Сомаверт 20 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Соматверт (Somavert)

действующее вещество: пэгвисомант; 1 флакон содержит 10 мг, 15 мг, 20 мг или 30 мг пэгвисоманта; вспомогательные вещества: глицин, маннитол (Е 421), натрия гидрофосфат безводный, натрия дигидрофосфат моногидрат. 1 предварительно заполненный шприц с растворителем содержит воду для инъекций.

Лиофилизат и растворитель для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.

Другие гормоны передней доли гипофиза и их аналоги. Пэгвисомант. Код АТХ H01A X01.

Сомаверт описание содержит пэгвисомант, аналог человеческого гормона роста, который был структурно изменён, чтобы действовать как антагонист рецепторов гормона роста. Пэгвисомант — это белок, созданный по технологии рекомбинантной ДНК, который содержит 191 аминокислотный остаток, к которому ковалентно присоединены несколько полиэтиленгликолевых (ПЭГ) полимеров (преимущественно 4–6 молекул ПЭГ/белок). Молекулярная масса белка пэгвисоманта составляет 21 998 дальтон. Молекулярная масса ПЭГ-части пэгвисоманта составляет около 5000 дальтон. Таким образом, преимущественно молекулярная масса пэгвисоманта составляет примерно 42 000; 47 000 и 52 000 дальтон. Пэгвисомант синтезируется специфическим штаммом бактерий Escherichia coli, который был генетически модифицирован путём добавления плазмиды, несущей ген для антагониста рецепторов гормона роста. Биологическая активность определяется с помощью биологического анализа пролиферации клеток. Связывание препарата Сомаверт с рецептором гормона роста приводит к нарушению надлежащего связывания со вторым рецептором гормона роста с ингибированием димеризации функционального рецептора и последующего внутриклеточного сигнального пути.

Пэгвисомант селективно связывается с рецептором гормона роста на поверхности клетки и не имеет перекрестной реактивности с 19 другими исследуемыми цитокиновыми рецепторами, включая пролактин. Пэгвисомант приводит к уменьшению сывороточной концентрации инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-1), свободного ИФР-1, кислотолабильной субъединицы (КЛО) и белка связывания инсулиноподобного фактора роста типа 3 (БСИФР-3) (см. ниже «Клинические исследования», рис. 1). Механизм действия Пэгвисомант селективно связывается с рецепторами гормона роста на поверхности клетки, где он блокирует связывание эндогенного гормона роста и, таким образом, препятствует передаче сигнала гормона роста. Ингибирование действия гормона роста приводит к уменьшению сывороточной концентрации ИФР-1, а также других сывороточных белков, чувствительных к гормону роста, таких как свободный ИФР-1, кислотолабильная субъединица ИФР-1 и БСИФР-3. Клинические исследования Всего 112 пациентов (63 мужчин и 49 женщин) с акромегалией приняли участие в 12-недельном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании, в котором сравнивали плацебо и Сомаверт. Средний возраст ± стандартное отклонение (СО) составил 48 ± 14 лет, а средняя продолжительность течения акромегалии составила 8 ± 8 лет. 93 пациентам ранее проводили операцию на гипофизе, из них 57 лицам также проводили стандартную лучевую терапию. 6 пациентов подвергались облучению без хирургического вмешательства, 9 лиц получали только медикаментозную терапию, а еще 4 пациентов ранее не получали никаких видов терапии. На момент начала исследования среднее значение ± СО времени, прошедшего после последней операции и/или облучения, составило соответственно 6,8 ± 0,93 года (n = 63) и 5,6 ± 0,57 года (n = 93). Пациентов включали в исследование, если у них уровень ИФР-1 в сыворотке крови, определенный после надлежащего периода вымывания препарата, в ≥ 1,3 раза превышал верхнюю границу нормы с поправкой на возраст. На момент визита включения в исследование пациентов распределяли в рандомизированном порядке в одну из четырех групп терапии: плацебо (n = 32); Сомаверт подкожно в дозе 10 мг/сутки (n = 26), 15 мг/сутки (n = 26) или 20 мг/сутки (n = 28). Первичной конечной точкой эффективности было процентное изменение концентрации ИФР-1 от уровня на момент визита включения в исследование до недели 12. В трех группах, получавших Сомаверт, наблюдалось статистически значимое (р < 0,01) снижение уровня ИФР-1 в сыворотке крови по сравнению с группой плацебо (табл. 1). Таблица 1. Средние процентные изменения концентрации ИФР-1 от уровня на момент визита включения в исследование до недели 12 в выборке «пациенты, которым назначено лечение» Показатели Плацебо n = 31 Сомаверт 10 мг/сутки n = 26 15 мг/сутки n = 26 20 мг/сутки n = 28 Средняя концентрация ИФР-1 на момент визита включения (нг/мл) (СО) 670 (288) 627 (251) 649 (293) 732 (205) Среднее процентное изменение концентрации ИФР-1 от визита включения (СО) –4,0 (17) –27 (28) –48 (26) –63 (21) Сомаверт минус плацебо (95 % ДИ для разницы между препаратами исследования) –23* (–35; –11) –44* (–56; –33) –59* (–68; –49) * P < 0,01; n – количество пациентов; СО – стандартное отклонение. Также в группах, получавших Сомаверт, наблюдалось снижение уровня свободного ИФР-1, БСИФР-3 и КЛО в сыворотке крови по сравнению с группой плацебо на момент всех плановых визитов исследования (рис. 1). СОМАВЕРТ 15 мг/сутки (n = 24–26) СОМАВЕРТ 20 мг/сутки (n = 27–28) 800 600 400 200 Плацебо (n = 31) СОМАВЕРТ 10 мг/сутки (n = 25–26) 0 2 4 8 12 Неделя 0 2 4 8 12 Неделя Рис. 1. Влияние препарата Сомаверт на маркеры в сыворотке крови (среднее ± стандартная ошибка среднего). После 12 недель терапии нормализованные концентрации ИФР-1 наблюдались у нижеуказанного количества пациентов (в процентах) (рис. 2). СОМАВЕРТ 20 мг/сутки СОМАВЕРТ 15 мг/сутки СОМАВЕРТ 10 мг/сутки Плацебо Рис. 2. Процентная доля пациентов, у которых концентрации ИФР-1 нормализовались на 12-й неделе лечения. В табл. 2 показан эффект от терапии препаратом Сомаверт на примере размера кольца (стандартные размеры ювелирных изделий, преобразованные в числовую шкалу от 1 до 63 баллов), а также по признакам и симптомам акромегалии. Каждый отдельный признак или симптом акромегалии (отек мягких тканей, артралгия, головная боль, потливость и повышенная утомляемость) оценивали по девятибалльной порядковой шкале (0 – отсутствуют, 8 – тяжелые и инвалидизирующие), а общий балл для оценки признаков или симптомов акромегалии получали на основе суммы баллов по отдельным шкалам. Средние баллы на исходном уровне были следующими: размер кольца – 47,1; общий балл при оценке признаков и симптомов – 15,2; отек мягких тканей – 2,5; артралгия – 3,2; головная боль – 2,4; потливость – 3,3 и повышенная утомляемость – 3,7. Таблица 2. Среднее изменение размера кольца и признаков и симптомов акромегалии на неделе 12 по сравнению с визитом включения в исследование (СО). Показатели Плацебо n = 30 Сомаверт 10 мг/сутки n = 26 15 мг/сутки n = 24–25 20 мг/сутки n = 26–27 Размер кольца –0,1 (2,3) –0,8 (1,6) –1,9 (2,0) –2,5 (3,3) Общее количество баллов при оценке признаков и симптомов акромегалии 1,3 (6,0) –2,5 (4,3) –4,4 (5,9) –4,7 (4,7) Отек мягких тканей 0,3 (2,3) –0,7 (1,6) –1,2 (2,3) –1,3 (1,3) Артралгия 0,1 (1,8) –0,3 (1,8) –0,5 (2,5) –0,4 (2,1) Головная боль 0,1 (1,7) –0,4 (1,6) –0,3 (1,4) –0,3 (2,0) Потливость 0,1 (1,7) –0,6 (1,6) –1,1 (1,3) –1,7 (1,6) Повышенная утомляемость 0,7 (1,5) –0,5 (1,4) –1,7 (1,3) –1,0 (1,6) Концентрации сывороточного гормона роста, измеряемые с помощью методов количественного определения, разработанных для исследования, с использованием антител, не имеющих перекрестной реактивности с пэгвисомантом, увеличивались в течение двух недель после начала терапии препаратом Сомаверт. Наибольший рост концентрации гормона роста наблюдался у пациентов, получавших Сомаверт в дозе 20 мг/сутки. Наиболее вероятно, что этот эффект является результатом уменьшения ингибирования секреции гормона роста при снижении уровня ИФР-1. Как показано на рис. 3, когда пациенты с акромегалией принимали нагрузочную дозу препарата Сомаверт с последующими фиксированными ежедневными дозами, увеличение концентрации гормона роста было обратно пропорционально снижению уровня ИФР-1 и обычно стабилизировалось к неделе 2. Концентрация гормона роста в сыворотке крови оставалась стабильной у пациентов, получавших Сомаверт, в течение в среднем 43 недель (диапазон 0–82 недели). Плацебо Нед. Нед. Нед. Нед. Нед. 0 2 4 8 12 20 мг/сут 15 мг/сут 10 мг/сут Рис. 3. Процентное изменение концентраций гормона роста и ИФР-1 в сыворотке крови. В открытой расширенной фазе клинического исследования приняли участие 109 пациентов (в том числе 6 новых пациентов) при средней продолжительности применения препарата 42,6 недели (диапазон 1 день – 82 недели); из них побочные реакции возникали у 93 (85,3 %) пациентов; у 16 (14,7 %) – наблюдались серьезные побочные реакции (СПР), а у 4 (3,7 %) лиц терапия была прекращена из-за побочных реакций (головная боль, повышение уровней биохимических показателей функции печени, рак поджелудочной железы и увеличение массы тела). Всего 100 (92,6 %) из 108 участников с доступными данными измерений ИФР-1 имели нормальную концентрацию ИФР-1 на момент любого визита во время исследования. В различных исследованиях, а также в исследовании ACROSTUDY, пэгвисомант нормализовал уровни ИФР-1 у большого процента пациентов (> 70 %) и значительно снижал уровни глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) и инсулина в плазме крови натощак (ИПН). Пэгвисомант также улучшает чувствительность к инсулину, что, вероятно, связано с блокадой рецепторов ГР на тканях, преимущественно печени, а также жировой ткани, почек и скелетных мышц, тем самым устраняя вредное влияние ГР на сигнальные пути инсулина, липолиз и глюконеогенез. Однако механизм действия этого влияния достоверно не известен. Для больных сахарным диабетом с акромегалией может потребоваться снижение доз инсулина или гипогликемических лекарственных средств (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Абсорбция. После подкожного введения максимальная концентрация пэгвисомант в сыворотке крови обычно достигается не ранее чем через 33–77 часов после применения. Средняя степень всасывания подкожно введенной дозы 20 мг составляет 57 % по сравнению с таковой после внутривенного введения дозы 10 мг. Распределение. Средний видимый объем распределения пэгвисоманта составляет 7 л (коэффициент вариации 12 %), что указывает на то, что пэгвисомант распределяется в ткани в незначительной степени. После однократного подкожного применения экспозиция (C max , AUC) пэгвисоманта увеличивается непропорционально увеличению дозы. Среднее ± стандартная ошибка среднего (СОС) значения концентрации пэгвисоманта в сыворотке крови после 12 недель применения ежедневных доз 10; 15 и 20 мг составило 6600 ± 1330; 16 000 ± 2200 и 27 000 ± 3100 нг/мл соответственно. Относительную биодоступность дозы 1 × 30 мг пэгвисоманта сравнивали с дозой 2 × 15 мг пэгвисоманта в исследовании с однократным применением. Значения AUC inf и C max пэгвисоманта при введении в виде одной инъекции с силой действия 30 мг были примерно на 6 % и 4 % выше соответственно по сравнению с таковыми после введения в виде двух инъекций по 15 мг. Метаболизм и элиминация. Молекула пэгвисоманта содержит ковалентно связанные полимеры полиэтиленгликоля для того, чтобы уменьшить скорость клиренса. Клиренс пэгвисоманта после многократного применения является меньшим, чем клиренс, наблюдаемый после однократного применения. Средний общий системный клиренс пэгвисоманта в организме после многократного применения оценивается в диапазоне от 36 до 28 мл/ч для подкожных доз в диапазоне от 10 до 20 мг в сутки соответственно. Установлено, что клиренс пэгвисоманта увеличивается в соответствии с массой тела. Пэгвисомант выводится из сыворотки крови со средним периодом полувыведения от 60 до 138 часов после однократного или многократного применения. Менее чем 1 % введенной дозы обнаруживается в моче в течение 96 часов. Пути элиминации пэгвисоманта у человека не изучались. Исследования взаимодействия между лекарственными средствами В клинических исследованиях пациентам, получавшим опиаты, часто требовались более высокие концентрации пэгвисоманта в сыворотке крови для достижения надлежащего подавления ИФР-1 по сравнению с пациентами, не получавшими опиатов. Механизм этого взаимодействия неизвестен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Отдельные группы пациентов Фармакокинетических исследований с участием пациентов с нарушениями функции почек, с нарушениями функции печени, пациентов пожилого возраста или пациентов детского возраста не проводилось. Влияние расовой принадлежности пациента на фармакокинетику пэгвисоманта не изучалось. В ходе популяционного фармакокинетического анализа различий в фармакокинетике пэгвисоманта в зависимости от пола пациентов выявлено не было. Иммуногенность Наблюдаемая частота антител к лекарственному средству в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности метода анализа. Различия в методах анализа исключают содержательное сравнение частоты антител в исследованиях, описанных ниже, с частотой антител в других исследованиях, включая исследования препарата Сомавperт или других аналогов гормона роста. В дорегистрационных клинических исследованиях примерно у 17 % пациентов, получавших Сомаверт, развивались низкие титры нейтрализующих антител к гормону роста. Хотя наличие этих антител, по-видимому, не влияет на эффективность препарата Сомаверт, клиническая значимость развития этих антител в долгосрочной перспективе неизвестна. В настоящее время нет доступных диагностических наборов для анализа на антитела к пэгвисоманту у пациентов, получающих Сомаверт. Приведенные выше данные отражают процент пациентов, у которых результаты анализов были признаны положительными в отношении антител к препарату Сомаверт. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности метода анализа. Кроме того, на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа на антитела могли влиять несколько факторов, в том числе обращение с образцами, время отбора образцов, сопутствующие препараты и основное заболевание. В связи с этим сравнение частоты случаев образования антител к препарату Сомаверт с частотой образования антител к другим препаратам может давать ложные результаты. Клинические характеристики.

Сомавер́т показан для лечения акромегалии у пациентов, которые имели недостаточный ответ на хирургическое вмешательство или лучевую терапию или для которых эти виды терапии не являются приемлемыми. Целью лечения является нормализация уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в сыворотке крови.

Нельзя применять препарат Сомаверт, если у пациента есть аллергия на действующее вещество или на любые другие ингредиенты препарата.

Инсулин и/или пероральные гипогликемические препараты После начала терапии препаратом Сомаверт пациентам с акромегалией и сахарным диабетом, получающим инсулин и/или пероральные гипогликемические средства, может потребоваться снижение дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических средств (см. раздел «Особенности применения»). Опиаты В ходе клинических исследований пациентам, получавшим опиаты, часто требовались более высокие дозы препарата Сомаверт для нормализации концентрации ИФР-1, чем пациентам, не получавшим опиатов. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Гипогликемия, ассоциированная со снижением уровня гормона роста, у пациентов с сахарным диабетом Гормон роста противодействует влиянию инсулина на обмен углеводов путем снижения чувствительности к инсулину. Таким образом, у некоторых пациентов, применяющих Сомаверт, может улучшиться переносимость глюкозы. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с сахарным диабетом и, если это необходимо, уменьшить дозы антидиабетических препаратов, чтобы избежать гипогликемии. Гепатотоксичность Перед началом терапии препаратом Сомаверт необходимо провести оценку исходного уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови, общего билирубина в сыворотке крови и уровня щелочной фосфатазы. В табл. 3 приведены рекомендации по началу терапии препаратом Сомаверт в зависимости от результатов оценки показателей функции печени (ПФП). Бессимптомное транзиторное повышение уровней трансаминаз, которое в 15 раз превышало верхнюю границу нормы (ВГН), наблюдалось у < 2 % пациентов в ходе двух открытых исследований (с участием в общей сложности 147 пациентов). Эти высокие уровни трансаминаз не сопровождались повышением уровня билирубина. Повышенные уровни трансаминаз со временем возвращались к норме, чаще всего после временной приостановки терапии. Пострегистрационные отчеты выявили повышение уровня печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 20 раз выше ВГН, связанное с повышением общего билирубина более чем в 2 раз выше ВГН. Во многих из этих случаев прекращение терапии препаратом Сомаверт привело к уменьшению или устранению отклонений от нормы печеночных показателей. Во время терапии препарат Сомаверт следует применять в соответствии с информацией об отклонениях от нормы биохимических показателей функции печени, приведенной в табл. 4. Таблица 3. Рекомендации по началу терапии препаратом Сомаверт в зависимости от биохимических показателей функции печени (БПФП) на исходном уровне и по периодическому мониторингу БПФП в период терапии препаратом Сомаверт Исходный уровень ПФП Рекомендации Нормальный · Допускается терапия препаратом Сомаверт. · Контролируйте ПФП с месячными интервалами в течение первых 6 месяцев терапии, ежеквартально в течение следующих 6 месяцев, а затем 2 раза в год в течение следующего года. Повышенный, но меньше или равен 3 × ВГН Можно применять Сомаверт, однако необходимо контролировать ПФП ежемесячно в течение не менее одного года после начала терапии, а затем 2 раза в год в течение следующего года. Более чем в 3 раз превышает ВГН · Не следует применять Сомаверт, пока не будет проведено комплексное обследование для выяснения причины дисфункции печени у пациента. · Определите наличие желчнокаменной болезни или холедохолитиаза, особенно у пациентов, которые в анамнезе проходили предыдущую терапию аналогами соматостатина. · На основании результатов обследований рассматривают целесообразность начала терапии препаратом Сомаверт. · Если будет принято решение применять этот препарат, необходимо тщательно контролировать клинические симптомы и ПФП. Если в период терапии препаратом Сомаверт у пациента повышается уровень ПФП или появляются любые другие признаки или симптомы нарушения функции печени, рекомендуется лечение, приведенное ниже (табл. 4). Таблица 4. Клинические рекомендации на основе результатов оценки биохимических показателей функции печени в период терапии препаратом Сомаверт Уровень ПФП и клинические признаки/симптомы Рекомендации Больше или равно 3 × ВГН, но меньше 5 × ВГН (без признаков/симптомов гепатита или другого поражения печени или без повышения уровня общего билирубина в сыворотке крови) · Можно продолжать терапию препаратом Сомаверт. Однако необходимо контролировать уровень ПФП еженедельно, чтобы выяснить, продолжает ли он увеличиваться (см. ниже). · Провести комплексное обследование печени, чтобы выяснить, есть ли альтернативная причина нарушения функции печени. Не менее чем в 5 раз выше ВГН или повышение уровня трансаминаз не менее чем в 3 раз выше ВГН, которое сопровождается любым увеличением уровня общего билирубина в сыворотке крови (с признаками/симптомами гепатита или другого поражения печени или без таких признаков) Немедленно прекратить терапию препаратом Сомаверт. Провести комплексное обследование печени, включая периодическую оценку ПФП, чтобы определить, вернулся ли к норме уровень этих показателей в сыворотке крови и когда это произошло. · Если уровень ПФП нормализуется (независимо от того, была ли выявлена альтернативная причина нарушения функции печени), можно рассмотреть целесообразность возобновления терапии препаратом Сомаверт, но с частым мониторингом уровня БПФП. Признаки или симптомы, указывающие на гепатит или другие поражения печени (например, желтуха, билирубинурия, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, боль в правом верхнем квадранте живота, асцит, отек неизвестной этиологии, склонность к образованию гематом) · Немедленно провести комплексное обследование печени. · Если поражение печени подтверждено, применение препарата следует прекратить. Пациенты должны сдавать кровь для анализа уровня ИФР-1 и анализа биохимических показателей функции печени до и во время лечения препаратом Сомаверт; доза препарата может быть изменена на основании результатов этих анализов. Перекрестная реактивность с количественным определением гормона роста Сомаверт имеет существенное структурное сходство с гормоном роста, в связи с чем возникает его перекрестная реактивность при применении наборов для количественного определения гормона роста. Поскольку концентрация препарата Сомаверт в сыворотке крови при применении терапевтически эффективных доз, как правило, в 100–1000 раз превышает фактическую концентрацию гормона роста в сыворотке крови у пациентов с акромегалией, измерение концентрации гормона роста в сыворотке крови может давать ложно повышенные значения. Рост опухолей, выделяющих гормон роста Поскольку опухоли гипофиза, продуцирующие гормон роста, иногда могут распространяться, вызывая серьезные осложнения (например, дефекты поля зрения), важно, чтобы все пациенты находились под тщательным контролем. При появлении признаков роста опухоли могут быть рекомендованы альтернативные процедуры. Липогипертрофия Наблюдались случаи липогипертрофии у пациентов, применявших Сомаверт. В ходе двойного слепого 12-недельного плацебо-контролируемого исследования был зарегистрирован один случай (1,3 %) липогипертрофии в месте инъекции у пациента, получавшего дозы 10 мг/сутки. Явление исчезло на фоне продолжения терапии. В двух открытых исследованиях (всего с участием 147 пациентов) было два пациента (оба получали дозы 10 мг/сутки), у которых развилась липогипертрофия. В одном случае явление прошло на фоне терапии, а в другом привело к прекращению терапии. Для того чтобы предотвратить липогипертрофию, необходимо ежедневно менять место выполнения инъекции (то есть вводить препарат в другое место, чем в прошлый раз). Нарушение функции почек Препарат Сомаверт не изучали для применения пациентам с нарушением функции почек, и безопасность и эффективность применения этим пациентам неизвестны. Применение пациентам пожилого возраста Количество участников в возрасте от 65 лет в клинических исследованиях препарата Сомаверт было недостаточным, чтобы оценить разницу в ответе пациентов этой возрастной группы и более молодых пациентов. В целом выбирать дозу для пациентов пожилого возраста необходимо с осторожностью, как правило, начиная с нижней границы диапазона доз, в связи с тем, что у пациентов этой возрастной группы чаще наблюдается снижение функции печени, почек или сердца, а также более частыми являются сопутствующие заболевания или применение других лекарственных средств. Содержание натрия Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе. Пациентам, придерживающимся низкосолевой диеты, можно сообщить, что этот лекарственный препарат может считаться не содержащим натрия.

Беременность

Обзор информации о рисках Данных постмаркетинговых исследований о применении препарата Сомаверт беременными женщинами недостаточно для установления связи с риском возникновения значительных врождённых пороков, выкидыша или неблагоприятных исходов для беременной и плода, связанных с применением лекарственного средства. Клиническое течение акромегалии может улучшиться во время беременности (см. подраздел «Обзор клинических данных»). В исследованиях репродукции на животных фетотоксичность наблюдалась при дозе, которая в 6 раз превышала максимальную рекомендуемую дозу для человека, рассчитанную на основе площади поверхности тела, после подкожного введения пегвисоманта в период органогенеза или в течение периода до имплантации (см. подраздел «Данные»). Оценённый фоновый риск возникновения значительных врождённых пороков и выкидыша для целевой популяции неизвестен. В общей популяции США оценённый фоновый риск возникновения значительных врождённых пороков и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Обзор клинических данных Материнский и/или эмбриофетальный риск, связанный с заболеванием Опубликованные данные из сообщений о случаях, серий случаев и небольшого интервенционного исследования с участием беременных женщин с акромегалией показали, что клиническое течение акромегалии может улучшиться или стабилизироваться без лечения во время беременности, особенно если акромегалия лечилась до беременности. В редких случаях акромегалия может ухудшиться во время беременности. Поскольку уровень гормонов может физиологически изменяться во время беременности, а интерпретация уровня гормона роста у беременных женщин с акромегалией может быть ненадёжной, рекомендуется клинический мониторинг. Применение препарата беременным женщинам не изучалось, поэтому пациентки должны немедленно сообщить своему врачу, если узнают, что беременны.

Данные Данные исследований на животных Влияние пегвисоманта на раннее эмбриональное развитие и эмбриофетальное развитие оценивали в двух отдельных исследованиях, проведённых на беременных кроликах, которым вводили пегвисомант подкожно в дозах 1, 3 и 10 мг/кг/сутки. Отсутствуют какие-либо доказательства тератогенного воздействия, связанного с применением пегвисоманта в период органогенеза. При применении дозы 10 мг/кг/сутки (которая в 6 раз превышала максимальную терапевтическую дозу для человека, рассчитанную на основе площади поверхности тела) в обоих исследованиях наблюдалось воспроизводимое небольшое увеличение случаев постимплантационных потерь.

Грудное вскармливание Обзор информации о рисках Согласно ограниченной информации о клинических случаях, в публикациях сообщается, что уровень пегвисоманта в грудном молоке женщин был ниже уровня обнаружения. Нет доступной информации о влиянии препарата на грудных детей и о влиянии препарата на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка и клиническую потребность матери в препарате Сомаверт, а также любое потенциальное неблагоприятное воздействие препарата Сомаверт на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на основное заболевание матери. Пациентка должна сообщить своему врачу, если планирует кормить ребёнка грудью.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста Следует обсудить с пациентками в пременопаузе вероятность непредвиденной беременности, поскольку терапевтические преимущества снижения уровня гормона роста (ГР) и нормализации концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 у женщин с акромегалией, получающих пегвисомант, могут привести к улучшению фертильности.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Информация о дозировании

Рекомендуемая нагрузочная доза препарата Сомаверт составляет 80 мг подкожно под наблюдением врача. Необходимо обеспечить надлежащий инструктаж относительно методики выполнения подкожных инъекций. На следующий день после введения нагрузочной дозы пациент должен получать подкожные инъекции препарата Сомаверт по 10 мг ежедневно. Затем дозу титруют до нормализации концентрации ИФР-1 в сыворотке крови (концентрацию ИФР-1 в сыворотке следует измерять каждые 4–6 недель). Выбор дозы не должен осуществляться на основе концентрации гормона роста или признаков и симптомов акромегалии. Неизвестно, получат ли пользу от увеличения дозы препарата Сомаверт пациенты, у которых после достижения нормальной концентрации ИФР-1 все еще сохраняются симптомы. Если концентрация ИФР-1 повышена, следует увеличивать дозу препарата с шагом 5 мг каждые 4–6 недель. Если концентрация ИФР-1 ниже нормального диапазона, следует уменьшать дозу препарата с шагом 5 мг каждые 4–6 недель. Уровень ИФР-1 также следует контролировать, когда пациента переводят с ежедневной схемы введения необходимой дозы препарата Сомаверт в виде нескольких инъекций на ежедневную схему с введением необходимой дозы в виде одной инъекции (см. раздел «Фармакологические свойства»). Рекомендуемый диапазон дозирования – от 10 до 30 мг подкожно 1 раз в сутки, а максимальная суточная доза составляет 30 мг подкожно 1 раз в сутки.

Оценка биохимических показателей функции печени перед началом терапии препаратом Сомаверт

Прежде чем начинать терапию препаратом Сомаверт, необходимо выполнить оценку исходного уровня показателей функции печени пациента (сывороточный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), общего билирубина сыворотки крови (ОБСК) и щелочной фосфатазы). Рекомендации по началу терапии препаратом Сомаверт на основе исходного уровня показателей функции печени и рекомендации по мониторингу показателей функции печени во время терапии препаратом Сомаверт приведены в табл. 3 (см. раздел «Особенности применения»).

Процедура выполнения инъекции с нагрузочной дозой

Приведенные ниже инструкции касаются восстановления раствора и подготовки к введению нагрузочной дозы 80 мг и предназначены для медицинских работников. Медицинский работник должен восстановить лиофилизированный порошок в 4 флаконах препарата Сомаверт, каждый из которых содержит 20 мг пегвисомант, с помощью растворителя, поставляемого в комплекте (для приготовления нагрузочной дозы 80 мг требуются 4 флаконы лиофилизированного порошка и 4 шприца объемом 2,25 мл, содержащих растворитель (стерильная вода для инъекций)). Медицинский работник должен также выполнить 4 инъекции восстановленного раствора препарата Сомаверт на выбор в плечо, верхнюю часть бедер, живот или ягодицы пациента (каждая инъекция в другом месте). (а) Перед введением нагрузочной дозы извлеките из холодильника первую упаковку (1 флакон лиофилизированного порошка Сомаверт, содержащий 20 мг пегвисоманта, и 1 шприц объемом 2,25 мл, содержащий растворитель) приблизительно за 10 минут до запланированного времени инъекции. (б) Восстановите препарат Сомаверт, лиофилизированный порошок, содержащий 20 мг пегвисоманта, в первом флаконе с помощью растворителя. При использовании растворителя в шприце объемом 2,25 мл необходимо медленно ввести содержимое шприца по стенке флакона с лиофилизированным порошком препарата Сомаверт. Не направляйте растворитель непосредственно на порошок. (в) Не переворачивайте флакон и не встряхивайте раствор, так как это может вызвать денатурацию белка пегвисоманта. Медленно перемешайте раствор круговыми движениями, чтобы весь лиофилизированный порошок перешел в раствор. Если в восстановленном растворе препарата Сомаверт наблюдается пенообразование, то, вероятно, этот раствор испорчен и поэтому непригоден для введения. (г) Перед применением визуально проверьте восстановленный раствор препарата Сомаверт на наличие посторонних частиц и изменения цвета. Восстановленный раствор должен быть прозрачным. Если раствор мутный, не применяйте его. После восстановления раствор содержит 20 мг пегвисоманта в 1 мл раствора. (д) Наберите 1 мл восстановленного раствора препарата Сомаверт. Раствор должен быть использован не позднее чем через 6 часов после восстановления. (е) Выполните первую подкожную инъекцию восстановленного раствора препарата Сомаверт (20 мг/мл) в плечо или верхнюю часть бедра, или живот, или ягодицы пациента под углом 90 градусов. (ж) Повторите шаги от (а) до (д), чтобы восстановить раствор для второй и последующих 3-й и 4-й доз препарата Сомаверт 20 мг. (з) Далее выполните вторую (а после этого 3-ю и 4-ю) подкожную инъекцию восстановленного раствора препарата Сомаверт (20 мг/мл) в плечо или верхнюю часть бедра, или живот, или ягодицы пациента (выберите другое место, чем для предыдущих инъекций) под углом 90 градусов.

Процедура выполнения инъекции с поддерживающей дозой

Рекомендации для пациента или лица, которое за ним ухаживает, по восстановлению раствора и введению ежедневных доз (от 10 до 30 мг) приведены ниже в «Пошаговой инструкции по введению лекарственного средства Сомаверт». а) Перед введением дозы извлеките из холодильника 1 флакон лиофилизированного порошка Сомаверт, содержащий 10 мг, 15 мг, 20 мг или 30 мг пегвисоманта, и один шприц объемом 2,25 мл, содержащий растворитель, приблизительно за 10 минут до запланированного времени инъекции. б) Восстановите лиофилизированный порошок препарата Сомаверт с помощью растворителя. При использовании растворителя в шприце объемом 2,25 мл необходимо медленно ввести содержимое шприца по стенке флакона с лиофилизированным порошком препарата Сомаверт. Не направляйте растворитель непосредственно на порошок. в) Не переворачивайте флакон и не встряхивайте раствор, так как это может вызвать денатурацию белка пегвисоманта. Медленно перемешайте раствор круговыми движениями, чтобы весь лиофилизированный порошок перешел в раствор. Если в восстановленном растворе препарата Сомаверт наблюдается пенообразование, то, вероятно, этот раствор испорчен и поэтому непригоден для введения. г) Перед применением визуально проверьте восстановленный раствор препарата Сомаверт на наличие посторонних частиц и изменения цвета. Восстановленный раствор должен быть прозрачным. Если раствор мутный, не применяйте его. После восстановления раствор содержит 10 мг, 15 мг, 20 мг или 30 мг пегвисоманта в 1 мл раствора. д) Наберите 1 мл восстановленного раствора препарата Сомаверт. Раствор должен быть использован не позднее чем через 6 часов после восстановления. Выполните подкожную инъекцию восстановленного раствора препарата Сомаверт в плечо или верхнюю часть бедра, или живот, или ягодицы под углом 90 градусов.

Пошаговая инструкция по введению лекарственного средства Сомаверт

Шаг 1. Необходимые средства. Одна упаковка препарата Сомаверт содержит флакон с порошком препарата Сомаверт, предварительно наполненный шприц, безопасную иглу. Также Вам понадобятся: ватный диск, спиртовая салфетка, контейнер для утилизации острых предметов. упор для пальцев на шприце; пробка флакона (со снятой крышкой флакона); колпачок иглы; безопасная игла; шприц; защитный кожух иглы; шток поршня шприца; наконечник шприца; цилиндр шприца; колпачок шприца; дата окончания срока годности; крышка флакона; отверстие в пробке; флакон.

Шаг 2. Подготовка. Перед началом работы: · Смешивайте Сомаверт и жидкость, только когда будете готовы ввести дозу. · Извлеките из холодильника одну упаковку Сомаверта и дайте препарату нагреться до комнатной температуры в безопасном месте в течение как минимум 10 минут, прежде чем будете его применять. · Не следует нагревать упаковку с препаратом Сомаверт, используя источник тепла, например горячую воду или микроволновую печь. Препарат должен нагреться сам по себе. · Вымойте руки водой с мылом и полностью высушите. · Раскройте упаковку со шприцом и безопасной иглой, чтобы Вам было удобно брать каждый необходимый предмет при подготовке к инъекции. · Не следует применять шприцы или флаконы, если: o они повреждены или бракованы; o истек срок годности; o они были заморожены, даже если сейчас они уже оттаяли (это относится только к шприцам).

Шаг 3. Выбор места для инъекции. Выбор места для инъекции: Живот (отступайте как минимум 5 см от пупка); Бедра; Плечи или нижняя часть спины; Задняя сторона верхней части руки (только для врача или лица, которое ухаживает). Для каждой инъекции выбирайте другое место в пределах участков для инъекций. Избегайте участков около костей или участков с синяками, покраснениями, болезненными ощущениями или уплотнениями, а также участков со шрамами или кожными заболеваниями. Протрите место для инъекции спиртовой салфеткой. Дайте высохнуть месту для инъекции.

Шаг 4. Снятие крышки с флакона. Снимите крышку с флакона. Выбросьте крышку. Она Вам больше не будет нужна. Осторожно! Не прикасайтесь ничем к пробке флакона.

Шаг 5. Снятие колпачка со шприца. Щелчок. Снимите колпачок со шприца, оставив на месте наконечник шприца. Для того чтобы снять колпачок, может потребоваться больше усилий, чем кажется на первый взгляд. Выбросьте колпачок шприца. Он Вам больше не будет нужен. Держите шприц вертикально, чтобы избежать утечки жидкости. Осторожно! Не прикасайтесь кончиком шприца к каким-либо предметам, когда колпачок снят.

Шаг 6. Присоединение безопасной иглы. Прижмите и закрутите безопасную иглу на шприце до упора.

Шаг 7. Снятие колпачка с иглы. Уберите защитный кожух иглы с пути колпачка иглы. Осторожно снимите колпачок с иглы. Выбросьте колпачок иглы. Он Вам больше не будет нужен. Осторожно! Не прикасайтесь иглой ни к чему.

Шаг 8. Введение иглы. Проткните иглой центр пробки флакона, как показано на рисунке. Поддерживайте шприц, пока игла находится в пробке флакона, чтобы предотвратить сгибание иглы.

Шаг 9. Добавление жидкости. Наклоните флакон и шприц под углом, как показано на рисунке. Медленно нажимайте на шток поршня шприца, пока вся жидкость не перейдет во флакон. Осторожно! Не направляйте струю жидкости непосредственно на порошок. Это вызывает образование пены, что делает препарат непригодным для применения. Пока не вынимайте иглу.

Шаг 10. Перемешивание раствора круговыми движениями. Держите шприц и флакон в одной руке, как показано на рисунке. Осторожно и медленно перемешайте раствор, двигая флакон по кругу на ровной поверхности. Продолжайте перемешивать жидкость круговыми движениями, пока весь порошок не растворится полностью. Примечание. Это может занять до 5 минут. Не встряхивать.

Шаг 11. Проверка раствора. Держа иглу во флаконе, внимательно посмотрите на раствор. Он должен быть прозрачным и не содержать посторонних частиц. Не следует применять препарат, если: раствор непрозрачен или мутный; раствор окрашен в любой цвет; во флаконе присутствуют какие-либо частицы или пена.

Шаг 12. Перемещение иглы. Переверните флакон так, чтобы Вы могли увидеть отверстие в пробке, как показано на рисунке. Опустите иглу так, чтобы кончик иглы находился в самой нижней точке жидкости. Так Вы сможете набрать из флакона как можно больше жидкости. Убедитесь, что шток поршня шприца не движется. Если шток поршня шприца переместился, то введите его обратно в шприц. Это позволяет удалить весь воздух из шприца, прежде чем Вы начнете набирать дозу.

Шаг 13. Набор дозы. Медленно потяните на себя шток поршня шприца, чтобы извлечь как можно больше раствора из флакона. Примечание. Если Вы видите пузырьки воздуха в шприце, постучите по цилиндру шприца, чтобы пузырьки поднялись вверх, а затем осторожно выведите пузырьки во флакон. Выньте иглу из флакона.

Шаг 14. Введение иглы. Осторожно возьмите складку кожи в месте инъекции. Введите иглу на всю длину в складку кожи.

Шаг 15. Выполнение инъекции препарата. Медленно продвигайте шток поршня шприца вниз, пока цилиндр шприца не станет пустым. Примечание. Убедитесь, что Вы ввели иглу на полную длину. Отпустите складку кожи и вытяните иглу под прямым углом.

Шаг 16. Безопасность использования иглы. Щелк! Опустите защитный кожух на иглу. Осторожно нажмите на кожух, используя твердую поверхность, чтобы вернуть его в исходное положение. Примечание. Вы услышите щелчок, когда защитный кожух встанет на место.

Шаг 17. Утилизация. Положите использованные шприцы в контейнер для утилизации острых предметов. Не выбрасывайте (не утилизируйте) шприцы с бытовым мусором.

Шаг 18. После инъекции. Если необходимо, возьмите чистый ватный диск и слегка прижмите к месту инъекции. Нельзя тереть место инъекции.

Безопасность и эффективность применения препарата Сомаверт детям не установлены.

Во время дорегистрационных клинических исследований сообщалось об одном случае острой передозировки препаратом Сомаверт: пациент самостоятельно вводил инъекции в дозе 80 мг в сутки (что в 2,7 раза выше максимальной рекомендованной поддерживающей дозы) в течение семи дней. У пациента наблюдалось небольшое повышение утомляемости без каких-либо других жалоб и значимых отклонений в результатах клинических лабораторных анализов. В случае передозировки применение препарата Сомаверт следует прекратить и не возобновлять его, пока уровень ИФР-1 не вернется к норме.

Клинически значимые побочные реакции, упоминаемые в разделе «Особенности применения», следующие: гипогликемия, ассоциированная со снижением уровня гормона роста, у пациентов с сахарным диабетом; гепатотоксичность; перекрестная реактивность с количественным определением гормона роста; липогипертрофия; системные реакции гиперчувствительности. В ходе дорегистрационных клинических исследований повышение сывороточной концентрации АЛТ и АСТ более чем в 10 раз от ВГН наблюдалось у двух пациентов (0,8 %), получавших Сомаверт. Одному пациенту провели повторную провокационную пробу с применением препарата Сомаверт, после которой наблюдался рецидив повышения уровня трансаминаз, что указывало на вероятную причинно-следственную связь между введением препарата и повышением уровня ферментов печени. Результаты биопсии печени, проведенной у второго пациента, соответствовали хроническому гепатиту неизвестной этиологии. У обоих пациентов повышенный уровень трансаминаз вернулся к норме после прекращения применения препарата. Повышение уровня АЛТ и АСТ не сопровождалось повышением уровня общего билирубина и щелочной фосфатазы, за исключением двух пациентов с минимальным связанным увеличением уровня щелочной фосфатазы (то есть менее чем 3 × ВГН). Повышение уровня трансаминаз, вероятно, не зависит от введенной дозы препарата Сомаверт и обычно наблюдается в течение 4–12 недель после начала терапии. Никаких биохимических, фенотипических или генетических прогностических факторов, связанных с этим явлением, выявлено не было. Опыт клинических исследований Поскольку клинические исследования проводятся в очень различных условиях, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата нельзя напрямую сравнивать с показателем, полученным в ходе клинических исследований другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике. В ходе 12-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования фиксированных доз препарата Сомаверт с участием пациентов с акромегалией 32 пациентов получали плацебо и 80 пациентов получали Сомаверт один раз в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства» («Клинические исследования»)). Всего 108 пациентов (30 – в группе плацебо, 78 – в группе препарата Сомаверт) завершили 12 недель терапии. Всего из-за побочных реакций из дорегистрационных клинических исследований были выведены восемь пациентов с акромегалией (5,3 %), включая двух пациентов с выраженным повышением уровня трансаминаз, одного пациента с липогипертрофией в местах инъекций и одного пациента со значительным увеличением массы тела. Большинство побочных реакций, по-видимому, не являются дозозависимыми. В табл. 5 показана частота побочных реакций, о которых сообщалось не менее чем у двух пациентов, получавших Сомаверт, и частота, которая была выше, чем в группе плацебо, в 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании. Таблица 5. Побочные реакции, наблюдавшиеся в 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с акромегалией* Побочные реакции Плацебо n = 32 Сомаверт 10 мг/сутки n = 26 15 мг/сутки n = 26 20 мг/сутки N = 28 Инфекция † 2 (6 %) 6 (23 %) 0 0 Боль 2 (6 %) 2 (8 %) 1 (4 %) 4 (14 %) Тошнота 1 (3 %) 0 2 (8 %) 4 (14 %) Диарея 1 (3 %) 1 (4 %) 0 4 (14 %) Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени 1 (3 %) 3 (12 %) 1 (4 %) 1 (4 %) Гриппоподобный синдром 0 1 (4 %) 3 (12 %) 2 (7 %) Реакция в месте инъекции 0 2 (8 %) 1 (4 %) 3 (11 %) Головокружение 2 (6 %) 2 (8 %) 1 (4 %) 1 (4 %) Случайная травма 1 (3 %) 2 (8 %) 1 (4 %) 0 Боль в спине 1 (3 %) 2 (8 %) 0 1 (4 %) Синусит 1 (3 %) 2 (8 %) 0 1 (4 %) Боль в грудной клетке 0 1 (4 %) 2 (8 %) 0 Периферический отек 0 2 (8 %) 0 1 (4 %) Артериальная гипертензия 0 0 2 (8 %) 0 Парестезия 2 (6 %) 0 0 2 (7 %) * Таблица включает только реакции, которые были зарегистрированы не менее чем у 2 пациентов и которые наблюдались чаще у пациентов, получавших Сомаверт, чем у пациентов группы плацебо. † В группе, получавшей Сомаверт 10 мг, сообщалось о 6 реакциях, закодированных термином «инфекция»: симптомы простуды (3), инфекция верхних дыхательных путей (1), пузыри (1) и инфекция уха (1). В группе, получавшей плацебо, были зарегистрированы 2 такие реакции: симптомы простуды (1) и инфекция органов грудной клетки (1). Опыт послерегистрационного применения препарата Побочные реакции, полученные из послерегистрационных спонтанных сообщений В период послерегистрационного применения препарата Сомаверт были выявлены побочные реакции, изложенные ниже. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата. В период послерегистрационного применения сообщалось о системных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ларингоспазм, ангионевротический отек, генерализованные кожные реакции (высыпания, эритема, зуд, крапивница). Некоторым пациентам требовалась госпитализация. После возобновления терапии ни у одного из пациентов симптомы не повторялись (см. раздел «Особенности применения» («Системные реакции гиперчувствительности»)). Побочные реакции получены из обсервационного исследования ACROSTUDY – международного наблюдательного реестра, в котором регистрировались данные о безопасности в долгосрочной перспективе у 2221 пациентов с акромегалией, получавших Сомаверт при средней продолжительности лечения 8,5 лет. Пациенты также имели возможность получать другое лечение акромегалии в период регистрации. Дозу и схему терапии выбирал на свое усмотрение каждый врач, назначавший лечение. Хотя мониторинг безопасности в соответствии с рекомендованной схемой был обязательным, не все оценки были выполнены во всех временных точках для каждого пациента. В связи с этим сравнение частоты побочных реакций с показателями, наблюдавшимися в оригинальном клиническом исследовании, невозможно. Из 1327 пациентов, имевших нормальный исходный уровень АСТ и АЛТ, у 20 (1,5 %) пациентов наблюдалось повышение этих показателей в > 3-5 раз выше ВГН, а у 22 (1,7 %) пациентов повышение достигало > 5 раз выше ВГН. Липогипертрофия была зарегистрирована у 35 (1,6 %) пациентов. Из 1795 участников исследования, у которых были доступны результаты МРТ, выполненной на исходном уровне и не менее одного раза в период последующего наблюдения, результаты МРТ показали у 128 (7,1 %) – сообщалось об увеличении, у 310 (17,3 %) наблюдалось уменьшение, 81 (4,5 %) – как увеличение, так и уменьшение, и 1276 (71,1 %) – без изменений. Необходимо проинформировать пациентов (и/или лиц, ухаживающих за ними) о возможном развитии таких побочных реакций. • Чаще всего сообщалось о побочных реакциях в виде реакций в месте инъекции, повышения уровней биохимических показателей функции печени, боли, тошноты и диареи. • Если у пациентов будет выявлено повышение уровня биохимических показателей функции печени, им, возможно, потребуется чаще сдавать кровь для оценки биохимических показателей функции печени и/или прекратить применение препарата Сомаверт. Сообщите пациентам, что они должны немедленно прекратить терапию этим препаратом и обратиться к своему врачу в случае возникновения желтухи. • У пациентов с акромегалией могут увеличиваться опухоли, секретирующие гормон роста, и эти опухоли необходимо тщательно контролировать с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). • В месте инъекции под кожей может возникнуть уплотнение, которое может привести к образованию узелка; выполнение инъекции каждый раз в новое место поможет избежать этого явления или минимизировать его. • Если у пациентов сахарный диабет, может потребоваться тщательный мониторинг их состояния и уменьшение дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов в период терапии препаратом Сомаверт. • Если пациенты получают опиаты, им могут потребоваться более высокие дозы препарата Сомаверт для достижения надлежащего ингибирования ИФР-1. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить флаконы с лиофилизатом в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре от 2 до 8 °С в холодильнике. Не замораживать. Лекарственное средство во флаконах в оригинальной упаковке можно хранить при температуре не выше 25 °C однократно в течение 30 дней. На картонной коробке следует указать дату, до которой необходимо использовать препарат (до 30 дней с даты извлечения из холодильника). Флаконы должны быть защищены от света, и их нельзя повторно хранить в холодильнике. Препарат необходимо утилизировать, если он не был использован в течение 30 дней хранения при комнатной температуре или истек срок годности, указанный на коробке, в зависимости от того, что наступит раньше. Растворитель в предварительно наполненных шприцах хранить при температуре не выше 30 °C или при температуре от 2 до 8 °С в холодильнике. Не замораживать. Восстановленный раствор следует использовать немедленно или в течение 6 часов после приготовления. Хранить в месте, недоступном для детей.

10 флаконов с лиофилизатом в промежуточной картонной коробке; 3 промежуточных картонных коробок, 30 предварительно наполненных шприцев с растворителем по 1 мл, 30 безопасных игл в картонной коробке.

По рецепту

Pfizer Manufacturing Belgium NV. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Рейксвег 12, Пуурс-Синт-Амандс, 2870, Бельгия / Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.