Сорафенат 200 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СОРАФЕНАТ (SORAFENAT)

активное вещество: сорафениб; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит сорафениба тозилата 274 мг, что эквивалентно 200 мг сорафениба; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; натрия лаурилсульфат; натрия кроскармеллоза; кальция карбоксиметилцеллюлоза; гипромеллоза; магния стеарат; Opadry Pink (02 F 540001): гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки персикового цвета, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «200» с одной стороны и «NAT» с другой.

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназ. Код АТХ L01E X02.

Сорафениб является мультикиназным ингибитором и демонстрирует антипролиферативные и антиангиогенные свойства in vitro и in vivo. Механизм действия и фармакодинамическое воздействие Сорафениб является мультикиназным ингибитором, который снижает пролиферацию опухолевых клеток in vitro. Сорафениб подавляет рост опухоли человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у иммуноскомпрометированных мышей путем подавления ангиогенеза опухоли. Сорафениб подавляет активность внутриклеточных киназ, присутствующих в опухолевой клетке (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT и FLT-3), и сосудистой системы опухоли (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-ß). RAF-киназы являются серин/треониновыми киназами, тогда как c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-ß являются рецепторными тирозинкиназами. Клиническая эффективность Клиническую безопасность и эффективность сорафениба изучали у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), почечно-клеточным раком (ПКР) и дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ). Гепатоцеллюлярная карцинома Исследование 3 (исследование 100554) было международным многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием фазы III с участием 602 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Демографические данные и характеристики заболевания были сопоставимыми в группах применения сорафениба и плацебо по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (статус 0: 54 % по сравнению с 54 %; статус 1: 38 % по сравнению с 39 %; статус 2: 8 % по сравнению с 7 %), стадиями TNM (стадия I: < 1 % по сравнению с < 1 %; стадия II: 10,4 % по сравнению с 8,3 %; стадия III: 37,8 % по сравнению с 43,6 %; стадия IV: 50,8 % по сравнению с 46,9 %) и стадиями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stage) (стадия B: 18,1 % по сравнению с 16,8 %; стадия C: 81,6 % по сравнению с 83,2 %; стадия D: < 1 % по сравнению с 0 %). Исследование было завершено после того, как в рамках запланированного промежуточного анализа общей выживаемости (ОВ) были достигнуты критерии подтверждения эффективности. Результаты этого исследования показали статистически значимое преимущество применения сорафениба по сравнению с плацебо в отношении ОВ (относительный риск (ОР) – 0,69; р = 0,00058, см. таблицу 1). Имеющиеся ограниченные данные этого исследования для пациентов с печеночной недостаточностью класса B по классификации Чайлд–Пью; в исследование был включен только один пациент класса C по классификации Чайлд–Пью. Таблица 1 Результаты исследования 3 (исследование 100554) при гепатоцеллюлярной карциноме Параметр эффективности Сорафениб (N = 299) Плацебо (N = 303) Значение р ОР (95 % ДИ) Общая выживаемость (ОВ) (месяцев, среднее значение 95 % (ДИ)) 46,3 (40,9; 57,9) 34,4 (29,4; 39,4) 0,00058* 0,69 (0,55; 0,87) Время до прогрессирования опухоли (ВПП) (месяцев, среднее значение 95 % ДИ)** 24,0 (18,0; 30,0) 12,3 (11,7; 17,1) 0,000007 0,58 (0,45; 0,74) ДИ – доверительный интервал. ОР – относительный риск, сорафениб/плацебо. * Стратифицированный логранговый критерий (для промежуточного анализа выживаемости, односторонний ccde критерий досрочного завершения исследования альфа = 0,0077). ** Независимая радиологическая оценка. Во втором (исследование 4) международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III с участием 226 пациентов с прогрессирующей формой ГЦК оценивали клинические преимущества сорафениба. Это исследование, проводившееся в Китае, Корее и Тайване, подтвердило выводы исследования 3 о положительном профиле пользы/риска применения сорафениба (ОР (ОВ): 0,68; p = 0,01414). По предварительно определенным стратифицированным факторам (статус ECOG, наличие или отсутствие макроскопических сосудистых инвазий и/или внепеченочного распространения опухоли) в обоих исследованиях (3 и 4) зафиксировано статистически значимое преимущество применения сорафениба по сравнению с плацебо в отношении ОВ. Данные поискового подгруппового анализа позволяют предположить, что пациенты с отдаленными метастазами на этапе включения получали менее выраженный терапевтический эффект. Почечно-клеточный рак Безопасность и эффективность применения препарата Сорафенат при лечении распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) изучали в двух клинических исследованиях. Исследование 1 (исследование 11213) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым исследованием фазы III с участием 903 пациентов. В исследование включали только пациентов с ПКР и низким или средним риском по классификации MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоуна-Кеттеринга). Первичными конечными точками были ОВ и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Примерно половина пациентов имела статус 0 по шкале ECOG, и половина пациентов находилась в группе с низким риском по классификации MSKCC. ВБП определяли путем слепой независимой радиологической оценки с использованием критериев RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). ВБП определяли по 342 событиям у 769 пациентов. Средний показатель ВБП составил 167 дней для пациентов, рандомизированных в группу сорафениба, по сравнению с 84 днями у пациентов из группы плацебо (HR = 0,44; 95 % ДИ: 0,35-0,55; р < 0,000001). Возраст, прогнозируемая степень риска MSKCC, статус ECOG и проведение предшествующей терапии не влияли на эффект лечения. Промежуточный анализ (второй промежуточный анализ) ОВ был проведен по 367 летальным случаям у 903 пациентов. Номинальное значение альфа для этого анализа составляло 0,0094. Медиана выживаемости составила 19,3 месяца для пациентов, рандомизированных в группу сорафениба, по сравнению с 15,9 месяца для пациентов группы плацебо (ОР = 0,77; 95 % ДИ: 0,63 – 0,95; p = 0,015). На момент данного анализа примерно 200 пациентов перешли из группы плацебо в группу открытого применения сорафениба. Исследование 2 проводили как исследование фазы II по изучению отмены терапии у пациентов с метастатическими злокачественными опухолями, включая почечно-клеточный рак. Пациенты с установленным заболеванием, получавшие терапию сорафенибом, были рандомизированы в группу плацебо или продолжили терапию сорафенибом. ВБП при ПКР была значительно длиннее в группе применения сорафениба (163 дней), чем в группе плацебо (41 день) (p = 0,0001; ОР = 0,29). Дифференцированный рак щитовидной железы Исследование 5 (исследование 14295) было многоцентровым рандомизированным двойным слепым и плацебо-контролируемым исследованием фазы III с участием 417 пациентов с рефрактерным к терапии радиоактивным йодом местнораспространенным или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ). Основным критерием оценки была ВБП по результатам независимой радиологической оценки с применением критериев оценки ответа при солидных опухолях RECIST. Дополнительные показатели эффективности включали ОВ, уровень опухолевого ответа и длительность опухолевого ответа. После прогрессирования пациенты могли перейти на открытое применение сорафениба. Все пациенты имели активно прогрессирующее заболевание, определенное как прогрессирование в течение 14 месяцев после включения в исследование, и имели рефрактерный к терапии радиоактивным йодом ДРЩЖ. Рефрактерность к терапии радиоактивным йодом определялась отсутствием поглощения йода по данным сканирования, или накоплением дозы радиоактивного йода ³ 22,2 ГБк, или прогрессированием после терапии радиоактивным йодом в течение 16 месяцев после включения, или после каждых двух терапий радиоактивным йодом, проведенных с интервалом 16 месяцев. Исходные демографические данные и характеристики заболевания были сопоставимыми в двух группах терапии. Метастазы наблюдались у пациентов в легких – у 86 %, в лимфатических узлах – у 51 % и в костях – у 27 %. Средняя кумулятивная активность терапии радиоактивным йодом, проведенной до включения в исследование, составляла 14,8 ГБк. 56,8 % пациентов из популяции исследования имели папиллярный рак, 25,4 % – фолликулярный рак и 9,6 % – низкодифференцированный рак. Медиана ВБП составила 10,8 месяца в группе применения сорафениба по сравнению с 5,8 месяца в группе плацебо (ОР = 0,587; ДИ: 0,454; 0,758; р < 0,0001). Влияние сорафениба на показатель ВБП не зависело от географического региона, возраста пациента до или от 60 лет, пола, гистологического субтипа и наличия или отсутствия метастазов в кости. Согласно анализу ОВ, проведенному через 9 месяцев после окончания сбора данных для окончательного анализа ВБП, не отмечено статистически значимых различий общих показателей выживаемости в обеих терапевтических группах (ОР = 0,884; 95 % ДИ: 0,633; 1,236; значение р = 0,236). Медиана ОВ не была достигнута для сорафениба и составила 36,5 месяца для плацебо. 157 (75 %) пациентов, рандомизированных в контрольную группу, перешли на открытое применение сорафениба, а в группе, получавшей сорафениб, открытое применение начал 61 пациент (30 %). Средняя продолжительность терапии в двойном слепом периоде составила 46 недель (интервал 0,3–135) для пациентов, получавших сорафениб, и 28 недель (интервал 1,7–132) для пациентов, получавших плацебо. Согласно RECIST, не наблюдалось полного ответа (ПО). Общая частота ответа [ПО + частичный ответ (ЧО)] согласно независимой радиологической оценке была выше в группе применения сорафениба (24 пациентов; 12,2 %) по сравнению с группой применения плацебо (1 пациент; 0,5 %), одностороннее значение р < 0,0001. Средняя продолжительность ответа составила 309 дней (95 % ДИ: 226; 505 дней) у пациентов, применявших сорафениб и имевших частичный ответ. Ретроспективный подгрупповой анализ максимального размера опухолей свидетельствовал в пользу терапевтического влияния сорафениба на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с максимальным размером опухолей 1,5 см или больше [ОР 0,54 (95 % ДИ: 0,41-0,71)], в то время как количественно меньшее влияние наблюдалось у пациентов с максимальным размером опухолей менее 1,5 см [ОР 0,87 (95 % ДИ: 0,40-1,89)]. Ретроспективный подгрупповой анализ симптомов тиреоидной карциномы на этапе включения свидетельствовал в пользу терапевтического влияния сорафениба на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с выявленными симптомами или без выявленных симптомов. ОР показателя ВБП составил 0,39 (95 % ДИ: 0,21-0,72) для пациентов с выявленными симптомами на этапе включения и 0,60 (95 % ДИ: 0,45-0,81) для пациентов без выявленных симптомов на этапе включения. Удлинение интервала QT В процессе исследования фармакологических свойств при клиническом применении измерения QT/QTc фиксировались у 31 пациента на этапе включения (предшествующее лечение) и после терапии. После одного 28-дневного цикла лечения при максимальной концентрации (Cmax) сорафениба QTcВ удлинялся на 4 ± 9 мс и QTcF на 9 ± 18 мс по сравнению с плацебо на этапе включения. Не наблюдалось QTcВ или QTcF > 500 мс во время мониторинга ЭКГ после лечения (см. раздел «Особенности применения»). Педиатрические пациенты Европейское медицинское агентство отложило обязательство по представлению результатов исследований во всех подгруппах представителей детской популяции с раком почки и почечно-клеточным раком (за исключением нейробластомы, нефробластоматоза, светлоклеточной саркомы, мезобластической нефромы, почечной медуллярной карциномы и рабдоидной опухоли почки) и гепатоцеллюлярной карциномой и карциномой внутрипеченочных желчных протоков (за исключением гепатобластомы) дифференцированного рака щитовидной железы (для ознакомления с информацией о применении лекарственного средства детям см. раздел «Дети»).

Всасывание и биодоступность

После приёма таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38-49 % по сравнению с раствором для перорального применения. Абсолютная биодоступность неизвестна. После перорального приёма C max сорафениба в плазме крови достигается примерно через 3 часа. При применении с пищей с высоким содержанием жира абсорбция снижалась на 30 % по сравнению с приёмом натощак. Средние C max и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются менее чем пропорционально при дозах свыше 400 мг, принимаемых перорально 2 раз в сутки. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляет 99,5 %. Многократное применение сорафениба в течение 7 суток по сравнению с однократным приёмом приводит к увеличению его накопления в 2,5–7 раз. Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются в пределах 7 суток его применения, при этом отношение C max к наименьшей концентрации составляет менее 2.

Оценку равновесных концентраций сорафениба после применения препарата Сорафенат в дозе 400 мг 2 раз в сутки проводили у пациентов с ДРЩЖ, ПКР и ГЦК. Средняя равновесная концентрация у больных с ДРЩЖ была в 1,8 раза выше, чем у пациентов с ГЦК, и в 2,3 раза выше концентрации, зафиксированной у больных с ПКР. Причина повышения концентрации сорафениба у пациентов с ДРЩЖ неизвестна.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения сорафениба составляет примерно 25-48 часов. Сорафениб преимущественно подвергается окислительному метаболизму в печени с участием CYP3A4 и глюкуронизации с участием UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте микроорганизмами с глюкуронидазной активностью, что способствует повторной реабсорбции неконъюгированной активной субстанции. Одновременное применение с неомицином указывало на взаимодействие в рамках данного процесса и снижение средней биодоступности сорафениба на 54 %. В состоянии равновесия примерно 70-85 % циркулирующих в плазме крови производных сорафениба являются сорафенибом в неизменённом виде. Восемь метаболитов сорафениба были идентифицированы, из них пять были обнаружены в плазме крови. Основной метаболит сорафениба в плазме крови – N-оксид пиридина – показал in vitro сопоставимую с сорафенибом активность. В состоянии равновесия этот метаболит составляет примерно 9-16 % от всех циркулирующих метаболитов.

После перорального применения раствора сорафениба в дозе 100 мг 96 % дозы выводилось в течение 14 дней, причём 77 % дозы экскретировалось с калом, а 19 % – с мочой в виде глюкуронидированных метаболитов. Немодифицированный сорафениб, составлявший 51 % дозы, был обнаружен в испражнениях, а не в моче, что указывает на то, что экскреция с желчью неизменённой активной субстанции может способствовать выведению сорафениба.

Фармакокинетика в особых популяциях

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста (до 65 лет) или пола пациентов.

Педиатрические пациенты

Исследований фармакокинетики сорафениба у педиатрических пациентов не проводилось.

Расовая принадлежность

Отсутствует клинически значимая разница в фармакокинетике между представителями европеоидной и монголоидной рас.

Почечная недостаточность

В ходе 4 исследований фазы I стационарная экспозиция сорафениба была сходной у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом применении (однократная доза сорафениба составляет 400 мг) не наблюдалось взаимосвязи между распределением сорафениба и функцией почек у пациентов с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени. Данные для пациентов, нуждающихся в диализе, отсутствуют.

Пациенты с печёночной недостаточностью

У пациентов с ГЦК с печёночной недостаточностью класса А или В (лёгкой или средней степени) по классификации Чайлда–Пью значения экспозиции были сопоставимыми и находились в пределах диапазонов, наблюдавшихся у пациентов без печёночной недостаточности. Фармакокинетика (ФК) сорафениба у пациентов без ГЦК с печёночной недостаточностью класса А или В была сходной с ФК у здоровых добровольцев. Данные о пациентах с печёночной недостаточностью класса C (тяжёлой степени) по классификации Чайлда–Пью отсутствуют. Сорафениб выводится преимущественно печенью, поэтому экспозиция может увеличиваться у данной категории пациентов.

Доклинические данные по безопасности

Были получены положительные результаты по кластогенности в тестовой системе клеток млекопитающих in vitro (Chinese Hamster Ovaries), где наблюдалась метаболическая активность. При проведении теста Эймса и в тестовой системе in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорафениб не проявил мутагенного действия. Промежуточный продукт синтеза сорафениба, содержащийся также в составе активной субстанции в незначительных количествах (< 0,15 %), показал положительный результат при проведении бактериального теста на мутагенность in vitro (тест Эймса). Исследования канцерогенности сорафениба не проводились. Отдельные доклинические исследования влияния сорафениба на фертильность не проводились. Однако можно ожидать нежелательного эффекта на мужскую и женскую фертильность, поскольку результаты исследований применения повторных доз лекарственного средства у животных показали изменения в мужских и женских половых органах при экспозиции, которая была ниже ожидаемой клинической экспозиции (основываясь на показателях AUC). Типичными изменениями у крыс были признаки дегенерации и ретардации яичек, придатков яичек, простаты и семенных пузырьков. У самок крыс выявляли центральный некроз желтого тела (Corpus luteum) и нарушения формирования фолликул в яичниках. У собак выявляли дегенерацию яичек и олигоспермию.

Клинические характеристики.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) Сорафенат назначают для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

Почечно-клеточный рак (ПКР) Сорафенат назначают для лечения пациентов с распространённой формой почечно-клеточного рака, которые ранее получали базовое лечение интерфероном-альфа или интерлейкином-2 или которые не подходят для такого лечения.

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) Сорафенат назначают для лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим, прогрессирующим, дифференцированным раком (папиллярным/фолликулярным/из клеток Гюртля) щитовидной железы, refractory к лечению радиоактивным йодом.

Гиперчувствительность к сорафенибу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Препарат противопоказан при одновременном назначении с карбоплатином и паклитакселом больным с плоскоклеточным раком легких (см. раздел «Особенности применения»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Индукторы метаболических ферментов Применение рифампицина в течение 5 дней до применения однократной дозы сорафениба обусловило снижение AUC сорафениба в среднем на 37 %. Другие индукторы цитохрома CYP3A4 и/или глюкуронидации (например, препараты, содержащие экстракт травы зверобоя, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) также могут повышать метаболизм сорафениба и соответственно снижать концентрацию сорафениба. Ингибиторы цитохрома CYP3A4 Кетоконазол, мощный ингибитор CYP3A4, вводимый 1 раз в сутки в течение 7 дней здоровым добровольцам, не изменял средний показатель AUC после однократной дозы 50 мг сорафениба. Эти данные свидетельствуют о том, что клинически значимые взаимодействия сорафениба с ингибиторами CYP3A4 маловероятны. Субстраты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 Сорафениб ингибирует CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 in vitro с сопоставимой интенсивностью. Однако в клинических фармакокинетических исследованиях одновременный прием сорафениба 400 мг 2 раза в сутки вместе с циклофосфамидом, субстратом CYP2B6, или паклитакселом, субстратом CYP2C8, не показал клинически значимого ингибирования. Эти данные указывают на то, что сорафениб при применении в рекомендованной дозе 400 мг 2 раза в сутки не является ингибитором in vivo CYP2B6 или CYP2C8. Кроме того, одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не привел к изменению средних значений протромбинового времени/международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо. Поэтому можно ожидать, что риск клинически значимого ингибирования сорафенибом in vivo субстрата CYP2C9 низок. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сопутствующую терапию варфарином или фенпрокумоном (см. раздел «Особенности применения»). Субстраты CYP3А4, CYP2D6 и CYP2C19 Одновременный прием сорафениба и мидазолама, декстрометорфана или омепразола, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, не повлиял на экспозицию указанных препаратов. Это свидетельствует о том, что сорафениб не является ни ингибитором, ни индуктором этих изоферментов цитохрома P450. Поэтому клинически значимые взаимодействия сорафениба с субстратами этих ферментов маловероятны. Субстраты UGT1A1 и UGT1A9 In vitro сорафениб ингибирует глюкуронизацию путем воздействия на субстраты UGT1A1 и UGT1A9. Клиническая значимость этих данных до настоящего времени неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). In vitro исследования индукции ферментов CYP Активность CYP1А2 и CYP3А4 не изменилась после терапии культивированных человеческих гепатоцитов сорафенибом; маловероятно, что сорафениб является индуктором CYP1А2 и CYP3А4. Субстраты Р-гликопротеина In vitro сорафениб ингибирует транспортный белок Р-гликопротеин. Повышенные плазменные концентрации субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, нельзя исключать при одновременном применении сорафениба. Комбинация с другими антинеопластическими средствами Во время клинических исследований сорафениб применяли вместе с различными антинеопластическими средствами, включая гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доцетаксел, циклофосфамид в стандартном режиме дозирования. Сорафениб не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина или циклофосфамида. Паклитаксел/карбоплатин · Применение паклитаксела (225 мг/м 2) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (≤ 400 мг 2 раза в сутки) с трехдневным перерывом в дозировании сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела/карбоплатина) не оказало значимого влияния на фармакокинетику паклитаксела. · Одновременное применение паклитаксела (225 мг/м 2 один раз каждые три недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (≤ 400 мг 2 раза в сутки без перерыва в дозировании сорафениба) вызывало повышение распределения сорафениба на 47 %, паклитаксела – на 29 % и 6-ОН паклитаксела на 50 %. Влияния на фармакокинетику карбоплатина не наблюдалось. Указанные данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы паклитаксела и карбоплатина при одновременном применении с сорафенибом с трехдневным перерывом в дозировании сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела/карбоплатина). Клиническая значимость повышения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении сорафениба без перерыва в дозировании неизвестна. Капецитабин Одновременное применение капецитабина (750-1050 мг/м 2 2 раза в сутки с 1-го по 14-й день каждые 21 дня) и сорафениба (200 мг или 400 мг 2 раза в сутки, длительный непрерывный прием) не приводило к значимым изменениям экспозиции сорафениба, но регистрировалось увеличение экспозиции капецитабина на 15-50 % и увеличение экспозиции 5-FU на 0-52 %. Клиническое значение такого незначительного/умеренного увеличения экспозиции капецитабина и 5-FU при их одновременном применении с сорафенибом до настоящего времени неизвестно. Доксорубицин/иринотекан Одновременное применение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21 %. При одновременном применении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67-120 % и увеличение AUC иринотекана на 26-42 %. Клиническое значение этих наблюдений окончательно не выяснено (см. раздел «Особенности применения»). Доцетаксел Сопутствующее применение доцетаксела (75 мг/м 2 или 100 мг/м 2 1 раз в сутки в течение 21 дня) с сорафенибом (200 мг или 400 мг 2 раза в сутки в течение 19 дней из 21-дневного курса лечения, начало приема – второй день курса), применявшимся с трехдневным перерывом во время приема доцетаксела, обусловило повышение AUC доцетаксела на 36-80 % и рост его Cmax на 16-32 %. Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб вместе с доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»). Влияние сорафениба на другие лекарственные средства Неомицин. Одновременное применение неомицина, системного антимикробного лекарственного средства, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, влияет на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба (см. раздел «Фармакологические свойства») и приводит к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, применявших неомицин в течение 5 дней, средняя экспозиция сорафениба была снижена на 54 %. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба не изучалось, однако, вероятно, будет зависеть от их способности взаимодействовать с микроорганизмами с глюкуронидазной активностью. Лекарственные средства, вызывающие повышение уровня рН желудка Растворимость сорафениба в воде зависит от уровня рН: чем выше уровень рН, тем хуже растворимость. Однако ингибитор протонной помпы омепразол при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней не вызывает клинически значимых изменений экспозиции однократной дозы сорафениба. Коррекция дозы препарата Сорафенат не требуется.

Кожные токсические реакции Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенный синдром) и высыпания. В большинстве случаев они были I и II степени тяжести по общим критериям токсичности (CTC) и появлялись главным образом в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местную симптоматическую терапию. В случае необходимости временно прекращать лечение и/или изменять дозирование сорафениба или, в случае тяжёлых или персистирующих кожных реакций, терапию сорафенибом следует отменить (см. раздел «Побочные реакции»). Артериальная гипертензия У пациентов, принимавших сорафениб, наблюдалась повышенная частота развития артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия, как правило, носила лёгкий или умеренный характер, наблюдалась в начале курса лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Следует периодически контролировать артериальное давление и, при необходимости, при повышении артериального давления назначать антигипертензивную терапию. В случаях развития тяжёлой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонического криза, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о временном или полном прекращении лечения сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»). Аневризмы и расслоение артерии Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без неё может спровоцировать образование аневризм и/или расслоение артерии. Перед началом применения лекарственного средства Сорафат этот риск следует тщательно учитывать у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе. Гипогликемия У пациентов, получавших терапию сорафенибом, наблюдалось снижение уровня глюкозы в крови, в некоторых случаях с клиническими симптомами и необходимостью госпитализации вследствие потери сознания. При развитии симптоматической гипогликемии следует временно прекратить лечение сорафенибом. У пациентов с сахарным диабетом необходимо регулярно проверять уровень глюкозы в крови для оценки необходимости изменения дозирования сахароснижающих лекарственных средств. Кровотечения У пациентов, принимавших сорафениб, наблюдалась повышенная частота развития артериальных кровотечений. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о временном прекращении лечения сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»). Ишемия и/или инфаркт миокарда В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1) частота развития связанных с лечением случаев ишемии/инфаркта миокарда была выше в группе, получавшей терапию сорафенибом (4,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,4 %). В исследовании 3 случаи ишемии/инфаркта миокарда возникали с частотой 2,7 % в группе, где применяли сорафениб, по сравнению с 1,3 % в группе плацебо. Пациенты с острым коронарным синдромом или недавно перенесённым инфарктом миокарда были исключены из этих исследований. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или окончательно прекратить терапию сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»). Удлинение интервала QT Сорафениб может вызывать удлинение интервала QT/QTc (см. раздел «Фармакологические свойства»), что может быть причиной повышенного риска желудочковых аритмий. Следует с осторожностью применять сорафениб пациентам с удлинённым интервалом QT или тем, у кого он может развиться, например пациентам с врождённым синдромом удлинённого интервала QT, получающим высокие кумулятивные дозы антрациклинов, применяющим определённые антиаритмические средства или другие лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, а также пациентам с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. При применении сорафениба таким пациентам необходимо проводить периодический контроль уровня электролитов плазмы крови (магний, калий, кальций). Перфорации желудочно-кишечного тракта О развитии перфораций желудочно-кишечного тракта как нежелательной реакции, возникающей нечасто, сообщалось менее чем у 1 % пациентов, получавших терапию сорафенибом. В некоторых случаях они не были связаны с наличием внутрибрюшной опухоли. При появлении перфораций терапию сорафенибом следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром лизиса опухоли (СЛО) В ходе постмаркетингового наблюдения за пациентами, принимавшими сорафениб, сообщалось о случаях СЛО, некоторые из которых были летальными. Факторы риска развития СЛО включают высокую опухолевую нагрузку, имеющуюся хроническую почечную недостаточность, олигурию, обезвоживание, артериальную гипотензию и кислую реакцию мочи. За состоянием таких пациентов следует внимательно наблюдать и незамедлительно лечить по клиническим показаниям, также необходимо рассмотреть возможность профилактической гидратации. Пациенты с печеночной недостаточностью Отсутствуют данные о пациентах с печеночной недостаточностью класса C (тяжёлой степени) по классификации Чайлда-Пью. Экспозиция может быть повышена у пациентов с печеночной недостаточностью тяжёлой степени, поскольку сорафениб выводится преимущественно печенью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»). Одновременное применение с варфарином При одновременном применении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов сообщалось о нечастых эпизодах кровоточивости или повышении МНО. При одновременном применении варфарина и сорафениба необходимо регулярно контролировать протромбиновое время, МНО, наблюдать за клиническими эпизодами кровотечений, если они возникнут (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Осложнения при заживлении ран Не проводилось отдельных исследований влияния сорафениба на заживление ран. В случае проведения крупных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом. Количество клинических наблюдений, касающихся возобновления приёма сорафениба после хирургических вмешательств, невелико. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом после крупных хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке послеоперационного периода. Пациенты пожилого возраста Сообщалось о случаях почечной недостаточности. Следует проводить мониторинг функции почек. Лекарственные взаимодействия Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб с соединениями, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с помощью UGT1A1 (например, иринотекан) или UGT1A9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб и доцетаксел (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение неомицина или других антибиотиков, вызывающее значительное нарушение экологического баланса кишечной микрофлоры, может привести к снижению биодоступности сорафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перед началом курса лечения антибиотиками следует учитывать риск снижения концентрации сорафениба. Повышенный уровень летальности зафиксирован у пациентов с плоскоклеточным раком лёгких при применении сорафениба в комбинации с химиотерапевтическими средствами, содержащими платину. В двух рандомизированных исследованиях пациентов с немелкоклеточным раком лёгких в подгруппе пациентов с плоскоклеточным раком лёгких, получавших терапию сорафенибом дополнительно к терапии карбоплатином/паклитакселом, общий показатель выживаемости составил 1,81 (95 % ДИ 1,19; 2,74), а дополнительно к терапии гемцитабином/цисплатином – 1,22 (95 % ДИ 0,82; 1,80). Доминирования отдельных причин летальности не отмечено, однако повышенная частота дыхательной недостаточности, кровотечений и нежелательных реакций, вызванных инфекциями, наблюдалась у пациентов, получавших сорафениб дополнительно к химиотерапевтическим средствам, содержащим платину. Предостережения относительно отдельных заболеваний Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) Врачу рекомендуется провести тщательную оценку прогноза для каждого пациента, учитывая максимальный размер патологических изменений (см. раздел «Фармакологические свойства»), связанные с заболеванием симптомы (см. раздел «Фармакологические свойства») и скорость прогрессирования перед началом терапии. Изучение предполагаемых побочных реакций может потребовать временного прекращения применения или снижения дозы сорафениба. В ходе исследования (см. раздел «Фармакологические свойства») 37 % пациентов прекратили применение и 35 % имели снижение дозирования в первом цикле терапии сорафенибом. Снижение дозы было частично успешным для облегчения побочных реакций. Поэтому рекомендуется повторная оценка соотношения польза/риск сорафениба с учётом противоопухолевой активности и переносимости. Кровотечения при ДРЩЖ Пациентам с ДРЩЖ перед началом терапии сорафенибом следует провести локализованную терапию трахеальной, бронхиальной и эзофагеальной инфильтрации ввиду потенциального риска развития кровотечения. Гипокальциемия при ДРЩЖ При применении сорафениба пациентам с ДРЩЖ рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем кальция в крови. В ходе клинических исследований гипокальциемия наблюдалась чаще всего и её течение было самым тяжёлым у пациентов с ДРЩЖ, особенно у пациентов с гипопаратиреозом в анамнезе, по сравнению с пациентами с почечноклеточным раком или гепатоцеллюлярной карциномой. Гипокальциемия III и IV степени наблюдалась у 6,8 % и 3,4 % пациентов с ДРЩЖ, применявших сорафениб (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжёлую гипокальциемию следует корректировать для предупреждения осложнений, таких как удлинение интервала QT или пируэтная тахикардия (torsade de pointes) (см. подраздел «Удлинение интервала QT»). Супрессия тиреотропного гормона при ДРЩЖ В ходе исследования у пациентов, применявших сорафениб, исходный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был менее 0,5 мОд/л. У пациентов с ДРЩЖ, получающих терапию сорафенибом, рекомендуется контролировать уровень ТТГ. Почечноклеточный рак Пациенты с высоким риском согласно прогностической группе Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) не были включены в фазу III клинического исследования почечноклеточного рака (исследование 1 в разделе «Фармакологические свойства»), соотношение польза/риск сорафениба для этой группы пациентов не оценивалось. Вспомогательные вещества Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Данные о применении сорафениба беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая развитие мальформаций (см. раздел «Фармакологические свойства»). В ходе исследований на крысах сорафениб и его метаболиты проникали через плаценту; ожидается, что сорафениб оказывает вредное воздействие на плод. Сорафениб не следует применять в период беременности, за исключением случаев явной необходимости и после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для плода. Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии сорафенибом.

Лактация. Неизвестно, выводится ли сорафениб в грудное молоко человека. В ходе исследований на животных сорафениб и/или его метаболиты выводились в молоко. Поскольку сорафениб может негативно влиять на рост и развитие младенцев (см. раздел «Фармакологические свойства»), следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания во время терапии сорафенибом.

Фертильность. Результаты исследований на животных указывают на то, что сорафениб может снижать фертильность у женщин и мужчин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Контрацепция

Женщины. Применение лекарственного средства Сорафенат может оказать вредное воздействие на плод при применении беременными женщинами. Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом и в течение 6 месяцев после применения последней дозы лекарственного средства Сорафенат.

Мужчины. На основании данных генотоксичности и данных репродуктивных исследований на животных мужчины, партнёрши которых являются женщинами репродуктивного возраста или беременными, должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом Сорафенат и в течение 3 месяцев после применения последней дозы данного лекарственного средства.

Исследований влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. О случаях влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не сообщалось.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии.

Дозирование Рекомендуемая суточная доза сорафениба для взрослых составляет 400 мг (2 таблетки по 200 мг) 2 раза в сутки (эквивалентно общей суточной дозе 800 мг). Курс лечения должен продолжаться до тех пор, пока отмечается клиническая эффективность препарата или до появления тяжелых токсических реакций.

Коррекция дозирования Изучение предполагаемых побочных реакций может потребовать временного прекращения терапии или снижения дозы сорафениба. В случае необходимости снижения дозы во время терапии ГКК и РПК доза препарата Сорафенат может быть снижена до 2 таблеток по 200 мг сорафениба 1 раза в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Если снижение дозы необходимо во время терапии ДРЩЖ, доза препарата Сорафенат может быть снижена до 600 мг сорафениба в сутки с разделенным применением (2 таблетки по 200 мг и 1 таблетка по 200 мг с интервалом применения 12 часов). Если необходимо дополнительное снижение дозы, то дозу препарата Сорафенат можно уменьшить до 400 мг сорафениба в сутки с разделенным применением (2 таблетки по 200 мг с интервалом применения 12 часов). При необходимости возможно дальнейшее снижение дозы до 1 таблетки по 200 мг в сутки. После улучшения негематологических побочных реакций дозу препарата Сорафенат можно увеличивать.

Пациенты пожилого возраста Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (от 65 лет).

Почечная недостаточность Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Данные для пациентов, нуждающихся в диализе, отсутствуют (см. раздел «Фармакологические свойства»). Рекомендуется проводить мониторинг баланса жидкости и электролитов пациентам с почечной дисфункцией.

Печеночная недостаточность Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с печеночной недостаточностью класса А или В (легкой или средней степени) по классификации Чайлд-Пью. Данные о пациентах с печеночной недостаточностью класса С (тяжелой степени) по классификации Чайлд-Пью отсутствуют (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Способ применения Для перорального применения. Рекомендуется принимать сорафениб без приема пищи или с пищей с низким/средним содержанием жира. Если пациент намерен принимать пищу с высоким содержанием жира, то таблетку сорафениба следует принять не менее чем за 1 час до приема пищи или через 2 часа после еды. Таблетку следует запивать стаканом воды.

Безопасность и эффективность применения препарата Сорафенат детям не установлены. Данные отсутствуют.

Специфической терапии при передозировке сорафенибом не существует. Наивысшая доза сорафениба, изученная в клинических исследованиях, составляет 800 мг 2 раза в сутки. К побочным реакциям, наблюдавшимся при этой дозе, относились в основном диарея и кожные реакции. В случае подозрения на передозировку применение сорафениба следует прекратить и, при необходимости, назначить симптоматическую терапию.

Наиболее важными серьёзными побочными реакциями были инфаркт миокарда/ишемия, перфорации желудочно-кишечного тракта, медикаментозный гепатит, кровотечения, артериальная гипертензия/гипертонический криз. Наиболее частыми побочными реакциями были диарея, утомляемость, инфекционные заболевания, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (соответствует синдрому ладонно-подошвенной эритродизестезии согласно классификации MedDRA) и высыпания. Побочные реакции, наблюдавшиеся в процессе многоцентровых клинических исследований или в пострегистрационный период, приведены в таблице 2 по системам органов (согласно классификации MedDRA) и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьёзности. Таблица 2 Побочные реакции, наблюдавшиеся в процессе многоцентровых клинических исследований или в пострегистрационный период Системы органов Очень часто Часто Нечасто Редко Частота неизвестна Инфекции и инвазии инфекции фолликулит Со стороны крови и лимфатической системы лимфопения лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения Со стороны иммунной системы реакции гиперчувствительности (включая кожные реакции и крапивницу, анафилактические реакции) ангионевротический отёк Со стороны эндокринной системы гипотиреоз гипертиреоз Со стороны питания и метаболизма анорексия, гипофосфатемия гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипогликемия дегидратация синдром лизиса опухоли Психические расстройства депрессия Со стороны нервной системы периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия обратимая лейкоэнцефалопатия*, энцефалопатия° Со стороны органов слуха тиннитус Со стороны сердца застойная сердечная недостаточность*, ишемия и инфаркт миокарда* удлинение интервала QT Со стороны сосудистой системы кровотечение (включая желудочно-кишечное*, дыхательных путей* и кровоизлияние в мозг), артериальная гипертензия приливы гипертонический криз* аневризмы и расслоение артерии Респираторные, медиастинальные расстройства, патология грудной клетки ринорея, дисфония состояния, похожие на интерстициальное заболевание лёгких* (пневмонит, лучевой пневмонит, острая дыхательная недостаточность) Со стороны желудочно-кишечного тракта диарея, тошнота, рвота, запор стоматит (включая сухость во рту и глоссалгию), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь панкреатит, гастрит, перфорации желудочно-кишечного тракта* Гепато-билиарные расстройства повышение уровня билирубина и желтуха, холецистит, холангит медикаментозный гепатит* Со стороны кожи и подкожной клетчатки сухость кожи, высыпания, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии**, эритема, зуд кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи, гиперкератоз экзема, мультиформная эритема реактивация лучевых ожогов, дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, лейкокластический васкулит, токсический эпидермальный некролиз* Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани артралгия миалгия, спазмы мышц рабдомиолиз Со стороны почек и мочевыводящих путей почечная недостаточность, протеинурия нефротический синдром Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз эректильная дисфункция гинекомастия Нарушения общего состояния и в месте введения утомляемость, боль (включая боль в полости рта, абдоминальную боль, боль в костях, в опухоли и головную боль), лихорадка астения, гриппоподобное заболевание, воспаление слизистой оболочки Исследования снижение массы тела, повышение уровня амилазы, повышение уровня липазы транзиторное повышение уровня трансаминаз транзиторное повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, отклонение от нормы показателей МНО, отклонение от нормы уровня протромбина * Побочные реакции могут иметь угрожающие жизни или летальные последствия. Такие явления наблюдались нечасто или с более низкой частотой, чем нечасто. ** Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии соответствует синдрому ладонно-подошвенной эритродизестезии согласно классификации MedDRA. ° Наблюдались в пострегистрационный период. Описание отдельных побочных реакций Застойная сердечная недостаточность В процессе клинических исследований о застойной сердечной недостаточности сообщалось как о побочной реакции у 1,9 % пациентов, получавших сорафениб (N = 2276). В ходе исследования 11213 (НКР) побочные реакции, указывающие на застойную сердечную недостаточность, наблюдались у 1,7 % пациентов, получавших сорафениб, и у 0,7 % пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования 100554 (ГЦК) такие побочные реакции наблюдались у 0,99 % пациентов, получавших сорафениб, и у 1,1 % пациентов, получавших плацебо. Дополнительная информация по отдельным группам пациентов В процессе клинических исследований отдельные побочные реакции, такие как синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, диарея, алопеция, снижение массы тела, артериальная гипертензия, гипокальциемия и кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, наблюдались с более высокой частотой у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы по сравнению с пациентами с почечноклеточным раком или гепатоцеллюлярной карциномой. Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ГЦК (исследование 3) и НКР (исследование 1) Очень часто наблюдалось повышение уровня липазы и амилазы. Повышение уровня амилазы III и IV степеней по СТСАЕ наблюдали у 11 % и 9 % пациентов группы применения сорафениба в исследовании 1 (НКР) и исследовании 3 (ГЦК) по сравнению с 7 % и 9 % пациентов группы плацебо. Повышение уровня амилазы III и IV степеней по СТСАЕ наблюдали у 1 % и 2 % пациентов группы применения сорафениба в исследовании 1 и исследовании 3 по сравнению с 3 % пациентов из группы плацебо. Панкреатит отмечен у 2 из 451 пациента, получавшего сорафениб (IV степени по классификации СТСАЕ) в исследовании 1, у 1 из 279 пациентов, получавших сорафениб в исследовании 3 (II степени по СТСАЕ), и у 1 из 451 пациента группы плацебо в исследовании 1 (II степени по СТСАЕ). Гипофосфатемия была очень частым нарушением и наблюдалась у 45 % и 35 % пациентов на фоне терапии сорафенибом по сравнению с 12 % и 11 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании 1 и исследовании 3. Гипофосфатемия III степени по СТСАЕ (1–2 мг/дл) в исследовании 1 возникала у 13 % пациентов группы применения сорафениба и у 3 % пациентов группы плацебо, в исследовании 3 возникала у 11 % пациентов группы применения сорафениба и у 2 % пациентов группы плацебо. Не зарегистрировано случаев гипофосфатемии IV степени по СТСАЕ (< 1 мг/дл) ни в группе применения сорафениба, ни в группе плацебо в исследовании 1. В исследовании 3 зарегистрирован один случай в группе плацебо. Механизм развития гипофосфатемии, связанной с применением сорафениба, неизвестен. У ≥ 5 % пациентов группы применения сорафениба отмечались лимфопения и нейтропения III или IV степени по СТСАЕ. Гипокалиемия наблюдалась у 12 % и 26,5 % пациентов группы применения сорафениба по сравнению с 7,5 % и 14,8 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании 1 и исследовании 3. В большинстве случаев гипокалиемия имела легкий характер (I и II степени по СТСАЕ). Гипокалиемия III степени (6,0–7,0 мг/дл) отмечалась у 1,1 % и 1,8 % пациентов группы применения сорафениба и у 0,2 % и 1,1 % пациентов группы плацебо. Гипокалиемия IV степени (< 6,0 мг/дл) отмечалась у 1,1 % и 0,4 % пациентов группы применения сорафениба и у 0,5 % и 0 % пациентов группы плацебо в исследовании 1 и исследовании 3. Механизм развития гипокалиемии, связанной с применением сорафениба, неизвестен. В исследовании 1 и исследовании 3 наблюдалось снижение уровня калия у 5,4 % и 9,5 % пациентов группы применения сорафениба и у 0,7 % и 5,9 % пациентов группы плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия имела легкий характер (1 степени по СТСАЕ). В этих исследованиях гипокалиемия III степени отмечалась у 1,1 % и 0,4 % пациентов группы применения сорафениба и у 0,2 % и 0,7 % пациентов группы плацебо. Сообщения о случаях гипокалиемии IV степени отсутствуют. Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ДРЩЖ (исследование 5) Гипокалиемия наблюдалась у 35,7 % пациентов группы применения сорафениба по сравнению с 11,0 % пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия имела легкий характер. Гипокалиемия III степени отмечалась у 6,8 % пациентов группы применения сорафениба и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Гипокалиемия IV степени отмечалась у 3,4 % пациентов группы применения сорафениба и у 1,0 % пациентов группы плацебо. Другие клинически значимые отклонения от нормы результатов лабораторных исследований, наблюдавшиеся в исследовании 5, приведены в таблице 3. Таблица 3 Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ДРЩЖ (исследование 5) Результаты лабораторных исследований Сорафениб (N = 207) Плацебо (N = 209) Все степени % III* степень % IV* степень % Все степени % III* степень % IV* степень % Со стороны крови и лимфатической системы Анемия 30,9 0,5 0 23,4 0,5 0 Тромбоцитопения 18,4 0 0 9,6 0 0 Нейтропения 19,8 0,5 0,5 12 0 0 Лимфопения 42 9,7 0,5 25,8 5,3 0 Нарушения метаболизма и питания Гипокалиемия 17,9 1,9 0 2,4 0 0 Гипофосфатемия** 19,3 12,6 0 2,4 1,4 0 Гепатобилиарные расстройства Повышение уровня билирубина 8,7 0 0 4,8 0 0 Повышение уровня АЛТ 58,9 3,4 1,0 24,4 0 0 Повышение уровня АСТ 53,6 1,0 1,0 14,8 0 0 Исследования Повышение уровня амилазы 12,6 2,4 1,4 6,2 0 1,0 Повышение уровня липазы 11,1 2,4 0 2,9 0,5 0 *Общие терминологические критерии нежелательных явлений (СТСАЕ), версия 3.0. ** Механизм развития гипофосфатемии, связанной с применением сорафениба, неизвестен. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

4 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 120 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке или по 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Натко Фарма Лимитед.

Фарма Дивижн, Котхур, Рангаредди, Телангана 509228, Индия.