Спектріла 000 ОД, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СПЕКТРИЛА (SPECTRILA)

**Действующее вещество:** аспарагиназа; 1 флакон содержит 10 000 ОД аспарагиназы *; вспомогательное вещество: сахароза. Одна единица (ЕД) определяется как количество фермента, необходимое для высвобождения 1 мкмоль аммиака в минуту при рН 7,3 и температуре 37 °C. После восстановления 1 мл раствора содержит 2500 ОД аспарагиназы. * Производится клетками Escherichia coli методом рекомбинантных ДНК.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: белый порошок.

Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Код ATC L01X X02.

Аспарагиназа катализирует гидролиз аспарагина до аспарагиновой кислоты и аммиака. В отличие от здоровых клеток, лимфобластные клетки опухоли имеют очень ограниченные возможности для синтеза аспарагина вследствие значительно сниженного биосинтеза аспарагинсинтетазы. Таким образом, им требуется аспарагин, который диффундирует из внеклеточного пространства. В результате разрушения аспарагина, вызванного аспарагиназой, синтез белка в лимфобластных клетках опухоли нарушается, при этом сохраняется большинство здоровых клеток. Аспарагиназа может также быть токсичной для здоровых клеток, которые быстро делятся и зависят в некоторой степени от экзогенного поступления аспарагина. Вследствие перепада концентрации аспарагина во внесосудистом и внутрисосудистом пространстве уровни аспарагина уменьшаются во внесосудистом пространстве, в частности в спинномозговой жидкости. В клинических испытаниях с участием детей с впервые выявленным острым лимфобластным лейкозом (исследование MC-ASP./ALL) было показано, что сразу после окончания инфузии аспарагиназы средняя концентрация аспарагина в сыворотке крови уменьшалась (от премедикационной концентрации, которая составляла около 40 мкМ, до уровня, ниже нижней границы количественного определения биоаналитического метода (< 0,5 мкМ)). Средняя концентрация аспарагина в сыворотке крови оставалась ниже 0,5 мкМ непосредственно с момента окончания первой инфузии аспарагиназы и не менее трёх дней после последней инфузии. После этого уровни аспарагина в сыворотке крови снова увеличивались и возвращались к нормальным значениям в течение 1–3 недель. Помимо аспарагина, аспарагиназа также способна расщеплять аминокислоту глутамин на глутаминовую кислоту и аммиак, однако с гораздо меньшей эффективностью. Клинические исследования аспарагиназы показали, что на уровень глутамина в незначительной степени влияет очень высокая межиндивидуальная вариабельность. Сразу после завершения инфузии аспарагиназы сывороточные уровни глутамина снижаются не более чем на 50 % от уровня премедикации, который составлял около 400 мкМ, но быстро возвращаются к нормальным значениям в течение нескольких часов.

Абсорбция Аспарагиназа не всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому Спектрилу необходимо вводить внутривенно. Распределение Аспарагиназа распределяется главным образом в пределах внутрисосудистого пространства. Средний объем распределения в равновесном состоянии составляет 2,47 л. Аспарагиназа не проникает через гематоэнцефалический барьер в измеримых количествах. Средняя максимальная концентрация аспарагиназы в сыворотке крови составляет 2,324 ОД/л (1,625–4,819 ОД/л). Максимальная концентрация аспарагиназы (C max ) в сыворотке крови достигается почти через 2 часа после окончания инфузии. После повторного введения аспарагиназы в дозе 5000 ОД/м 2 каждый третий день уровень аспарагиназы в сыворотке крови составляет от 108 до 510 ОД/л. Биотрансформация Метаболизм аспарагиназы неизвестен, но считается, что он происходит путем распада внутри ретикулогистиоцитарной системы под воздействием сывороточных протеаз. Элиминация Конечный период полувыведения аспарагиназы составляет в среднем 25,8 ± 9,9 ч, диапазон от 14,2 до 44,2 ч. Данные доклинических исследований по безопасности В доклинических исследованиях токсичности повторных доз и фармакологической безопасности препарата, проводившихся на крысах, не было выявлено особой опасности для человека, за исключением незначительного, но существенного салуретического действия при применении доз, ниже рекомендуемых доз для пациентов с острым лимфобластным лейкозом. Кроме того, значения рН мочи и относительная масса почек были увеличены при экспозициях, которые существенно превышали максимальные экспозиции для человека, что указывает на малую значимость для клинического применения. Опубликованные данные исследований аспарагиназы свидетельствуют о незначительном мутагенном, канцерогенном и кластогенном потенциале аспарагиназы. У некоторых видов животных, включая мышей, крыс и/или кроликов, применение аспарагиназы вызывало увеличение количества случаев пороков развития (в том числе пороков развития центральной нервной системы, сердца и мышечной системы) и гибели плода при применении доз, которые подобны или превышали дозы, рекомендуемые для клинического применения (ОД /м 2). Клинические характеристики.

В комбинированной противоопухолевой терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей от рождения до 18 лет и у взрослых.

Противопоказания: гиперчувствительность к действующему веществу, к любому природному (непегилированному) препарату аспарагиназы E. coli или к любому вспомогательному веществу. · Панкреатит. · Тяжелые нарушения функции печени (уровень билирубина в 3 раз выше верхней границы нормы; уровень трансаминаз в 10 раз выше верхней границы нормы). · Коагулопатия (например, гемофилия) в анамнезе. · Панкреатит, тяжелые кровотечения или тяжелый тромбоз после лечения аспарагиназой в анамнезе.

Особые меры предосторожности. Для растворения порошка: с помощью шприца 3,7 мл воды для инъекций осторожно вводят во флакон по внутренней стенке (не впрыскивают непосредственно на или в порошок). Растворение содержимого флакона достигается путем медленного вращения (чтобы избежать образования пены от встряхивания). Восстановленный раствор может проявлять незначительную опалесценцию. Далее рассчитанное количество аспарагиназы растворяют в 50–250 мл 0,9 % растворе натрия хлорида для инфузий. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Общая информация Аспарагиназа может повышать токсичность других лекарственных средств вследствие её влияния на функцию печени, например повышать гепатотоксичность потенциально гепатотоксичных лекарственных средств, повышать токсичность лекарственных средств, которые метаболизируются в печени или связываются с белками плазмы, изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, которые связываются с белками плазмы крови. Поэтому следует соблюдать осторожность пациентам, получающим другие лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени. Итак, при совместном применении аспарагиназы с потенциально гепатотоксичными лекарственными средствами следует контролировать печеночные параметры.

Миелосупрессивные лекарственные средства Во время терапии, включающей аспарагиназу, может развиться миелосупрессия, потенциально влияющая на все три клеточные линии, а также возможно возникновение инфекций. Сопутствующее лечение миелосупрессивными лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают инфекции, является основными сопутствующими факторами, поэтому состояние пациентов нужно тщательно проверять на наличие симптомов миелосупрессии и инфекции.

Винкристин Токсичность винкристина может дополняться токсичностью аспарагиназы, если оба препарата применяют одновременно. Поэтому винкристин следует применять за 3–24 часов до введения аспарагиназы для минимизации токсичности.

Глюкокортикоиды и/или антикоагулянты Одновременное применение глюкокортикоидов и/или антикоагулянтов с аспарагиназой может увеличить риск изменения коагуляционных свойств крови (см. раздел «Особенности применения»). Это может способствовать развитию кровотечения (действие антикоагулянтов) или тромбоза (действие глюкокортикоидов). Поэтому необходимо соблюдать осторожность при совместном применении антикоагулянтов (например, кумарина, гепарина, дипиридамола, ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных средств) или глюкокортикоидов с аспарагиназой.

Метотрексат Подавление синтеза белка на фоне истощения аспарагина, индуцированного аспарагиназой, свидетельствует об уменьшении цитотоксического действия метотрексата, который требует клеточной репликации для своей противоопухолевой активности. Этот антагонизм наблюдается, когда аспарагиназу вводят до или одновременно с метотрексатом. И наоборот, противоопухолевые эффекты метотрексата усиливаются, когда аспарагиназу вводят через 24 часов после применения метотрексата. Эта схема лечения способствует уменьшению желудочно-кишечных и гематологических эффектов метотрексата.

Цитарабин Данные лабораторных исследований in vitro и in vivo показывают, что эффективность высоких доз цитарабина снижается при предварительном введении аспарагиназы. Однако при введении аспарагиназы после цитарабина наблюдался синергический эффект. Этот эффект был наиболее заметным при интервале около 120 часов.

Вакцинация Сопутствующая вакцинация живыми вакцинами увеличивает риск развития серьёзной инфекции. Поэтому иммунизацию живыми вакцинами нужно проводить не раньше чем через 3 месяцев после завершения курса противоопухолевой терапии.

Отслеживание. С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко фиксировать название и номер серии в медицинской документации для установления связи между состоянием пациента и серией введенного лекарственного средства. Общая информация и мониторинг лабораторных показателей. Во время лечения аспарагиназой у пациентов всех возрастных групп могут возникнуть следующие угрожающие жизни состояния: · острый панкреатит; · гепатотоксичность; · анафилаксия; · нарушения свертывания крови, включая симптоматический тромбоз, связанный с использованием центрального венозного катетера; · гипергликемические состояния. До начала терапии следует определять уровень билирубина, печеночных трансаминаз и параметры свертывания крови (в том числе активированное частичное тромбопластиновое время [АЧТВ], протромбиновое время [ПВ], антитромбин III и фибриноген). После введения любого препарата аспарагиназы рекомендуется тщательный контроль уровней билирубина, печеночных трансаминаз, глюкозы в моче/крови, параметров свертывания крови (в том числе АЧТВ, ПВ, антитромбина III, фибриногена и D-димера), амилазы, липазы, триглицеридов и холестерина. Острый панкреатит. В случае развития острого панкреатита лечение аспарагиназой следует прекратить. Острый панкреатит наблюдался менее чем у 10 % пациентов. Отмечались единичные случаи развития геморрагического или некротического панкреатита. Были отдельные сообщения о летальных исходах. Клинические симптомы включали боль в животе, тошноту, рвоту и анорексию. Сывороточные уровни амилазы и липазы, как правило, повышаются, хотя у некоторых пациентов они могут быть нормальными в связи с нарушением синтеза белка. У больных с тяжелой гипертриглицеридемией риск развития острого панкреатита повышается. Такие пациенты не должны продолжать лечение аспарагиназой (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Гепатотоксичность. Редко сообщалось о тяжелых нарушениях функции печени, включая холестаз, желтуху, некроз печени и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. разделы «Побочные реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). До и во время лечения аспарагиназой следует внимательно следить за показателями функции печени. Лечение аспарагиназой следует прекратить в случае развития тяжелой печеночной недостаточности (уровень билирубина > 3 раз выше верхней границы нормы; уровень трансаминаз > 10 раз выше верхней границы нормы), тяжелой гипертриглицеридемии, гипергликемии или нарушения свертывания крови (например тромбоза венозного синуса, тяжелого кровотечения). Аллергические и анафилактические реакции. Из-за риска развития тяжелых анафилактических реакций аспарагиназу не следует вводить внутривенно болюсно. Предварительно можно провести внутрикожную пробу или небольшую тест-дозу внутривенно. Однако обе процедуры не позволяют точно прогнозировать, у каких пациентов развиются аллергические реакции. В случае развития аллергических реакций введение аспарагиназы следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение, которое может включать антигистаминные препараты и кортикостероиды. Нарушения свертывания крови. Вследствие подавления синтеза белка (снижение синтеза факторов II, V, VII, VIII и IX, белков С и S, антитромбина III [AT III]), вызванного аспарагиназой, могут развиваться нарушения свертывания крови в виде тромбоза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания или кровотечения. Риск тромбоза считается выше, чем риск кровотечения. Также были описаны случаи симптоматического тромбоза, связанного с использованием центрального венозного катетера. Примерно половина тромбообразований локализуется в сосудах головного мозга. Возможен тромбоз венозного синуса. Ишемические инсульты встречаются редко. Также описаны случаи приобретенного или генетического снижения уровня физиологических ингибиторов коагуляции (протеина С, протеина S, антитромбина), связанного с сосудистыми осложнениями. Частая оценка параметров коагуляции имеет важное значение до и во время лечения аспарагиназой. В случае снижения уровня AT III следует обратиться за консультацией к специалисту. Гипергликемические состояния. Аспарагиназа может вызвать гипергликемию вследствие снижения выработки инсулина. Кроме того, она может уменьшать секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы и ухудшать функцию инсулиновых рецепторов. Так называемый синдром самоограничения. Однако в отдельных случаях это может привести к диабетическому кетоацидозу. Сопутствующее лечение кортикостероидами способствует этому эффекту. Следует регулярно контролировать уровни глюкозы в сыворотке крови и в моче и корректировать их по клиническим показаниям. Противоопухолевые средства. Вследствие разрушения опухолевых клеток, индуцированного аспарагиназой, может выделяться большое количество мочевой кислоты, что приводит к развитию гиперурикемии. Совместное применение других противоопухолевых средств способствует этому эффекту. Урататной нефропатии можно предотвратить путем интенсивной алкализации мочи и применения аллопуринола. Глюкокортикоиды. Более высокий риск тромбоза во время индукционной терапии аспарагиназой и преднизолоном наблюдался у детей с генетическими факторами риска тромбообразования (мутация G1691A фактора V, мутация G20210A гена протромбина, T677T-генотип метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), повышение уровня липопротеина А, гипергомоцистеинемия). Контрацептивы. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения аспарагиназой и в течение 7 месяцев после его завершения. Поскольку не может быть исключено непрямое взаимодействие между компонентами пероральных контрацептивов и аспарагиназой, пероральные контрацептивы не считаются достаточно эффективными в таких клинических ситуациях. Пациенты с филадельфийской хромосомой. Эффективность и безопасность применения Спектрилы не были установлены для пациентов с филадельфийской хромосомой. Рекомендуемые контрольные обследования для пациентов всех возрастных групп. Активность аспарагиназы. Чтобы избежать ускоренного снижения активности аспарагиназы, следует контролировать уровни активности аспарагиназы в сыворотке или плазме крови. Желательно измерять уровни активности аспарагиназы через три дня после последнего введения аспарагиназы, то есть, как правило, непосредственно перед введением следующей дозы аспарагиназы. Низкие уровни активности аспарагиназы часто сопровождаются появлением антител к аспарагиназе. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о переходе на другой препарат аспарагиназы. Прежде всего требуется консультация специалиста. Гипоальбуминемия. Вследствие нарушения синтеза белка уровень сывороточного белка (особенно альбумина) у пациентов, получавших аспарагиназу, обычно снижается. Поскольку сывороточный белок важен для связывания и переноса некоторых активных веществ, уровень белка в сыворотке крови необходимо регулярно контролировать. Гипераммониемия. У всех пациентов с неустановленными неврологическими симптомами или тяжелой и продолжительной рвотой следует определять уровни аммиака в плазме. В случае развития гипераммониемии с тяжелыми клиническими симптомами следует начать терапевтические и фармакологические мероприятия, которые быстро снижают уровень аммиака в плазме (например ограничение поступления белка и гемодиализ), индуцировать обратный катаболизм и увеличить выведение остатков азота, а также проконсультироваться со специалистом. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Редко во время лечения аспарагиназой может наблюдаться синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). На магнитно-резонансной томограмме (МРТ) этот синдром характеризуется обратимым (от нескольких дней до нескольких месяцев) поражением/отеком, преимущественно в задней области мозга. Симптомы СОЗЛ включают существенное повышение артериального давления, судороги, головную боль, изменения психического состояния и острое нарушение зрения (в первую очередь корковую слепоту или гомонимную гемианопсию). До сих пор не выяснено, вызван ли синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии применением аспарагиназы, сопутствующей терапией или основным заболеванием. В случае СОЗЛ проводят симптоматическое лечение, которое включает меры по лечению любых судорог. Может потребоваться прекращение приема или уменьшение дозы одновременно применяемых иммуносупрессивных лекарственных средств. Следует проконсультироваться со специалистом.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства и избегать беременности во время лечения аспарагиназой и в течение 7 месяцев после его окончания. Поскольку непрямое взаимодействие между компонентами пероральных контрацептивов и аспарагиназой не может быть исключено, пероральные контрацептивы не считаются достаточно эффективными в таких клинических ситуациях. Другие методы, кроме пероральных контрацептивов, могут использоваться женщинами репродуктивного возраста (см. раздел «Особенности применения»). Мужчины должны также использовать эффективные методы контрацепции во время лечения аспарагиназой и в течение 4 месяцев после его окончания. Беременность Данные о применении аспарагиназы беременным женщинам отсутствуют. Исследования репродуктивной функции у животных при применении аспарагиназы не проводились, но исследования с применением других препаратов аспарагиназы, проведенные на животных, продемонстрировали эмбриотоксическое и тератогенное действие (см. раздел «Фармакологические свойства»). Учитывая результаты исследований, проведенных на животных, и механизм действия аспарагиназы, препарат не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения аспарагиназой. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли аспарагиназа в грудное молоко. Из-за возможности развития тяжелых побочных реакций у младенцев грудное вскармливание во время лечения лекарственным средством Спектрила следует прекратить. Фертильность Данные о влиянии аспарагиназы на фертильность человека отсутствуют.

Препарат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, в частности вследствие потенциального воздействия на нервную систему и желудочно-кишечный тракт (см. раздел «Побочные реакции»).

Лекарственный препарат Спектрила должны назначать только врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых средств. Лекарственный препарат следует применять только в условиях стационара, где имеется соответствующее реанимационное оборудование. Спектрила обычно применяется в протоколах комбинированной химиотерапии с другими противоопухолевыми средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взрослые и дети в возрасте от 1 года Рекомендуемая доза аспарагиназы для внутривенного введения составляет 5000 ОД/м 2 площади поверхности тела (ППТ) каждый третий день лечения. Лечение проводят под контролем активности аспарагиназы в сыворотке крови, которую измеряют через три дня после введения. Если значения активности аспарагиназы не достигают желаемых уровней, можно перейти на другой лекарственный препарат аспарагиназы (см. раздел «Особенности применения»). Дети от рождения до 12 месяцев Ввиду ограниченных данных рекомендуемая доза для детей раннего возраста составляет: - дети в возрасте до 6 месяцев: 6700 ОД/м² площади поверхности тела (ППТ); - дети в возрасте от 6 до 12 месяцев: 7500 ОД/м² площади поверхности тела (ППТ). Данные об эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Спектрила взрослым пациентам ограничены. Данные об эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Спектрила в постиндукционной фазе лечения очень ограничены. Особые популяции Почечная недостаточность Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Печеночная недостаточность Пациентам с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Однако лекарственный препарат не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Пациенты пожилого возраста Данные о лечении пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. Способ применения Лекарственный препарат Спектрила вводят только путем внутривенных инфузий. Суточную дозу лекарственного препарата Спектрила для одного пациента разводят до конечного объема в 50–250 мл 0,9 % растворе натрия хлорида. Разведенный раствор аспарагиназы вводят капельно в течение 0,5–2 часов. Аспарагиназу не следует вводить болюсно. Дети Данные о безопасности применения лекарственного препарата Спектрила детям в возрасте до 1 года ограничены, см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы».

О случаях передозировки не сообщалось. Лечение: специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое и поддерживающее.

Краткое описание профиля безопасности

Основная токсичность аспарагиназы является результатом иммунологических реакций, вызванных воздействием на бактериальный белок. Реакции гиперчувствительности включают транзиторное покраснение кожи или сыпь, крапивницу, бронхоспазм, ангионевротический отёк и анафилаксию. Кроме того, лечение аспарагиназой может привести к нарушениям в системах органов, которые характеризуются высоким уровнем синтеза белка. Снижение синтеза белка может привести в первую очередь к нарушениям функции печени, острому панкреатиту, снижению секреции инсулина и гипергликемии, к снижению секреции факторов свёртывания крови (в частности фибриногена и антитромбина III), что приводит к нарушениям коагуляции (тромбозу, кровотечениям), а также к снижению выработки липопротеинов, что, в свою очередь, приводит к гипертриглицеридемии. К наиболее серьёзным побочным реакциям при применении лекарственного средства Спектрила относятся тяжёлые реакции гиперчувствительности, такие как анафилактический шок (редко), тромбоэмболии (часто), острый панкреатит (часто) и тяжёлая гепатотоксичность, например желтуха, некроз печени, печёночная недостаточность (редко). Наиболее часто (очень часто) наблюдаются такие побочные реакции, как реакции гиперчувствительности, гипергликемия, гипоальбуминемия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отёки, утомляемость, изменения лабораторных показателей (например трансаминаз, билирубина, липидов крови, параметров свёртывания крови). Поскольку лекарственное средство Спектрила обычно назначают в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, отграничить побочные реакции, связанные с применением других лекарственных средств, часто бывает трудно.

Сводная таблица побочных реакций

Информация о побочных реакциях, перечисленных в таблице 1, была накоплена в результате клинических исследований Спектрилы с участием 125 детей с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом, а также в ходе постмаркетинговых исследований применения других препаратов аспарагиназы E. coli детям и взрослым. При оценке побочных эффектов их частоту определяют следующим образом: очень распространённые (≥ 1/10), распространённые (≥ 1/100, < 1/10), нечастые (≥ 1/1000, < 1/100), редкие (≥ 1/10000, < 1/1000), единичные (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Таблица 1

Органы и системы | Побочные реакции по частоте Инфекции и инвазии | Частота неизвестна: инфекции. Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы | Распространённые: диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови (ДВС-синдром), анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы | Очень распространённые: реакции гиперчувствительности, включая покраснение кожи, сыпь, артериальную гипотензию, отёк/ангионевротический отёк, крапивницу, затруднённое дыхание. Распространённые: реакции гиперчувствительности, включая бронхоспазм. Редкие: анафилактический шок. Эндокринные нарушения | Единичные: вторичный гипотиреоз, гипопаратиреоз. Нарушения обмена веществ и питания | Очень распространённые: гипергликемия, гипоальбуминемия. Распространённые: гипогликемия, снижение аппетита, потеря массы тела. Нечастые: гиперурикемия, гипераммониемия. Редкие: диабетический кетоацидоз. Психические нарушения | Распространённые: депрессия, галлюцинации, спутанность сознания. Нарушения со стороны нервной системы | Распространённые: неврологические симптомы, включая возбуждение, головокружение и сонливость. Нечастые: головная боль. Редкие: ишемический инсульт, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), судороги, нарушения сознания, включая кому. Единичные: тремор. Нарушения со стороны сосудов | Распространённые: тромбоз, в том числе тромбоз кавернозного синуса или тромбоз глубоких вен, кровотечение. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень распространённые: диарея, тошнота, рвота, абдоминальная боль. Распространённые: острый панкреатит. Редкие: геморрагический панкреатит, некротизирующий панкреатит, паротит. Единичные: псевдокисты поджелудочной железы, панкреатит с возможным летальным исходом. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы | Редкие: печёночная недостаточность с возможным летальным исходом, некроз клеток печени, случаи холестаза, желтуха. Частота неизвестна: жировая дистрофия печени. Системные нарушения и нарушения в месте введения | Очень распространённые: отёк, утомляемость. Распространённые: боль (в спине, в суставах). Лабораторные и инструментальные данные | Очень распространённые: повышение уровней трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы, холестерина, триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинлипазы, мочевины, аммиака, лактатдегидрогеназы в крови. Снижение уровней антитромбина III, фибриногена, холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), общего белка в крови. Распространённые: повышение уровней амилазы, липазы, отклонения от нормы показателей электроэнцефалограммы (ЭЭГ) (снижение активности альфа-волн, повышение активности тета- и дельта-волн).

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны иммунной системы Спектрила может индуцировать антитела различных классов иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgE). Эти антитела могут вызывать клинические аллергические реакции, инактивировать ферментативную активность или ускорять выведение аспарагиназы. Аллергические реакции могут проявляться в виде покраснения кожи, сыпи, боли (боль в суставах, в спине, абдоминальная боль), артериальной гипотензии, отёка/ангионевротического отёка, крапивницы, затруднённого дыхания, бронхоспазма, анафилактического шока. Вероятность возникновения аллергических реакций возрастает с увеличением количества введённых доз; однако в очень редких случаях реакции могут появляться при введении первой дозы аспарагиназы. Наибольшее количество реакций гиперчувствительности к аспарагиназе наблюдается на последующих этапах лечения (реиндукционная терапия, замедленная интенсификация). В клинических исследованиях с участием детей с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом (исследование MC-ASP.5/ALL) наблюдались аллергические реакции (см. таблицу 2).

Таблица 2

Частота проявлений аллергических реакций у пациентов (MC ASP.5/ALL; результаты анализа безопасности) Группа лечения | Спектрила | Препарат сравнения (аспарагиназа) Количество пациентов | 97 | 101 Аллергические реакции, возникшие в течение 12 ч после инфузии аспарагиназы во время индукционной терапии | 2 (2,1 %) | 5 (5,0 %) Любая аллергическая реакция *, возникшая в течение 24 ч после инфузии аспарагиназы во время индукционной терапии | 16 (16 %) | 24 (24 %)

* Включая все аллергические реакции, возникшие в течение 12 ч после инфузии аспарагиназы, и все побочные реакции, возникшие в течение 24 ч после инфузии, согласно критериям оценки частоты развития побочной реакции, а именно: обморок (потеря сознания), гипотензия, сыпь, покраснение, зуд, затруднённое дыхание, реакции в месте инъекции или обструкция дыхательных путей.

Во время лечения лекарственным средством Спектрила ни у одного из 12 детей в возрасте до 1 года не наблюдалось никаких аллергических реакций (исследование MC-ASP.6/INF). В случае возникновения аллергических реакций введение лекарственного средства Спектрила следует немедленно прекратить.

Иммуногенность

В исследовании иммуногенности с участием детей в возрасте 1 – 18 лет с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом (исследование MC-ASP.5/ALL) на 33-й день индукционной терапии у 10 пациентов из группы применения Спектрилы (10,3 %) и 9 лиц из контрольной группы (8,9 %) определялись антитела к аспарагиназе практически одновременно. У одинаковой доли пациентов в обеих группах выработались антитела к аспарагиназе до начала постиндукционной терапии (в группе применения Спектрилы – 54,6 % по сравнению с группой препарата сравнения E. coli ‑ аспарагиназы – 52,5 %). Большинство антител к аспарагиназе вырабатывались в промежуток времени между последней инфузией аспарагиназы на 33-й день и началом постиндукционной терапии на 79-й день. Ни у одного из 12 детей в возрасте до 1 года не было выявлено антител к аспарагиназе во время лечения Спектрилой (исследование MC-ASP.6/INF).

Гипотиреоз

Были сообщения о транзиторном вторичном гипотиреозе, вероятно, вызванном уменьшением в сыворотке крови тироксинсвязывающего глобулина вследствие подавления синтеза белка, вызванного аспарагиназой.

Гипоальбуминемия

У пациентов, получающих аспарагиназу, уровень сывороточного белка (особенно альбумина) обычно снижается вследствие нарушения синтеза белка (см. раздел «Особенности применения»). Вследствие гипоальбуминемии может развиться отёк.

Дислипидемия

Очень часто у пациентов, получающих аспарагиназу, наблюдается изменение уровня липидов в крови от лёгкой до умеренной степени тяжести (например повышение или снижение уровня холестерина, повышение уровня триглицеридов, повышение уровня липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), увеличение активности липопротеинлипазы), что в большинстве случаев не проявляется клиническими симптомами. Этим изменениям может способствовать одновременное применение глюкокортикостероидов. Однако в отдельных случаях тяжёлая гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов > 1000 мг/дл) повышала риск развития острого панкреатита. Гиперлипидемию, вызванную аспарагиназой, следует лечить в зависимости от её тяжести и клинических симптомов.

Гипераммониемия

Нечасто поступали сообщения о развитии гипераммониемии у пациентов, получавших аспарагиназу, особенно если пациенты имели печёночную недостаточность. В очень редких случаях тяжёлая гипераммониемия может вызвать неврологические нарушения, такие как судороги и кома.

Гипергликемия и гипогликемия

Очень часто во время лечения аспарагиназой наблюдаются изменения функции поджелудочной железы, которые проявляются преимущественно в виде гипергликемии. Эти реакции, как правило, преходящие. В редких случаях сообщалось о диабетическом кетоацидозе. Гипогликемия обычно развивалась без клинических симптомов у пациентов, получавших аспарагиназу. Механизм, приводящий к этой реакции, неизвестен.

Со стороны нервной системы

Побочные реакции со стороны центральной нервной системы, наблюдавшиеся у пациентов, получавших аспарагиназу, включали изменения показателей ЭЭГ, судороги, головокружение, сонливость, кому и головную боль. Причины этих нарушений со стороны нервной системы остаются невыясненными. Гипераммониемия и тромбоз венозного синуса не могут быть исключены. В отдельных случаях во время терапии аспарагиназой наблюдался синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто у пациентов, получавших аспарагиназу, наблюдались тошнота/рвота, но обычно лёгкой степени тяжести. Также сообщалось о случаях анорексии, потере аппетита, боли в животе, диарее и потере массы тела. Острый панкреатит развивался менее чем у 10 % пациентов. В редких случаях наблюдался геморрагический или некротизирующий панкреатит. Были единичные сообщения о летальных исходах. Упоминалось о нескольких случаях паротита, спровоцированного аспарагиназой.

Дети

Данные о безопасности применения лекарственного средства Спектрила детям в возрасте < 1 года ограничены.

Взрослые

В количественном отношении у взрослых и детей наблюдаются одни и те же побочные реакции, вызванные аспарагиназой; однако некоторые из этих побочных реакций (например тромбоэмболии) наблюдаются с более высокой частотой у взрослых пациентов по сравнению с детьми. Вследствие более высокой частоты сопутствующих заболеваний, таких как печёночная и/или почечная недостаточность, пациенты > 55 лет, как правило, переносят лечение аспарагиназой хуже, чем дети.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

4 лет. Восстановленный и разведённый раствор. Химические и физические свойства раствора сохраняются в течение 2 дней при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать сразу. Если раствор не используется сразу, то ответственность за продолжительность и условия его хранения несёт потребитель, которая составляет не более 24 часов при 2–8 ºС, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить в холодильнике (2–8 °С). Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте. Несовместимость. Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

По 10 000 ОД аспарагиназы во флаконах из бесцветного стекла, закрытых резиновыми пробками и алюминиево-пластиковыми колпачками флип-офф; по 1 или 5 флаконов в картонной коробке.

По рецепту

Текст, который вы прислали, на украинском языке не написан. Это название немецкой компании «Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH» (Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH), и на русский оно переводится с сохранением оригинального названия:

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ

Если вам нужен перевод именно секции инструкции по применению на украинском языке, пожалуйста, пришлите её текст целиком.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.