель (исследования 1 и 2) наблюдалось статистически значимое улучшение среднего суммарного балла по РОБСГ в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг и в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг (таблица 3); улучшение наблюдалось по всем показателям РОБСГ. У большего количества пациентов, принимавших препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, наблюдалось клинически значимое улучшение суммарного балла по РОБСГ (МКВР (минимальная клинически важная разница), определенная как снижение минимум на 4 пункты от исходного уровня) по сравнению с пациентами, принимавшими тиотропий в дозе 5 мкг (57,5 % по сравнению с 48,7 %, p = 0,0001) и олодатерол в дозе 5 мкг (57,5 % по сравнению с 44,8 %, p < 0,0001).

Таблица 3

Суммарный балл по РОБСГ через 24 недель лечения (исследования 1 и 2)

n | Лечение | Среднее значение (изменение от исходного уровня) | Разница относительно препарата Спиолто Респимат, среднее (p-значение) Суммарный балл, исходный уровень | 43,5 | СПИОЛТО РЕСПИМАТ | 979 | 36,7 (-6,8) | 5 мкг | Тиотропий | 954 | 37,9 (-5,6) | -1,23 (p = 0, 025) | 5 мкг | Олодатерол | 954 | 38,4 (-5,1) | -1, 69 (p = 0, 002)

n – количество пациентов.

В двух дополнительных 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях (исследования 7 и 8) суммарный балл по РОБСГ через 12 недель также был включен как первичная конечная точка для оценки качества жизни, обусловленного состоянием здоровья. В 12-недельных исследованиях препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ продемонстрировал улучшение по сравнению с плацебо на 12-й неделе по среднему общему показателю РОБСГ (первичная конечная точка) -4,9 (95 % ДИ: -6,9, -2,9; p < 0,0001) и -4,6 (95 % ДИ: -6,5, -2,6; p < 0,0001). В объединенном вспомогательном анализе 12-недельных исследований доля пациентов с клинически значимым снижением общего балла по РОБСГ (определенным как снижение не менее чем на 4 единицы от исходного уровня) на 12-й неделе была больше в группе препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ (52 % [206/393]) по сравнению с группой тиотропия 5 мкг (41 % [159/384]; отношение шансов: 1,56 (95 % ДИ: 1,17, 2,07), p = 0,0022) и плацебо (32 % [118/370]; отношение шансов: 2,35 (95 % ДИ: 1,75, 3,16), p < 0,0001).

Емкость вдоха, степень затруднения дыхания и физическая выносливость

• два повторных 6-недельных перекрестных исследования, в которых сравнивали препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ с тиотропием 5 мкг, олодатеролом 5 мкг и плацебо во время постоянной циклической работы (450 пациентов получали препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ) [исследования 4 и 5];
• одно 12-недельное параллельное групповое исследование, в котором сравнивали препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ с плацебо во время физических нагрузок на велосипеде (139 пациентов получали препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ) и постоянной скоростной ходьбы (подгруппа пациентов) [исследование 6].

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ значительно улучшил емкость вдоха в состоянии покоя через два часа после приема дозы по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг (0,114 л, p < 0,0001; исследование 4, 0,088 л, p = 0,0005; исследование 5), олодатеролом в дозе 5 мкг (0,119 л, p < 0,0001; исследование 4, 0,080 л, p = 0,0015; исследование 5) и плацебо (0,244 л, p < 0,0001; исследование 4, 0,265 л, p < 0,0001; исследование 5) через 6 недель. Во время исследований 4 и 5 препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ значительно улучшил время выносливости при физических нагрузках на велосипеде по сравнению с плацебо через 6 недель (исследование 4: средний геометрический показатель времени выносливости – 454 секунды при применении препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с 375 секундами при применении плацебо (улучшение на 20,9 %, p < 0,0001); исследование 5: средний геометрический показатель времени выносливости – 466 секунд при применении препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с 411 секундами при применении плацебо (улучшение на 13,4 %, p < 0,0001)). Во время исследования 6 препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ значительно улучшил время выносливости при физических нагрузках на велосипеде по сравнению с плацебо через 12 недель (средний геометрический показатель времени выносливости – 528 секунд при применении препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с 464 секундами при применении плацебо (улучшение на 13,8 %, p = 0,021)).

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ во всех подгруппах детей с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в соответствии с решением об освобождении от обязанности представлять исследования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Общее введение

При применении тиотропия и олодатерола в комбинации в форме для ингаляций фармакокинетические параметры обоих компонентов были аналогичны тем, которые наблюдались при приёме каждого активного компонента отдельно. Тиотропий и олодатерол демонстрируют линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне. После повторных ингаляций препарата 1 раз в сутки равновесное состояние тиотропия достигается на 7-й день. Равновесное состояние олодатерола достигается через 8 дней при ингаляциях 1 раз в сутки, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением разовой дозы в 1,8 раза.

Общая характеристика действующего вещества после введения лекарственного средства

Абсорбция

Тиотропий. При ингаляции здоровыми добровольцами молодого возраста данные о выведении с мочой показывают, что приблизительно 33 % дозы ингаляции через ингалятор РЕСПИМАТ попадает в системный кровоток. Пероральные растворы тиотропия бромида характеризуются абсолютной биодоступностью в пределах 2–3 %. Концентрация тиотропия в плазме крови достигает максимального уровня через 5–7 минут после ингаляции через ингалятор РЕСПИМАТ.

Олодатерол. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30 %, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после применения препарата внутрь в виде раствора была ниже 1 %. Концентрация олодатерола в плазме крови достигает максимального уровня обычно в течение 10–20 минут после ингаляции через ингалятор РЕСПИМАТ.

Распределение

Тиотропий на 72 % связывается с белками плазмы и характеризуется объёмом распределения 32 л/кг. Исследования на крысах продемонстрировали, что тиотропий в значительной степени не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Олодатерол примерно на 60 % связывается с белками плазмы и характеризуется объёмом распределения 1110 л. Олодатерол является субстратом для P-gp, транспортёров накопления OAT1, OAT3 и OCT1. Олодатерол не является субстратом для таких транспортёров накопления: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 и OCT3.

Биотрансформация

Тиотропий. Степень биотрансформации мала. Это подтверждается выведением с мочой 74 % препарата в неизменённом виде после внутривенной дозы. Тиотропий как сложный эфир неферментативно распадается на спирт и кислоту (N-метилскопин, дитиенилгликолевая кислота соответственно), которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Далее, по исследованиям in vitro на микросомах печени и гепатоцитах человека, тиотропий (< 20 % дозы после внутривенного введения) метаболизируется путём зависимого от цитохрома Р450 (CYP) 2D6 и 3A4 окисления и последующей глутатионовой конъюгации до различных метаболитов фазы II.

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путём непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования метоксилированной части молекулы с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β2-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное. Однако этот метаболит не выявляется в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендованной терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP2C8 и (в незначительной степени) CYP3A4, тогда как в образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатглюкозилтрансферазы UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Выведение

Тиотропий. Общий клиренс тиотропия у здоровых добровольцев составляет 880 мл/мин. При внутривенном введении тиотропий в основном выводится в неизменённом виде с мочой (74 %). После ингаляции у пациентов с ХОБЛ в равновесном состоянии выведение с мочой составляет 18,6 % дозы, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активную секрецию в мочу. Эффективный период полувыведения тиотропия после ингаляции у пациентов с ХОБЛ колеблется от 27 до 45 часов.

Олодатерол. Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс – 173 мл/мин. После внутривенного введения меченого [14C] олодатерола 38 % радиоактивной дозы было обнаружено в моче и 53 % в кале. Количество неизменённого олодатерола, обнаруженного в моче после внутривенного введения, составляло 19 %. После перорального введения только 9 % радиоактивной дозы (0,7 % неизменённого олодатерола) было обнаружено в моче, тогда как основная часть была обнаружена в кале (84 %). Более 90 % дозы препарата выводилось после внутривенного введения в течение 6 дней и после приёма внутрь – в течение 5 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизменённого олодатерола с мочой в течение интервала дозирования в равновесном состоянии составляла у здоровых добровольцев 5–7 % дозы. Концентрации олодатерола в плазме крови после ингаляции снижаются многофазно; терминальный период полувыведения составляет приблизительно 45 часов.

Особые популяции

Тиотропий. Как и ожидается для всех препаратов, выводимых в основном почками, пожилой возраст пациента ассоциировался со снижением почечного клиренса тиотропия с 347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте < 65 лет до 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте ≥ 65 лет. Этот фактор не приводил к соответствующему увеличению значения AUC0‑6,ss или Cmax,ss.

Олодатерол. Фармакокинетический метаанализ с использованием данных, полученных в ходе 2 контролируемых клинических испытаний с участием 405 пациентов с ХОБЛ и 296 пациентов с астмой, показал, что коррекция дозы в зависимости от возраста, пола и массы тела пациента не требуется ввиду системного воздействия олодатерола.

Раса

Олодатерол. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях, выявило тенденцию к более высокому системному действию олодатерола у пациентов японской национальности и других представителей монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. В клинических исследованиях олодатерола, применявшегося в дозах, превышающих рекомендованную терапевтическую дозу в 2 раза, в течение более одного года у пациентов европеоидной и монголоидной расы никаких ограничений относительно безопасности установлено не было.

Почечная недостаточность

Тиотропий. После ингаляций тиотропия один раз в сутки до достижения равновесного состояния у пациентов с ХОБЛ с легким нарушением функции почек (CLCR 50–80 мл/мин) наблюдалось незначительное увеличение AUC0‑6,ss (увеличение от 1,8 до 30 %) и сходный показатель Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин). У пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции почек (CLCR < 50 мл/мин) внутривенное введение тиотропия привело к удвоению плазменных концентраций (рост AUC0-4h на 82 % и значение Cmax на 52 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что подтверждалось результатами наблюдений после ингаляций сухого порошка.

Олодатерол. Клинически значимого увеличения системного воздействия у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось.

Печёночная недостаточность

Тиотропий. Печёночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий выводится преимущественно почками (74 % у здоровых молодых добровольцев) и путём простого неферментативного расщепления эфира на фармакологически неактивные продукты.

Олодатерол. Различий в выведении олодатерола (и в связывании с белками) между пациентами с легким/умеренным нарушением функции печени и здоровыми добровольцами не подтверждено. Исследований с участием пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не проводилось.

Клинические характеристики.

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ показан как поддерживающая бронходилатирующая терапия для облегчения симптомов у взрослых пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ).

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к другим компонентам препарата (см. раздел «Состав»). Повышенная чувствительность к атропину или его производным, например к ипратропию или окситропию, в анамнезе.

Несмотря на то, что специальные исследования взаимодействия in vivo препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ с другими лекарственными средствами не проводились, СПИОЛТО РЕСПИМАТ применяли совместно с другими препаратами, применяемыми при лечении ХОБЛ, включая симпатомиметические бронходилататоры короткого действия и ингаляционные кортикостероиды, без клинических признаков взаимодействия между лекарственными средствами. Антихолинергические средства Одновременное применение тиотропия бромида, одного из компонентов препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ, с другими антихолинергическими средствами не исследовалось и поэтому не рекомендуется. Адренергические препараты Одновременное применение других адренергических препаратов (самостоятельно или в составе комбинированной терапии) может усиливать нежелательные эффекты препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ. Производные ксантина, стероиды, мочегонные средства Одновременное применение производных ксантина, стероидов или мочегонных средств (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков (см. раздел «Особенности применения»). Бета-блокаторы Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать ему. В этом случае предпочтение отдается применению кардиоселективных бета-блокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью. Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT Ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты или другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT, могут усиливать влияние препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ на сердечно-сосудистую систему. Фармакокинетическое взаимодействие В ходе исследований взаимодействия при одновременном применении флуконазола как стандартного ингибитора CYP2C9 соответствующего влияния на системное действие олодатерола не наблюдалось. Одновременное применение кетоконазола как мощного ингибитора P-gp и CYP3A4 приводило к увеличению системного действия олодатерола примерно на 70 %. Коррекция дозы препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ не требуется. Исследования in vitro показали, что олодатерол не ингибирует ферменты CYP или транспортеры лекарственных средств в концентрациях в плазме крови, достигаемых в клинической практике.

Астма Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не следует применять пациентам с астмой. Эффективность и безопасность применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ при астме не изучались.

Острый бронхоспазм Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не предназначен для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть как средство неотложной помощи.

Парадоксальный бронхоспазм Применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ, как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, который иногда может представлять угрозу для жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма следует немедленно прекратить применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ и назначить альтернативную терапию.

Антихолинергическое действие, связанное с тиотропием Закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы или обструкция шейки мочевого пузыря Учитывая антихолинергическую активность тиотропия, препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ следует применять с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.

Симптомы со стороны органов зрения Пациентов необходимо проинструктировать о недопустимости попадания аэрозоля в глаза, поскольку это может привести к преципитации или ухудшению закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорту в глазах, временной нечеткости зрения, появлению ореола или цветных пятен перед глазами в сочетании с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы или отека роговицы. При появлении указанных симптомов в любой комбинации следует немедленно прекратить применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ и незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

Зубной кариес Сухость слизистой оболочки ротовой полости, наблюдаемая при лечении антихолинергическими средствами, может в долгосрочной перспективе быть связана с зубным кариесом.

Пациенты с нарушением функции почек Поскольку повышение концентрации тиотропия в плазме крови наблюдается у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 50 мл мл/мин), препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ можно применять только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Данные о длительном применении препарата пациентами с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Сердечно-сосудистые эффекты Опыт применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ пациентами с инфарктом миокарда в анамнезе в течение предыдущего года, нестабильной или угрожающей жизни сердечной аритмией, госпитализированными по поводу сердечной недостаточности в течение предыдущего года, или с диагнозом пароксизмальной тахикардии (> 100 ударов в минуту), ограничен, поскольку эти пациенты не допускались к клиническим исследованиям. Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ следует применять с осторожностью таким пациентам.

Олодатерол, как и другие β2-адреномиметики, может оказывать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение артериального давления (АД) и/или появление соответствующих симптомов). При возникновении таких эффектов возможно прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что β2-адреномиметики приводили к таким изменениям ЭКГ, как сглаживание зубца T и снижение сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

β2-адреномиметики длительного действия следует применять с осторожностью пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушением ритма сердца, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, артериальной гипертензией и аневризмой, пациентам с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, пациентам с установленным или подозреваемым удлинением интервала QT (например QT > 0,44 сек) и пациентам с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

Гипокалиемия β-адренергические агонисты у некоторых пациентов могут вызывать значительную гипокалиемию, что создает предпосылки для возникновения нежелательных воздействий на сердечно-сосудистую систему. Снижение уровня калия в сыворотке обычно кратковременное и не требует коррекции. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующим лечением (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), что может повышать риск развития аритмий.

Гипергликемия Ингаляционное применение высоких доз β2-адреномиметиков может привести к увеличению уровня глюкозы в плазме крови.

Анестезия Следует соблюдать осторожность при плановой операции с применением галогенированных углеводородных анестетиков из-за повышенной возможности неблагоприятных сердечных последствий при использовании бронходилататоров на основе β-агонистов.

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным средством, содержащим β2-адреномиметики длительного действия.

Пациентов, часто применяющих ингаляционные β2-адреномиметики короткого действия (например 4 раз в сутки), необходимо проинформировать о том, что эти препараты используются только для облегчения острых респираторных симптомов бронхоспазма. Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ следует применять не чаще одного раза в сутки.

Повышенная чувствительность После применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (как и при использовании любых лекарственных средств).

Вспомогательные вещества Бензалкония хлорид может вызывать свистящее дыхание и затруднение дыхания. Пациенты с астмой склонны к повышенному риску этих побочных явлений. Лекарственное средство содержит 0,0011 мг бензалкония хлорида на каждое введение. Введенная доза – это доза, доступная пациенту после ее прохождения через мундштук. Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе «Состав».

Применение в период беременности или кормления грудью Беременность Тиотропий Данные о применении тиотропия беременными женщинами ограничены. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого негативного влияния с точки зрения репродуктивной токсичности при применении препарата в клинически значимых дозах.

Олодатерол Клинических данных о применении олодатерола во время беременности нет. Данные доклинических исследований олодатерола свидетельствуют об эффектах, типичных для β2-адреномиметиков при многократном применении терапевтических доз. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ во время беременности.

Как и другие β2-адреномиметики, олодатерол, составляющий препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ, может подавлять сократительную способность матки вследствие расслабляющего действия.

Период кормления грудью Клинических данных о влиянии тиотропия и/или олодатерола во время кормления грудью нет. В ходе исследований на животных как тиотропий, так и олодатерол, вещества и/или их метаболиты были обнаружены в молоке крыс в период лактации, но неизвестно, проникают ли тиотропий и/или олодатерол в грудное молоко человека. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или о продолжении/прекращении терапии препаратом СПИОЛТО РЕСПИМАТ следует принимать, учитывая преимущества кормления грудью для ребенка и преимущества терапии препаратом для матери.

Фертильность Клинические данные о влиянии тиотропия и олодатерола или комбинации этих компонентов на фертильность отсутствуют. Результаты доклинических исследований, проводившихся для каждого компонента (тиотропия и олодатерола) отдельно, свидетельствуют об отсутствии негативного влияния на фертильность.

Исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Однако пациентов следует предупредить о случаях головокружения и затуманивания зрения во время применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ. Поэтому следует быть осторожными при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Если у пациентов возникают такие симптомы, им следует избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами или работа с механизмами.

Дозирование

Лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. Картридж можно использовать только с ингаляционным устройством РЕСПИМАТ. Два вдоха с помощью ингалятора РЕСПИМАТ содержат одну дозу.

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 5 мкг тиотропия и 5 мкг олодатерола в виде двух вдохов с помощью ингалятора РЕСПИМАТ один раз в сутки в одно и то же время суток. Не следует превышать рекомендуемую дозу.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста могут применять препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе.

Нарушение функции печени и нарушение функции почек

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ содержит тиотропий, который выводится преимущественно почками, и олодатерол, который метаболизируется преимущественно в печени.

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести могут применять препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе. Нет данных о применении олодатерола пациентами с тяжелым нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек могут применять препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе. Относительно применения препарата пациентам с нарушением функции почек от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл мл/мин) см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства». Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ содержит олодатерол. Опыт применения олодатерола пациентами с тяжелым нарушением функции почек ограничен.

Дети

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не применяют детям (в возрасте до 18 лет).

Способ применения

Данное лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. РЕСПИМАТ – это ингалятор, который генерирует спрей для ингаляции. Он предназначен для использования одним пациентом для введения доз из одного картриджа. Пациенты должны прочитать инструкцию по использованию ингалятора РЕСПИМАТ перед началом применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ. Для обеспечения надлежащего применения лекарственного средства врач или другой специалист здравоохранения должен продемонстрировать пациенту, как применять ингалятор.

Инструкция для пациента по применению ингалятора РЕСПИМАТ

Вам необходимо применять препарат с помощью ингалятора только ОДИН РАЗ В СУТКИ. При каждом применении делайте ДВА ВДОХА. Если препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не использовался более 7 дней, перед применением следует направить ингалятор вниз и нажать 1 раз на кнопку для высвобождения дозы. Если препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не использовался более 21 дня, повторите шаги 4–6 «Подготовка к первому использованию», пока не появится облачко аэрозоля. Затем повторите шаги 4–6 еще три раза.

Как ухаживать за ингалятором для препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ

Чистить мундштук, в том числе металлическую часть внутри мундштука, необходимо только влажной салфеткой из ткани или тканью не менее одного раза в неделю. Любое минимальное изменение цвета мундштука не влияет на функционирование Вашего ингалятора для препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ.

Когда следует приобрести новый препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ

Ингалятор РЕСПИМАТ с препаратом СПИОЛТО РЕСПИМАТ содержит количество препарата, рассчитанное на 60 вдохов (30 доз), при применении согласно показаниям (два вдоха один раз в сутки). Индикатор дозы показывает приблизительное количество остатка препарата. Когда индикатор доходит до красной зоны шкалы, это означает, что раствора осталось примерно на 7 дней (14 вдохов). Именно тогда необходимо приобрести новый препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ. Как только индикатор дозы достиг конца красной шкалы, Ваш ингалятор с препаратом СПИОЛТО РЕСПИМАТ будет автоматически заблокирован – больше нет доз для высвобождения. С этого момента вернуть прозрачное основание будет невозможно. Не позднее чем через три месяца после первого использования препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ необходимо выбросить, даже если не весь раствор был использован.

Подготовка к первому применению

1. Удалите прозрачное основание · Колпачок должен быть закрыт. · Нажмите на предохранитель и в то же время другой рукой вытяните прозрачное основание.

2. Вставьте картридж · Вставьте узкий конец картриджа в ингалятор. · Поставьте картридж на твердую поверхность и тщательно нажмите, пока он не встанет на место (до характерного щелчка).

3. Вставьте прозрачное основание · Вставьте прозрачное основание обратно на место до характерного щелчка.

4. Поверните · Колпачок должен быть закрыт. · Поверните прозрачное основание в направлении стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (половина оборота).

5. Откройте · Откройте колпачок полностью.

6. Нажмите · Направьте ингалятор вниз. · Нажмите кнопку для высвобождения дозы. · Закройте колпачок. · Повторяйте шаги 4–6, пока не появится облачко аэрозоля. · После появления облачка аэрозоля повторите еще три раза шаги 4–6.

Теперь Ваш ингалятор готов к применению. Эти шаги не влияют на количество имеющихся доз. После подготовки Ваш ингалятор рассчитан на 60 вдохов (30 доз).

Ежедневное применение

Поверните · Колпачок должен быть закрыт. · ПОВЕРНИТЕ прозрачное основание в направлении стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (половина оборота).

Откройте Откройте колпачок полностью.

Нажмите · Сделайте полный медленный выдох. · Плотно охватите губами мундштук, не закрывая вентиляционного отверстия. · Во время выполнения медленного глубокого вдоха через рот НАЖМИТЕ кнопку высвобождения дозы и продолжайте медленно вдыхать, пока это будет комфортно. · Задержите дыхание на 10 секунд или настолько, насколько это будет комфортно. · Повторите шаги ПОВЕРНИТЕ, ОТКРОЙТЕ, НАЖМИТЕ, чтобы получить всего 2 ингаляции. · Закройте колпачок до следующего использования ингалятора.

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не применять детям (возрастом до 18 лет).

Опыт передозировки препаратом СПИОЛТО РЕСПИМАТ ограничен. Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ исследовался в дозе до 5 мкг / 10 мкг (тиотропий/олодатерол) у пациентов с ХОБЛ и в дозе до 10 мкг / 40 мкг (тиотропий/олодатерол) у здоровых субъектов; клинически значимые эффекты не выявлены. Передозировка может привести к выраженным антимускариновым эффектам тиотропия и/или выраженным эффектам олодатерола как β2-адреномиметика. Симптомы Передозировка тиотропием с антихолинергическим эффектом Высокие дозы тиотропия могут вызывать антихолинергические признаки и симптомы. Однако не наблюдалось системных антихолинергических побочных эффектов у здоровых добровольцев после разовой ингаляции дозы до 340 мкг тиотропия бромида. Кроме того, никаких существенных побочных эффектов, кроме сухости слизистых оболочек ротовой полости/горла и носовой полости, не наблюдалось после 14 дней применения при дозировании до 40 мкг тиотропия, раствора для ингаляций, у здоровых добровольцев, за исключением явного уменьшения выделения слюны после 7 дней применения. Передозировка олодатеролом, β2-адреномиметиком Передозировка олодатеролом может привести к выраженным эффектам, типичным для β2-адреномиметиков, например к ишемии миокарда, артериальной гипертензии или гипотензии, тахикардии, аритмии, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, мышечным спазмам, тошноте, утомляемости, ухудшению самочувствия, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу. Лечение передозировки Следует прекратить применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В серьезных случаях требуется госпитализация. Возможно применение кардиоселективных β2-блокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, поскольку использование этих препаратов может вызвать бронхоспазм.

Краткая информация о безопасности лекарственного средства

Многие из указанных побочных реакций можно отнести к антихолинергическим свойствам тиотропия бромида или к β2-адренергическим свойствам олодатерола, компонентов препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ.

Сводная таблица побочных реакций

Частота развития указанных ниже побочных реакций, наблюдавшихся в группе пациентов, принимавших тиотропий в дозе 5 мкг/олодатерол в дозе 5 мкг (5646 пациентов), была рассчитана на основе сводных данных приблизительных показателей, полученных в результате проведения 8 активных или плацебо-контролируемых клинических испытаний в параллельных группах у пациентов с ХОБЛ с периодами лечения от 4 до 52 недель. В таблице указаны побочные реакции, наблюдавшиеся во время проведения всех клинических исследований препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ, также включены все побочные реакции, о которых сообщалось ранее при лечении каждым из компонентов препарата по отдельности. Критерии оценки частоты развития побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Системно-органический класс | Побочная реакция | Частота развития Инфекции и инвазии | Назофарингит | неизвестно Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Обезвоживание | неизвестно Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение | нечасто | Бессонница | редко | Головная боль | нечасто Нарушения со стороны органов зрения | Затуманивание зрения | редко | Глаукома | неизвестно | Повышение внутриглазного давления | неизвестно Нарушения со стороны сердца | Фибрилляция предсердий | редко | Тахикардия | нечасто | Ощущение сердцебиения | редко | Суправентрикулярная тахикардия | редко Нарушения со стороны сосудистой системы | Артериальная гипертензия | редко Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель | нечасто | Дисфония | нечасто | Ларингит | редко | Фарингит | редко | Носовые кровотечения | редко | Бронхоспазм | редко | Синусит | неизвестно Нарушения со стороны пищеварительного тракта | Сухость во рту | нечасто | Запор | редко | Орофарингеальный кандидоз | редко | Гингивит | редко | Тошнота | редко | Непроходимость кишечника, включая паралитическую непроходимость кишечника | неизвестно | Дисфагия | неизвестно | Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь | неизвестно | Глоссит | неизвестно | Стоматит | редко | Кариес зубов | неизвестно Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей, нарушения со стороны иммунной системы | Повышенная чувствительность | редко | Ангионевротический отек | редко | Крапивница | редко | Зуд | редко | Анафилактическая реакция | неизвестно | Сыпь | редко | Инфекция кожи и язва кожи | неизвестно | Сухость кожи | неизвестно Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Артралгия | редко | Боль в пояснице 1 | редко | Отек суставов | редко Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы | Задержка мочи | редко | Инфекция мочевыводящих путей | редко | Расстройства мочеиспускания | редко 1

Нежелательные явления, наблюдавшиеся на фоне применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ, а не при применении каждого компонента по отдельности.

Описание побочных реакций

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ сочетает антихолинергические и β2-адренергические свойства благодаря своим компонентам тиотропию и олодатеролу.

Отдельные побочные реакции

Профиль антихолинергических побочных реакций

Во время длительных 52-недельных клинических испытаний препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ наиболее частой антихолинергической побочной реакцией была сухость во рту, которая наблюдалась примерно у 1,3 % пациентов, принимавших препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, и у 1,7 % и 1 % в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и группе приема олодатерола в дозе 5 мкг соответственно. Сухость во рту привела к прекращению применения препарата у 2 из 4968 пациентов (0,04 %), применявших препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ. Серьезные побочные реакции антихолинергического характера включают глаукому, запор, непроходимость кишечника, включая паралитическую непроходимость кишечника, и задержку мочи.

Профиль β-адренергических побочных реакций

Олодатерол, один из компонентов препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ, относится к терапевтическому классу β2-адреномиметиков длительного действия. Поэтому следует учитывать возможность возникновения не указанных выше нежелательных эффектов, характерных для всего класса β2-адреномиметиков, таких как аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, артериальная гипотензия, тремор, нервозность, мышечные спазмы, утомляемость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Другие категории пациентов

Усиление антихолинергического воздействия может развиваться с увеличением возраста.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет. Срок годности после первого применения – 3 месяца.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте!

По 4 мл в картридже (60 ингаляций); по 1 картриджа в комплекте с 1 ингалятором РЕСПИМАТ в картонной коробке.

Пожалуйста, пришлите текст секции инструкции, который нужно перевести на русский. Вы написали только «За рецептом», поэтому сам текст для перевода пока не получен.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ./ Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия/ Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.