Соксплат 5 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Соксплат (Soxplat)

действующее вещество: оксалиплатин ; 1 мл раствора содержит 5 мг оксалиплатина ; 1 флакон содержит 50 мг или 100 мг, или 200 мг оксалиплатина; вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Противоопухолевые средства. Соединения платины. Оксалиплатин. Код АТХ L01X A03.

Оксалиплатин – противоопухолевый препарат, относящийся к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатом. Оксалиплатин – единственный энантиомер ( цис -[(1 R,2R )-1,2-циклогександиамин- N,N '] оксалато(2-)- O,O '] платины. Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на различных клеточных линиях, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo. Исследования механизма действия (хотя препарат ещё недостаточно изучен) свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путём образования внутри- и межнитевых перекрёстных мостиков связей. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффекту. Эффективность оксалиплатина (85 мг/м 2 каждые 2 недель) в комбинации с 5-ФУ/фолиновой кислотой (ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком продемонстрирована в ходе трёх клинических исследований: − в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы на две группы: те, кто получал только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 210), и те, кто получал комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 210); − в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациента, ранее получавших противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и которые были нечувствительны к нему. Пациенты были рандомизированы на три группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 275), только оксалиплатин (N = 275), комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 271); − в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и были нечувствительны к нему, в котором они получали терапию комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 57). Два рандомизированных клинических исследования, EFC2962 с участием больных, получавших терапию первой линии, и EFC4584, в котором участвовали пациенты, проходившие предварительное лечение, продемонстрировали значительно более высокий процент терапевтического ответа и продлённую выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS – progression free survival)/время до прогрессирования заболевания (TTP − time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК. В ходе исследования EFC4584, в которое включались пациенты, проходившие предварительное лечение и были нечувствительны к нему, разница показателя средней общей выживаемости (OS - overall survival) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достигла статистически достоверного уровня. Таблица 1 Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 Частота возникновения терапевтического ответа, % (ДИ = 95 %). Независимый радиологический контроль. Анализ среди всех пациентов, включённых в исследование (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962. Ответ оценивался каждые 8 недель 22 (16 – 27) 49 (42 – 56) NA* Критерий P = 0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительны к CPT-11 + 5-ФУ/ФК). Ответ оценивался каждые 6 недель 0,7 (0,0–2,7) 11,1 (7,6–15,5) 1,1 (0,2-3,2) Критерий P < 0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительны к 5-ФУ/ФК). Ответ оценивался каждые 12 недель. NA* 23 (13–36) NA* * NA: не применяется. Таблица 2 Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП)/медиана времени до прогрессирования (ВПП): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 Медиана ВБП/ВПП (месяцы) (ДИ = 95 %). Независимый радиологический контроль. Анализ среди всех пациентов, включённых в исследование (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 (ВБП) 6,0 (5,5–6,5) 8,2 (7,2–8,8) NA* Логранговый критерий Р = 0,0003 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (TTP) (нечувствительны к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) 2,6 (1,8–2,9) 5,3 (4,7–6,1) 2,1 (1,6–2,7) Логранговый критерий Р< 0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительны к 5-ФУ/ФК) NA* 5,1 (3,1–5,7) NA* * NA: не применяется. Таблица 3 Медиана общей выживаемости (ОВ): сравнение схемы FOLFOX4 со схемой LV5FU2 Медиана ОВ, месяцы (ДИ = 95 %). Анализ среди всех пациентов, включённых в исследование (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 14,7 (13,0–18,2) 16,2 (14,7–18,2) NA* Логранговый критерий Р = 0,12 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительны к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) 8,8 (7,3–9,3) 9,9 (9,1–10,5) 8,1 (7,2–8,7) Логранговый критерий Р = 0,09 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительны к 5-ФУ/ФК) NA* 10,8 (9,3–12,8) NA* * NA: не применяется. Среди пациентов, имевших симптомы заболевания в начале исследования и ранее получавших противоопухолевые препараты (EFC4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин с 5-ФУ/ФК, чем в группе, получавшей лечение только 5-ФУ/ФК (27,7 % по сравнению с 14,6 %, р = 0,0033). У пациентов, не получавших предварительного лечения (EFC2962), не наблюдалось статистически значимой разницы между двумя группами по какому-либо показателю качества жизни. Однако показатели качества жизни, определяющие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучше в контрольной группе и хуже в группе пациентов, получавших оксалиплатин, из-за тошноты и рвоты. При назначении адъювантной терапии в ходе сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов были рандомизированы в группы (899 пациентов с II стадией заболевания/Duke's B2 и 1347 пациентов с III стадией заболевания/Duke's C) для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и последующей монотерапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675) или комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672). Таблица 4 EFC3313: 3-летняя безрецидивная выживаемость (ITT-анализ)* для всех групп пациентов Группа лечения LV5FU2 FOLFOX4 Процент больных с 3-летней безрецидивной выживаемостью (ДИ = 95 %) 73,3 (70,6–75,9) 78,7 (76,2–81,1) Соотношение рисков (ДИ = 95 %) 0,76 (0,64–0,89) Стратифицированный логранговый критерий P = 0,0008 * Медиана дальнейшего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после завершения лечения). Исследование продемонстрировало общее значительное преимущество по 3-летней безрецидивной выживаемости (disease free survival) комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2). Таблица 5 EFC3313: 3-летняя безрецидивная выживаемость (ITT-анализ)* в зависимости от стадии болезни Стадия болезни Стадия II (Duke's B2) Стадия III (Duke's C) Группа лечения LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Процент больных с 3-летней безрецидивной выживаемостью (ДИ = 95 %) 84,3 (80,9-87,7) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,2-69,5) 72,8 (69,4-76,2) Соотношение рисков (ДИ = 95 %) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90) Логранговый критерий P = 0,151 P = 0,002 * Медиана дальнейшего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после завершения лечения). Общая выживаемость (ITT-анализ). На момент проведения анализа 3-летней безрецидивной выживаемости, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациентов остались живы в терапевтической группе FOLFOX4 по сравнению с 83,8 % пациентов в терапевтической группе LV5FU2. Это свидетельствовало об общем снижении риска летальных исходов на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (соотношение рисков = 0,9). Цифровые значения составляли 92,2 % по сравнению с 92,4 % в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (Duke's B2) (соотношение рисков = 1,01) и 80,4 % по сравнению с 78,1 % в подгруппе пациентов с заболеванием III стадии (Duke's C) (соотношение рисков = 0,87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно. Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей в ходе двух исследований I фазы (69 пациентов) и двух исследований II фазы (166 пациентов). Лечение в общей сложности получили 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у получавших лечение детей не была установлена. Набор в оба исследования II фазы был прекращён из-за отсутствия терапевтического ответа со стороны опухолей. В ходе клинических исследований была показана эффективность оксалиплатина (85 мг/м 2 каждые 2 недель) в комбинации с 5-ФУ/ФК у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, то есть смеси всех видов неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови, после 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м 2 каждые 3 недель в течение 1-5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недель в течение 1-3 курсов приведена ниже. Таблица 6 Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недель или в дозе 130 мг/м 2 каждые 3 недель Доза C m а x AUC 0-48 AUC t 1/2 α t 1/2 β t 1/2 Y V ss Клиренс мкг/мл мкг.ч/мл мкг.ч/мл часы часы часы л л/ч 85 мг/м² (среднее стандартное отклонение) 0 , 814 0 , 193 4 , 19 0 , 647 4 , 68 1 , 40 0 , 43 0 , 35 16 , 8 5 , 74 391 406 440 199 17 , 4 6 , 35 130 мг/м² (среднее стандартное отклонение) 1, 21 0, 10 8, 20 2, 40 11, 9 4, 60 0, 28 0, 06 16, 3 2, 90 273 19, 0 582 261 10, 1 3, 07 Средние значения AUC 0-48 и C max были определены за 3 курс (85 мг/м 2) или 5 курс (130 мг/м 2). Средние значения AUC, V ss, клиренса и клиренса R0-48 были определены за 1 курс. Значения C конечная, C m а x, AUC, AUC 0-48, Vss и клиренса определяли путем некомпартментного анализа. t 1/2α, t 1/2β и t 1/2 Y определяли путем компартментного анализа (комбинированные 1 - 3 курсы). В конце 2-часовой инфузии 15 % введенной платины находятся в системном кровообращении, а остаточные 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что период полужизни этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и альбумина сыворотки. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови как при применении 85 мг/м 2 каждые 2 недель, так и при применении 130 мг/м 2 каждые 3 недель, состояние равновесия достигалось в этом матриксе во время первого курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом различаются несущественно. Биотрансформация in vitro является результатом неэнзиматической деградации и не наблюдаются признаки метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца за счет цитохрома P 450. Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации и не выявляется в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. В более поздние промежутки времени в системном кровотоке обнаруживались отдельные цитотоксические метаболиты, включая монохлор-, дихлор- и диаквапроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными коньюгатами. Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. К 5-му дню примерно 54 % всей дозы обнаруживается в моче и менее 3 % – в фекалиях. Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения почечной функции. Оксалиплатин вводился в дозе 85 мг/м 2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr> 80 мл/мин, N = 12) и пациентам с легкой (CLcr = 50–80 мл/мин, N = 13) и средней (CLcr = 30–49 мл/мин, N = 11) степенью почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м 2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr <30 мл/мин, N = 5). Медиана экспозиции препарата составила 9, 4, 6 и 3 циклов соответственно, а фармакокинетические данные во время цикла 1 были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно. Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП), AUC/доза и снижение общего и почечного клиренса (CL) и Vss при увеличении степени почечной недостаточности, особенно у малой группы пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90 % ДИ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния почечной функции по сравнению с нормальной функцией почек для AUC/доза составила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно. Выведение оксалиплатина в значительной мере коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss-0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26 % при легкой, на 57 % – при средней, на 79 % – при тяжелой степенях почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при легкой, на 65 % – при средней и на 84 % – при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП при увеличении степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают беспокойство относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, их следует непременно учитывать при назначении оксалиплатина пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особые меры безопасности» и «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики.

В комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой оксалиплатин рекомендуется для: − адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Дюка) после полного удаления первичной опухоли; − лечения метастазирующего колоректального рака.

− Повышенная чувствительность к оксалиплатину или к одному из вспомогательных веществ препарата в анамнезе; − период кормления грудью; − миелосупрессия (количество нейтрофилов <2x10 9 /л и/или количество тромбоцитов <100x10 9 /л) до начала первого курса лечения; − периферическая сенсорная нейропатия, сопровождающаяся функциональными нарушениями, до начала первого курса лечения; − тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин). Особые меры безопасности. Оксалиплатин следует применять только в отделениях, специализирующихся на применении цитотоксических лекарственных средств, под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при лечении онкологических заболеваний. При манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками. Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для обеспечения защиты работника и его окружения. Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен осуществлять опытный специалист, осведомленный о вопросах применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и, прежде всего, персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного участка для проведения подготовительных операций. На отведенном для этого участке запрещено курить, принимать пищу или напитки. Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством: медицинскими халатами с значительно более длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов. Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного. Следует предупредить беременных о необходимости избегать работы с цитотоксическими веществами. С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер предосторожности и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых фиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация»). При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок. При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок. Утилизация. Любые остатки препарата и все предметы, которые использовались для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, с учетом действующих нормативных актов по уничтожению токсичных отходов.

У пациентов, получавших разовую дозу оксалиплатина 85 мг/м 2 непосредственно перед назначением 5-ФУ, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-ФУ. Во время исследований in vitro не наблюдалось существенного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы, такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

Нарушение функции почек. За пациентами с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести следует тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательное наблюдение состояния больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе. В случае возникновения реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию препарата необходимо немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное применение оксалиплатина таким больным противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально. В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение. Неврологические симптомы. Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при его применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного. Больным, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая ларингофарингеальная дизестезия (см. раздел «Побочные реакции»), следующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата. Периферическая нейропатия. Если возникают неврологические симптомы (например, парестезия, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов: − если симптомы сохраняются более 7 дней и сопровождаются болью, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг/м 2 (лечение метастазов) или до 75 мг/м 2 (адъювантная терапия); − если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг/м 2 (лечение метастазов) или до 75 мг/м 2 (адъювантная терапия); − если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить; − если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения. Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической невропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться более 3 лет после прекращения адъювантной терапии. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES (синдром обратимой задней энцефалопатии)) регистрировались у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS – редкое обратимое неврологическое заболевание, быстро развивающееся и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии). Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. раздел «Побочные реакции»). Сильная диарея и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ. В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5x10 9 /л или количество тромбоцитов <75x10 9 /л) начало следующего курса откладывают до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым следующим курсом. Пациентов необходимо проинформировать, что в случае развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-ФУ следует незамедлительно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов. В случае развития мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, следующее назначение препарата следует отложить до наступления регресса мукозита/стоматита до степени тяжести, меньшей или равной 1, и/или до установления количества нейтрофилов >1,5x10 9 /л. Если оксалиплатин комбинируют с 5-ФУ (с ФК или без нее), в связи с токсичностью 5-ФУ обычно рекомендуется коррекция его дозы. При диарее 4 степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1x10 9 /л) или тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <50x10 9 /л) при снижении дозы 5-ФУ также необходимо снизить дозу оксалиплатина на 25 %. Легочные проявления. В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита путем проведения дополнительных обследований легких (см. раздел «Побочные реакции»). Печеночные проявления. В случае нарушений функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печень, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата. Фертильность. Во время доклинических исследований были выявлены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять контрацептивные средства в течение всего периода приема оксалиплатина и в течение 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности криоконсервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимое бесплодие. Женщины должны избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Беременность. До настоящего времени нет данных о безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин. В испытаниях на животных наблюдалась токсичность в отношении репродуктивной системы. Оксалиплатин не рекомендуется назначать во время беременности и женщинам детородного возраста, не применяющим контрацептивы. Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной можно рассматривать только после четкого информирования пациентки о риске для плода и получения ее согласия. Во время приема препарата пациенты должны применять надлежащие меры контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам – в течение 4 месяцев, мужчинам – в течение 6 месяцев. Оксалиплатин может оказывать негативное влияние на фертильность. Период грудного вскармливания. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином грудное вскармливание противопоказано.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. При применении препарата могут возникнуть побочные реакции (головокружение, тошнота, нарушения зрения, в том числе временная потеря зрения, которая проходит после прекращения терапии, рвота и другие неврологические симптомы, влияющие на походку и равновесие). Итак, препарат может влиять на способность управлять автомобилем. Поэтому таким пациентам в период приёма препарата следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, требующими концентрации внимания.

Препарат предназначен только для лечения взрослых. Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м 2 внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые 2 недель в течение 12 курсов (6 месяцев). Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастазирующего колоректального рака составляет 85 мг/м 2 внутривенно, которую вводят повторно каждые 2 недель до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности. Дозу нужно корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациентом (см. раздел «Особенности применения»). Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например, перед введением 5-ФУ. Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл, вводят в виде 2-6-часовой внутривенной инфузии; 0,7 мг/мл соответствует наибольшей концентрации, применяемой в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг/м 2. Оксалиплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-ФУ. Для схемы лечения, повторяющейся каждые 2 недель, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-ФУ и непрерывной инфузии 5-ФУ. Способ применения. Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для раствора для инфузии следует применять только рекомендованный растворитель – раствор глюкозы 5 %. Оксалиплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы, для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл вводят в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов. Инфузию оксалиплатина нужно всегда вводить раньше, чем инфузию 5-ФУ. В случае образования синяка введение препарата нужно немедленно прекратить. Пациенты группы риска. Больные с нарушениями функции почек. Оксалиплатин запрещено применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Противопоказания»). У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м 2 (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Больные с нарушениями функции печени. В процессе исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств были связаны с прогрессированием заболевания и существующими отклонениями в функции печени (не проводили специальной коррекции доз для больных с нарушением функции печени). Лица пожилого возраста. Не наблюдалось увеличения токсичности оксалиплатина при его применении как монотерапии или комбинированной терапии с 5-ФУ у больных в возрасте от 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для лиц пожилого возраста.

Показаний для применения оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Дети»). Инструкции по применению и утилизации. При приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами (подробнее см. в разделе «Особые меры безопасности»). Специальные меры предосторожности при введении. − Никогда не применять препарат в неразбавленном виде. − Оксалиплатин можно применять одновременно с ФК с помощью Y-образной инфузионной системы с развилкой непосредственно перед местом введения инъекции (внутривенная инфузия 85 мг/м 2 оксалиплатина, разведённого в 250–500 мл 5 % растворе глюкозы, назначается одновременно с внутривенной инфузией ФК, разведённой в 5 % растворе глюкозы, в течение 2-6 часов). Соксплат и ФК не следует смешивать в одном и том же флаконе для инфузий. ФК не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества. ФК необходимо разводить изотоническими растворами для инфузий, такими как 5 % раствор глюкозы, но никогда не разводить физиологическими или щелочными растворами. После введения оксалиплатина инфузионную систему следует промыть. − Оксалиплатин всегда должен назначаться перед фторпиримидинами (например, 5-ФУ). После введения оксалиплатина инфузионную систему следует промыть. Для получения дополнительной информации о препаратах, которые можно комбинировать с оксалиплатином, следует обратиться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя. − Использовать только рекомендованные растворители (см. ниже). Концентрат для раствора для инфузий. Перед применением проводят визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без частиц. Препарат предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению. Разведение перед инфузией. Отбирают из флакона необходимое количество концентрата для раствора для инфузий и разводят 5 % раствором глюкозы до 250-500 мл для получения концентрации оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл. Вводят в виде внутривенной инфузии. Перед применением раствора проводят его визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без частиц. Препарат предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению. Для разведения никогда не использовать растворы, содержащие хлориды или раствор хлорида натрия. Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий тестировалась со стандартными поливинилхлоридными системами для введения. Инфузия. Применение оксалиплатина не требует предварительной гидратации. Оксалиплатин, разведённый в 250-500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-ФУ.

При передозировке можно ожидать усиления действия побочных эффектов. Лечение: гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации. Антидот оксалиплатина неизвестен.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК наиболее часто наблюдались гастроинтестинальные побочные эффекты (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и дозозависимая сенсорная периферическая нейропатия). Эти побочные эффекты в целом чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым течением при комбинации оксалиплатина с 5-ФУ/ФК, чем при терапии только 5-ФУ/ФК. Побочные эффекты, указанные в таблице 7, наблюдались в процессе клинических исследований и получены в результате постмаркетингового опыта. Частота побочных эффектов, указанных в таблице 7, определялась с помощью следующих критериев: очень часто ( > 1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто ( > 1/1000, <1/100); редко ( > 1/10000, <1/1000); очень редко ( > 1/10000); частота неизвестна (не можно оценить, используя имеющиеся данные). Таблица 7 Классы систем органов Частота побочных реакций Очень часто Часто Нечасто Редко Лабораторные исследования повышение уровня ферментов печени; повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровня билирубина; повышение уровня ЛДГ; увеличение массы тела (при адъювантной терапии) повышение уровня креатинина; потеря массы тела (при метастазах) Со стороны крови и лимфатической системы * анемия; нейтропения; тромбоцитопения; лейкопения; лимфопения фебрильная нейтропения иммуноаллергическая тромбоцитопения; гемолитическая анемия Со стороны нервной системы * периферическая сенсорная нейропатия; сенсорные расстройства; нарушения вкуса; головная боль головокружение; неврит двигательного нерва; менингизм дизартрия; синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES)** Со стороны органов зрения конъюнктивит; нарушения зрения временное снижение остроты зрения; нарушения поля зрения; оптический неврит; временная потеря зрения, проходящая после прекращения терапии Со стороны других сенсорных органов ototoxicity глухота Со стороны дыхательной системы диспноэ; кашель икота; эмболия легочной артерии острые интерстициальные заболевания легких, иногда летальные; легочный фиброз** Со стороны пищеварительной системы тошнота; диарея; рвота; стоматит/мукозит; боль в животе; запор диспепсия; гастроэзофагеальный рефлюкс; гастроинтестинальное кровотечение; ректальное кровотечение парез кишечника; обструкция кишечника колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile; диарея; панкреатит Со стороны почек и мочевыделительной системы гематурия; дизурия; частые и болезненные позывы к мочеиспусканию острая тубулоинтерстициальная нефропатия Со стороны кожи и ее придатков изменения кожи; алопеция эксфолиация кожи (например, синдром ладонно-подошвенной эритродисестезии); эритематозная сыпь; сыпь; гипергидроз; изменения придатков кожи; расстройства со стороны ногтей Со стороны опорно-двигательного аппарата боль в спине артралгия; боль в костях Со стороны метаболизма и питания анорексия; гипергликемия; гипокалиемия; гипернатриемия дегидратация метаболический ацидоз Инфекции и инвазии * инфекции ринит; инфекции верхних дыхательных путей; нейтропенический сепсис Со стороны сосудов носовое кровотечение кровотечение; гиперемия; тромбофлебит глубоких вен; эмболия легочных сосудов; артериальная гипертензия; тромбоэмболия Общие расстройства и состояние места введения утомляемость; лихорадка ++; астения; боль; реакция в месте инъекции +++ Со стороны иммунной системы * аллергия/аллергическая реакция + Со стороны психики депрессия; бессонница нервозность + Очень частые аллергии/аллергические реакции (возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда заканчивались летально), такие как высыпания на коже (особенно крапивница), конъюнктивит, ринит. Обычные анафилактические реакции, такие как бронхоспазм, боль в груди, ангионевротический отек, ангиоедема, артериальная гипотензия и анафилактический шок или анафилактоидные реакции. ++ Очень часто: лихорадка, озноб (дрожь) или связанная с инфекцией (с или без фебрильной нейтропении) либо изолированное повышение температуры по иммунологическому механизму развития. +++ Реакции в месте введения включают локальную боль, покраснение, отек и тромбоз. Также экстравазация может привести к локальной боли и воспалению, что может вызвать в тяжелых случаях некроз, особенно когда оксалиплатин вводят в периферическую вену инфузионно. * Подробная информация приведена ниже. ** Подробная информация приведена в разделе «Особенности применения». Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Таблица 8 Частота у пациентов (%), по степеням Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м² каждые 2 недели Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени Степень 3 Степень 4 Все степени Степень 3 Степень 4 Анемия 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Нейтропения 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Тромбоцитопения 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Фебрильная нейтропения 5 3,6 1,4 0,7 0,7 0 Нейтропенический сепсис 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Опыт пострегистрационного применения с неизвестной частотой возникновения: гемолитико-уремический синдром. Расстройства со стороны иммунной системы. Таблица 9 Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м² каждые 2 недели Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Аллергические реакции/аллергии 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 Расстройства со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерны дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, которые часто вызваны холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95 % получающих лечение больных. Продолжительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения. В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. «Особенности применения»), требуется коррекция дозы или даже отмена лечения. Такое функциональное нарушение, как сложность выполнения точных движений, является возможным следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы примерно 850 мг/м 2 (то есть 10 курсов) составляет примерно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м 2 (то есть 12 курсов) – примерно 20 %. В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения. Через 6 месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 лет и более примерно у 3 % пациентов была выявлена либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3 %), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5 %). Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипостезией либо проявляются в виде острого синдрома ларингофарингеальной дизестезии. Этот острый синдром, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ/ощущением удушья без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией); либо ларингоспазмом, либо бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания); спазмом челюсти, нарушением чувствительности языка, дизартрией и ощущением сдавленности в грудине. Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Продление времени инфузии в последующих курсах способствует уменьшению частоты проявлений данного синдрома (см. раздел «Особенности применения»). Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, нарушения координации движений, нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия, сдавливание глотки или грудной клетки, угнетенность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или отдельно может возникать повреждение краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, что иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижения остроты зрения, нарушений поля зрения. Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, утрата сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались при лечении оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва. Опыт пострегистрационного применения с неизвестной частотой возникновения: судороги, ларингоспазм. Гастроинтестинальные расстройства. Таблица 10 Частота у пациентов (%), по степеням Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м² каждые 2 недели Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени Степень 3 Степень 4 Все степени Степень 3 Степень 4 Тошнота 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Диарея 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Рвота 49 6 1 47,2 5,3 0,5 Мукозит/стоматит 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств. Тяжелый понос/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ. Гепатобилиарные расстройства. Очень редко: синдром обструкции синусоидов печени, известный также как веноокклюзионный печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, которые включают пеллиоз печени, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз. Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы. Очень редко: острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

2 лет. После вскрытия флакона Каждый флакон предназначен для однократного использования и его следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь. После добавления препарата в раствор для инфузии С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать. После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется в течение 48 часов при температуре от 2 °C до 8 °C или в течение 24 часов при температуре 25 °C. Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать сразу. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несет исключительно специалист, применяющий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях. Препарат предназначен для однократного применения. Инфузионный раствор следует использовать немедленно. Неиспользованный раствор нужно утилизировать. Несовместимость. Не применять растворители, не указанные в разделе «Способ применения и дозы». Не смешивать в одной емкости или системе для инфузий с другими препаратами. Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатина. Поэтому не следует применять оксалиплатин одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-ФУ, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими ФК и трометамол в качестве вспомогательных веществ). Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na). Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

По 10 мл или 20 мл, или 40 мл препарата в стеклянном флаконе, укупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снабжённым крышкой флип-офф, обеспечивающей контроль первого вскрытия. По 1 флакону в картонной пачке.

По рецепту. Только для применения в стационаре специалистами в области онкологии.

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД (OTL) MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Плот № 284-Б, Боммасандра Джигани Линк Роуд, Индастриал Ареа, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 560105, Индия Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India (IND) Заявитель. М.Биотек Лтд M. Biotech Ltd Местонахождение заявителя. Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгам ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom