Софген-в 400 мг/100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СОФГЕН-В (SOFGEN-V)

действующие вещества: софосбувир, велпатасвир; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира и 100 мг велпатасвира; вспомогательные вещества: повидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат; пленочная оболочка: Opadry II Blue 85F505115 [спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, титана диоксид (E171), тальк, индигокармин (E132), бриллиантовый синий FCF (E133)].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, синего цвета, с надписью «Н» с одной стороны и «S21» с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вирусного гепатита С (ВГС). Код АТХ J05A P55.

Механизм действия Софосбувир — панgenотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), которая имеет существенно важное значение для репликации вируса. Это нуклеотидный пролекарственный препарат, который подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного уридинаналогового трифосфата (GS‑461203), который может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и действует как терминатор синтеза цепи. GS‑461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором полимераз ДНК и РНК человека и не является ингибитором митохондриальной полимеразы РНК. Велпатасвир — это ингибитор ВГС, мишенью которого является белок ВГС NS5A, существенно важный для репликации РНК и сборки вирионов ВГС. Исследования селективной резистентности и перекрестной резистентности in vitro указывают на то, что по своему механизму действие велпатасвира направлено против NS5A.

Противовирусная активность Значения концентрации софосбувира и велпатасвира с 50 % эффективностью (EC 50) против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B и NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1. Значения EC 50 для софосбувира и велпатасвира против клинических изолятов представлены в таблице 2.

Таблица 1. Активность софосбувира и велпатасвира против полноразмерных или химерных лабораторных репликонов

Генотип репликона | Софосбувир EC 50, нмоль a | Велпатасвир EC 50, нмоль a 1a | 40 | 0,014 1b | 110 | 0,016 2a | 50 | 0,005–0,016 c 2b | 15 b | 0,002–0,006 c 3a | 50 | 0,004 4a | 40 | 0,009 4d | Н/Д | 0,004 5a | 15 b | 0,021–0,054 d 6a | 14 b | 0,006–0,009 6e | Н/Д | 0,130 d

Н/Д = нет данных a Среднее значение из нескольких экспериментов с одним лабораторным репликоном. b Для тестирования использовались стабильные химерные репликоны 1b, которые несут гены NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a. c Данные из различных штаммов полноразмерных репликонов NS5A или химерных репликонов NS5A, которые несут полноразмерные гены NS5A, содержащие полиморфизмы L31 или M31. d Данные из химерного репликона NS5A, который несет аминокислоты NS5A 9‑184.

Таблица 2. Активность софосбувира и велпатасвира против переходных репликонов, содержащих NS5A или NS5B из клинических изолятов

Генотип репликона | Репликоны, содержащие NS5B из клинических изолятов: количество клинических изолятов | Медиана EC 50 софосбувира, нмоль (диапазон) | Репликоны, содержащие NS5A из клинических изолятов: количество клинических изолятов | Медиана EC 50 велпатасвира, нмоль (диапазон) 1a | 67 | 62 (29–128) | 23 | 0,019 (0,011–0,078) 1b | 29 | 102 (45–170) | 34 | 0,012 (0,005–0,500) 2a | 15 | 29 (14–81) | 8 | 0,011 (0,006–0,364) 2b | Н/З | Н/Д | 16 | 0,002 (0,0003–0,007) 3a | 106 | 81 (24–181) | 38 | 0,005 (0,002–1,871) 4a | Н/З | Н/Д | 5 | 0,002 (0,001–0,004) 4d | Н/З | Н/Д | 10 | 0,007 (0,004–0,011) 4r | Н/З | Н/Д | 7 | 0,003 (0,002–0,006) 5a | Н/З | Н/Д | 42 | 0,005 (0,001–0,019) 6a | Н/З | Н/Д | 26 | 0,007 (0,0005–0,113) 6e | Н/З | Н/Д | 15 | 0,024 (0,005–0,433)

Н/Д = нет данных

Присутствие 40 % сыворотки крови человека не влияло на активность софосбувира против ВГС, однако в 13 раз снижало активность велпатасвира против ВГС в отношении репликонов ВГС генотипа 1a. Оценка софосбувира в комбинации с велпатасвиром не продемонстрировала никакого антагонистического влияния, которое заключалось бы в снижении уровней РНК ВГС в клетках репликонов.

Резистентность В культурах клеток были отобраны репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру связывалась с первичной заменой NS5B S282T во всех изученных генотипах репликонов. Сайт-направленный мутагенез замещенного фрагмента S282T в репликонах генотипа 1–6 привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2–18 раз и снижению способности к репликации вируса на 89–99 % по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах способность активного трифосфата софосбувира (GS‑461203) ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, экспрессирующую замену S282T, была меньшей по сравнению со способностью ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B дикого типа, на что указывало 8,5–24-кратное увеличение 50 % ингибирующей концентрации (IC 50).

В условиях in vitro были отобраны репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к велпатасвиру в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Вариантами, отобранными в положениях, ассоциированных с резистентностью NS5A, были 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Вариантами, ассоциированными с резистентностью (ВАР) и отобранными в 2 или более генотипах, были F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных ВАР NS5A продемонстрировал, что заменами, приводящими к > 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру, были M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K — в генотипе 1b, C92T и Y93H/N — в генотипе 2b, Y93H — в генотипе 3 и L31V и P32A/L/Q/R — в генотипе 6. Никакие отдельные замены, испытанные в генотипах 2a, 4a или 5a, не приводили к > 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру. Комбинации таких вариантов часто демонстрировали большее снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные ВАР по отдельности.

В клинических исследованиях Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом В объединенном анализе данных пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом, которые получали софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель в ходе трех исследований фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) соответствовали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Еще один пациент с инфекцией ВГС генотипа 3 на исходном уровне был повторно инфицирован ВГС генотипа 1a при отсутствии вирусологического ответа и был исключен из анализа вирусологических данных. У ни одного из пациентов с инфекцией ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа. Из 2 пациентов с инфекцией генотипа 1 с отсутствием вирусологического ответа у одного пациента был вирус с появлением ВАР NS5A Y93N, а у другого пациента был вирус с появлением ВАР NS5A L31I/V и Y93H при отсутствии вирусологического ответа. Оба пациента имели вирусную инфекцию на исходном уровне с ВАР NS5A. Никаких ВАР NS5B к нуклеозидным ингибиторам (НИ) у 2 пациентов при отсутствии ответа не наблюдалось. Из 10 пациентов с инфекцией генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа изменение Y93H наблюдалось у всех 10 пациентов при отсутствии ответа (у 6 появление Y93H произошло после лечения, а у 4 пациентов наличие Y93H зарегистрировано на исходном уровне и после лечения). Никаких ВАР NS5B к НИ при отсутствии ответа у 10 пациентов не наблюдалось.

Пациенты с декомпенсированным циррозом В одном исследовании фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, которые получали софосбувир/велпатасвир + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациентов (1 с вирусом генотипа 1 и 2 с вирусом генотипа 3) соответствовали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. У ни одного пациента с инфекцией ВГС генотипа 2 или 4 в группе лечения софосбувиром/велпатасвиром + рибавирин в течение 12 недель не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа. У 1 пациента с инфекцией ВГС генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа не было ВАР NS5A или NS5B при отсутствии ответа. Из 2 пациентов с вирусом генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа у одного произошло появление ВАР NS5A Y93H при отсутствии ответа. У еще одного пациента был вирус с заменой Y93H на исходном уровне и отсутствие вирусологического ответа, а также появились низкие уровни (< 5 %) ВАР NS5B к НИ N142T и E237G при отсутствии ответа. Фармакокинетические данные этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения. В этом исследовании у 2 пациентов, которые получали лечение софосбувиром/велпатасвиром в течение 12 или 24 недель без рибавирина, произошло появление замены NS5B S282T с низким уровнем (< 5 %), а также L159F.

Влияние наличия на исходном уровне вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС, на результаты лечения Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом Были проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, которые были выявлены до исходного уровня, и результатом лечения для пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трех клинических исследованиях фазы 3 (ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 и ASTRAL‑3). Из 1035 пациентов, проходивших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациентов были включены в анализ ВАР NS5A; 7 пациентов были исключены, поскольку у них не было ни достигнутого устойчивого вирусологического ответа (УВО12), ни отсутствия вирусологического ответа; еще 5 пациентов были исключены из-за невозможности секвенирования гена NS5A. В объединенном анализе данных исследований фазы 3 вирус у 380 из 1023 (37 %) пациентов характеризовался наличием ВАР NS5A на исходном уровне. Пациенты с инфекцией ВГС генотипа 2, 4 и 6 имели более высокое наличие ВАР NS5A (70 %, 63 % и 52 % соответственно) по сравнению с пациентами, инфицированными ВГС генотипа 1 (23 %), генотипа 3 (16 %) и генотипа 5 (18 %). ВАР на исходном уровне не оказывали значимого влияния на частоту УВО12 у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, 2, 4, 5 и 6, что кратко изложено в таблице 3. Пациенты с инфекцией генотипа 3 с ВАР NS5A Y93H на исходном уровне имели меньшую частоту УВО12, чем пациенты без замены Y93H, после лечения софосбувиром/велпатасвиром в течение 12 недель, что кратко изложено в таблице 4. В исследовании ASTRAL-3 ВАР Y93H был выявлен на исходном уровне у 9 % пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром.

Таблица 3. УВО12 у пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне или без них по генотипу ВГС (исследования ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 и ASTRAL‑3)

Софосбувир/велпатасвир, 12 недель | Генотип 1 | Генотип 3 | Генотипы 2, 4, 5 или 6 | Всего С любыми ВАР NS5A на исходном уровне | 97 % (73 из 75) | 88 % (38 из 43) | 100 % (262 из 262) | 98 % (373 из 380) Без ВАР NS5A на исходном уровне | 100 % (251 из 251) | 97 % (225 из 231) | 100 % (161 из 161) | 99 % (637 из 643)

Таблица 4. УВО12 у пациентов с Y93H на исходном уровне и без него, пороговое значение 1 % (популяция анализа резистентности), исследования ASTRAL 3

Софосбувир/велпатасвир, 12 недель | Все субъекты (n = 274) | С циррозом (n = 80) | Без цирроза (n = 197) Всего | 95,3 % (263 из 274) | 91,3 % (73 из 80) | 97,9 % (190 из 194) 95 % ДИ | 92,9–98,0 % | 82,8–96,4 % | 92,8–98,6 % УВО с Y93H 84, 0 % (21 из 25) | 50,0 % (2 из 4) | 90,5 % (19 из 21) 95 % ДИ | 63,9–95,5 % | 6,8 %–93,2 % | 69,6–98,8 % УВО без Y93H 96, 4 % (242 из 249) | 93,4 % (71 из 76) | 98,8 % (171 из 173) 95 % ДИ | 94,3–98,9 % | 85,3–97,8 % | 95,9–99,9 %

ВАР NS5B к НИ S282T не был выявлен на исходном уровне в последовательности NS5B ни у одного из пациентов в исследованиях фазы 3. УВО12 была достигнута у всех 77 пациентов, у которых на исходном уровне были ВАР NS5B к НИ, включая N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I и S282G+V321I.

Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс B по классификации Чайлд — Пью — Туркотта) Проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, которые были выявлены до исходного уровня, и результатом лечения для пациентов с декомпенсированным циррозом в одном исследовании фазы 3 (ASTRAL‑4). Из 87 пациентов, проходивших лечение софосбувиром/велпатасвиром + рибавирин, 85 пациентов были включены в анализ ВАР NS5A; 2 пациентов были исключены, поскольку у них не было ни достигнутого УВО12, ни отсутствия вирусологического ответа. Среди пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром + рибавирин в течение 12 недель, у 29 % (25 из 85) пациентов на исходном уровне была вирусная инфекция с ВАР NS5A: 29 % (19 из 66), 75 % (3 из 4), 15 % (2 из 13) и 50 % (1 из 2) пациентов с ВГС генотипа 1, 2, 3 и 4 соответственно. УВО12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне в группе лечения софосбувиром/велпатасвиром + рибавирин в течение 12 недель для этого исследования показана в таблице 5.

Таблица 5. УВО12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне по генотипу ВГС (исследование ASTRAL‑4)

Софосбувир/велпатасвир + рибавирин, 12 недель | Генотип 1 | Генотип 3 | Генотипы 2 или 4 | Всего С любыми ВАР NS5A на исходном уровне | 100 % (19 из 19) | 50 % (1 из 2) | 100 % (4 из 4) | 96 % (24 из 25) Без ВАР NS5A на исходном уровне | 98 % (46 из 47) | 91 % (10 из 11) | 100 % (2 из 2) | 98 % (58 из 60)

У одного пациента с вирусом генотипа 3, у которого на исходном уровне были выявлены ВАР NS5A и у которого не была достигнута УВО12, на исходном уровне была замена NS5A Y93H; фармакокинетические данные этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения. У трех пациентов в группе лечения софосбувиром/велпатасвиром + рибавирин в течение 12 недель на исходном уровне были ВАР NS5B к НИ (N142T и L159F), у всех трех пациентов была достигнута УВО12.

Перекрестная резистентность Данные исследований in vitro указывают, что большинство ВАР NS5A, которые приводят к резистентности к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир сохраняет полную активность против ассоциированной с резистентностью к софосбувиру замены S282T в NS5B, тогда как все ассоциированные с резистентностью к велпатасвиру замены в NS5A полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были полностью активны против замен, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность софосбувира/велпатасвира не оценивали у пациентов, у которых предшествующее лечение по другим схемам, включавшим ингибитор NS5A, не дало ответа.

Педиатрическая популяция Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило отсрочку для выполнения обязательства подать результаты исследований применения софосбувира/велпатасвира в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении хронического гепатита C (по применению педиатрическим пациентам см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста Клинические исследования софосбувира/велпатасвира включали 156 пациентов в возрасте от 65 (12 % от общего количества пациентов в клинических исследованиях фазы 3). Частота ответа, наблюдавшаяся у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, была такой же, как и у пациентов в возрасте < 65 лет во всех группах лечения.

Абсорбция Фармакокинетические свойства софосбувира, GS‑331007 и велпатасвира оценивались у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приёма лекарственного средства софосбувир/велпатасвир софосбувир быстро абсорбировался, а медианная пиковая концентрация в плазме наблюдалась через 1 час после приёма. Медианная пиковая концентрация в плазме GS‑331007 наблюдалась через 3 часа после приёма. Медианная пиковая концентрация велпатасвира наблюдалась через 3 часа после приёма. На основе анализа фармакокинетики в популяции пациентов с инфекцией ВГС среднее значение площади под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии AUC 0–24 для софосбувира (n = 982), GS‑331007 (n = 1428) и велпатасвира (n = 1425) составило 1260, 13970 и 2970 нг×ч/мл соответственно. Значения C max в равновесном состоянии для софосбувира, GS‑331007 и велпатасвира составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. Значения AUC 0–24 и C max для софосбувира и GS‑331007 были одинаковыми у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с ВГС. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 331) значения AUC 0–24 и C max для велпатасвира были ниже соответственно на 37 % и 41 % у пациентов, инфицированных ВГС. Влияние приёма пищи По сравнению с приёмом натощак применение разовой дозы софосбувира/велпатасвира с пищей со средним содержанием жира (~600 ккал, 30 % жира) или высоким содержанием жира (~800 ккал, 50 % жира) приводило к повышению на 34 % и 21 % соответственно значения AUC 0–inf и на 31 % и 5 % соответственно значения C max для велпатасвира. Средний или высокий уровень жира в пище повышал значения AUC 0–inf софосбувира на 60 % и 78 % соответственно, но существенно не влиял на значение C max софосбувира. Средний или высокий уровень жира в пище не изменял значения AUC 0–inf GS‑331007, но приводил к снижению на 25 % и 37 % соответственно значения C max . Частота ответа в исследованиях фазы 3 была одинаковой у пациентов, инфицированных ВГС, которые получали софосбувир/велпатасвир вместе с пищей или без пищи. Лекарственное средство Софеген-В можно применять независимо от приёма пищи. Распределение Софосбувир примерно на 61–65 % связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1–20 мкг/мл. Связывание GS‑331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После разового приёма здоровыми добровольцами 400 мг [ 14 C]-софосбувира соотношение [ 14 C]-радиоактивных соединений в крови и плазме составляло примерно 0,7. Велпатасвир на > 99,5 % связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 0,09–1,8 мкг/мл. После разового приёма здоровыми добровольцами 100 мг [ 14 C]-велпатасвира соотношение [ 14 C]-радиоактивных соединений в крови и плазме составляло от 0,52 до 0,67. Биотрансформация Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS‑461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз фрагмента молекулы эфира карбоновой кислоты, катализируемый катепсином человека A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1), и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путём биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS‑331007, который не подвергается эффективному обратному фосфорилированию и не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и GS‑331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После разового приёма [ 14 C]-софосбувира в дозе 400 мг на GS‑331007 приходилось примерно > 90 % общей системной экспозиции. Велпатасвир является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным обменом. После разового приёма [ 14 C]-велпатасвира в дозе 100 мг большинство (> 98 %) радиоактивных соединений в плазме приходилось на исходный препарат. Метаболитами, определёнными в плазме крови человека, были моногидроксильные и деметилированные производные велпатасвира. Неизменённый велпатасвир является основным соединением, выводимым с калом. Выведение После разового перорального приёма [ 14 C]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение [ 14 C]-радиоактивных соединений составило более 92 %: примерно 80 %, 14 % и 2,5 % выведения с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, выводимая с мочой, была в форме GS‑331007 (78 %), тогда как 3,5 % выводилось в виде софосбувира. Такие данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путём выведения GS‑331007. Медианный терминальный период полувыведения софосбувира и GS‑331007 после приёма софосбувира/велпатасвира составил 0,5 и 25 часов соответственно. После разового перорального приёма [ 14 C]-велпатасвира в дозе 100 мг среднее общее выведение [ 14 C]-радиоактивных соединений составило 95 %: примерно 94 % и 0,4 % выведения с калом и мочой соответственно. Неизменённый велпатасвир был основным соединением в составе кала и составлял в среднем 77 % принятой дозы; моногидроксилированный велпатасвир составлял 5,9 %, а деметилированный велпатасвир — 3,0 %. Эти данные указывают на то, что экскреция исходного препарата с желчью была главным путём выведения велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после приёма софосбувира/велпатасвира составлял примерно 15 часов. Линейность/нелинейность Значения AUC велпатасвира возрастают почти пропорционально дозе в диапазоне доз 25–150 мг. Значения AUC софосбувира и GS‑331007 почти пропорциональны дозам в диапазоне доз 200–1200 мг. Потенциальное взаимодействие in vitro между лекарственными средствами софосбувира/велпатасвира Софосбувир и велпатасвир являются субстратами препаратов-транспортёров P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS‑331007 не является таким субстратом. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвира изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Велпатасвир является ингибитором транспортёров P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, следовательно, его участие в лекарственном взаимодействии с такими транспортёрами в основном ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимых концентрациях в плазме велпатасвир не является ингибитором печёночных транспортёров: помпы, экспортирующей жёлчные кислоты (BSEP), белка-котранспортёра натрий-таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортёра органических катионов (OCT) 1; почечных транспортёров: OCT2, OAT1, OAT3, белка, связывающего множественную лекарственную резистентность, 2 (MRP2) или белка множественной резистентности и выведения токсинов (MATE) 1, а также изоферментов CYP или ферментов уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1. Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортёров P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS‑331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1. Фармакокинетика в отдельных популяциях Расовая принадлежность и пол Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в зависимости от расовой принадлежности и пола пациента не было выявлено для софосбувира, GS‑331007 или велпатасвира. Пациенты пожилого возраста Анализ фармакокинетики в популяции пациентов, инфицированных ВГС, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (18–82 лет) возраст не имел клинического эффекта на экспозицию софосбувира, GS‑331007 или велпатасвира. Нарушение функции почек Влияние различных степеней нарушения функции почек на экспозицию компонентов софосбувира/велпатасвира по сравнению с таковой у субъектов с нормальной функцией почек приведено в таблице 6 и описано ниже. Таблица 6. Влияние различных степеней нарушения функции почек на экспозицию (AUC) софосбувира, GS-331007 и велпатасвира по сравнению с таковой у субъектов с нормальной функцией почек Действующие вещества Пациенты, не инфицированные ВГС Пациенты, инфицированные HCV Нарушение функции почек лёгкой степени (рСКФ ≥ 50 и < 80 мл/мин/ 1,73 м 2 ) Нарушение функции почек средней степени (рСКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/ 1,73 м 2 ) Нарушение функции почек тяжёлой степени (рСКФ < 30 мл/мин/ 1,73 м 2 ) Терминальная хроническая почечная недостаточность (ТХПН), требующая гемодиализа Нарушение функции почек тяжёлой степени (рСКФ < 30 мл/мин/ 1,73 м 2 ) Терминальная хроническая почечная недостаточность (ТХПН), требующая гемодиализа Применено за 1 час до диализа Применено через 1 час после диализа Софосбувир 1,6 раза↑ 2,1 раза↑ 2,7 раза↑ 1,3 раза↑ 1,6 раза↑ ~2 раза↑ 1,8 раза↑ GS‑331007 1,6 раза↑ 1,9 раза↑ 5,5 раза↑ ≥ 10 раз↑ ≥ 20 раз↑ ~7 раз↑ 18 раз↑ Велпатасвир - - 1,5 раза↑ - - - 1,4 раза↑ Фармакокинетика софосбувира исследовалась у пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушением функции почек лёгкой ( рСКФ [ расчётная скорость клубочковой фильтрации] ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м 2 ), средней ( рСКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м 2 ) и тяжёлой степени ( рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2 ), а также у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН), требующей гемодиализа, после приёма однократной дозы софосбувира 400 мг по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек ( рСКФ > 80 мл/мин/1,73 м 2 ). GS‑331007 эффективно выводился во время гемодиализа с коэффициентом извлечения примерно 53 %. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа после разового приёма софосбувира в дозе 400 мг было выведено 18 % принятой дозы. У пациентов, инфицированных ВГС, с выраженным нарушением функции почек, получавших софосбувир 200 мг с рибавирином (n = 10) или софосбувир 400 мг с рибавирином (n = 10) в течение 24 недель, или ледипасвир/софосбувир 90/400 мг (n = 18) в течение 12 недель, фармакокинетика софосбувира и GS-331007 соответствовала таковой, наблюдавшейся у пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушениями функции почек тяжёлой степени. Фармакокинетика велпатасвира изучалась после применения разовой дозы 100 мг велпатасвира у пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушением функции почек тяжёлой степени ( рСКФ < 30 мл/мин по формуле Кокрофта — Голта). Фармакокинетику софосбувира, GS-331007 и велпатасвира изучали у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН), требующей гемодиализа, при лечении софосбувиром/велпатасвиром (n = 59) в течение 12 недель по сравнению с таковой у пациентов без нарушений функции почек в фазе 2/3 исследований софосбувира/велпатасвира. Нарушение функции печени Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного применения софосбувира в дозе 400 мг у пациентов, инфицированных ВГС, с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени (класс B и C по классификации Чайлда — Пью — Туркотта). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значения AUC 0–24 софосбувира были на 126 % и 143 % выше при нарушении функции печени средней или тяжёлой степени, тогда как значения AUC 0–24 GS‑331007 были на 18 % и 9 % выше соответственно. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных ВГС пациентов указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не имел клинического влияния на экспозицию софосбувира и GS‑331007. Фармакокинетику велпатасвира изучали после применения разовой дозы 100 мг велпатасвира у пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени (класс B и C по классификации Чайлда — Пью — Туркотта). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени общая экспозиция велпатасвира в плазме (AUC inf ) была одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных ВГС пациентов указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не имел значительного клинического влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Масса тела Масса тела не имеет клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира согласно анализу фармакокинетики в популяции. Педиатрическая популяция Фармакокинетика софосбувира, GS‑331007 и велпатасвира у детей не изучалась (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики.

Лекарственное средство Софген-В показано для лечения хронического вирусного гепатита C (ВГС) у взрослых (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав». Применение с активными индукторами P-гликопротеина и CYP Противопоказан одновременный прием лекарственных средств, являющихся активными индукторами P-гликопротеина и/или цитохрома P450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и препараты зверобоя), поскольку это может значительно снизить концентрации софосбувира и велпатасвира в плазме и привести к утрате эффективности лекарственного средства Софген-В (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поскольку лекарственный препарат Софген-В содержит софосбувир и велпатасвир, любые взаимодействия, установленные для этих действующих веществ по отдельности, возможны при применении лекарственного препарата Софген-В. Потенциальное влияние лекарственного препарата Софген-В на другие лекарственные средства. Велпатасвир является ингибитором транспортеров лекарственных препаратов: P-гликопротеина, белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение лекарственного препарата Софген-В с препаратами, которые являются субстратами таких транспортеров, может увеличивать экспозицию этих препаратов. Примеры взаимодействия с чувствительными субстратами P-гликопротеина (дигоксином), BCRP (розувастатином) и OATP (правастатином) см. в таблице 7. Потенциальное влияние других лекарственных средств на препарат Софген-В. Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров P-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера лекарственных препаратов OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвира изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные средства, которые являются индукторами P-гликопротеина и/или CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 сильного действия (например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме, приводя к уменьшению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Одновременное применение таких препаратов с лекарственным препаратом Софген-В противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются индукторами P-гликопротеина и/или CYP умеренного действия (например, efavirenz, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного препарата Софген-В. Одновременное применение таких препаратов с лекарственным препаратом Софген-В не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с лекарственными средствами, которые ингибируют P-гликопротеин или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме. Лекарственные средства, которые ингибируют OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повышать концентрацию велпатасвира в плазме. Клинически значимые взаимодействия медицинских препаратов с лекарственным препаратом Софген-В, опосредованные ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP или CYP450, не ожидаются; лекарственный препарат Софген-В можно применять одновременно с ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP и CYP. Пациенты, получающие антагонисты витамина К. Поскольку функция печени может измениться во время применения лекарственного препарата Софген-В, рекомендуется вести тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО) у таких пациентов. Влияние противовирусных средств прямого действия на лекарственные средства, которые метаболизируются в печени. На фармакокинетику лекарственных средств, которые метаболизируются в печени (например, иммуносупрессивные средства, такие как ингибиторы кальциневрина), могут влиять изменения функционирования печени во время терапии противовирусными средствами прямого действия, связанные с клиренсом ВГС. Взаимодействие лекарственного препарата Софген-В с другими лекарственными средствами. В таблице 7 приводится список установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств (где 90 % доверительный интервал [ДИ] соотношения среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов, находился в пределах «↔», повысился «↑» или снизился «↓» в заданных пределах взаимодействия). Описанные взаимодействия лекарственных средств базируются на исследованиях, проведенных с софосбувиром/велпатасвиром или велпатасвиром и софосбувиром как отдельными веществами, либо являются прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных средств, возможными для софосбувира/велпатасвира. Таблица не является всеобъемлющей. Таблица 7. Взаимодействие лекарственного препарата Софген-В с другими лекарственными средствами. Лекарственные средства по терапевтическим направлениям / Возможный механизм взаимодействия. Влияние на уровень концентрации лекарственных средств. Среднее соотношение (90 % доверительный интервал) a,b. Рекомендации по одновременному применению с лекарственным препаратом Софген-В. Действующее вещество C max AUC C min ВЕЩЕСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ. Растворимость велпатасвира снижается с ростом pH. Ожидается, что лекарственные средства, повышающие pH желудка, уменьшают концентрацию велпатасвира. Антацидные препараты. Например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция (повышение pH желудка). Взаимодействие не исследовалось. Ожидается. ↔ Софосбувир ↓ Велпатасвир. Рекомендуется делать 4-часовой перерыв между применением антацидных препаратов и лекарственного препарата Софген-В. Антагонисты рецептора H 2. Фамотидин (разовая доза 40 мг) / софосбувир / велпатасвир (разовая доза 400 / 100 мг) c. Фамотидин одновременно с лекарственным препаратом Софген-В d. Циметидин e. Низатидин e. Ранитидин e (повышение pH желудка). Софосбувир ↔ ↔. Антагонисты рецептора H 2 можно применять одновременно или отдельно от лекарственного препарата Софген-В в дозе, не превышающей доз, сравнимых с дозой фамотидина 40 мг дважды в сутки. Велпатасвир ↓ 0,80 (0,70, 0,91) ↓ 0,81 (0,71, 0,91). Фамотидин (разовая доза 40 мг) / софосбувир / велпатасвир (разовая доза 400 / 100 мг) c. Прием фамотидина за 12 часов до приема препарата Софген-В d (повышение pH желудка). Софосбувир ↓ 0,77 (0,68, 0,87) ↓ 0,80 (0,73, 0,88). Велпатасвир ↔ ↔. Ингибиторы протонного насоса. Омепразол (20 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (разовая доза 400 / 100 мг натощак) c. Омепразол одновременно с препаратом Софген-В d. Лансопразол e. Рабепразол e. Пантопразол e. Эзомепразол e (повышение pH желудка). Софосбувир ↓ 0,66 (0,55, 0,78) ↓ 0,71 (0,60, 0,83). Одновременное применение с ингибиторами протонного насоса не рекомендуется. Если одновременное применение необходимо, лекарственный препарат Софген-В следует принимать с пищей и за 4 часа до приема ингибитора протонного насоса в максимальных дозах, сравнимых с дозой омепразола 20 мг. Велпатасвир ↓ 0,63 (0,50, 0,78) ↓ 0,64 (0,52, 0,79). Омепразол (20 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (разовая доза 400 / 100 мг после еды) c. Прием омепразола за 4 часа до приема лекарственного препарата Софген-В d (повышение pH желудка). Софосбувир ↓ 0,79 (0,68, 0,92) ↔. Велпатасвир ↓ 0,67 (0,58, 0,78) ↓ 0,74 (0,63, 0,86). АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. Амиодарон. Влияние на концентрации амиодарона, велпатасвира и софосбувира неизвестно. Одновременное применение амиодарона по схеме, содержащей софосбувир, может привести к серьезной симптоматической брадикардии. Применять следует, только если нет других доступных альтернатив. Рекомендуется тщательное наблюдение, если этот препарат применяется с лекарственным препаратом Софген-В (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Дигоксин. Взаимодействие исследовалось только с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир. Одновременное применение лекарственного препарата Софген-В вместе с дигоксином может увеличивать концентрацию дигоксина. Следует проявить осторожность и контролировать терапевтические концентрации дигоксина, если он применяется вместе с лекарственным препаратом Софген-В. Дигоксин (разовая доза 0,25 мг) f / велпатасвир (разовая доза 100 мг) (ингибирование P-гликопротеина). Влияние на экспозицию велпатасвира не исследовано. Ожидается: ↔ Велпатасвир. Наблюдается: Дигоксин ↑ 1,9 (1,7, 2,1) ↑ 1,3 (1,1, 1,6). АНТИКОАГУЛЯНТЫ. Дабигатрана этексилат (ингибирование P-гликопротеина). Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Дабигатран ↔ Софосбувир ↔ Велпатасвир. Рекомендуется проводить клинический мониторинг на предмет возникновения признаков кровотечения и анемии, если дабигатрана этексилат применяется вместе с лекарственным препаратом Софген-В. Коагуляционная проба позволяет определить пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие повышенной экспозиции дабигатрана. Антагонисты витамина K. Взаимодействие не исследовалось. Рекомендуется тщательный мониторинг МНО у всех антагонистов витамина K. Причина заключается в изменениях функций печени в течение лечения препаратом Софген-В. АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ. Фенитоин. Фенобарбитал (индукция P-гликопротеина и CYP). Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир. Прием лекарственного препарата Софген-В с фенобарбиталом и фенитоином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Карбамазепин (индукция P-гликопротеина и CYP). Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Велпатасвир. Прием лекарственного препарата Софген-В с карбамазепином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Наблюдается: Софосбувир ↓ 0,52 (0,43, 0,62) ↓ 0,52 (0,46, 0,59). Окскарбазепин (индукция P-гликопротеина и CYP). Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир. Ожидается, что сопутствующий прием лекарственного препарата Софген-В с окскарбазепином уменьшит концентрацию софосбувира и велпатасвира, приводя к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного препарата Софген-В. Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА. Кетоконазол. Взаимодействие исследовалось только с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир. Корректировать дозы лекарственного препарата Софген-В или кетоконазола не требуется. Кетоконазол (200 мг дважды в сутки) / велпатасвир (разовая доза 100 мг) d (ингибирование P-гликопротеина и CYP). Итраконазол e. Вориконазол e. Посаконазол e. Исавуконазол e. Влияние на экспозицию кетоконазола не исследовано. Ожидается: ↔ Кетоконазол. Наблюдается: Велпатасвир ↑ 1,3 (1,0, 1,6) ↑ 1,7 (1,4, 2,2). АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА. Рифампицин (600 мг один раз в сутки) / софосбувир (разовая доза 400 мг) d (индукция P-гликопротеина и CYP). Влияние на экспозицию рифампицина не исследовано. Ожидается: ↔ Рифампицин. Одновременное применение лекарственного препарата Софген-В с рифампицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Наблюдается: Софосбувир ↓ 0,23 (0,19, 0,29) ↓ 0,28 (0,24, 0,32). Рифампицин (600 мг один раз в сутки) / велпатасвир (разовая доза 100 мг) (индукция P-гликопротеина и CYP). Влияние на экспозицию рифампицина не исследовано. Ожидается: ↔ Рифампицин. Наблюдается: Велпатасвир ↓ 0,29 (0,23, 0,37) ↓ 0,18 (0,15, 0,22). Рифабутин (индукция P-гликопротеина и CYP). Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Велпатасвир. Одновременное применение лекарственного препарата Софген-В с рифабутином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Наблюдается: Софосбувир ↓ 0,64 (0,53, 0,77) ↓ 0,76 (0,63, 0,91). Рифапентин (индукция P-гликопротеина и CYP). Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир. Ожидается, что одновременное применение лекарственного препарата Софген-В с рифапентином уменьшит концентрацию софосбувира и велпатасвира, приводя к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного препарата Софген-В. Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА. ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ. Тенофовира дизопроксил фумарат. Лекарственный препарат Софген-В продемонстрировал повышение экспозиции тенофовира (ингибирование P-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и C max ) составило примерно 40–80 % при одновременном применении с лекарственным препаратом Софген-В и тенофовира дизопроксила фумаратом/эмтрицитабином в рамках различных схем лечения ВИЧ. Пациенты, принимающие тенофовира дизопроксил фумарат одновременно с лекарственным препаратом Софген-В, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с применением тенофовира дизопроксила фумарата. Рекомендации по наблюдению за функцией почек см. в инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, содержащих тенофовира дизопроксил фумарат (см. раздел «Особенности применения»). Эфавиренц / эмтрицитабин / тенофовира дизопроксил фумарат (600 / 200 / 300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз в сутки) c, d. Эфавиренц ↔ ↔ ↔. Ожидается, что одновременное применение лекарственного препарата Софген-В с эфавиренцом / эмтрицитабином / тенофовира дизопроксил фумаратом уменьшит концентрацию велпатасвира. Одновременное применение лекарственного препарата Софген-В со схемами лечения, включающими эфавиренц, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир ↑ 1,4 (1,1, 1,7) ↔. Велпатасвир ↓ 0,53 (0,43, 0,64) ↓ 0,47 (0,39, 0,57) ↓ 0,43 (0,36, 0,52). Эфавиренц / рилпивирин / тенофовира дизопроксил фумарат (200 / 25 / 300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз в сутки) c, d. Рилпивирин ↔ ↔ ↔. Корректировать дозы лекарственного препарата Софген-В или эмтрицитабина / рилпивирина / тенофовира дизопроксил фумарата не требуется. Софосбувир ↔ ↔. Велпатасвир ↔ ↔ ↔. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ. Атазанавир, усиленный ритонавиром (300 / 100 мг один раз в сутки), + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксил фумарат (200 / 300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз в сутки) c, d. Атазанавир ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,6). Корректировать дозы лекарственного препарата Софген-В, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксил фумарата не требуется. Ритонавир ↔ ↑ 1,3 (1,5, 1,4). Софосбувир ↔ ↔. Велпатасвир ↑ 1,6 (1,4, 1,7) ↑ 2,4 (2,2, 2,6) ↑ 4,0 (3,6, 4,5). Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 / 100 мг один раз в сутки), + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксил фумарат (200 / 300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз в сутки) c, d. Дарунавир ↔ ↔ ↔. Корректировать дозы лекарственного препарата Софген-В, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксил фумарата не требуется. Ритонавир ↔ ↔ ↔. Софосбувир ↓ 0,62 (0,54, 0,71) ↓ 0,72 (0,66, 0,80). Велпатасвир ↓ 0,76 (0,65, 0,89) ↔ ↔. Лопинавир, усиленный ритонавиром (4×200 мг / 50 мг один раз в сутки), + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксил фумарат (200 / 300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз в сутки) c, d. Лопинавир ↔ ↔ ↔. Корректировать дозы лекарственного препарата Софген-В, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксил фумарата не требуется. Ритонавир ↔ ↔ ↔. Софосбувир ↓ 0,59 (0,49, 0,71) ↓ 0,7 (0,6, 0,8). Велпатасвир ↓ 0,70 (0,59, 0,83) ↔ ↑ 1,6 (1,4, 1,9). ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ. Ралтегравир (400 мг дважды в сутки) g + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксил фумарат (200 / 300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз в сутки) c, d. Ралтегравир ↔ ↔ ↓ 0,79 (0,42, 1,5). Корректировать дозы лекарственного препарата Софген-В, ралтегравира или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксил фумарата не требуется. Софосбувир ↔ ↔. Велпатасвир ↔ ↔ ↔. Элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовира алафенамид фумарат (150 / 150 / 200 / 10 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз в сутки) c, d. Элвитегравир ↔ ↔ ↔. Корректировать дозы лекарственного препарата Софген-В или элвитегравира / кобицистата / эмтрицитабина / тенофовира алафенамид фумарата не требуется. Кобицистат ↔ ↔ ↑ 2,0 (1,7, 2,5). Тенофовир алафенамид ↔ ↔. Софосбувир ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,5). Велпатасвир ↑ 1,3 (1,2, 1,5) ↑ 1,5 (1,4, 1,7) ↑ 1,6 (1,4, 1,8). Элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовира дизопроксил фумарат (150 / 150 / 200 / 300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз в сутки) c, d. Элвитегравир ↔ ↔ ↔. Корректировать дозы лекарственного препарата Софген-В или элвитегравира / кобицистата / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксил фумарата не требуется. Кобицистат ↔ ↔ ↑ 1,7 (1,5, 1,9). Софосбувир ↔ ↔. Велпатасвир ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,5). Долутегравир (50 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз в сутки). Долутегравир ↔ ↔ ↔. Корректировать дозы лекарственного препарата Софген-В или долутегравира не требуется. Софосбувир ↔ ↔. Велпатасвир ↔ ↔ ↔. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ. Зверобой (индукция P-гликопротеина и CYP). Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир. Одновременное применение лекарственного препарата Софген-В с препаратами зверобоя противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА. Аторвастатин (разовая доза 40 мг) + софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз в сутки) d. Наблюдается: Аторвастатин ↑ 1,7 (1,5, 1,9) ↑ 1,5 (1,5, 1,6). Не требуется корректировать дозу лекарственного препарата Софген-В или аторвастатина. Розувастатин. Взаимодействие исследовалось только с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир. Одновременное применение лекарственного препарата Софген-В с розувастатином повышает концентрацию розувастатина, что связывается с повышенным риском миопатии, в т. ч. рабдомиолиза. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, можно применять одновременно с лекарственным препаратом Софген-В. Розувастатин (разовая доза 10 мг) / велпатасвир (100 мг один раз в сутки) d (ингибирование OATP1B и BCRP). Наблюдается: Розувастатин ↑ 2,6 (2,3, 2,9) ↑ 2,7 (2,5, 2,9). Влияние на экспозицию велпатасвира не исследовано. Ожидается: ↔ Велпатасвир. Правастатин. Взаимодействие исследовалось только с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир. Корректировать дозы лекарственного препарата Софген-В или правастатина не требуется. Правастатин (разовая доза 40 мг) / велпатасвир (100 мг один раз в сутки) d (ингибирование OATP1B). Наблюдается: Правастатин ↑ 1,3 (1,1, 1,5) ↑ 1,4 (1,2, 1,5). Влияние на экспозицию велпатасвира не исследовано. Ожидается: ↔ Велпатасвир. Другие статины. Ожидается: ↑ Статины. Нельзя исключать взаимодействие с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА. При одновременном применении с лекарственным препаратом Софген-В следует проводить тщательное наблюдение на предмет возникновения побочных реакций вследствие приема статинов и рассмотреть возможность уменьшения дозы статинов, если необходимо. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ. Метадон (метадоновая терапия [от 30 до 130 мг в сутки]) / софосбувир (400 мг один раз в сутки) d. R-метадон ↔ ↔ ↔. Корректировать дозы лекарственного препарата Софген-В или метадона не требуется. S-метадон ↔ ↔ ↔. Софосбувир ↔ ↑ 1,3 (1,0, 1,7). Метадон. Взаимодействие исследовалось только с софосбувиром. Ожидается: ↔ Велпатасвир. ИММУНОСУПРЕССАНТЫ. Циклоспорин (разовая доза 600 мг) / софосбувир (разовая доза 400 мг) f. Циклоспорин ↔ ↔. Корректировать дозы лекарственного препарата Софген-В или циклоспорина при совместном применении не требуется. После этого может потребоваться тщательный мониторинг и коррекция дозы циклоспорина. Софосбувир ↑ 2,5 (1,9, 3,5) ↑ 4,5 (3,3, 6,3). Циклоспорин (разовая доза 600 мг) f / велпатасвир (разовая доза 100 мг) d. Циклоспорин ↔ ↓ 0,88 (0,78, 1,0). Велпатасвир ↑ 1,6 (1,2, 2,0) ↑ 2,0 (1,5, 2,7). Такролимус (разовая доза 5 мг) f / софосбувир (разовая доза 400 мг) d. Такролимус ↓ 0,73 (0,59, 0,90) ↑ 1,1 (0,84, 1,4). Корректировать дозы лекарственного препарата Софген-В или такролимуса при совместном применении не требуется. После этого может потребоваться тщательный мониторинг и коррекция дозы такролимуса. Софосбувир ↓ 0,97 (0,65, 1,4) ↑ 1,1 (0,81, 1,6). Такролимус. Влияние на экспозицию велпатасвира не исследовано. Ожидается: ↔ Велпатасвир. ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ. Норгестимат / этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг / 0,215 мг / 0,25 мг / этинилэстрадиол 0,025 мг) / софосбувир (400 мг один раз в сутки) d. Норэлгестромин ↔ ↔ ↔. Корректировать дозы пероральных контрацептивов не требуется. Норгестрел ↔ ↑ 1,2 (0,98, 1,5) ↑ 1,2 (1,0, 1,5). Этинилэстрадиол ↔ ↔ ↔. Норгестимат / этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг / 0,215 мг / 0,25 мг / этинилэстрадиол 0,025 мг) / велпатасвир (100 мг один раз в сутки) d. Норэлгестромин ↔ ↔ ↔. Норгестрел ↔ ↔ ↔. Этинилэстрадиол ↑ 1,4 (1,2, 1,7) ↔ ↓ 0,83 (0,65, 1,1). a Среднее соотношение (90 % ДИ) фармакокинетики препаратов, применяемых одновременно, для исследуемых лекарственных средств отдельно или в комбинации. Отсутствие влияния = 1,00. b Все исследования взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев. c Принимается как Софген-В. d Границы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70–143 %. e Эти лекарственные средства относятся к классу, где можно спрогнозировать схожее взаимодействие. f Граница биоэквивалентности/эквивалентности 80–125 %. g Границы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 50–200 %. Препараты без клинически значимых взаимодействий с софосбувиром / велпатасвиром. На основе исследований взаимодействия лекарственных средств, проведенных с софосбувиром или велпатасвиром, клинически значимых лекарственных взаимодействий не наблюдалось или не ожидается с такими лекарственными средствами: Софосбувир / велпатасвир: атазанавир / ритонавир, бупренорфин / налоксон, циклоспорин, дарунавир/ритонавир, долутегравир, элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовира алафенамид, эмтрицитабин, метадон, налтрексон или ралтегравир. Софосбувир: этинилэстрадиол / норгестимат или такролимус. Велпатасвир: этинилэстрадиол / норгестимат, кетоконазол или правастатин.

Лекарственный препарат Софген-В не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир. Тяжелая брадикардия и блокада сердца Угрожающие для жизни случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении софосбувира в комбинации с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение периода от нескольких часов до нескольких дней, но также наблюдались случаи с более поздним временем возникновения, главным образом в течение 2 недель после начала лечения вирусного гепатита С. Амиодарон следует применять пациентам, получающим лекарственный препарат Софген-В, только если альтернативные антиаритмические терапии являются непереносимыми или противопоказаны. Если существует необходимость сопутствующего применения амиодарона, рекомендуется, чтобы пациенты проходили мониторинг сердца в стационаре в течение первых 48 часов одновременного приема, после чего следует проводить амбулаторный или самостоятельный контроль частоты сердцебиения ежедневно в течение как минимум первых 2 недель лечения. Из-за длительного периода полувыведения амиодарона надлежащее наблюдение необходимо для пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают прием лекарственного препарата Софген-В. Всех пациентов в случае одновременного или недавнего применения амиодарона следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С или вирусом гепатита В (ВГС/ВГВ) О случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых были летальными, сообщалось во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Обследование на вирус гепатита В (ВГВ) следует проводить всем пациентам до начала лечения. Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В или вирусом гепатита С (ВГВ/ВГС), имеют риск реактивации вируса гепатита В (ВГВ), и поэтому они должны находиться под контролем в соответствии с современными клиническими рекомендациями. Пациенты, у которых лечение ингибитором NS5A не дало результатов Клинических данных в поддержку эффективности применения софосбувира/велпатасвира пациентам, у которых лечение другим ингибитором NS5A не дало результатов, нет. Однако возможность применения лекарственного препарата Софген-В + рибавирина в течение 24 недель можно рассмотреть для пациентов, у которых лечение ингибитором NS5A не дало результатов или которые, как считается, относятся к группе высокого риска прогрессирования заболевания и для которых нет альтернативных вариантов лечения. Нарушение функции почек Данные по безопасности для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) и ТХПН, требующей гемодиализа, ограничены. Софген-В можно применять этим пациентам без коррекции дозы, если нет альтернативного лечения (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Если лекарственный препарат Софген-В назначают в комбинации с рибавирином, см. также инструкцию по применению рибавирина пациентам, у которых клиренс креатинина составляет < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение с индукторами P-гликопротеина и/или CYP умеренной активности Лекарственные препараты, которые являются индукторами P-гликопротеина и/или CYP средней силы действия (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта лекарственного препарата Софген-В. Сопутствующий прием таких препаратов вместе с лекарственным препаратом Софген-В не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение с определенными антиретровирусными схемами лечения ВИЧ-инфекции Лекарственный препарат Софген-В продемонстрировал способность увеличивать экспозицию тенофовира, особенно при применении вместе со схемами лечения ВИЧ, включающими тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения лекарственного препарата Софген-В и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует рассмотреть потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим приемом лекарственного препарата Софген-В с таблеткой, содержащей в фиксированной дозе комбинацию элвитегравира / кобицистата / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата, или с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавир или дарунавир), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациенты, получающие лекарственный препарат Софген-В одновременно с элвитегравиром / кобицистатом / эмтрицитабином / тенофовира дизопроксила фумаратом или с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с приемом тенофовира. Рекомендации по наблюдению за функцией почек см. в инструкции по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравира / кобицистата / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата. Применение больным сахарным диабетом У больных сахарным диабетом возможно влияние на контроль уровня глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии после начала применения противовирусных препаратов для лечения вирусного гепатита С (ВГС). Уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, начинающих противовирусную терапию прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а их антидиабетические препараты изменять по необходимости. Врач, отвечающий за антидиабетическую помощь пациенту, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии прямого действия. Цирроз класса C по классификации Чайлда — Пью — Туркотта Безопасность и эффективность применения софосбувира/велпатасвира пациентам с циррозом класса C по классификации Чайлда — Пью — Туркотта не оценивались (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Пациенты с трансплантированной печенью Безопасность и эффективность применения софосбувира/велпатасвира при лечении инфекции ВГС у пациентов с трансплантированной печенью не оценивались. Лечение лекарственным препаратом Софген-В в соответствии с рекомендованной дозировкой (см. раздел «Способ применения и дозы») необходимо назначать на основе оценки потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента. Люди, употребляющие инъекционные наркотики, включая тех, кто проходит вспомогательную медикаментозную терапию (ВМТ) от расстройства, связанного с употреблением опиоидов На основе данных фазы 2 исследования SIMPLIFY, безопасность и эффективность применения софосбувира/велпатасвира пациентам, которые самостоятельно сообщали об употреблении инъекционных наркотиков, в том числе тем, кто одновременно получал ВМТ, были сходными с известным профилем безопасности и эффективности. Не рекомендуется корректировать дозирование лекарственного препарата Софген-В для пациентов, употребляющих инъекционные наркотики, включая тех, кто получает ВМТ расстройства, связанного с употреблением опиоидов.

Беременность Информация о применении софосбувира, велпатасвира или лекарственного средства софосбувир/велпатасвир у беременных женщин отсутствует или ограничена (менее 300 случаев беременности). Софосбувир Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсического воздействия на репродуктивную систему. Невозможно было полностью оценить предельные значения экспозиции софосбувира у крыс по сравнению с экспозицией у людей при применении в рекомендованной клинической дозе. Велпатасвир Исследования на животных не выявили токсического воздействия на репродуктивную систему. В качестве меры предосторожности применение лекарственного средства Софген-В во время беременности не рекомендуется. Грудное вскармливание Неизвестно, выводятся ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир с грудным молоком человека. Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных показали выведение велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко. Риск для новорожденных/грудных детей исключать нельзя. Поэтому лекарственное средство Софген-В не следует применять женщинам, кормящим грудью. Репродуктивная функция Данные о влиянии софосбувира/велпатасвира на репродуктивную функцию людей отсутствуют. Исследования на животных не указывают на вредное влияние софосбувира и велпатасвира на репродуктивную функцию. Если рибавирин применяется одновременно с лекарственным средством Софген-В, подробные рекомендации относительно беременности, контрацепции и грудного вскармливания см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Софген-В не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Лечение препаратом Софген-В должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с инфекцией ВГС. Дозирование Рекомендуемая доза препарата Софген-В составляет одну таблетку, которую принимают перорально один раз в сутки с пищей или без пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблица 8. Рекомендуемое лечение и его продолжительность для всех генотипов ВГС Популяция пациентов a Лечение и продолжительность Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом Софген-В в течение 12 недель Возможность добавления рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных генотипом 3, с компенсированным циррозом (см. раздел «Фармакодинамика») Пациенты с декомпенсированным циррозом Софген-В + рибавирин в течение 12 недель a Включает пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивирующим ВГС после трансплантации печени (см. раздел «Особенности применения»). При применении в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина. Приведённые ниже дозы рекомендуются, если рибавирин делится на две дозы в сутки и принимается вместе с пищей. Таблица 9. Рекомендации по дозам рибавирина при применении с препаратом Софген-В пациентам с декомпенсированным циррозом Пациент Доза рибавирина Цирроз класса B по классификации Чайлда — Пью — Туркотта до трансплантации 1000 мг в сутки для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг Цирроз класса C по классификации Чайлда — Пью — Туркотта до трансплантации Цирроз класса C по классификации Чайлда — Пью — Туркотта после трансплантации Начальная доза 600 мг, которую можно титровать до максимум 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг), если она хорошо переносится. Если начальная доза переносится недостаточно хорошо, дозу следует уменьшить в соответствии с клиническими показаниями на основе уровней гемоглобина. Рекомендуемая доза рибавирина для пациентов с инфекцией генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации) составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг). Относительно модификаций доз рибавирина см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина. В случае рвоты в течение 3 часов после приёма препарата пациентам следует принять дополнительную таблетку препарата Софген-В. Если рвота произойдёт более чем через 3 часа после приёма препарата, приём дополнительной дозы препарата Софген-В не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»). Если приём дозы препарата Софген-В был пропущен и с момента обычного приёма прошло не более 18 часов, пациентам следует указать принять таблетку как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, пациентам следует подождать и принять следующую дозу препарата Софген-В в обычное время. Пациентам не следует принимать двойную дозу препарата Софген-В. Пациенты, у которых терапия ингибитором NS5A не дала результатов Можно рассмотреть применение препарата Софген-В + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Коррекция дозы препарата Софген-В не требуется для пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести. Данные о пациентах с нарушением функции почек тяжёлой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл мл/мин/1,73 м 2) и ТХПН, требующей гемодиализа, ограничены. Софген-В можно применять этим пациентам без коррекции дозы, если нет альтернативного лечения (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени Коррекция дозы препарата Софген-В не требуется для пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда — Пью — Туркотта) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения препарата Софген-В оценивали с участием пациентов с циррозом класса B по классификации Чайлда — Пью — Туркотта, но не пациентов с циррозом класса C (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность применения препарата софосбувир/велпатасвир детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет. Способ применения Для перорального применения. Пациентам следует глотать таблетку целиком, применяя вместе с пищей или без пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за горького вкуса рекомендуется не разжёвывать и не измельчать таблетку, покрытую плёночной оболочкой. Дети Безопасность и эффективность применения препарата софосбувир/велпатасвир детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Наибольшая задокументированная доза софосбувира и велпатасвира составляла разовую дозу 1200 мг и разовую дозу 500 мг соответственно. В этих исследованиях у здоровых добровольцев никаких нежелательных эффектов не наблюдалось при таких уровнях дозы, а нежелательные явления были подобны по частоте случаев и степени тяжести зарегистрированным в группах плацебо. Эффекты при больших дозах/экспозициях неизвестны. Специального антидота на случай передозировки лекарственным средством Софген-В не существует. В случае передозировки пациенту необходимо находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности. Лечение передозировки состоит из общих поддерживающих мероприятий, включающих мониторинг основных показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может эффективно выводить преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира, GS‑331007, с коэффициентом извлечения 53 %. Маловероятно, что гемодиализ приведет к значительному выведению велпатасвира, поскольку велпатасвир способен сильно связываться с белками плазмы крови.

Опыт клинических исследований В клиническом исследовании фазы 3 с участием пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6 доля пациентов, окончательно прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составила 0,2 %, а доля пациентов, у которых наблюдались любые серьезные нежелательные явления, составила 3,2 % из пациентов, получавших лекарственный препарат софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель. В клинических исследованиях головная боль, утомляемость и тошнота были наиболее частыми (частота случаев ≥ 10 %) зарегистрированными нежелательными явлениями на фоне применения лекарственного препарата софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления регистрировались с похожей частотой у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, получавших лекарственный препарат софосбувир/велпатасвир в фазе 3 основных клинических исследований. Побочные реакции у пациентов, употребляющих инъекционные наркотики, включая тех, кто получает вспомогательное медикаментозное лечение (ВМЛ) расстройства, связанного с употреблением опиоидов Безопасность применения софосбувира/велпатасвира у лиц, употребляющих инъекционные наркотики, основана на открытом исследовании фазы 2 (SIMPLIFY), в котором приняли участие 103 взрослых пациентов с хронической инфекцией гепатита С 1, 2, 3 и 4 типов. Пациенты, которые сами сообщили об употреблении инъекционных наркотиков в течение 6 месяцев до начала лечения, имели право на участие и получали лечение софосбувиром/велпатасвиром в течение 12 недель. Исследование включало подгруппу из 58 пациентов, получавших ВМЛ расстройства, связанного с употреблением опиоидов. Побочные реакции, наблюдавшиеся в SIMPLIFY как в целом, так и у пациентов, получавших ВМЛ, соответствовали известному профилю безопасности софосбувир/велпатасвир. Наиболее распространенными побочными реакциями в целом были утомляемость (18 %), тошнота (13 %) и головная боль (11 %). Ни у одного пациента не наблюдалось побочных реакций, которые привели бы к окончательному прекращению лечения. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата софосбувир/велпатасвир, основаны на данных о безопасности, полученных в ходе клинических исследований, и из опыта постмаркетингового применения. Все побочные реакции представлены в таблице 10. Побочные реакции приведены по системам органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) или очень редко (< 1/10000). Таблица 10. Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препарата софосбувир/велпатасвир Частота Побочная реакция на препарат Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто Сыпь а Нечасто Отек Квинке а а Побочная реакция, выявленная путем постмаркетингового наблюдения за препаратами, содержащими софосбувир/велпатасвир. Пациенты с декомпенсированным циррозом печени Профиль безопасности лекарственного препарата софосбувир/велпатасвир оценивали в одном открытом исследовании, в котором пациенты с циррозом класса B по классификации Чайлда — Пью — Туркотта получали лекарственный препарат софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель (n = 90), препарат софосбувир/велпатасвир + рибавирин в течение 12 недель (n = 87) или лекарственный препарат софосбувир/велпатасвир в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим осложнениям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина у пациентов, получающих лекарственный препарат софосбувир/велпатасвир в комбинации с рибавирином. Из 87 пациентов, проходивших лечение лекарственным препаратом софосбувир/велпатасвир + рибавирин в течение 12 недель, снижение гемоглобина до менее чем 10 г/дл и 8,5 г/дл в процессе лечения наблюдалось у 23 % и 7 % пациентов соответственно. Из-за нежелательных явлений лечение рибавирином пришлось прекратить у 15 % пациентов, проходивших лечение лекарственным препаратом софосбувир/велпатасвир + рибавирин в течение 12 недель. Пациенты с нарушением функции почек Безопасность лекарственного препарата софосбувир/велпатасвир была оценена в 12-недельном неконтролируемом исследовании, в том числе у 59 субъектов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН), требующей диализа (исследование 4062). В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 возросла в 20 раз, превысив уровни, при которых побочные реакции наблюдались в доклинических исследованиях. По данным клинической безопасности, частота побочных явлений и смерти не была четко повышена по сравнению с ожидаемой у пациентов с ТХПН. Описание отдельных побочных реакций Сердечная аритмия Случаи брадикардии тяжелой степени и блокады сердца наблюдались при применении лекарственных препаратов, в состав которых входит софосбувир, в комбинации с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, снижающими частоту сердцебиения (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушения со стороны кожи Частота неизвестна: синдром Стивенса — Джонсона. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и рисков, связанных с применением лекарственного препарата. Работникам сферы здравоохранения следует сообщать о любых возможных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в контейнере, по 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок V и V-A, TSIIC - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.