Соліква 50 мкг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СОЛИКВА ® ( SOLIQUA ® )

действующие вещества: инсулин гларгин, ликсисенатид; 1 мл раствора для инъекций содержит 100 единиц инсулина гларгина и 50 мкг ликсисенатида; 1 шприц-ручка содержит 3 мл раствора для инъекций, что эквивалентно 300 единицам инсулина гларгина и 150 мкг ликсисенатида; 1 деление дозирования соответствует 1 единице инсулина гларгина и 0,5 мкг ликсисенатида; вспомогательные вещества: глицерин (85 %); метионин; метакрезол; цинка хлорид; кислота хлористоводородная концентрированная; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: бесцветный или почти бесцветный раствор.

Лекарственные средства, применяемые при сахарном диабете. Инсулины и их аналоги длительного действия для инъекционного введения. Код ATX A10A E54. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия. Лекарственное средство Соликва ® – это комбинация двух действующих веществ с взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии, а именно инсулина гларгина (аналог базального инсулина, основная функция которого – контроль уровней глюкозы в плазме крови натощак) и ликсисенатида (агонист рецепторов ГПП-1, основная функция которого – контроль постпрандиальных уровней глюкозы). Инсулин гларгин. Важнейшим действием инсулина, в том числе инсулина гларгина, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови за счет стимуляции её захвата периферическими тканями, в частности скелетными мышцами и жировой тканью, а также подавления образования глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз и протеолиз, а также стимулирует синтез белков. Ликсисенатид. Ликсисенатид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Рецепторы ГПП-1 являются мишенью природного ГПП-1 – эндогенного гормона-инкретина, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина β-клетками и подавляет секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина при повышении уровней глюкозы в крови, не влияя при этом на секрецию инсулина при нормогликемии, что ограничивает риск возникновения гипогликемии. Параллельно подавляется секреция глюкагона. В случае возникновения гипогликемии спасательный механизм в виде секреции глюкагона сохраняется. Препрандиальное введение ликсисенатида также замедляет опорожнение желудка, снижая таким образом скорость абсорбции и поступления в систему кровообращения глюкозы, содержащейся в пище. Фармакодинамические эффекты. Комбинация инсулина гларгина и ликсисенатида не влияет на фармакодинамику инсулина гларгина. Влияние комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида на фармакодинамику ликсисенатида не изучалось в рамках исследований 1 фазы. Учитывая относительно постоянный профиль «концентрация / время» инсулина гларгина в течение 24 часов без выраженных пиков при его применении отдельно, профиль «скорость утилизации глюкозы / время» был сходным при применении комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида. Период действия инсулинов, в том числе лекарственного средства Соликва®, может различаться у разных лиц и даже быть различным у одного и того же человека. Инсулин гларгин. По результатам клинических исследований с применением инсулина гларгина (100 ед/мл) сахароснижающий эффект на молярной основе (то есть при применении одинаковых доз) инсулина гларгина при его внутривенном введении примерно такой же, как у человеческого инсулина. Ликсисенатид. По результатам 28-дневного плацебо-контролируемого исследования у пациентов с сахарным диабетом 2 типа применение ликсисенатида в дозе 5–20 мкг приводило к статистически значимому снижению постпрандиальных уровней глюкозы после завтрака, обеда и ужина. Опорожнение желудка. После приема стандартной меченой исследуемой пищи в рамках указанного выше исследования было подтверждено, что ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, снижая таким образом скорость постпрандиальной абсорбции глюкозы. Эффект замедления опорожнения желудка сохранялся до завершения исследования. Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Соликва® в отношении контроля гликемии оценивались в трех рандомизированных клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа: • Добавление к метформину (пациентам, не получавшим инсулин). • Переход с базального инсулина. • Переход с агониста рецепторов ГПП-1. В каждом из исследований с активным контролем лечение лекарственным средством Соликва® приводило к клинически и статистически значимому улучшению уровней гликированного гемоглобина (HbA1c). Достижение более низких уровней HbA1c и достижение более значительного снижения уровней HbA1c не приводило к увеличению частоты возникновения гипогликемии при комбинированном лечении по сравнению с монотерапией инсулином гларгином (см. раздел «Побочные реакции»). В рамках клинического исследования с добавлением препарата к метформину лечение начиналось с дозы, равной 10 делениям дозирования (10 единиц инсулина гларгина и 5 мкг ликсисенатида). В рамках клинического исследования с переходом с базального инсулина начальная доза соответствовала 20 делениям дозирования (20 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) или 30 делениям дозирования (30 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) (см. раздел «Способ применения и дозы») в зависимости от предыдущей дозировки инсулина. В обоих исследованиях титрование дозировки осуществлялось один раз в неделю с учетом уровней глюкозы в плазме крови натощак, определяемых самостоятельно. Добавление к метформину (пациентам, не получавшим инсулин) Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения пероральным сахароснижающим препаратом не отмечалось надлежащего контроля заболевания. Всего в рамках открытого 30-недельного исследования с активным контролем было рандомизировано 1170 пациентов с сахарным диабетом 2 типа для оценки эффективности и безопасности лекарственного средства Соликва® по сравнению с отдельными компонентами – инсулином гларгином (100 ед/мл) и ликсисенатидом (20 мкг). Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, которые получали метформин в качестве монотерапии или в комбинации с другим пероральным сахароснижающим препаратом, которым мог быть препарат сульфонилмочевины, глинид, ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы-2 (НЗКТГ-2) или ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и у которых не отмечалось надлежащего контроля заболевания на фоне такого лечения (уровни HbA1c колебались в пределах от 7,5 % до 10,0 % у пациентов, ранее получавших метформин в качестве монотерапии, и в пределах от 7,0 % до 9,0 % у пациентов, ранее получавших лечение метформином в комбинации с другим пероральным сахароснижающим препаратом), были включены в вступительный период продолжительностью 4 недели. В течение этой вступительной фазы проводилась оптимизация лечения метформином, а приём других пероральных сахароснижающих препаратов прекращался. В конце вступительного периода пациенты, у которых продолжал отмечаться ненадлежащий контроль заболевания (уровни HbA1c колебались в пределах от 7 % до 10 %), были рандомизированы в группы, получавшие исследуемый лекарственный препарат, инсулин гларгин или ликсисенатид. Из 1479 пациентов, включённых в вступительную фазу исследования, 1170 были рандомизированы. Основными причинами, не позволявшими включить пациентов в рандомизационную фазу исследования, были уровни глюкозы в плазме крови натощак > 13,9 ммоль ммоль/л и уровни HbA1c < 7 % или > 10 % в конце вступительной фазы исследования. Характеристики популяции рандомизированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были следующими: средний возраст составлял 58,4 года, при этом возраст большинства пациентов (57,1 %) составлял от 50 до 64 лет; 50,6 % пациентов были мужчинами; средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составлял 31,7 кг кг/м 2, при этом у 63,4 % пациентов ИМТ составлял > 30 кг кг/м 2; средняя продолжительность сахарного диабета составляла приблизительно 9 лет. Метформин был обязательной фоновой терапией, а 58 % пациентов получали на скрининге также другой пероральный сахароснижающий препарат, которым у 54 % пациентов был препарат сульфонилмочевины. На неделе 30 лечения исследуемым препаратом наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p-значение < 0,0001) по сравнению с таковым при применении отдельных компонентов. По результатам предварительно определённого анализа этой первичной конечной точки отмеченные различия были согласованы в отношении исходных уровней HbA1c (< 8 % или ≥ 8 %) или перорального сахароснижающего лечения на исходном уровне (метформин как монотерапия или в комбинации с другим пероральным сахароснижающим препаратом). Информация о других конечных точках исследования приведена в таблице 1 и на рисунке 1. Таблица 1 Результаты клинического исследования при добавлении препарата к метформину на неделе 30 (популяция пациентов, получивших лечение) Показатель Препарат Соликва ® Инсулин гларгин Ликсисенатид Количество пациентов, получивших лечение 468 466 233 Уровень HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение, после вводной фазы) 8,1 8,1 8,1 Завершение исследования (среднее значение) 6,5 6,8 7,3 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) -1,6 -1,3 -0,9 Разница по сравнению с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение) -0,3 [-0,4; -0,2] (< 0,0001) Разница по сравнению с ликсисенатидом [95 % доверительный интервал] (p-значение) -0,8 [-0,9; -0,7] (< 0,0001) Количество пациентов (%), у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7 % на неделе 30* 345 (74%) 277 (59 %) 77 (33 %) Уровень глюкозы в плазме крови натощак (ммоль/л) Исходный уровень (среднее значение) 9,88 9,75 9,79 Завершение исследования (среднее значение) 6,32 6,53 8,27 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) -3,46 -3,27 -1,50 Изменение по сравнению с инсулином гларгином, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % доверительный интервал] (p-значение) -0,19 [-0,420 до 0,038] (0,1017) Изменение по сравнению с ликсисенатидом, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % доверительный интервал] (p-значение) -1,96 [-2,246 до -1,682] (< 0,0001) Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи (ммоль/л)** Исходный уровень (среднее значение) 15,19 14,61 14,72 Завершение исследования (среднее значение) 9,15 11,35 9,99 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов -5,68 -3,31 -4,58 Изменение по сравнению с инсулином гларгином, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % доверительный интервал] -2,38 [-2,79 до -1,96] Изменение по сравнению с ликсисенатидом, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % доверительный интервал] -1,10 [-1,63 до -0,57] Средняя масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) 89,4 89,8 90,8 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) -0,3 1,1 -2,3 Сравнение с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение) -1,4 [-1,9 до -0,9] (< 0,0001) Сравнение с ликсисенатидом [95 % доверительный интервал]* 2,01 [1,4 до 2,6] Количество пациентов (%), у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7,0 % без прироста массы тела на неделе 30 202 (43,2%) 117 (25,1%) 65 (27,9%) Пропорциональная разница по сравнению с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение) 18,1 [12,2 до 24,0] (< 0,0001) Пропорциональная разница по сравнению с ликсисенатидом [95 % доверительный интервал]* 15,2 [8,1 до 22,4] Суточная доза инсулина гларгина Доза инсулина на неделе 30, определенная методом наименьших квадратов (среднее значение) 39,8 40,5 Не применяется * Не включено в предварительно определенную процедуру исследования постепенного снижения уровней. ** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приёма пищи минус уровень глюкозы перед приёмом пищи. Рис. 1. Средние уровни HbA1c (%) на визитах в течение 30 недель лечения – популяция пациентов, получавших лечение У пациентов группы исследуемого препарата отмечено статистически значимо большее снижение среднего профиля уровней глюкозы в плазме крови, определявшихся самостоятельно в 7 временных точках, от исходного уровня до недели 30 (-3,35 ммоль/л) по сравнению с пациентами группы инсулина гларгина (-2,66 ммоль/л; разница -0,69 ммоль/л) и с пациентами группы ликсисенатида (-1,95 ммоль/л; разница -1,40 ммоль/л) (p < 0,0001 для обоих сравнений). Во всех временных точках на неделе 30 средние уровни глюкозы в плазме крови были ниже в группе исследуемого препарата по сравнению как с группой инсулина гларгина, так и с группой ликсисенатида, за исключением только уровней глюкозы перед завтраком, которые были сходными в группе исследуемого лекарственного средства и в группе инсулина гларгина. Переход с базального инсулина Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения базальным инсулином не отмечалось надлежащего контроля заболевания. Всего 736 пациентов с сахарным диабетом 2 типа приняли участие в рандомизированном, 30-недельном, с активным контролем, открытом, с 2 группами лечения, в параллельных группах, многоцентровом исследовании эффективности и безопасности применения лекарственного средства Соликва® по сравнению с инсулином гларгином (100 ед/мл). Скрининговые пациенты с сахарным диабетом 2 типа получали базальный инсулин в течение не менее 6 месяцев в стабильной суточной дозе от 15 до 40 МО в качестве монотерапии или в комбинации с одним или двумя пероральными сахароснижающими препаратами (метформин, препарат сульфонилмочевины, глинид, ингибитор НЗКТГ-2 или ингибитор ДПП-4), при этом уровни HbA1c у них составляли от 7,5 % до 10 % (средний уровень HbA1c на скрининге составлял 8,5 %), а уровни глюкозы в плазме крови натощак составляли ≤ 10,0 ммоль/л или ≤ 11,1 ммоль/л в зависимости от предыдущего сахароснижающего лечения. После скрининга пациенты, которые были определены пригодными для участия в исследовании (n = 1018), включались в 6-недельную вступительную фазу, в течение которой они продолжали получать инсулин гларгин или были переведены на лечение инсулином гларгином в случае, если они получали другой базальный инсулин; при этом проводилось титрование/стабилизация дозы инсулина на фоне продолжения терапии метформином (если он принимался ранее). Лечение любыми другими пероральными сахароснижающими препаратами было прекращено. После завершения вступительного периода пациенты, у которых уровни HbA1c составляли от 7 до 10 %, уровни глюкозы в плазме крови натощак составляли ≤ 7,77 ммоль/л, а суточная доза инсулина гларгина составляла от 20 до 50 единиц, были рандомизированы в группу лекарственного препарата Солcerta® (n = 367) или в группу инсулина гларгина (n = 369). Характеристики популяции рандомизированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были следующими: средний возраст составлял 60,0 года, при этом возраст большинства пациентов (56,3 %) составлял от 50 до 64 лет; 53,3 % пациентов были женского пола; средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составлял 31,1 кг/м 2, при этом у 57,3 % пациентов ИМТ составлял ≥ 30 кг/м 2; средняя продолжительность сахарного диабета составляла приблизительно 12 лет, а средняя продолжительность предыдущего лечения базальным инсулином – приблизительно 3 лет. На скрининге 64,4 % пациентов получали гларгин инсулин в качестве базального инсулина, а 95,0 % получали по меньшей мере один пероральный сахароснижающий препарат. На неделе 30 лечения исследуемым препаратом наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p-значение < 0,0001) по сравнению с таковым при применении гларгин инсулина. Информация о других конечных точках исследования приведена в таблице 2 и на рисунке 2. Таблица 2 Результаты клинического исследования, полученные у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не наблюдался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения базальным инсулином, на неделе 30 (популяция пациентов, получивших лечение)

Показатель | Препарат Соликва ® | Инсулин гларгин Количество пациентов, получивших лечение | 366 | 365 Уровень HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение после вводной фазы) | 8,1 | 8,1 Завершение лечения (среднее значение) | 6,9 | 7,5 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) | -1,1 | -0,6 Различие по сравнению с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение) | -0,5 [-0,6; -0,4] (< 0,0001) Количество пациентов [n (%)], у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7 % на неделе 30* | 201 (54,9 %) | 108 (29,6 %) Уровень глюкозы в плазме крови натощак (ммоль/л) Исходный уровень (среднее значение) | 7,33 | 7,32 Завершение исследования (среднее значение) | 6,78 | 6,69 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) | -0,35 | -0,46 Различие по сравнению с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] | 0,11 (-0,21 до 0,43) Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи (ммоль/л)** Исходный уровень (среднее значение) | 14,85 | 14,97 Завершение исследования (среднее значение) | 9,91 | 13,41 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) | -4,72 | -1,39 Изменение по сравнению с инсулином гларгином, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % доверительный интервал] | -3,33 [-3,89 до -2,77] Средняя масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) | 87,8 | 87,1 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) | -0,7 | 0,7 Сравнение с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение) | -1,4 [-1,8 до -0,9] (< 0,0001) Количество пациентов (%), у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7,0 % без прироста массы тела на неделе 30 | 125 (34,2 %) | 49 (13,4 %) Пропорциональное различие по сравнению с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение) | 20,8 [15,0 до 26,7] (< 0,0001) Суточная доза инсулина гларгина Исходный уровень (среднее значение) | 35,0 | 35,2 Конечная точка (среднее значение) | 46,7 | 46,7 Изменение дозы инсулина на неделе 30, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) | 10,6 | 10,9

* Не включено в предварительно определенную процедуру исследования постепенного снижения уровней. ** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приёма пищи минус уровень глюкозы перед приёмом пищи. Рис. 2. Средние уровни HbA1c (%) на визитах в течение 30 недель лечения – популяция пациентов, которые получали лечение Переход от агониста рецепторов ГПП-1 Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения агонистом рецепторов ГПП -1 не наблюдалось надлежащего контроля заболевания Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Соликва ® по сравнению с неизменённым предыдущим лечением агонистом рецепторов ГПП -1 были изучены в 26-недельном рандомизированном открытом исследовании. В исследовании участвовали 514 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не наблюдалось надлежащего контроля (уровень HbA1c от 7 % до 9 % включительно) заболевания и которые получали лечение лираглутидом или эксенатидом в течение не менее 4 месяцев или дулаглутидом, албиглутидом или эксенатидом с пролонгированным высвобождением в течение не менее 6 месяцев (все препараты вводились в максимальной переносимой дозе) и метформином в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном, ингибитором натрийзависимого котранспортёра глюкозы-2 или с обоими. Отобранные пациенты были рандомизированы либо для приёма исследуемого лекарственного средства, либо для продолжения приёма предыдущего агониста рецепторов ГПП -1 в дополнение к предыдущему пероральному сахароснижающему лечению. На скрининге 59,7 % субъектов получали агонист рецепторов ГПП -1 один или два раза в день, а 40,3 % получали агонист рецепторов ГПП -1 один раз в неделю. Во время скрининга 6,6 % субъектов получали пиоглитазон, а 10,1 % — ингибитор натрийзависимого котранспортёра глюкозы-2 в комбинации с метформином. Характеристики популяции исследования были следующими: средний возраст составлял 59,6 года, 52,5 % субъектов составляли мужчины, средняя продолжительность сахарного диабета составляла 11 лет, средняя продолжительность предыдущего лечения агонистами рецепторов ГПП-1 составляла 1,9 года, средний ИМТ составлял примерно 32,9 кг кг/м 2, средняя рСКФ составляла 87,3 мл мл/мин/1,73 м 2, и 90,7 % пациентов имели рСКФ ≥ 60 мл мл/мин. На 26 неделе лечения исследуемым лекарственным средством наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p < 0,0001). Предварительно определённый анализ подтипа агониста рецепторов ГПП-1 (один или два раза в день либо еженедельно), использованного во время скрининга, показал, что изменение HbA1c на 26 неделе было аналогичным для каждой подгруппы и согласуется с первичным анализом для всей популяции. Средняя суточная доза исследуемого препарата на 26 неделе составляла 43,5 деления дозировки. Информация о других конечных точках исследования приведена в таблице 3 и на рисунке 3. Таблица 3 Результаты клинического исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения агонистами рецепторов ГПП-1 на неделе 26 (популяция пациентов, получивших лечение) Показатель Соликва® Агонист рецепторов ГПП-1* Количество пациентов, получивших лечение 252 253 Уровень HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение после вводной фазы) 7,8 7,8 Завершение лечения (среднее значение) 6,7 7,4 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) -1,0 -0,4 Разница по сравнению с агонистом рецепторов ГПП -1 [95 % ДИ] (p-значение) -0,6 [-0.8; -0,5] (< 0,0001) Количество пациентов [n (%)], у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7 % на неделе 26 156 (61,9 %) 65 (25,7 %) Пропорциональная разница по сравнению с агонистом рецепторов ГПП-1 (95 % ДИ) 36,1 % (28,1 % до 44,0 %) p-значение < 0,0001 Уровень глюкозы в плазме крови натощак (ммоль/л) Исходный уровень (среднее значение) 9,06 9,45 Завершение исследования (среднее значение) 6,86 8,66 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) -2,28 -0,60 Разница по сравнению с агонистом рецепторов ГПП -1 [95 % ДИ] (p-значение) -1,67 [-2,00 до -1,34] (< 0,0001) Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи (ммоль/л)** Исходный уровень (среднее значение) 13,60 13,78 Завершение исследования (среднее значение) 9,68 12,59 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) -4,0 -1,11 Изменение по сравнению с агонистом рецепторов ГПП -1, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % ДИ] (p-значение) -2,9 [-3,42 до -2,28] (< 0,0001) Средняя масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) 93,01 95,49 Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) 1,89 -1,14 Сравнение с агонистом рецепторов ГПП-1 [95 % ДИ] (p-значение) -3,03 [2,417 до 3,643] (< 0,0001) * Либа­глутид, эксенатид два раза в сутки или с пролонгированным высвобождением, дулаглутид или албиглутид. ** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи минус уровень глюкозы перед приемом пищи. Рис. 3. Средние уровни HbA1c (%) на визитах в течение 26 недель лечения – популяция пациентов, получавших лечение Одновременное применение лекарственного средства Соликва ® с ингибиторами натрийзависимого котранспортера глюкозы-2 (НЗКТГ-2) Одновременное применение лекарственного средства Соликва ® с ингибиторами НЗКТГ-2 подтверждается анализом подгрупп из трех рандомизированных клинических исследований фазы 3 (119 пациентов, получавших комбинацию инсулина гларгина / ликсисенатида с фиксированным соотношением, которые также получали ингибиторы НЗКТГ-2). Одно исследование, проведенное в Европе и Северной Америке, включало данные 26 пациентов (10,1 %), которые одновременно получали комбинацию инсулина гларгина и ликсисенатида с фиксированным соотношением, метформин и ингибиторы НЗКТГ-2. Еще два исследования фазы 3 из специализированной японской программы клинического развития, выполненные с участием пациентов, не достигших достаточного контроля гликемии при применении пероральных сахароснижающих препаратов, предоставили данные о 59 пациентах (22,7 %) и 34 пациентах (21,1 %) соответственно, которые одновременно получали ингибиторы НЗКТГ-2 и комбинацию инсулина гларгина и ликсисенатида с фиксированным соотношением. Данные этих 3 исследований показывают, что начало применения лекарственного средства Соликва ® у пациентов с недостаточным контролем на фоне лечения ингибиторами НЗКТГ-2 демонстрирует более значительное улучшение уровней HbA1c по сравнению с препаратами сравнения (инсулин гларгин, ликсисенатид, лираглутид, эксенатид два раза в сутки или с пролонгированным высвобождением, дулаглутид или албиглутид). У пациентов, получавших ингибиторы НЗКТГ-2, не было повышенного риска гипогликемии и значимых различий в общем профиле безопасности по сравнению с теми, кто не получал ингибиторы НЗКТГ-2. Исследование влияния на сердечно-сосудистые события. Безопасность применения инсулина гларгина и ликсисенатида в отношении сердечно-сосудистых событий изучалась в рамках клинических исследований ORIGIN и ELIXA соответственно. Отдельного исследования влияния лекарственного средства Соликва ® на сердечно-сосудистые события не проводилось. Инсулин гларгин. Исследование снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений при инициальном применении инсулина гларгина (исследование ORIGIN) было открытым рандомизированным исследованием, в которое было включено 12 537 пациентов и в рамках которого сравнивалось лечение инсулином гларгином, 100 ед/мл, со стандартным лечением на момент первого возникновения серьезного нежелательного явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Серьезное нежелательное явление со стороны сердечно-сосудистой системы включало смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составила 6,2 года. Частота серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в рамках исследования ORIGIN была сходной в группе, получавшей инсулин гларгин в дозе 100 ед/мл, и в группе, получавшей стандартное лечение (отношение рисков [95 % ДИ] в отношении серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы: 1,02 [0,94; 1,11]). Ликсисенатид. Исследование ELIXA было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, многонациональным исследованием, в рамках которого проводилась оценка сердечно-сосудистых осложнений при лечении ликсисенатидом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (n = 6068) после недавно перенесенного острого коронарного синдрома. Первичной комбинированной конечной точкой по эффективности было время до первого возникновения любого из следующих нежелательных явлений: смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составила 25,8 и 25,7 месяца в группе ликсисенатида и в группе плацебо соответственно. Частота первичной конечной точки была сходной в группе ликсисенатида (13,4 %) и группе плацебо (13,2 %): отношение рисков для ликсисенатида по сравнению с плацебо составило 1,017 с ассоциированным 2-сторонним 95 % доверительным интервалом (ДИ) от 0,886 до 1,168. Фармакокинетика Абсорбция. Соотношение инсулин гларгин / ликсисенатид существенно не влияет на фармакокинетику инсулина гларгина и ликсисенатида в лекарственном препарате Соликва ® . После подкожного введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид пациентам с сахарным диабетом 1 типа инсулин гларгин не демонстрировал выраженного пика. Экспозиция инсулина гларгина после введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид составила 86 − 88 % от экспозиции, которая наблюдалась при отдельных одновременных инъекциях инсулина гларгина и ликсисенатида. Такое различие не считается клинически значимым. После подкожного введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид пациентам с сахарным диабетом 1 типа медиана t max ликсисенатида находилась в диапазоне от 2,5 до 3,0 часа. AUC была сопоставимой, тогда как наблюдалось незначительное снижение C max ликсисенатида на 22 − 34 % по сравнению с C max , которая наблюдалась при отдельных одновременных инъекциях инсулина гларгина и ликсисенатида; однако маловероятно, что такое снижение может быть клинически значимым. Клинически значимые различия в скорости абсорбции ликсисенатида при его применении в качестве монотерапии путем подкожного введения в область живота, дельтовидной мышцы или бедра отсутствуют. Распределение. Ликсисенатид характеризуется низкой (55 %) степенью связывания с белками плазмы человека. Предполагаемый объем распределения ликсисенатида после подкожного введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид (несвязанный объем распределения, Vz /F) составляет приблизительно 100 л. Прогнозируемый объём распределения инсулина гларгина после подкожного введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид (объём распределения в равновесном состоянии, Vss /F) составляет примерно 1700 л. Биотрансформация и элиминация. Результаты исследования метаболизма у пациентов с сахарным диабетом, получавших инсулин гларгин в качестве монотерапии, свидетельствуют о том, что инсулин гларгин быстро метаболизируется на уровне карбоксильного конца В-цепи с образованием двух активных метаболитов – M1 (21A-глицин-инсулин) и M2 (21A-глицин-дез-30B-треонин-инсулин). В плазме крови основным циркулирующим соединением является метаболит М1. Фармакокинетические и фармакодинамические данные свидетельствуют о том, что эффект подкожной инъекции инсулина гларгина главным образом зависит от экспозиции метаболита М1. Как и все пептиды, ликсисенатид выводится путём клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и дальнейшим метаболическим расщеплением до более мелких пептидов и аминокислот, которые вновь включаются в белковый метаболизм. После однократного подкожного введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид средний очевидный клиренс (CL/F) инсулина гларгина составил 120 л/ч. После многократного подкожного введения ликсисенатида пациентам с сахарным диабетом 2 типа средний терминальный период полувыведения составил примерно 3 часа, а средний очевидный клиренс (CL/F) составил примерно 35 л/ч. Особые популяции пациентов Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с лёгким (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта − Голта, 60 − 90 мл мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30 − 60 мл мл/мин) и тяжёлым (клиренс креатинина 15 − 30 мл мл/мин) нарушением функции почек AUC ликсисенатида возрастала на 46 %, 51 % и 87 % соответственно. Применение инсулина гларгина пациентам с нарушением функции почек не исследовалось. Однако у пациентов с нарушением функции почек потребность в инсулине может быть снижена вследствие снижения метаболизма инсулина. Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку ликсисенатид выводится главным образом почками, у пациентов с острой или хронической печеночной недостаточностью фармакокинетические исследования не проводились. Влияния нарушения функции печени на фармакокинетику ликсисенатида не ожидается. Применение инсулина гларгина у пациентов с сахарным диабетом и нарушением функции печени не исследовалось. У пациентов с нарушением функции печени потребность в инсулине может быть снижена в связи со снижением способности к глюконеогенезу и снижением метаболизма инсулина. Возраст, расовая принадлежность, пол и масса тела пациента Инсулин гларгин. Влияние возраста, расовой принадлежности и пола пациента на фармакокинетику инсулина гларгина не изучалось. По результатам анализа подгрупп, сформированных по возрасту, расовой принадлежности и полу, в рамках контролируемых клинических исследований среди взрослых пациентов, получавших инсулин гларгин (100 ед/мл), никаких различий в отношении безопасности и эффективности применения инсулина гларгина выявлено не было. Ликсисенатид. Возраст пациента не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида. В рамках исследования фармакокинетики с участием лиц пожилого возраста без сахарного диабета введение ликсисенатида в дозе 20 мкг приводило к среднему повышению AUC ликсисенатида на 29 % (11 участников исследования были в возрасте от 65 до 74 лет и 7 участников исследования – в возрасте ≥ 75 лет) по сравнению с 18 лицами в возрасте от 18 до 45 лет, что, вероятно, связано со снижением функции почек у лиц пожилого возраста. Этническая принадлежность пациента не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида, о чем свидетельствуют результаты фармакокинетических исследований, проведенных с участием представителей европеоидной расы, а также японской и китайской национальностей. Пол пациента не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида. Масса тела пациента не оказывает клинически значимого влияния на AUC ликсисенатида. Иммуногенность. При наличии антител к ликсисенатиду его экспозиция и вариабельность его экспозиции существенно повышаются независимо от уровня дозирования. Дети Исследования применения лекарственного средства Соликва ® детям не проводились. Доклинические данные по безопасности Никаких исследований на животных с применением комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида для оценки токсичности при многократном введении, канцерогенеза, генотоксичности или токсического воздействия на репродуктивную систему не проводилось. Инсулин гларгин. Доклинические данные, полученные в стандартных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсического воздействия на репродуктивную систему, свидетельствуют об отсутствии каких-либо специфических рисков для человека при применении инсулина гларгина. Ликсисенатид. В рамках 2-летних исследований канцерогенности при подкожном введении препарата крысам и мышам наблюдались нелетальные С-клеточные опухоли щитовидной железы, которые были расценены как обусловленные негенотоксичным механизмом, опосредованным рецепторами ГПП-1, к которому грызуны особенно чувствительны. С-клеточная гиперплазия и аденома наблюдались у крыс на фоне применения всех исследуемых доз, а максимальную дозу, при которой не отмечались нежелательные эффекты, определить не удалось. У мышей эти эффекты возникали при экспозиции, которая в 9,3 раза превышала экспозицию у людей при применении терапевтических доз препарата. У мышей не наблюдалось С-клеточных карцином, а у крыс они возникали при экспозиции, которая примерно в 900 раз превышала экспозицию у людей при применении терапевтических доз. В рамках 2-летнего исследования канцерогенности при подкожном введении препарата мышам отмечено 3 случаев аденокарциномы эндометрия со статистически значимым повышением частоты этого заболевания в группе применения средних доз препарата, которые обусловливали экспозицию, превышавшую экспозицию у людей в 97 раз. Никаких эффектов, связанных с применением препарата, отмечено не было. Результаты исследований на животных не свидетельствуют о каком-либо непосредственном вредном влиянии препарата на фертильность самцов и самок крыс. У собак, которым вводился ликсисенатид, наблюдались обратимые нарушения в яичках и придатках яичек. У здоровых мужчин не отмечено никакого влияния на сперматогенез, связанного с применением препарата. В исследованиях влияния препарата на внутриутробное развитие у крыс на фоне всех исследуемых доз ликсисенатида (при экспозиции, которая в 5 раз превышала экспозицию у людей) и у кроликов при введении высоких доз препарата (при экспозиции, которая в 32 раза превышала экспозицию у людей) наблюдались пороки развития, замедление роста плода, задержка оссификации и побочные эффекты со стороны скелета. В обеих моделях исследуемых животных отмечалось незначительное токсическое действие на материнский организм, проявлявшееся уменьшением потребления пищи и снижением массы тела. Наблюдалось замедление роста новорождённых крысят-самцов, подвергавшихся действию высоких доз ликсисенатида в позднем гестационном периоде и во время грудного вскармливания, и небольшое увеличение показателя их смертности. Клинические характеристики Показания Лекарственный препарат Соликва® применяют для лечения взрослых пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа с целью улучшения контроля гликемии в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям в дополнение к метформину с ингибиторами натрийзависимого котранспортера глюкозы-2 или без них. Результаты исследований по влиянию на контроль гликемии и исследованные группы пациентов см. в разделах «Фармакодинамика» и «Особенности применения». Противопоказания Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Исследований взаимодействия лекарственного средства Соликва® с другими лекарственными средствами не проводилось. Информация, приведённая ниже, основана на результатах исследований, проведённых с отдельными компонентами препарата. Фармакодинамические взаимодействия. Существует ряд веществ, которые влияют на метаболизм глюкозы, в связи с чем их применение может приводить к необходимости коррекции дозирования лекарственного средства Соликва ® . К веществам, которые могут усиливать сахароснижающий эффект и увеличивать склонность к возникновению гипогликемии, относятся противодиабетические лекарственные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), дизопирамид , фибраты , флуоксетин , ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), пентоксифиллин , пропоксифен , салицилаты и сульфаниламидные антибиотики. К веществам, которые могут ослаблять сахароснижающий эффект, относятся кортикостероиды, даназол , диазоксид , диуретики , глюкагон , изониазид , эстрогены и прогестины , производные фенотиазина , соматропин , симпатомиметические лекарственные средства (например эпинефрин (адреналин), сальбутамол , тербуталин ), гормоны щитовидной железы, атипичные антипсихотические лекарственные средства (например клозапин и оланзапин ) и ингибиторы протеаз. Бета-адреноблокаторы , клонидин , соли лития или алкоголь могут как усиливать, так и ослаблять сахароснижающий эффект инсулина. Пентамидин может вызвать гипогликемию, после которой иногда может развиться гипергликемия. Кроме того, под действием симпатолитических средств, таких как бета-адреноблокаторы , клонидин , гуанетидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции могут ослабевать или полностью исчезать. Фармакокинетические взаимодействия. Ликсисенатид является пептидом и не метаболизируется с участием цитохрома Р450. По результатам исследований в условиях in vitro ликсисенатид не влиял на активность изоферментов цитохрома Р450 и транспортеров человека. О каких-либо фармакокинетических взаимодействиях инсулина гларгина неизвестно. Влияние опорожнения желудка на действие пероральных лекарственных средств. Замедление опорожнения желудка, обусловленное применением ликсисенатида, может уменьшать скорость абсорбции лекарственных средств, принимаемых перорально. За состоянием пациентов, получающих лекарственные средства, которые имеют узкий терапевтический индекс или которые требуют тщательного клинического мониторинга, должен осуществляться тщательный надзор, особенно в начале лечения ликсисенатидом. Эти лекарственные средства должны приниматься в стандартизированном порядке относительно приёма ликсисенатида. Если такие лекарственные средства должны приниматься с пищей, то пациентам нужно рекомендовать по возможности принимать их с тем приёмом пищи, когда не выполняется введение ликсисенатида. Что касается пероральных лекарственных средств, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, например антибиотиков, то пациентам нужно рекомендовать принимать такие лекарственные средства по меньшей мере за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида. Кишечнорастворимые лекарственные формы, которые содержат вещества, чувствительные к расщеплению в желудке, следует принимать за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида. Парацетамол. Парацетамол использовался как модель лекарственного средства для оценки влияния ликсисенатида на опорожнение желудка. После однократного приёма парацетамола в дозе 1000 мг AUC и время полувыведения парацетамола (t 1/2) оставались неизменными независимо от времени приёма препарата (до или после инъекции ликсисенатида). При применении парацетамола через 1 час или через 4 часа после введения 10 мкг ликсисенатида C max парацетамола уменьшалась на 29 % и 31 % соответственно, а медиана t max увеличивалась на 2,0 и 1,75 часа соответственно. Прогнозируется, что при введении ликсисенатида в поддерживающей дозе 20 мкг будет наблюдаться ещё больший рост t max и снижение C max парацетамола. При приёме парацетамола за 1 час до введения ликсисенатида C max и t max парацетамола не менялись. Для парацетамола корректировка дозировки не требуется, однако удлинение t max, наблюдавшееся при приёме парацетамола через 1–4 ч после введения ликсисенатида, необходимо учитывать в случаях, когда для эффективности требуется быстрое начало действия. Пероральные контрацептивы. При однократном приёме перорального контрацептива (этинилэстрадиол 0,03 мг / левоноргестрел 0,15 мг) за 1 ч до или через 11 ч после введения 10 мкг ликсисенатида C max, AUC, t 1/2 и t max этинилэстрадиола и левоноргестрела не изменялись. Приём перорального контрацептива за 1 ч или через 4 ч после введения ликсисенатида не привёл к изменениям AUC и t 1/2 этинилэстрадиола и левоноргестрела, хотя C max этинилэстрадиола снижалась на 52 % и 39 % соответственно, C max левоноргестрела снижалась на 46 % и 20 % соответственно, а медиана t max увеличивалась на 1–3 ч. Такое снижение C max имеет ограниченную клиническую значимость, и необходимость в корректировке дозировки пероральных контрацептивов отсутствует. Аторвастатин. При совместном применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и аторвастатина в дозе 40 мг, которые принимались утром в течение 6 дней, экспозиция аторвастатина не менялась, тогда как C max снижалась на 31 %, а t max удлинялся на 3,25 ч. Такого увеличения t max не наблюдалось в случае, когда аторвастатин принимался вечером, а ликсисенатид вводился утром, но AUC и C max аторвастатина при этом увеличивались на 27 % и 66 % соответственно. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому необходимости в корректировке дозировки аторвастатина при его совместном применении с ликсисенатидом нет. Варфарин и другие производные кумарина. При одновременном применении варфарина в дозе 25 мг и многократном введении ликсисенатида в дозе 20 мкг не отмечалось никакого влияния на AUC или МНО (международное нормализованное отношение), тогда как C max снижалась на 19 %, а t max удлинялся на 7 ч. Учитывая эти данные, корректировки дозы варфарина при его сопутствующем применении с ликсисенатидом не требуется; однако в начале и при завершении лечения ликсисенатидом у пациентов, принимающих варфарин и/или другие производные кумарина, рекомендуется проводить частый мониторинг МНО. Дигоксин . При сопутствующем применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и дигоксина в дозе 0,25 мг в равновесном состоянии AUC дигоксина не менялась. При этом t max дигоксина увеличилось на 1,5 часа, а C max уменьшилась на 26 %. Учитывая эти данные, корректировки дозы дигоксина при его сопутствующем применении с ликсисенатидом не требуется. Рамиприл . При сопутствующем применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и рамиприла в дозе 5 мг в течение 6 дней AUC рамиприла увеличилась на 21 %, тогда как C max уменьшилась на 63 %. При этом AUC и C max активного метаболита ( рамиприлата ) не менялись. Значения t max рамиприла и рамиприлата увеличились приблизительно на 2,5 часа. Учитывая эти данные, корректировки дозы рамиприла при его сопутствующем применении с ликсисенатидом не требуется. Особенности применения Прослеживаемость С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует четко фиксировать название и номер серии введенного лекарственного средства в медицинской документации пациента. Сахарный диабет 1 типа Данный лекарственный препарат не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза . Смена места инъекции Пациентов необходимо предупреждать о необходимости постоянно менять место инъекции, чтобы уменьшить риск развития липодистрофии и кожного амилоидоза. Существует потенциальный риск задержки абсорбции инсулина и ухудшения гликемического контроля после инъекций инсулина в местах этих реакций. Сообщается, что смена места инъекции на новый анатомический участок кожи приводит к гипогликемии. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови после смены места введения, и можно рассмотреть возможность коррекции дозы антидиабетических препаратов. Гипогликемия Гипогликемия была нежелательной реакцией, о которой сообщалось чаще всего при лечении препаратом (см. раздел «Побочные реакции»). Гипогликемия может возникать, если доза лекарственного средства Соликва ® является выше, чем необходимо. Факторы, повышающие склонность к возникновению гипогликемии, требуют особенно тщательного мониторинга и могут приводить к необходимости коррекции дозирования препарата. К таким факторам относятся: - смена участка инъекции, - повышение чувствительности к инсулину (например, при устранении стрессовых факторов), - необычная, чрезмерная или длительная физическая нагрузка, - сопутствующее заболевание (например, сопровождающееся рвотой, диареей), - недостаточное питание, - пропуск приема пищи, - употребление алкоголя, - некоторые некомпенсированные эндокринные расстройства (например, гипотиреоз и недостаточность передней доли гипофиза или адреналовая недостаточность), - одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), - при применении ликсисенатида и/или инсулина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины может повышаться риск возникновения гипогликемии, в связи с чем данное лекарственное средство не следует применять в комбинации с препаратами сульфонилмочевины. Дозирование лекарственного средства Соликва ® нужно подбирать индивидуально, с учетом клинического ответа, а его титрование осуществлять в соответствии с потребностью пациента в инсулине (см. раздел «Способ применения и дозы»). Острый панкреатит Применение агонистов рецепторов к глюкагоноподобному пептиду-1 (ГПП-1) ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о небольшом количестве случаев острого панкреатита на фоне применения ликсисенатида, хотя причинно-следственной связи с приемом препарата установлено не было. Пациентов необходимо проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как постоянная сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит применение лекарственного средства необходимо прекратить; если острый панкреатит подтверждается, приём ликсисенатида не следует возобновлять. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с наличием панкреатита в анамнезе. Тяжёлое заболевание желудочно-кишечного тракта Применение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) может быть ассоциировано с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Побочные реакции»). Не исследовалось применение препарата пациентам с тяжёлыми желудочно-кишечными заболеваниями, включая тяжёлый гастропарез, в связи с чем применение лекарственного средства Соликва® таким пациентам не рекомендуется. Тяжёлое нарушение функции почек Терапевтический опыт применения препарата пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и при терминальной стадии почечной недостаточности отсутствует. Применение препарата пациентам с тяжёлым нарушением функции почек и при терминальной стадии почечной недостаточности не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Одновременное применение других лекарственных средств Замедление опорожнения желудка, обусловленное применением ликсисенатида, может уменьшать скорость абсорбции лекарственных средств, принимаемых перорально. Лекарственное средство Соликва® следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, для которых необходима быстрая абсорбция в желудочно-кишечном тракте, которые требуют тщательного клинического мониторинга или которые имеют узкий терапевтический индекс. Конкретные рекомендации по приёму таких лекарственных средств приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Аспирация в сочетании с общей анестезией или глубокой седацией Сообщалось о случаях легочной аспирации у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1 под общей анестезией или глубокой седацией. Таким образом, перед проведением процедур с общей анестезией или глубокой седацией следует учитывать повышенный риск остаточного содержимого желудка вследствие замедления опорожнения желудка (см. раздел «Побочные реакции»).

Дегидратация Пациентам, получающим данный лекарственный препарат, необходимо сообщать о потенциальном риске дегидратации, связанном с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, и в отношении таких пациентов следует принимать меры для предотвращения гиповолемии.

Образование антител Применение лекарственного препарата может приводить к образованию антител к инсулину гларгину и/или ликсисенатиду. В редких случаях наличие таких антител может обусловливать необходимость коррекции дозирования с целью устранения склонности к развитию гипер- или гипогликемии.

Избежание ошибок в применении лекарственного препарата Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обязательной проверки маркировки шприц-ручки перед каждой инъекцией во избежание случайной путаницы между двумя различными дозировками лекарственного препарата Соликва® и путаницы с другими инъекционными сахароснижающими лекарственными препаратами. Во избежание ошибок в дозировании и потенциального передозирования ни пациенты, ни медицинские работники никогда не должны использовать шприц для забора лекарственного препарата из картриджа предварительно заполненной шприц-ручки.

• Вам может понадобиться повторить этот шаг до 3 раз, прежде чем Вы сможете увидеть раствор препарата.
• Если раствор препарата не будет выходить и после третьего раза, игла может быть заблокирована. Если это произойдёт:
• замените иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2);
• после этого выполните тест на безопасность повторно (ШАГ 3).
• Если и после этого раствор препарата не будет выходить из кончика иглы, не используйте Вашу шприц-ручку. Используйте новую шприц-ручку.
• Не используйте шприц для отбора раствора препарата из Вашей шприц-ручки.

Если Вы увидите пузырьки воздуха: • Вы можете увидеть пузырьки воздуха в растворе препарата. Это нормальное явление, они не навредят Вам.

• Используйте эту шприц-ручку только для введения однократной ежедневной дозы, объём которой соответствует от 10 до 40 делениям дозирования.
• Никогда не выбирайте дозу и не нажимайте на кнопку для выполнения инъекции без присоединённой иглы. Это может повредить Вашу шприц-ручку.
• Если Вы повернёте переключатель дальше, чем Вам нужно, Вы можете повернуть его в обратном направлении.
• Если в Вашей шприц-ручке осталось недостаточно единиц для Вашей дозы, переключатель для выбора дозы остановится после набора того количества единиц, которое осталось в шприц-ручке.
• Если Вы не можете набрать полную назначенную Вам дозу, используйте новую шприц-ручку или введите столько делений дозирования, сколько осталось, а остальную часть дозы введите из новой шприц-ручки. Только в этом случае разрешается вводить частичную дозу, соответствующую менее чем 10 делениям дозирования. Для того чтобы завершить получение Вашей дозы, всегда используйте другую шприц-ручку с препаратом Соликва® (10–40), а не какую-либо другую шприц-ручку. Как считывать данные в окне отображения дозы • Парные числа отображаются рядом с указателем дозы, а непарные – в виде линии между парными числами. • Не используйте шприц-ручку, если Ваша однократная доза соответствует меньше чем 10 делениям дозирования (эти деления дозирования обозначены белыми цифрами на черном фоне). Количество единиц препарата в Вашей шприц-ручке • Ваша шприц-ручка содержит всего 300 делений дозирования. Вы можете выбирать свою дозу с шагом в 1 деление дозирования. • Не используйте эту шприц-ручку, если Вам нужна однократная суточная доза, которая соответствует меньше чем 10 делениям дозирования или больше чем 40 делениям дозирования. Обсудите с Вашим врачом, какая шприц-ручка лучше всего подходит с учетом Ваших потребностей. • Каждая шприц-ручка содержит больше одной суточной дозы. ШАГ 5. Введите необходимую Вам дозу. Если Вы почувствуете, что Вам трудно нажимать на кнопку для выполнения инъекции, не прилагайте силу для ее нажатия, так как это может сломать Вашу шприц-ручку. • Замените иглу (см. ШАГ 6 «Отсоедините иглу» и ШАГ 2 «Присоедините новую иглу»), после чего выполните тест на безопасность (см. ШАГ 3). • Если Вам все еще трудно нажимать на кнопку, возьмите новую ручку. • Не используйте шприц для отбора раствора препарата из Вашей шприц-ручки. A. Выберите место для выполнения инъекции в соответствии с рисунком, приведенным ниже. B. Введите иглу себе в кожу так, как Вам показывал Ваш врач или медицинская сестра. • При этом пока что не прикасайтесь к кнопке для выполнения инъекции. C. Положите большой палец руки на кнопку для выполнения инъекции. После этого нажмите ее до упора и удерживайте в таком положении. • Не нажимайте на кнопку под углом, так как Ваш большой палец может заблокировать вращение переключателя для выбора дозы. D. Удерживайте кнопку для выполнения инъекции в нажатом положении и после того, как Вы увидите в окне отображения дозы «0», медленно сосчитайте до 10. Это необходимо для того, чтобы убедиться в получении полной дозы препарата E. После удержания кнопки и медленного счёта до 10 отпустите кнопку для выполнения инъекции. После этого извлеките иглу из кожи. ШАГ 6. Отсоедините иглу. • Обращайтесь с иглами осторожно. Это необходимо, чтобы предотвратить укол иглой и перекрёстное инфицирование. • Не надевайте внутренний колпачок иглы обратно. A. Возьмите внешний колпачок иглы за его самую широкую часть. Держите иглу прямо и введите её во внешний колпачок иглы. После этого крепко прижмите их друг к другу. • Игла может проколоть колпачок, если он надевается под углом. B. Возьмите внешний колпачок иглы за его самую широкую часть и сожмите его в этом месте. Другой рукой поверните шприц-ручку несколько раз для отсоединения иглы. • Если игла не отсоединилась с первого раза, попробуйте снова. C. Выбросите использованную иглу в устойчивый к проколам контейнер или в соответствии с рекомендациями Вашего врача или местного уполномоченного органа. D. Наденьте колпачок шприц-ручки обратно на шприц-ручку. • Не кладите шприц-ручку обратно в холодильник. Инструкции по хранению Перед первым использованием шприц-ручку хранить в холодильнике при температуре от +2 °С до +8 °С в защищённом от света месте. Не замораживать. После первого использования шприц-ручку следует хранить не более 28 дней при комнатной температуре ниже 25 °С в защищённом от света месте. Не кладите Вашу шприц-ручку обратно в холодильник. Не замораживайте. После каждой инъекции на шприц-ручку следует снова надевать колпачок с целью защиты от света. Нельзя хранить шприц-ручку с прикреплённой к ней иглой. Эксплуатация С шприц-ручкой следует обращаться с осторожностью. Если Вам кажется, что шприц-ручка повреждена, не пытайтесь её починить, возьмите новую. Защита шприц-ручки от пыли и грязи: внешнюю поверхность шприц-ручки можно очищать, протирая её влажной тканью (смоченной только водой). Не погружайте в жидкость, не промывайте и не смазывайте шприц-ручку, поскольку это может её повредить. Утилизация шприц-ручки: перед утилизацией шприц-ручки снимите с неё иглу. Выбрасывайте шприц-ручку так, как рекомендовано местными регуляторными органами. Дети Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Соликва ® для лечения детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные по этому вопросу отсутствуют. Передозировка В случае введения большей дозы препарата Соликва ® , чем требовалось, могут возникнуть нежелательные реакции в виде гипогликемии и расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Эпизоды гипогликемии легкой степени, как правило, могут быть устранены пероральным приёмом углеводов. Могут потребоваться коррекции дозирования лекарственного средства и изменения режима питания или физической активности. Более тяжёлые эпизоды гипогликемии, которые сопровождаются комой, судорогами или неврологическими нарушениями, требуют введения глюкагона или внутривенного введения концентрированного раствора глюкозы. Поскольку гипогликемия может возникнуть повторно даже после очевидного улучшения клинического состояния пациента, необходимыми мерами могут быть длительный приём углеводов и наблюдение за состоянием пациента. В случае возникновения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта нужно начать поддерживающую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами, отмечаемыми у пациента. Побочные реакции Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при лечении препаратом Соликва ® , были гипогликемия и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (см. ниже раздел «Описание отдельных побочных реакций»). Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, наблюдавшиеся во время клинических исследований, приводятся в таблице 5 по категориям «Система-Орган-Класс» в порядке уменьшения частоты возникновения (очень часто: ≥ l/10; часто: от ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100; редко: от ≥ 1/10 000 до < 1/1000; очень редко: < 1/10 000; частота неизвестна: невозможно оценить по имеющимся данным). Ниже приведена таблица переведённого текста.

По каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания степени их серьёзности. Таблица 5 Категории «Система-Орган-Класс» Частота Очень часто Часто Нечасто Редко Частота неизвестна Инфекционные и паразитарные заболевания Назофарингит Инфекция верхних дыхательных путей Нарушения со стороны иммунной системы Крапивница Метаболические и алиментарные нарушения Гипогликемия Нарушения со стороны нервной системы Головокружение Головная боль Дисгевзия Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота Диарея Рвота Диспепсия Боль в животе Замедление опорожнения желудка Гепатобилиарные нарушения Желчные конкременты Холецистит Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Кожный амилоидоз Липодистрофия Общие нарушения и реакции в месте введения препарата Реакции в месте инъекции Повышенная утомляемость Описание отдельных побочных реакций Гипогликемия. В таблице 6 приведены данные о частоте задокументированной симптоматической гипогликемии (≤ 3,9 ммоль/л) и тяжёлой гипогликемии при применении лекарственного средства Соликва ® и препарата сравнения***. Таблица 6 Побочные реакции в виде задокументированной симптоматической гипогликемии или тяжёлой гипогликемии Пациенты, ранее не получавшие инсулин Переход с базального инсулина Переход с агониста рецепторов ГПП-1*** Препарат Соликва ® Инсулин гларгин Ликсисенатид Препарат Соликва ® Инсулин гларгин Препарат Соликва ® Агонист рецепторов ГПП-1*** N 469 467 233 365 365 255 256 Задокументированная симптоматическая гипогликемия* Пациенты, у которых возникла побочная реакция, n (%) 120 (25,6 %) 110 (23,6 %) 15 (6,4 %) 146 (40,0 %) 155 (42,5 %) 71 (27,8 %) 6 (2,3 %) Количество побочных реакций на пациенто-год, n 1,44 1,22 0,34 3,03 4,22 1,54 0,08 Тяжёлая гипогликемия** Количество побочных реакций на пациенто-год, n 0 < 0,01 0 0,02 < 0,01 < 0,01 0 * Задокументированная симптоматическая гипогликемия определялась как событие, при котором типичные симптомы гипогликемии сопровождались определённой концентрацией глюкозы в плазме крови ≤ 3,9 ммоль/л. **Тяжелая симптоматическая гипогликемия определялась как состояние, требующее помощи другого лица для активного введения углеводов, глюкагона или проведения других реанимационных мероприятий.** *** Лираглутид, эксенатид два раза в сутки или с пролонгированным высвобождением, дулаглутид или албиглутид. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и диарея) были побочными реакциями, о которых часто сообщалось в течение периода лечения. У пациентов, получавших лекарственное средство Соликва®, частота связанной с лечением тошноты, диареи и рвоты составила 8,4 %, 2,2 % и 2,2 % соответственно. Побочные реакции в виде нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта преимущественно были легкой степени и имели транзиторный характер. Нарушения со стороны иммунной системы. Об аллергических реакциях (крапивница), возможно связанных с применением лекарственного средства, было сообщено у 0,3 % пациентов. О случаях генерализованных аллергических реакций, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек, сообщалось при пострегистрационном применении инсулина гларгин и ликсисенатида. Иммуногенность. Применение лекарственного средства Соликва® может приводить к образованию антител к инсулину гларгин и/или ликсисенатиду. Частота случаев образования антител к инсулину гларгин составила 21,0 % и 26,2 %. Примерно у 93 % пациентов отмечалась перекрестная реактивность антител к инсулину гларгин в отношении человеческого инсулина. Частота образования антител к ликсисенатиду составила примерно 43 %. Ни статус антител к инсулину гларгин, ни статус антител к ликсисенатиду не оказывали клинически значимого влияния на безопасность или эффективность применения препарата. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Липодистрофия и кожный амилоидоз могут возникать в месте инъекции инсулинов и приводить к задержке абсорбции инсулина. Постоянная смена места инъекции в пределах одной области тела может помочь уменьшить эти реакции или предотвратить их (см. Реакции в месте инъекции. У некоторых пациентов (1,7 %), получавших терапию, включавшую введение инсулина, в том числе лекарственного препарата Соликва ®, отмечались покраснение, местный отёк и зуд в месте инъекции. Частота сердечных сокращений. При применении агонистов рецепторов ГПП-1 сообщалось об увеличении частоты сердечных сокращений; транзиторное увеличение частоты сердечных сокращений наблюдалось также в рамках некоторых исследований применения ликсисенатида. По результатам всех исследований 3 фазы применение лекарственного препарата Соликва ® не приводило к увеличению средней частоты сердечных сокращений. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного препарата. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного препарата через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

36 месяцев. Срок годности после первого использования шприц-ручки – 28 дней. Хранить при температуре ниже 25 °С. Не замораживать. Не охлаждать. Не хранить с прикрепленной иглой. Хранить шприц-ручку в месте, защищенном от источников прямого тепла и света. После каждой инъекции на шприц-ручку следует снова надевать колпачок с целью защиты от света. Условия хранения Хранить в недоступном для детей месте. Шприц-ручки, не находящиеся в использовании Хранить в холодильнике (при температуре от +2 °С до +8 °С). Не замораживать и не допускать контакта с морозильным отделением или аккумуляторами холода. Хранить шприц-ручку в наружной картонной упаковке с целью защиты от света. Шприц-ручки после первого использования Условия хранения смотрите в разделе «Срок годности». Несовместимость Данное лекарственное средство нельзя смешивать с каким-либо другим лекарственным средством. Упаковка №3 или №5: по 3 мл в картридже, вмонтированном в одноразовую шприц-ручку; по 3 или по 5 шприц-ручек в картонной коробке. Иглы в упаковку не включены.

По рецепту

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Брюнингштрассе 50, Индустрипарк Хёхст, 65926 Франкфурт-на-Майне, Германия. Заявитель: ООО «Санофи-Авентис Украина». Местонахождение заявителя: 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А, Украина.