Соліква 33 мкг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СОЛИКВА ® ( SOLIQUA ® )

действующие вещества: инсулин гларгин, ликсисенатид; 1 мл раствора для инъекций содержит 100 единиц инсулина гларгина и 33 мкг ликсисенатида; 1 шприц-ручка содержит 3 мл раствора для инъекций, что эквивалентно 300 единицам инсулина гларгина и 100 мкг ликсисенатида; 1 деление дозировки соответствует 1 единице инсулина гларгина и 0,33 мкг ликсисенатида; вспомогательные вещества: глицерин (85 %); метионин; метакрезол; цинка хлорид; кислота хлороводородная концентрированная; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: бесцветный или почти бесцветный раствор.

Лекарственные средства, применяемые при сахарном диабете. Инсулины и их аналоги длительного действия для инъекционного введения. Код ATX A10A E54. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия. Лекарственный препарат Соликва® – это комбинация двух действующих веществ с взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии, а именно инсулина гларгина (аналог базального инсулина, основной функцией которого является контроль уровней глюкозы в плазме крови натощак) и ликсисенатида (агонист рецепторов ГПП-1, основной функцией которого является контроль постпрандиальных уровней глюкозы). Инсулин гларгин. Важнейшим действием инсулина, в том числе инсулина гларгина, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови за счет стимуляции ее захвата периферическими тканями, в частности скелетными мышцами и жировой тканью, а также подавления образования глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз и протеолиз, а также стимулирует синтез белков. Ликсисенатид. Ликсисенатид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Рецепторы ГПП-1 являются мишенью природного ГПП-1 – эндогенного гормона-инкретина, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина β-клетками и подавляет секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина при повышении уровней глюкозы в крови, не влияя при этом на секрецию инсулина при нормогликемии, что ограничивает риск возникновения гипогликемии. Параллельно подавляется секреция глюкагона. В случае возникновения гипогликемии спасательный механизм в виде секреции глюкагона сохраняется. Препрандиальное введение ликсисенатида также замедляет опорожнение желудка, снижая таким образом скорость абсорбции и поступления в систему кровообращения глюкозы, содержащейся в пище. Фармакодинамические эффекты. Комбинация инсулина гларгина и ликсисенатида не влияет на фармакодинамику инсулина гларгина. Влияние комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида на фармакодинамику ликсисенатида не изучалось в рамках исследований 1 фазы. Учитывая относительно постоянный профиль «концентрация / время» инсулина гларгина в течение 24 часов без выраженных пиков при его применении отдельно, профиль «скорость утилизации глюкозы / время» был схожим при применении комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида. Период действия инсулинов, в том числе лекарственного средства Соликва®, может отличаться у разных людей и даже быть различным у одного и того же человека. Инсулин гларгин. По результатам клинических исследований с применением инсулина гларгина (100 ед/мл) сахароснижающий эффект на молярной основе (то есть при применении одинаковых доз) инсулина гларгина при его внутривенном введении примерно такой же, как человеческого инсулина. Ликсисенатид. По результатам 28-дневного плацебо-контролируемого исследования у пациентов с сахарным диабетом 2 типа применение ликсисенатида в дозе 5–20 мкг приводило к статистически значимому снижению постпрандиальных уровней глюкозы после завтрака, обеда и ужина. Опорожнение желудка. После приема стандартной меченой исследуемой пищи в рамках указанного выше исследования было подтверждено, что ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, снижая таким образом скорость постпрандиальной абсорбции глюкозы. Эффект замедления опорожнения желудка поддерживался до завершения исследования. Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Соликва® в отношении контроля гликемии оценивались в трёх рандомизированных клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа: • Добавление к метформину (пациентам, не получавшим инсулин). • Переход от базального инсулина. • Переход от агониста рецепторов ГПП-1. В каждом из исследований с активным контролем лечение лекарственным средством Соликва® приводило к клинически и статистически значимому улучшению уровней гликированного гемоглобина (HbA1c). Достижение более низких уровней HbA1c и достижение более значительного снижения уровней HbA1c не приводило к увеличению частоты возникновения гипогликемии при комбинированном лечении по сравнению с монотерапией инсулином гларгином (см. раздел «Побочные реакции»). В рамках клинического исследования с добавлением препарата к метформину лечение начиналось с дозы, равной 10 делениям дозирования (10 единиц инсулина гларгина и 5 мкг ликсисенатида). В рамках клинического исследования с переходом с базального инсулина начальная доза соответствовала 20 делениям дозирования (20 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) или 30 делениям дозирования (30 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) (см. раздел «Способ применения и дозы») в зависимости от предыдущего дозирования инсулина. В обоих исследованиях титрование дозирования осуществлялось один раз в неделю с учетом уровней глюкозы в плазме крови натощак, определяемых самостоятельно. Добавление к метформину (пациентам, не получавшим инсулин) Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения пероральным сахароснижающим препаратом не наблюдалось надлежащего контроля заболевания. Всего в рамках открытого 30-недельного исследования с активным контролем было рандомизировано 1170 пациентов с сахарным диабетом 2 типа для оценки эффективности и безопасности лекарственного средства Соликва® по сравнению с отдельными компонентами – инсулином гларгином (100 ед/мл) и ликсисенатидом (20 мкг). Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, которые получали метформин в виде монотерапии или в комбинации с другим пероральным сахароснижающим препаратом, которым мог быть препарат сульфонилмочевины, глиниды, ингибитор натрий-зависимого котранспортера глюкозы-2 (НЗКТГ-2) или ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и у которых не отмечалось надлежащего контроля заболевания на фоне такого лечения (уровни HbA1c колебались в пределах от 7,5 % до 10,0 % у пациентов, ранее получавших метформин в виде монотерапии, и в пределах от 7,0 % до 9,0 % у пациентов, ранее получавших лечение метформином в комбинации с другим пероральным сахароснижающим препаратом), были включены в вводный период продолжительностью 4 недели. В течение этой вводной фазы проводилась оптимизация лечения метформином, а приём других пероральных сахароснижающих препаратов прекращался. В конце вводного периода пациенты, у которых по-прежнему отмечался ненадлежащий контроль заболевания (уровни HbA1c колебались в пределах от 7 % до 10 %), были рандомизированы в группы, получавшие исследуемый лекарственный препарат, инсулин гларгин или ликсисенатид. Из 1479 пациентов, включённых в вводную фазу исследования, 1170 были рандомизированы. Основными причинами, не позволявшими включить пациентов в рандомизационную фазу исследования, были уровни глюкозы в плазме крови натощак > 13,9 ммоль ммоль/л и уровни HbA1c < 7 % или > 10 % в конце вводной фазы исследования. Характеристики популяции рандомизированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были следующими: средний возраст составил 58,4 года, при этом возраст большинства пациентов (57,1 %) составлял от 50 до 64 лет; 50,6 % пациентов были мужчинами; средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составил 31,7 кг кг/м 2, при этом у 63,4 % пациентов ИМТ составлял > 30 кг кг/м 2; средняя продолжительность сахарного диабета составила примерно 9 лет. Метформин был обязательной фоновой терапией, а 58 % пациентов получали на скрининге также другой пероральный сахароснижающий препарат, которым у 54 % пациентов был препарат сульфонилмочевины. На неделе 30 лечения исследуемым препаратом наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p-значение < 0,0001) по сравнению с таковым при применении отдельных компонентов. По результатам предварительно определенного анализа этой первичной конечной точки отмеченные различия согласовывались в отношении исходных уровней HbA1c (< 8 % или ≥ 8 %) или перорального сахароснижающего лечения на исходном уровне (метформин как монотерапия или в комбинации с другим пероральным сахароснижающим препаратом). Информация о других конечных точках исследования приведена в таблице 1 и на рисунке 1. Таблица 1 Результаты клинического исследования при добавлении препарата к метформину на неделе 30 (популяция пациентов, получивших лечение) Показатель Препарат Соликва ® Инсулин гларгин Ликсисенатид Количество пациентов, получивших лечение 468 466 233 Уровень HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение, после вводной фазы) 8,1 8,1 8,1 Завершение исследования (среднее значение) 6,5 6,8 7,3 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) -1,6 -1,3 -0,9 Разница по сравнению с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение) -0,3 [-0,4; -0,2] (< 0,0001) Разница по сравнению с ликсисенатидом [95 % доверительный интервал] (p-значение) -0,8 [-0,9; -0,7] (< 0,0001) Количество пациентов (%), у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7 % на неделе 30* 345 (74 %) 277 (59 %) 77 (33 %) Уровень глюкозы в плазме крови натощак (ммоль/л) Исходный уровень (среднее значение) 9,88 9,75 9,79 Завершение исследования (среднее значение) 6,32 6,53 8,27 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) -3,46 -3,27 -1,50 Изменение по сравнению с инсулином гларгином, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % доверительный интервал] (p-значение) -0,19 [-0,420 до 0,038] (0,1017) Изменение по сравнению с ликсисенатидом, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % доверительный интервал] (p-значение) -1,96 [-2,246 до -1,682] (< 0,0001) Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи (ммоль/л)** Исходный уровень (среднее значение) 15,19 14,61 14,72 Завершение исследования (среднее значение) 9,15 11,35 9,99 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов -5,68 -3,31 -4,58 Изменение по сравнению с инсулином гларгином, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % доверительный интервал] -2,38 [-2,79 до -1,96] Изменение по сравнению с ликсисенатидом, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % доверительный интервал] -1,10 [-1,63 до -0,57] Средняя масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) 89,4 89,8 90,8 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) -0,3 1,1 -2,3 Сравнение с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение) -1,4 [-1,9 до -0,9] (< 0,0001) Сравнение с ликсисенатидом [95 % доверительный интервал]* 2,01 [1,4 до 2,6] Количество пациентов (%), у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7,0 % без прироста массы тела на неделе 30 202 (43,2 %) 117 (25,1 %) 65 (27,9%) Пропорциональная разница по сравнению с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение) 18,1 [12,2 до 24,0] (< 0,0001) Пропорциональная разница по сравнению с ликсисенатидом [95 % доверительный интервал]* 15,2 [8,1 до 22,4] Суточная доза инсулина гларгина Доза инсулина на неделе 30, определенная методом наименьших квадратов (среднее значение) 39,8 40,5 Не применялось * Не включено в предварительно определенную процедуру исследования постепенного снижения уровней. ** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приёма пищи минус уровень глюкозы перед приёмом пищи. Рис. 1. Средние уровни HbA1c (%) на визитах в течение 30 недель лечения – популяция пациентов, получавших лечение. У пациентов группы исследуемого препарата отмечено статистически значимо большее снижение среднего профиля уровней глюкозы в плазме крови, определявшихся самостоятельно в 7 временных точках, от исходного уровня до недели 30 (-3,35 ммоль/л) по сравнению с пациентами группы инсулина гларгина (-2,66 ммоль/л; различие 0,69 ммоль/л) и с пациентами группы ликсисенатида (-1,95 ммоль/л; различие 1,40 ммоль/л) (p < 0,0001 для обоих сравнений). Во всех временных точках на неделе 30 средние уровни глюкозы в плазме крови были ниже в группе исследуемого препарата по сравнению как с группой инсулина гларгина, так и с группой ликсисенатида, за исключением только уровней глюкозы перед завтраком, которые были сходными в группе исследуемого лекарственного средства и в группе инсулина гларгина. Переход с базального инсулина. Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения базальным инсулином не отмечалось надлежащего контроля заболевания. Всего 736 пациентов с сахарным диабетом 2 типа приняли участие в рандомизированном, 30-недельном, с активным контролем, открытом, с 2 группами лечения, в параллельных группах, многоцентровом исследовании эффективности и безопасности применения лекарственного средства Соликва® по сравнению с инсулином гларгином (100 ед/мл). Скринированные пациенты с сахарным диабетом 2 типа получали базальный инсулин в течение не менее 6 месяцев в стабильной суточной дозе от 15 до 40 МО в виде монотерапии или в комбинации с одним или двумя пероральными сахароснижающими препаратами (метформин, препарат сульфонилмочевины, глиниды, ингибитор НЗКТГ-2 или ингибитор ДПП-4), при этом уровень HbA1c у них составлял от 7,5 % до 10 % (средний уровень HbA1c на скрининге составил 8,5 %), а уровни глюкозы в плазме крови натощак составляли ≤ 10,0 ммоль/л или ≤ 11,1 ммоль/л в зависимости от предыдущего сахароснижающего лечения. После скрининга пациенты, которые были определены пригодными для участия в исследовании (n = 1018), включались в 6-недельную вводную фазу, в течение которой они продолжали получать инсулин гларгин или были переведены на лечение инсулином гларгином в случае, если они получали другой базальный инсулин; при этом проводилось титрование/стабилизация дозы инсулина на фоне продолжения терапии метформином (если он принимался ранее). Лечение любыми другими пероральными сахароснижающими препаратами было прекращено. После завершения вводного периода пациенты, у которых уровни HbA1c составляли от 7 до 10 %, уровни глюкозы в плазме крови натощак составляли ≤ 7,77 ммоль/л, а суточная доза инсулина гларгина составляла от 20 до 50 единиц, были рандомизированы в группу лекарственного средства Соликва® (n = 367) или в группу инсулина гларгина (n = 369). Характеристики популяции рандомизированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были следующими: средний возраст составлял 60,0 года, при этом возраст большинства пациентов (56,3 %) составлял от 50 до 64 лет; 53,3 % пациентов были женского пола; средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составлял 31,1 кг/м 2, при этом у 57,3 % пациентов ИМТ составлял ≥ 30 кг/м 2; средняя продолжительность сахарного диабета составляла приблизительно 12 лет, а средняя продолжительность предыдущего лечения базальным инсулином – приблизительно 3 лет. На скрининге 64,4 % пациентов в качестве базального инсулина получали инсулин гларгин, а 95,0 % получали принимали по крайней мере один пероральный сахароснижающий препарат. На неделе 30 лечения исследуемым препаратом наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p-значение < 0,0001) по сравнению с таковым при применении инсулина гларгина. Информация о других конечных точках исследования приведена в таблице 2 и на рисунке 2. Таблица 2 Результаты клинического исследования, полученные у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения базальным инсулином, на неделе 30 (популяция пациентов, получивших лечение)

Показатель Препарат Соликва ® Инсулин гларгин Количество пациентов, получивших лечение 366 365 Уровень HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение после вводной фазы) 8,1 8,1 Завершение лечения (среднее значение) 6,9 7,5 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) -1,1 -0,6 Разница по сравнению с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение) -0,5 [-0,6; -0,4] (< 0,0001) Количество пациентов [n (%)], у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7 % на неделе 30* 201 (54,9 %) 108 (29,6 %) Уровень глюкозы в плазме крови натощак (ммоль/л) Исходный уровень (среднее значение) 7,33 7,32 Завершение исследования (среднее значение) 6,78 6,69 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) -0,35 -0,46 Разница по сравнению с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] 0,11 (-0,21 до 0,43) Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи (ммоль/л)** Исходный уровень (среднее значение) 14,85 14,97 Завершение исследования (среднее значение) 9,91 13,41 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) -4,72 -1,39 Изменение по сравнению с инсулином гларгином, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % доверительный интервал] -3,33 [-3,89 до -2,77] Средняя масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) 87,8 87,1 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) -0,7 0,7 Сравнение с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение) -1,4 [-1,8 до -0,9] (< 0,0001) Количество пациентов (%), у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7,0 % без прироста массы тела на неделе 30 125 (34,2 %) 49 (13,4 %) Пропорциональная разница по сравнению с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение) 20,8 [15,0 до 26,7] (< 0,0001) Суточная доза инсулина гларгина Исходный уровень (среднее значение) 35,0 35,2 Конечная точка (среднее значение) 46,7 46,7 Изменение дозы инсулина на неделе 30, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) 10,6 10,9 * Не включено в предварительно определенную процедуру исследования постепенного снижения уровней. ** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приёма пищи минус уровень глюкозы перед приёмом пищи. Рис. 2. Средние уровни HbA1c (%) на визитах в течение 30 недель лечения – популяция пациентов, получавших лечение. Переход с агониста рецепторов ГПП-1. Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения агонистом рецепторов ГПП-1 не наблюдалось надлежащего контроля заболевания. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Соликва® по сравнению с неизменённым предшествующим лечением агонистом рецепторов ГПП-1 изучались в 26-недельном рандомизированном открытом исследовании. В исследовании участвовали 514 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не наблюдалось надлежащего контроля (уровень HbA1c от 7 % до 9 % включительно) заболевания и которые получали лечение лираглутидом или эксенатидом в течение не менее 4 месяцев или дулаглутидом, албиглутидом или эксенатидом с пролонгированным высвобождением в течение не менее 6 месяцев (все препараты вводились в максимальной переносимой дозе) и метформином в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном, ингибитором натрийзависимого котранспортера глюкозы-2 или с обоими. Отобранные пациенты были рандомизированы либо для приёма исследуемого лекарственного средства, либо для продолжения приёма предыдущего агониста рецепторов ГПП-1 в дополнение к предыдущему пероральному сахароснижающему лечению. На скрининге 59,7 % субъектов получали агонист рецепторов ГПП-1 один или два раза в день, а 40,3 % получали агонист рецепторов ГПП-1 один раз в неделю. Во время скрининга 6,6 % субъектов получали пиоглитазон, а 10,1 % — ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы-2 в комбинации с метформином. Характеристики популяции исследования были следующими: средний возраст составлял 59,6 года, 52,5 % субъектов составляли мужчины, средняя продолжительность сахарного диабета составляла 11 лет, средняя продолжительность предыдущего лечения агонистами рецепторов ГПП-1 составляла 1,9 года, средний ИМТ составлял приблизительно 32,9 кг кг/м 2, средняя рСКФ составляла 87,3 мл мл/мин/1,73 м 2, и 90,7 % пациентов имели рСКФ ≥ 60 мл мл/мин. На 26 неделе лечения исследуемым лекарственным средством наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p < 0,0001). Предварительно определённый анализ подтипа агониста рецепторов ГПП-1 (один или два раза в день либо еженедельно), использованного при скрининге, показал, что изменение HbA1c на 26 неделе было аналогичным для каждой подгруппы и согласуется с первичным анализом для всей популяции. Средняя суточная доза исследуемого препарата на 26 неделе составляла 43,5 деления дозировки. Информация о других конечных точках исследования приведена в таблице 3 и на рисунке 3. Таблица 3 Результаты клинического исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения агонистами рецепторов ГПП-1 на неделе 26 (популяция пациентов, получавших лечение) Показатель Соликва ® Агонист рецепторов ГПП-1* Количество пациентов, получавших лечение 252 253 Уровень HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение после вводной фазы) 7,8 7,8 Завершение лечения (среднее значение) 6,7 7,4 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) -1,0 -0,4 Разница по сравнению с агонистом рецепторов ГПП-1 [95 % ДИ] (p-значение) -0,6 [-0,8; -0,5] (< 0,0001) Количество пациентов [n (%)], у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7 % на неделе 26 156 (61,9 %) 65 (25,7 %) Пропорциональная разница по сравнению с агонистом рецепторов ГПП-1 (95 % ДИ) 36,1 % (28,1 % до 44,0 %) p-значение < 0,0001 Уровень глюкозы в плазме крови натощак (ммоль/л) Исходный уровень (среднее значение) 9,06 9,45 Завершение исследования (среднее значение) 6,86 8,66 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) -2,28 -0,60 Разница по сравнению с агонистом рецепторов ГПП -1 [95 % ДИ] (p-значение) -1,67 [-2,00 до -1,34] (< 0,0001) Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи (ммоль/л)** Исходный уровень (среднее значение) 13,60 13,78 Завершение исследования (среднее значение) 9,68 12,59 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) -4,0 -1,11 Изменение по сравнению с агонистом рецепторов ГПП -1, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % ДИ] (p-значение) -2,9 [-3,42 до -2,28] (< 0,0001) Средняя масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) 93,01 95,49 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) 1,89 -1,14 Сравнение с агонистом рецепторов ГПП -1 [95 % ДИ] (p-значение) -3,03 [2,417 до 3,643] (< 0,0001) * Лираглутид, эксенатид два раза в сутки или с пролонгированным высвобождением, дулаглутид или албиглутид. ** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приёма пищи минус уровень глюкозы перед приёмом пищи. Рис. 3. Средние уровни HbA1c (%) на визитах в течение 26 недель лечения – популяция пациентов, получавших лечение Одновременное применение лекарственного средства Соликва ® с ингибиторами натрий-зависимого котранспортёра глюкозы-2 (НЗКТГ-2) Одновременное применение лекарственного средства Соликва ® с ингибиторами НЗКТГ-2 подтверждается анализом подгрупп из трёх рандомизированных клинических исследований фазы 3 (119 пациентов, получавших комбинацию инсулина гларгина / ликсисенатида с фиксированным соотношением, которые также получали ингибиторы НЗКТГ-2). Одно исследование, проведённое в Европе и Северной Америке, включало данные 26 пациентов (10,1 %), которые одновременно получали комбинацию инсулина гларгина и ликсисенатида с фиксированным соотношением, метформин и ингибиторы НЗКТГ-2. Ещё два исследования фазы 3 из специализированной японской программы клинического развития, проведённые с участием пациентов, не достигших достаточного контроля гликемии при применении пероральных сахароснижающих препаратов, предоставили данные о 59 пациентах (22,7 %) и 34 пациентах (21,1 %) соответственно, которые одновременно получали ингибиторы НЗКТГ-2 и комбинацию инсулина гларгина и ликсисенатида с фиксированным соотношением. Данные этих 3 исследований показывают, что начало применения лекарственного средства Соликва ® у пациентов с недостаточным контролем на фоне лечения ингибиторами НЗКТГ-2 демонстрирует более значительное улучшение уровней HbA1c по сравнению с препаратами сравнения (инсулин гларгин, ликсисенатид, лираглутид, эксенатид два раза в сутки или с пролонгированным высвобождением, дулаглутид или албиглутид). У пациентов, получавших ингибиторы НЗКТГ-2, не было повышенного риска гипогликемии и значимых различий в общем профиле безопасности по сравнению с теми, кто не получал ингибиторы НЗКТГ-2. Исследование влияния на сердечно-сосудистые события. Безопасность применения инсулина гларгина и ликсисенатида в отношении сердечно-сосудистых событий изучалась в рамках клинических исследований ORIGIN и ELIXA соответственно. Отдельного исследования влияния лекарственного средства Соликва ® на сердечно-сосудистые события не проводилось. Инсулин гларгин . Исследование снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений при инициальном применении инсулина гларгина (исследование ORIGIN) было открытым рандомизированным исследованием, в которое было включено 12 537 пациентов и в рамках которого сравнивалось лечение инсулином гларгином, 100 ед/мл, со стандартным лечением на момент первого возникновения серьёзного нежелательного явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Серьёзное нежелательное явление со стороны сердечно-сосудистой системы включало смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составила 6,2 года. Частота серьёзных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в рамках исследования ORIGIN была схожей в группе, получавшей инсулин гларгин в дозе 100 ед/мл, и в группе, получавшей стандартное лечение (отношение рисков [95 % ДИ] в отношении серьёзных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы: 1,02 [0,94; 1,11]). Ликсисенатид . Исследование ELIXA было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, многонациональным исследованием, в рамках которого проводилась оценка сердечно-сосудистых осложнений при лечении ликсисенатидом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (n = 6068) после недавно перенесённого острого коронарного синдрома. Первичной комбинированной конечной точкой по эффективности было время до первого возникновения любого из следующих нежелательных явлений: смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составила 25,8 и 25,7 месяца в группе ликсисенатида и в группе плацебо соответственно. Частота первичной конечной точки была сходной в группе ликсисенатида (13,4 %) и группе плацебо (13,2 %): отношение рисков для ликсисенатида по сравнению с плацебо составило 1,017 с ассоциированным 2-сторонним 95 % доверительным интервалом (ДИ) от 0,886 до 1,168. Фармакокинетика Абсорбция. Соотношение инсулин гларгин / ликсисенатид существенно не влияет на фармакокинетику инсулина гларгина и ликсисенатида в лекарственном препарате Солика ® . После подкожного введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид пациентам с сахарным диабетом 1 типа инсулин гларгин не демонстрировал выраженного пика. Экспозиция инсулина гларгина после введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид составила 86 − 88 % от экспозиции, которая наблюдалась при отдельных одновременных инъекциях инсулина гларгина и ликсисенатида. Такое различие не считается клинически значимым. После подкожного введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид пациентам с сахарным диабетом 1 типа медиана t max ликсисенатида находилась в диапазоне от 2,5 до 3,0 часа. AUC была сопоставимой, тогда как наблюдалось незначительное снижение C max ликсисенатида на 22 − 34 % по сравнению с C max , которая наблюдалась при отдельных одновременных инъекциях инсулина гларгина и ликсисенатида; однако маловероятно, что такое снижение может быть клинически значимым. Клинически значимых различий в скорости абсорбции ликсисенатида при его применении в качестве монотерапии путем подкожного введения в область живота, дельтовидной мышцы или бедра отсутствуют. Распределение. Ликсисенатид характеризуется низким (55 %) уровнем связывания с белками плазмы человека. Предполагаемый объем распределения ликсисенатида после подкожного введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид (несвязанный объем распределения, Vz /F) составляет примерно 100 л. Предполагаемый объём распределения инсулина гларгина после подкожного введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид (объём распределения в равновесном состоянии, Vss /F) составляет примерно 1700 л. Биотрансформация и элиминация. Результаты исследования метаболизма у пациентов с сахарным диабетом, получавших инсулин гларгин в качестве монотерапии, свидетельствуют о том, что инсулин гларгин быстро метаболизируется на уровне карбоксильного конца В-цепи с образованием двух активных метаболитов – M1 (21A-глицин-инсулин) и M2 (21A-глицин-дез-30B-треонин-инсулин). В плазме крови главным циркулирующим соединением является метаболит М1. Фармакокинетические и фармакодинамические данные свидетельствуют о том, что эффект подкожной инъекции инсулина гларгина главным образом зависит от экспозиции метаболита М1. Как и все пептиды, ликсисенатид выводится путём клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и дальнейшим метаболическим расщеплением до более мелких пептидов и аминокислот, которые вновь включаются в белковый метаболизм. После однократного подкожного введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид средний кажущийся клиренс (CL/F) инсулина гларгина составил 120 л/ч. После многократного подкожного введения ликсисенатида пациентам с сахарным диабетом 2 типа средний терминальный период полувыведения составил примерно 3 часа, а средний кажущийся клиренс (CL/F) составил примерно 35 л/ч. Особые популяции пациентов Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с лёгким (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта − Голта, 60 − 90 мл мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30 − 60 мл мл/мин) и тяжёлым (клиренс креатинина 15 − 30 мл мл/мин) нарушением функции почек AUC ликсисенатида возрастала на 46 %, 51 % и 87 % соответственно. Применение инсулина гларгина пациентам с нарушением функции почек не исследовалось. Однако у пациентов с нарушением функции почек потребность в инсулине может быть снижена вследствие уменьшения метаболизма инсулина. Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку ликсисенатид выводится главным образом почками, у пациентов с острой или хронической печеночной недостаточностью фармакокинетические исследования не проводились. Влияния нарушения функции печени на фармакокинетику ликсисенатида не ожидается. Применение инсулина гларгин у пациентов с сахарным диабетом и с нарушением функции печени не исследовалось. У пациентов с нарушением функции печени потребность в инсулине может быть снижена в связи со снижением способности к глюконеогенезу и снижением метаболизма инсулина. Возраст, расовая принадлежность, пол и масса тела пациента Инсулин гларгин. Влияние возраста, расовой принадлежности и пола пациента на фармакокинетику инсулина гларгин не изучалось. По результатам анализа подгрупп, сформированных по возрасту, расовой принадлежности и полу, в рамках контролируемых клинических исследований среди взрослых пациентов, получавших инсулин гларгин (100 ед/мл), никаких различий в отношении безопасности и эффективности применения инсулина гларгин выявлено не было. Ликсисенатид. Возраст пациента не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида. В рамках исследования фармакокинетики с участием лиц пожилого возраста без сахарного диабета введение ликсисенатида в дозе 20 мкг приводило к среднему повышению AUC ликсисенатида на 29 % (11 участников исследования были в возрасте от 65 до 74 лет и 7 участников исследования – в возрасте ≥ 75 лет) по сравнению с 18 лицами в возрасте от 18 до 45 лет, что, вероятно, связано со снижением функции почек у лиц пожилого возраста. Этническая принадлежность пациента не обуславливает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида, о чем свидетельствуют результаты фармакокинетических исследований, проведенных с участием представителей европеоидной расы, а также японской и китайской национальностей. Пол пациента не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида. Масса тела пациента не оказывает клинически значимого влияния на AUC ликсисенатида. Иммуногенность. При наличии антител к ликсисенатиду его экспозиция и вариабельность его экспозиции существенно повышаются независимо от уровня дозирования. Дети Исследования применения лекарственного средства Соликва® детям не проводились. Доклинические данные по безопасности Никаких исследований на животных с применением комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида для оценки токсичности при многократном введении, канцерогенеза, генотоксичности или токсического воздействия на репродуктивную систему не проводилось. Инсулин гларгин. Доклинические данные, полученные в стандартных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсического воздействия на репродуктивную систему, свидетельствуют об отсутствии каких-либо специфических рисков для человека при применении инсулина гларгина. Ликсисенатид. В рамках 2-летних исследований канцерогенности при подкожном введении препарата у крыс и мышей наблюдались нелетальные С-клеточные опухоли щитовидной железы, которые были расценены как обусловленные негенотоксичным механизмом, опосредованным рецепторами ГПП-1, к которому грызуны особенно чувствительны. C-клеточная гиперплазия и аденома наблюдались у крыс на фоне применения всех исследуемых доз, а максимальную дозу, при которой не отмечались нежелательные эффекты, определить не удалось. У мышей эти эффекты возникали при экспозиции, которая в 9,3 раза превышала экспозицию у людей при применении терапевтических доз препарата. У мышей не наблюдалось С-клеточных карцином, а у крыс они возникали при экспозиции, примерно в 900 раз превышавшей экспозицию у людей при применении терапевтических доз. В рамках 2-летнего исследования канцерогенности при подкожном введении препарата у мышей отмечено 3 случаев аденокарциномы эндометрия со статистически значимым повышением частоты этого заболевания в группе применения средних доз препарата, которые обусловливали экспозицию, превышавшую экспозицию у людей в 97 раз. Никаких эффектов, связанных с применением препарата, отмечено не было. Результаты исследований на животных не свидетельствуют о каком-либо непосредственном вредном влиянии препарата на фертильность самцов и самок крыс. У собак, которым вводился ликсисенатид, наблюдались обратимые нарушения в яичках и придатках яичек. У здоровых мужчин не отмечено никакого влияния на сперматогенез, связанного с применением препарата. В исследованиях влияния препарата на внутриутробное развитие у крыс на фоне всех исследуемых доз ликсисенатида (при экспозиции, которая в 5 раз превышала экспозицию у людей) и у кроликов при введении высоких доз препарата (при экспозиции, которая в 32 раза превышала экспозицию у людей) наблюдались пороки развития, замедление роста плода, задержка оссификации и побочные эффекты со стороны скелета. В обеих моделях исследуемых животных отмечалось незначительное токсическое действие на материнский организм, проявлявшееся уменьшением потребления пищи и снижением массы тела. Наблюдалось замедление роста новорождённых крысят-самцов, подвергавшихся действию высоких доз ликсисенатида в позднем гестационном периоде и во время грудного вскармливания, и небольшое увеличение показателя их смертности. Клинические характеристики Показания Препарат Соликва® применяют для лечения взрослых пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа с целью улучшения контроля гликемии в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям в дополнение к метформину с ингибиторами натрийзависимого котранспортера глюкозы-2 или без них. Результаты исследований относительно влияния на контроль гликемии и исследованные группы пациентов см. в разделах «Фармакодинамика» и «Особенности применения». Противопоказания Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Исследований взаимодействия лекарственного средства Соликва® с другими лекарственными средствами не проводилось. Информация, приведённая ниже, основана на результатах исследований, проведённых с отдельными компонентами препарата. Фармакодинамические взаимодействия. Существует ряд веществ, которые влияют на метаболизм глюкозы, в связи с чем их применение может приводить к необходимости коррекции дозировки лекарственного средства Соликва ® . К веществам, которые могут усиливать сахароснижающий эффект и увеличивать склонность к возникновению гипогликемии, относятся противодиабетические лекарственные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), дизопирамид , фибраты , флуоксетин , ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), пентоксифиллин , пропоксифен , салицилаты и сульфаниламидные антибиотики. К веществам, которые могут ослаблять сахароснижающий эффект, относятся кортикостероиды, даназол , диазоксид , диуретики , глюкагон , изониазид , эстрогены и прогестины , производные фенотиазина , соматропин , симпатомиметические лекарственные средства (например эпинефрин (адреналин), сальбутамол , тербуталин ), гормоны щитовидной железы, атипичные антипсихотические лекарственные средства (например клозапин и оланзапин ) и ингибиторы протеаз. Бета-адреноблокаторы , клонидин , соли лития или алкоголь могут как усиливать, так и ослаблять сахароснижающий эффект инсулина. Пентамидин может вызвать гипогликемию, после которой иногда может развиться гипергликемия. Кроме того, под действием симпатолитических средств, таких как бета-адреноблокаторы , клонидин , гуанетидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции могут ослабляться или полностью исчезать. Фармакокинетические взаимодействия. Ликсисенатид является пептидом и не метаболизируется с участием цитохрома Р450. По результатам исследований в условиях in vitro ликсисенатид не влиял на активность изоферментов цитохрома Р450 и транспортеров человека. О каких-либо фармакокинетических взаимодействиях инсулина гларгина неизвестно. Влияние опорожнения желудка на действие пероральных лекарственных средств. Замедление опорожнения желудка, обусловленное применением ликсисенатида, может уменьшать скорость абсорбции лекарственных средств, принимаемых перорально. За состоянием пациентов, получающих лекарственные средства, которые имеют узкий терапевтический индекс или которые требуют тщательного клинического мониторинга, должен осуществляться тщательный надзор, особенно в начале лечения ликсисенатидом. Эти лекарственные средства должны приниматься в стандартизированном порядке относительно приёма ликсисенатида. Если такие лекарственные средства должны приниматься с пищей, то пациентам нужно рекомендовать по возможности принимать их с тем приёмом пищи, когда не выполняется введение ликсисенатида. Что касается пероральных лекарственных средств, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, например антибиотиков, то пациентам нужно рекомендовать принимать такие лекарственные средства по меньшей мере за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида. Кишечнорастворимые лекарственные формы, содержащие вещества, чувствительные к расщеплению в желудке, следует принимать за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида. Парацетамол. Парацетамол использовался как модель лекарственного средства для оценки влияния ликсисенатида на опорожнение желудка. После однократного приёма парацетамола в дозе 1000 мг AUC и период полувыведения парацетамола (t 1/2) оставались неизменными независимо от времени приёма препарата (до или после инъекции ликсисенатида). При применении парацетамола через 1 час или через 4 часа после введения 10 мкг ликсисенатида C max парацетамола уменьшалась на 29 % и 31 % соответственно, а медиана t max увеличивалась на 2,0 и 1,75 часа соответственно. Прогнозируется, что при введении ликсисенатида в поддерживающей дозе 20 мкг будет наблюдаться ещё больший рост t max и снижение C max парацетамола. При приёме парацетамола за 1 час до введения ликсисенатида C max и t max парацетамола не менялись. Продолжение перевода с сохранением всех плейсхолдеров:

В свете представленных результатов необходимость в коррекции дозировки парацетамола отсутствует, однако увеличение t max, наблюдавшееся при приеме парацетамола через 1–4 часа после введения ликсисенатида, следует учитывать в случаях, когда для эффективности необходимо быстрое начало действия. Пероральные контрацептивы. В случае однократного приема перорального контрацептива (этинилэстрадиол 0,03 мг / левоноргестрел 0,15 мг) за 1 час до или через 11 часов после введения 10 мкг ликсисенатида C max, AUC, t 1/2 и t max этинилэстрадиола и левоноргестрела не изменялись. Прием перорального контрацептива за 1 час или через 4 часа после введения ликсисенатида не привел к изменениям AUC и t 1/2 этинилэстрадиола и левоноргестрела, хотя C max этинилэстрадиола снижалась на 52 % и 39 % соответственно, C max левоноргестрела снижалась на 46 % и 20 % соответственно, а медиана t max увеличивалась на 1–3 часа. Такое снижение C max имеет ограниченную клиническую значимость, и необходимость в коррекции дозировки пероральных контрацептивов отсутствует. Аторвастатин. При одновременном применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и аторвастатина в дозе 40 мг, которые принимались утром в течение 6 дней, экспозиция аторвастатина не изменялась, тогда как C max снижалась на 31 %, а t max увеличивался на 3,25 часа. Такого увеличения t max не наблюдалось в случае, когда аторвастатин принимался вечером, а ликсисенатид вводился утром, но AUC и C max аторвастатина при этом увеличивались на 27 % и 66 % соответственно. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому необходимости в коррекции дозировки аторвастатина при его одновременном применении с ликсисенатидом нет. Варфарин и другие производные кумарина. При одновременном применении варфарина в дозе 25 мг и многократном введении ликсисенатида в дозе 20 мкг не отмечалось никакого влияния на AUC или МНО (международное нормализованное отношение), тогда как C max снижалась на 19 %, а t max увеличивался на 7 часов. В связи с этими данными необходимости в коррекции дозы варфарина при его сопутствующем применении с ликсисенатидом нет; однако в начале и при завершении лечения ликсисенатидом у пациентов, принимающих варфарин и/или другие производные кумарина, рекомендуется проводить частый мониторинг МНО. Дигоксин. При сопутствующем применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и дигоксина в дозе 0,25 мг в равновесном состоянии AUC дигоксина не менялась. При этом t max дигоксина увеличился на 1,5 часа, а C max уменьшился на 26 %. В связи с этими данными необходимости в коррекции дозы дигоксина при его сопутствующем применении с ликсисенатидом нет. Рамиприл. При сопутствующем применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и рамиприла в дозе 5 мг в течение 6 дней AUC рамиприла увеличилась на 21 %, тогда как C max уменьшился на 63 %. При этом AUC и C max активного метаболита (рамиприлата) не менялись. Значения t max рамиприла и рамиприлата увеличились приблизительно на 2,5 часа. В связи с этими данными необходимости в коррекции дозы рамиприла при его сопутствующем применении с ликсисенатидом нет. Особенности применения Прослеживаемость С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует четко фиксировать название и номер серии введенного лекарственного средства в медицинской документации пациента. Сахарный диабет 1 типа Данный лекарственный препарат не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Смена места инъекции Пациентов необходимо предупредить о необходимости постоянно менять место инъекции, чтобы уменьшить риск развития липодистрофии и амилоидоза кожи. Существует потенциальный риск задержки абсорбции инсулина и ухудшения гликемического контроля после инъекций инсулина в местах этих реакций. Сообщается, что смена места инъекции на новый анатомический участок кожи приводит к гипогликемии. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови после смены места введения, и можно рассмотреть возможность корректировки дозы антидиабетических препаратов. Гипогликемия Гипогликемия была нежелательной реакцией, о которой сообщалось чаще всего при лечении препаратом (см. раздел «Побочные реакции»). Гипогликемия может возникать, если доза лекарственного средства Соликва ® выше, чем необходимо. Факторы, повышающие склонность к возникновению гипогликемии, требуют особенно тщательного мониторинга и могут приводить к необходимости коррекции дозирования препарата. К таким факторам относятся: - смена места инъекции, - повышение чувствительности к инсулину (например, при устранении стрессовых факторов), - необычная, чрезмерная или длительная физическая нагрузка, - сопутствующее заболевание (например, сопровождающееся рвотой, диареей), - недостаточное питание, - пропуск приема пищи, - употребление алкоголя, - некоторые некомпенсированные эндокринные расстройства (например, гипотиреоз и недостаточность передней доли гипофиза или адреналовая недостаточность), - одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), - при применении ликсисенатида и/или инсулина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины может повышаться риск возникновения гипогликемии, в связи с чем данное лекарственное средство не следует применять в комбинации с препаратами сульфонилмочевины. Дозирование лекарственного средства Соликва ® необходимо подбирать индивидуально, с учетом клинического ответа, а его титрование осуществлять в соответствии с потребностью пациента в инсулине (см. раздел «Способ применения и дозы»). Острый панкреатит Применение агонистов рецепторов к глюкагоноподобному пептиду-1 (ГПП-1) ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о небольшом количестве случаев острого панкреатита на фоне применения ликсисенатида, однако причинно-следственной связи с приемом препарата установлено не было. Пациентов необходимо проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как постоянная сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит применение лекарственного средства необходимо прекратить; если острый панкреатит подтверждается, приём ликсисенатида не следует возобновлять. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с наличием панкреатита в анамнезе.

Тяжёлое заболевание желудочно-кишечного тракта

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может быть ассоциировано с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Побочные реакции»). Не исследовалось применение препарата пациентам с тяжёлыми желудочно-кишечными заболеваниями, включая тяжёлый гастропарез, в связи с чем применение лекарственного средства Соликва® таким пациентам не рекомендуется.

Тяжёлое нарушение функции почек

Терапевтический опыт применения препарата пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и при терминальной стадии почечной недостаточности отсутствует. Применение препарата пациентам с тяжёлым нарушением функции почек и при терминальной стадии почечной недостаточности не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение других лекарственных средств

Замедление опорожнения желудка, обусловленное применением ликсисенатида, может уменьшать скорость абсорбции лекарственных средств, принимаемых перорально. Лекарственное средство Соликва® следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, для которых необходима быстрая абсорбция в желудочно-кишечном тракте, которые требуют тщательного клинического мониторинга или которые имеют узкий терапевтический индекс. Конкретные рекомендации по приёму таких лекарственных средств приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Аспирация в сочетании с общей анестезией или глубокой седацией Сообщалось о случаях легочной аспирации у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1 под общей анестезией или глубокой седацией. Поэтому перед выполнением процедур с общей анестезией или глубокой седацией следует учитывать повышенный риск остаточного содержимого желудка вследствие замедления опорожнения желудка (см. раздел «Побочные реакции»). Дегидратация Пациентов, получающих этот лекарственный препарат, необходимо информировать о потенциальном риске дегидратации, связанном с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, и в отношении таких пациентов следует принимать меры для предотвращения гиповолемии. Образование антител Применение лекарственного препарата может приводить к образованию антител к инсулину гларгину и/или ликсисенатиду. В редких случаях наличие таких антител может обусловливать необходимость коррекции дозирования с целью устранения склонности к развитию гипер- или гипогликемии. Предотвращение ошибок при применении лекарственного препарата Пациентов следует проинструктировать о необходимости обязательной проверки маркировки шприц-ручки перед каждой инъекцией во избежание случайной путаницы между двумя различными дозировками лекарственного препарата Соликва® и путаницы с другими инъекционными сахароснижающими лекарственными препаратами. Во избежание ошибок в дозировании и потенциальной передозировки ни пациенты, ни медицинские работники никогда не должны использовать шприц для забора лекарственного препарата из картриджа предварительно заполненной шприц-ручки. Сахароснижающие лекарственные препараты, применение которых в комбинации с лекарственным препаратом Соликва® не изучалось Применение лекарственного препарата Соликва® не изучалось в комбинации с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), препаратами сульфонилмочевины, глиниды и пиоглитазоном. Путешествие. Чтобы избежать ошибок в дозировании и возможных передозировок при переходе на другой часовой пояс, пациенту следует проконсультироваться с врачом перед поездкой. Вспомогательные вещества. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну дозу, то есть можно считать, что оно практически не содержит натрия. Данное лекарственное средство содержит метакрезол, который может вызвать аллергические реакции. Применение в период беременности или грудного вскармливания. Лекарственное средство Солика® не рекомендуется применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Беременность. Не существует клинических данных, полученных в ходе контролируемых клинических исследований, относительно применения лекарственного средства Солика®, инсулина гларгина или ликсисенатида в период беременности. Большой объем данных о применении инсулина гларгина беременными женщинами (более 1000 случаев беременности) не указывает на мальформативную и фето/неонатальную токсичность инсулина гларгина. Исследования на лабораторных животных не выявили признаков репродуктивной токсичности инсулина гларгина. Данных о применении ликсисенатида беременным женщинам нет или их ограниченное количество. Результаты исследований на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности ликсисенатида (см. раздел «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности»). Лекарственное средство не рекомендуется применять во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяются ли инсулин гларгин или ликсисенатид в грудное молоко человека. Риск для новорожденных/грудных детей нельзя исключить. Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения данным лекарственным средством. Фертильность. Исследования на лабораторных животных не выявили непосредственного вредного влияния ликсисенатида или инсулина гларгина на фертильность. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Лекарственное средство Соликва ® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции могут нарушаться вследствие возникновения гипогликемии или гипергликемии либо, например, вследствие зрительных нарушений. Это может быть опасным в ситуациях, когда эти качества особенно важны (например, при управлении транспортным средством или работе с другими механизмами). Пациентам необходимо посоветовать принимать необходимые меры предосторожности с целью избежания гипогликемии во время управления транспортным средством или работы с другими механизмами. Это особенно важно для тех пациентов, у которых первые признаки развития гипогликемии выражены слабо или отсутствуют вовсе, а также для тех больных, у которых часто возникает гипогликемия. Необходимо тщательно взвешивать, стоит ли садиться за руль или работать с другими механизмами в таком состоянии. Способ применения и дозы Лекарственное средство Соликва ® доступно в двух типах предварительно наполненных шприц-ручек с различными вариантами дозирования, а именно шприц-ручка Соликва ® (10–40) и шприц-ручка Соликва ® (30–60). Различие между дозировками шприц-ручек связано с их диапазонами дозирования. • Соликва ® 100 ед/мл + 50 мкг /мл в предварительно наполненной шприц-ручке: диапазон дозирования составляет от 10 до 40 единиц инсулина гларгина в комбинации с 5 – 20 мкг ликсисенатида (шприц-ручка Соликва ® (10–40)). • Соликва ® 100 ед/мл + 33 мкг /мл в предварительно наполненной шприц-ручке: диапазон дозирования составляет от 30 до 60 единиц инсулина гларгина в комбинации с 10 – 20 мкг ликсисенатида (шприц-ручка Соликва ® (30–60)). Во избежание ошибок в применении препарата врач, назначающий его, должен убедиться, что в рецепте указаны правильная дозировка и диапазон делений дозирования шприц-ручки (см. раздел «Особенности применения»). Дозирование Дозирование необходимо подбирать индивидуально, с учётом индивидуального ответа больного, а его титрацию проводить в соответствии с потребностью пациента в инсулине. Дозирование ликсисенатида повышается или снижается вместе с дозированием инсулина гларгина и также зависит от того, какой шприц-ручка используется. Начальная доза. Терапию базальным инсулином или агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), или пероральным сахароснижающим лекарственным средством, за исключением метформина и ингибиторов натрийзависимого котранспортера глюкозы-2 (НЗКТГ-2), перед началом применения лекарственного средства Соликва ® следует прекратить. Начальная доза лекарственного средства определяется на основании предыдущего противодиабетического лечения, при этом рекомендуемая начальная доза ликсисенатида не должна превышать 10 мкг (см. таблицу 4). Таблица 4 Предыдущая терапия Пациенты, которые ранее не получали инсулин (пероральные противодиабетические препараты или агонист рецептора ГПП-1) Инсулин гларгин (100 ед/мл)** ≥ 20 до < 30 ед Инсулин гларгин (100 ед/мл)** ≥ 30 до ≤ 60 ед Начальная доза и тип шприц-ручки Шприц-ручка Соликва ® (10 – 40) 10 деления дозирования (10 ед/5 мкг ) 20 деления дозирования (20 ед/10 мкг )* Шприц-ручка Соликва ® (30 – 60) 30 деления дозирования (30 ед/10 мкг )* * Единиц инсулина гларгина (100 ед/мл) / мкг ликсисенатида. Пациенты, которые применяют менее 20 ед инсулина гларгина, могут считаться таковыми, которые ранее не получали инсулин. ** Если применялся другой базальный инсулин: • При применении базального инсулина два раза в сутки или инсулина гларгина (300 ед/мл) предыдущая общая суточная доза должна быть снижена на 20 % при выборе начальной дозы лекарственного средства Соликва ®. • При применении любого другого базального инсулина необходимо применять такое же правило, как для инсулина гларгина (100 ед/мл). Максимальная суточная доза составляет 60 единиц инсулина гларгина и 20 мкг ликсисенатида, что соответствует 60 делениям дозирования. Инъекцию лекарственного препарата Соликва ® необходимо осуществлять один раз в сутки в пределах одного часа перед едой. Желательно, чтобы прандиальная инъекция выполнялась перед одним и тем же приёмом пищи ежедневно после того, как пациент выберет наиболее удобный для себя приём пищи.

Титрование дозировки. Лекарственный препарат нужно вводить в соответствии с индивидуальными потребностями пациента в инсулине. Контроль гликемии рекомендуется оптимизировать путём коррекции дозировки на основании уровней глюкозы в плазме крови натощак (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»). При переводе на этот препарат и в течение первых недель после этого рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровней глюкозы.

• Если пациент начинает применять шприц-ручку Соликва ® (10–40), тогда дозировка может быть титрована до 40 делений дозировки.
• Для дозировки > 40 делений дозировки в сутки титрование нужно продолжать с использованием шприц-ручки Соликва ® (30–60).
• Если пациент начинает применять шприц-ручку Соликва ® (30–60), тогда дозировка может быть титрована до 60 делений дозировки.
• Для общей суточной дозировки > 60 делений дозировки лекарственный препарат не следует применять.

Пациенты, которые корректируют количество или время введения препарата, должны делать это только под медицинским наблюдением с соответствующим мониторингом уровней глюкозы (см. раздел «Особенности применения»).

Пропущенная доза. Если доза лекарственного препарата пропущена, её следует ввести в пределах одного часа до следующего приёма пищи.

Особые категории пациентов

• Вам может потребоваться повторить этот шаг до 3 раз, прежде чем Вы сможете увидеть раствор препарата.
• Если раствор препарата не будет выходить и после третьего раза, игла может быть заблокирована. Если это произойдёт:
• замените иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2);
• после этого выполните тест на безопасность повторно (ШАГ 3).
• Если и после этого раствор препарата не будет выходить из кончика иглы, не используйте Вашу шприц-ручку. Используйте новую шприц-ручку.
• Не используйте шприц для отбора раствора препарата из Вашей шприц-ручки.

Если Вы увидите пузырьки воздуха: • Вы можете увидеть пузырьки воздуха в растворе препарата. Это нормальное явление, они не навредят Вам.

• Используйте эту шприц-ручку только для введения однократной ежедневной дозы, объём которой соответствует от 30 до 60 делениям дозирования.
• Никогда не выбирайте дозу и не нажимайте на кнопку для выполнения инъекции без присоединённой иглы. Это может повредить Вашу шприц-ручку.
• Если Вы повернёте переключатель дальше, чем Вам нужно, Вы можете повернуть его в обратном направлении.
• Если в Вашей шприц-ручке осталось недостаточно единиц для Вашей дозы, переключатель выбора дозы остановится после набора того количества единиц, которое осталось в шприц-ручке.
• Если Вы не можете набрать полную назначенную Вам дозу, используйте новую шприц-ручку или введите столько делений дозирования, сколько осталось, а оставшуюся часть дозы введите из новой шприц-ручки. Только в этом случае разрешается вводить частичную дозу, соответствующую менее чем 30 делениям дозирования. Для того чтобы завершить получение Вашей дозы, всегда используйте другую шприц-ручку с препаратом Соликва ® (30–60), а не любую другую шприц-ручку. Как считывать данные в окне отображения дозы • Парные числа отображаются рядом с указателем дозы, а непарные – в виде линии между парными числами. • Не используйте шприц-ручку, если Ваша однократная доза соответствует меньше чем 30 делениям дозирования (эти деления дозирования обозначены белыми цифрами на чёрном фоне). Количество единиц препарата в Вашей шприц-ручке • Ваша шприц-ручка содержит всего 300 делений дозирования. Вы можете выбирать свою дозу с шагом в 1 деление дозирования. • Не используйте эту шприц-ручку, если Вам нужна однократная суточная доза, которая соответствует меньше чем 30 делениям дозирования или больше чем 60 делениям дозирования. Обсудите с Вашим врачом, какая шприц-ручка лучше всего подходит с учётом Ваших потребностей. • Каждая шприц-ручка содержит больше одной суточной дозы. ШАГ 5. Введите необходимую Вам дозу. Если Вы почувствуете, что Вам трудно нажимать на кнопку для выполнения инъекции, не прилагайте силу для её нажатия, поскольку это может сломать Вашу шприц-ручку. • Замените иглу (см. ШАГ 6 «Отсоедините иглу» и ШАГ 2 «Присоедините новую иглу»), после чего выполните тест на безопасность (см. ШАГ 3). • Если Вам всё ещё трудно нажимать на кнопку, возьмите новую ручку. • Не используйте шприц для отбора раствора препарата из Вашей шприц-ручки. A. Выберите место для выполнения инъекции в соответствии с рисунком, приведённым ниже. B. Введите иглу себе в кожу так, как Вам показывал Ваш врач или медицинская сестра. • При этом пока не прикасайтесь к кнопке для выполнения инъекции. C. Положите большой палец руки на кнопку для выполнения инъекции. После этого нажмите её до упора и удерживайте в таком положении. • Не нажимайте на кнопку под углом, поскольку Ваш большой палец может заблокировать вращение переключателя для выбора дозы. D. Удерживайте кнопку для выполнения инъекции в нажатом положении и после того, как Вы увидите в окне отображения дозы «0», медленно сосчитайте до 10. Это необходимо для того, чтобы убедиться в получении полной дозы препарата E. После удержания кнопки и медленного отсчёта до 10 отпустите кнопку для выполнения инъекции. После этого извлеките иглу из кожи. ШАГ 6. Отсоедините иглу. • Обращайтесь с иглами осторожно. Это необходимо, чтобы предотвратить укол иглой и перекрёстное инфицирование. • Не надевайте внутренний колпачок иглы обратно. A. Возьмите наружный колпачок иглы за его самую широкую часть. Держите иглу прямо и введите её в наружный колпачок иглы. После этого крепко прижмите их друг к другу. • Игла может проколоть колпачок, если он надевается под углом. B. Возьмите наружный колпачок иглы за его самую широкую часть и сожмите его в этом месте. Другой рукой поверните шприц-ручку несколько раз для отсоединения иглы. • Если игла не отсоединилась с первого раза, попробуйте снова. C. Выбросьте использованную иглу в непрокалываемый контейнер или в соответствии с рекомендациями вашего врача или местного уполномоченного органа. D. Наденьте колпачок шприц-ручки обратно на шприц-ручку. • Не кладите шприц-ручку обратно в холодильник. Инструкции по хранению Перед первым использованием шприц-ручку хранить в холодильнике при температуре от +2 °С до +8 °С в защищённом от света месте. Не замораживать. После первого использования шприц-ручку следует хранить не более 28 дней при комнатной температуре ниже 25 °С в защищённом от света месте. Не кладите вашу шприц-ручку обратно в холодильник. Не замораживайте. После каждой инъекции на шприц-ручку следует снова надевать колпачок для защиты от света. Нельзя хранить шприц-ручку с прикреплённой к ней иглой. Эксплуатация Со шприц-ручкой следует обращаться осторожно. Если вам кажется, что шприц-ручка повреждена, не пытайтесь её починить, возьмите новую. Защита шприц-ручки от пыли и грязи: наружную поверхность шприц-ручки можно очищать, протирая её влажной тканью (смоченной только водой). Не погружайте в жидкость, не промывайте и не смазывайте шприц-ручку, поскольку это может её повредить. Утилизация шприц-ручки: перед утилизацией шприц-ручки снимите с неё иглу. Выбрасывайте шприц-ручку так, как рекомендовано местными регуляторными органами. Дети Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Соликва ® для лечения детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные по этому вопросу отсутствуют. Передозировка В случае введения большей дозы препарата Соликва ® , чем требовалось, могут возникнуть нежелательные реакции в виде гипогликемии и расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Эпизоды гипогликемии лёгкой степени, как правило, могут быть устранены пероральным приёмом углеводов. Могут потребоваться коррекции дозировки лекарственного средства и изменения режима питания или физической активности. Более тяжёлые эпизоды гипогликемии, которые сопровождаются комой, судорогами или неврологическими нарушениями, требуют введения глюкагона или внутривенного введения концентрированного раствора глюкозы. Поскольку гипогликемия может возникнуть повторно даже после очевидного улучшения клинического состояния пациента, необходимыми мерами могут быть длительный приём углеводов и наблюдение за состоянием пациента. В случае возникновения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта необходимо начать поддерживающую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами, отмечаемыми у пациента. Побочные реакции Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при лечении препаратом Соликва ® , были гипогликемия и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (см. ниже раздел «Описание отдельных побочных реакций»). Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, наблюдавшиеся during клинических исследований, приводятся в таблице 5 по категориям «Система-Орган-Класс» в порядке уменьшения частоты возникновения (очень часто: ≥ l/10; часто: от ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100; редко: от ≥ 1/10 000 до < 1/1000; очень редко: < 1/10 000; частота неизвестна: невозможно оценить по имеющимся данным). Таблица 5 Категории «Система-Орган-Класс» Частота Очень часто Часто Нечасто Редко Частота неизвестна Инфекционные и паразитарные заболевания Назофарингит Инфекция верхних дыхательных путей Нарушения со стороны иммунной системы Крапивница Метаболические и алиментарные нарушения Гипогликемия Нарушения со стороны нервной системы Головокружение Головная боль Дисгевзия Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота Диарея Рвота Диспепсия Боль в животе Замедление опорожнения желудка Гепатобилиарные нарушения Желчные конкременты Холецистит Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Кожный амилоидоз Липодистрофия Общие нарушения и реакции в месте введения препарата Реакции в месте инъекции Повышенная утомляемость Описание отдельных побочных реакций Гипогликемия. В таблице 6 приведены данные о частоте задокументированной симптоматической гипогликемии (≤ 3,9 ммоль/л) и тяжелой гипогликемии при применении лекарственного средства Соликва ® и препарата сравнения***. Таблица 6 Побочные реакции в виде задокументированной симптоматической гипогликемии или тяжелой гипогликемии Пациенты, которые ранее не получали инсулин Переход с базального инсулина Переход с агониста рецепторов ГПП-1*** Препарат Соликва ® Инсулин гларгин Ликсисенатид Препарат Соликва ® Инсулин гларгин Препарат Соликва ® Агонист рецепторов ГПП-1*** N 469 467 233 365 365 255 256 Задокументированная симптоматическая гипогликемия* Пациенты, у которых возникла побочная реакция, n (%) 120 (25,6 %) 110 (23,6 %) 15 (6,4 %) 146 (40,0 %) 155 (42,5 %) 71 (27,8 %) 6 (2,3 %) Количество побочных реакций на пациенто-год, n 1,44 1,22 0,34 3,03 4,22 1,54 0,08 Тяжелая гипогликемия** Количество побочных реакций на пациенто-год, n 0 < 0,01 0 0,02 < 0,01 < 0,01 0 * Задокументированная симптоматическая гипогликемия определялась как событие, при котором типичные симптомы гипогликемии сопровождались определенной концентрацией глюкозы в плазме крови ≤ 3,9 ммоль/л. **Тяжёлая симптоматическая гипогликемия определялась как явление, требующее помощи другого лица для активного введения углеводов, глюкагона или проведения других реанимационных мероприятий.** *** Лираглутид, эксенатид два раза в сутки или с пролонгированным высвобождением, дулаглутид или албиглутид. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и диарея) были побочными реакциями, о которых часто сообщалось в течение периода лечения. У пациентов, получавших лекарственный препарат Соликва®, частота связанной с лечением тошноты, диареи и рвоты составляла 8,4 %, 2,2 % и 2,2 % соответственно. Побочные реакции в виде расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта преимущественно были лёгкой степени и носили транзиторный характер. Расстройства со стороны иммунной системы. О аллергических реакциях (крапивница), возможно связанных с применением лекарственного средства, сообщалось у 0,3 % пациентов. О случаях генерализованных аллергических реакций, включая анафилактические реакции и ангионевротический отёк, сообщалось при послерегистрационном применении инсулина гларгина и ликсисенатида. Иммуногенность. Применение лекарственного препарата Соликва® может приводить к образованию антител к инсулину гларгину и/или ликсисенатиду. Частота случаев образования антител к инсулину гларгину составляла 21,0 % и 26,2 %. Приблизительно у 93 % пациентов отмечалась перекрёстная реактивность антител к инсулину гларгину в отношении человеческого инсулина. Частота образования антител к ликсисенатиду составляла приблизительно 43 %. Ни статус антител к инсулину гларгину, ни статус антител к ликсисенатиду не оказывали клинически значимого влияния на безопасность или эффективность применения препарата. Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей. Липодистрофия и кожный амилоидоз могут возникать в месте инъекции инсулинов и приводить к задержке абсорбции инсулина. Постоянное изменение места инъекции в пределах одной области тела может помочь уменьшить эти реакции или предотвратить их (см. Особенности применения. Реакции в месте инъекции. У некоторых пациентов (1,7 %), получавших терапию, включавшую введение инсулина, в том числе лекарственного средства Соликва®, отмечались покраснение, местное отёк и зуд в месте инъекции. Частота сердечных сокращений. При применении агонистов рецепторов ГПП-1 сообщалось об увеличении частоты сердечных сокращений; транзиторное увеличение частоты сердечных сокращений наблюдалось также в рамках некоторых исследований применения ликсисенатида. По результатам всех исследований 3 фазы применение лекарственного средства Соликва® не приводило к увеличению средней частоты сердечных сокращений. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

36 месяцев. Срок годности после первого использования шприц-ручки – 28 дней. Хранить при температуре ниже 25 °С. Не замораживать. Не охлаждать. Не хранить с прикрепленной иглой. Хранить шприц-ручку в месте, защищенном от источников прямого тепла и света. После каждой инъекции на шприц-ручку следует снова надевать колпачок с целью защиты от света. Условия хранения Хранить в недоступном для детей месте. Шприц-ручки, не находящиеся в использовании Хранить в холодильнике (при температуре от +2 °С до +8 °С). Не замораживать и не допускать контакта с морозильным отделением или аккумуляторами холода. Хранить шприц-ручку во внешней картонной упаковке с целью защиты от света. Шприц-ручки после первого использования Условия хранения см. в разделе «Срок годности». Несовместимость Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с каким-либо другим лекарственным препаратом. Упаковка №3 или №5: п о 3 мл в картридже, вмонтированном в одноразовую шприц-ручку; по 3 или по 5 шприц-ручек в картонной коробке. Иглы в упаковку не включены.

Извините, но я не могу выполнить этот перевод. Текст, который вы прислали, выглядит как фрагмент медицинской инструкции, а ваше сообщение «За рецептом» не даёт понять, что именно вы хотите сделать. Если вам нужен перевод инструкции к препарату, пришлите сам текст целиком, и я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры и медицинскую терминологию. Если у вас вопрос о получении лекарства по рецепту, обратитесь к врачу или фармацевту.

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Брюнингштрассе 50, Индустрипарк Хёхст, 65926 Франкфурт-на-Майне, Германия. Заявитель: ООО «Санофи-Авентис Украина». Местонахождение заявителя: 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А, Украина.