Софген-Л 90 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СОФГЕН-Л (SOFGEN-L)

действующие вещества: ледипасвир, софосбувир; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry II Brown 85F565007 (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, титана диоксид, тальк, железа оксид красный, железа оксид желтый).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой. Основные физико-химические свойства: коричневые, капсуловидной формы двояковыпуклые таблетки с фасками, покрытые плёночной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «L18» с противоположной стороны.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (ВГС). Код АТХ J05A P51.

Механизм действия

Ледипасвир — ингибитор ВГС, мишенью которого является белок NS5A ВГС, необходимый для репликации РНК и сборки вирионов ВГС. Поскольку NS5A не обладает ферментативной активностью, биохимическое подтверждение ингибирования NS5A под действием ледипасвира в настоящее время невозможно. Исследования in vitro по селективной и перекрестной резистентности показали, что ледипасвир действует на NS5A как на объект своего воздействия. Софосбувир — пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B ВГС, необходимой для репликации вируса. Софосбувир — это нуклеотидная депо-форма, которая в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS-461203), который может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и играть роль терминатора синтеза. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значения EC50 ледипасвира и софосбувира в отношении полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B в клеточных культурах, приведены в таблице 1. Добавление человеческой сыворотки крови в концентрации 40 % не влияло на противовирусную активность софосбувира, однако в 12 раз снижало противовирусную активность ледипасвира в отношении репликонов ВГС генотипа 1a. Таблица 1. Активность ледипасвира и софосбувира в отношении химерных репликонов. Репликоны генотипа Активность ледипасвира (EC50, нмоль) Активность софосбувира (EC50, нмоль) Стабильные репликоны Переходные репликоны NS5A, медиана (диапазон)a Стабильные репликоны Переходные репликоны NS5B, медиана (диапазон)a Генотип 1a 0,031 0,018 (0,009 – 0,085) 40 62 (29 – 128) Генотип 1b 0,004 0,006 (0,004 – 0,007) 110 102 (45 – 170) Генотип 2a 21 – 249 – 50 29 (14 – 81) Генотип 2b 16 – 530 b – 15 b – Генотип 3a 168 – 50 81 (24 – 181) Генотип 4a 0,39 – 40 – Генотип 4d 0,60 – – – Генотип 5a 0,15 b – 15 b – Генотип 6a 1,1 b – 14 b – Генотип 6e 264 b – – – a Переходные репликоны, содержащие NS5A или NS5B, выделенные у пациентов. b Химерные репликоны, несущие гены NS5A генотипов 2b, 5a, 6a и 6e, использовались при изучении ледипасвира, а химерные репликоны, несущие гены NS5B генотипов 2b, 5a или 6a, использовались при изучении софосбувира.

Резистентность

В культурах клеток Репликоны ВГС со sniженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в культурах клеток для генотипов 1a и 1b. Сниженная чувствительность к ледипасвиру была связана с первичной заменой NS5A Y93H при генотипах 1a и 1b. Кроме того, в репликонах в составе генотипа 1a возникла замена Q30E. Сайт-специфический мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, приводящими к изменению чувствительности к ледипасвиру в >100- и ≤1000-кратной степени, являются замены Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T при генотипе 1a и P58D и Y93S при генотипе 1b; а заменами, приводящими к изменению в >1000-кратной степени, являются M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S при генотипе 1a и A92K и Y93H при генотипе 1b. Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру отобраны в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной заменой NS5B S282T в репликонах всех изученных генотипов. Сайт-специфический мутагенез замещенного фрагмента S282T в репликонах 8 генотипов привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2–18 раз и снижению способности к вирусной репликации на 89–99 % по сравнению с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях, взрослые: генотип 1

Результаты совокупного анализа пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в исследованиях 3 фазы (ION‑3, ION‑1 и ION‑2), показали, что 37 пациентов (29 с генотипом 1a и 8 с генотипом 1b) были пригодны для анализа резистентности вследствие вирусологической неудачи или досрочного прекращения приема исследуемого препарата при содержании РНК ВГС > 1000 МО/мл. Данные углубленного секвенирования NS5A и NS5B после исходного уровня (предел анализа 1 %) были получены для 37/37 и 36/37 пациентов соответственно. Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (ВАР), установленные после исходного уровня в изолятах от 29/37 пациентов (22/29 — генотипа 1a и 7/8 — генотипа 1b), которые не достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО). Из 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных для анализа резистентности, у 22 из 29 (76 %) пациентов был обнаружен один или более ВАР NS5A по координатам K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, тогда как у остальных 7/29 пациентов на момент неудачи не выявлено ни одного ВАР NS5A. Наиболее распространенными вариантами были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных для анализа резистентности, у 7/8 (88 %) пациентов был обнаружен один или более ВАР NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, тогда как у 1/8 пациентов на момент неудачи ВАР NS5A не выявлено. Наиболее распространенным вариантом был Y93H. Из 8 пациентов, у которых на момент неудачи отсутствовали ВАР NS5A, 7 пациентов прошли 8-недельный курс лечения (n = 3 с ледипасвиром/софосбувиром; n = 4 с ледипасвиром/софосбувиром + рибавирин), и 1 пациент прошел курс лечения ледипасвиром/софосбувиром продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых на момент неудачи выявлен ВАР NS5A, после исходного уровня характеризуются сниженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до как минимум 243 раз (наивысшая изученная доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к сниженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменения EC50 от 544 до 1677 раз). У пациентов после трансплантации с компенсированным заболеванием печени и пациентов с декомпенсированным заболеванием печени до или после трансплантации (исследования SOLAR-1 и SOLAR-2) рецидивы были связаны с выявлением одного или более из перечисленных ВАР NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D и Y93H/C у 12 из 14 пациентов, инфицированных генотипом 1a, и L31M, Y93H/N у 6 из 6 пациентов, инфицированных генотипом 1b. Замена NS5B на E237G была выявлена у 3 пациентов (1 пациента, инфицированного генотипом 1b, и 2 пациентов — генотипом 1a) в исследованиях 3 фазы (ION-3, ION-1 и ION-2) и у 3 пациентов с вирусом генотипа 1a в исследованиях SOLAR-1 и SOLAR-2 на момент рецидива. Замена E237G продемонстрировала снижение чувствительности к софосбувиру в 1,3 раза в анализе репликона генотипа 1a. Клиническое значение этой замены пока неизвестно. Замещенный фрагмент S282T в NS5B, определяющий резистентность к софосбувиру, не был зарегистрирован ни в одном изоляте при вирусологической неудаче в исследованиях 3 фазы. Однако замена NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L установлена у одного пациента с неудачей через 8 недель лечения ледипасвиром/софосбувиром в исследовании 2 фазы (LONESTAR). Этот пациент далее прошел повторный курс лечения ледипасвиром/софосбувиром + рибавирин продолжительностью 24 недель и достиг УВО после завершения лечения. В исследовании SIRIUS у 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром с одновременным применением рибавирина или без него. ВАР NS5A во время рецидива были выявлены у 5/5 пациентов (при генотипе 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] и Q30R [n = 1]; при генотипе 1b: Y93H [n = 3]). В клинических исследованиях, взрослые: генотип 2, 3, 4, 5 и 6 ВАР NS5A: ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в ходе клинического исследования, поэтому данные о ВАР NS5A на момент неудачи отсутствуют. У пациентов, инфицированных генотипом 3, у которых наблюдалась вирусологическая неудача, продукция ВАР NS5A (в том числе увеличение количества ВАР, присутствовавших на исходном уровне) в основном не наблюдалась на момент неудачи (n = 17). При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 оценку прошло лишь небольшое количество пациентов (всего 5 пациентов с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у 1 пациента (генотип 4), тогда как ВАР NS5A, присутствовавшие на исходном уровне, наблюдались на момент неудачи у всех пациентов. В исследовании SOLAR-2 у одного пациента, инфицированного генотипом 4d, произошла замена NS5B на E237G на момент рецидива. Клиническое значение этой замены пока неизвестно. ВАР NS5B: замена NS5B S282T возникла при ВГС у 1/17 случаев неудачи при генотипе 3, а также при ВГС у 1/3, 1/1 и 1/1 случаев неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Влияние вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС на исходном уровне, на исходы лечения

Взрослые: генотип 1

Проведен анализ для изучения связи между ВАР NS5A на исходном уровне и исходами лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях 3 фазы показали, что у 16 % пациентов на исходном уровне установлено наличие ВАР NS5A по популяции или глубокой последовательностью независимо от подтипа. ВАР NS5A на исходном уровне были более выраженными у пациентов, у которых зарегистрирован рецидив в исследованиях 3 фазы. После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром без рибавирина пациентов, проходивших терапию (группа 1 исследования ION-2), у 4/4 пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне, у которых кратность изменения при применении ледипасвира составляла ≤100, достигли УВО. В той же группе лечения у всех пациентов с ВАР NS5A, у которых кратность изменения составляла >100, рецидив был у 4/13 (31 %) по сравнению с 3/95 (3 %) пациентов без ВАР на исходном уровне или ВАР, содержащим кратность изменения ≤100. После 12-недельного курса лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином среди пациентов с компенсированным циррозом (SIRIUS, n = 77), проходивших терапию, 8/8 пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне, которые привели к >100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру, достигли УВО12. Группа ВАР NS5A, которые привели к >100-кратному сдвигу и наблюдались у пациентов, включала следующие замещения при генотипе 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или при генотипе 1b (Y93H). Доля таких ВАР NS5A на исходном уровне, установленная путем глубокого секвенирования, колебалась от очень низкой (предел анализа составляет 1 %) до высокой (основная часть популяции в отобранных образцах плазмы). Замещение S282T, ассоциированное с резистентностью к софосбувиру, не было обнаружено в последовательности NS5B на исходном уровне ни у одного пациента в исследованиях 3 фазы, ни по популяции, ни при глубоком секвенировании. УВО достигнут у 24 пациентов (n = 20 в случае L159F+C316N, n = 1 в случае L159F и n = 3 в случае N142T), у которых на исходном уровне присутствовали варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам NS5B. После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином пациентов после трансплантации печени с компенсированным заболеванием печени (SOLAR-1) ни у одного (n = 8) из пациентов, у которых на исходном уровне присутствовали ВАР NS5A, приводившие к кратности изменения при применении ледипасвира >100, не было рецидивов. После проведенного лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином в течение 12 недель среди пациентов с декомпенсированным заболеванием (независимо от того, была ли проведена трансплантация печени), у 3/7 пациентов с ВАР NS5A, приводившими к >100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру, отмечен рецидив по сравнению с 4/68 пациентов без ВАР на исходном уровне или с ВАР, приводившими к ≤100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру.

Взрослые: генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

Учитывая ограниченность исследования, влияние исходного уровня ВАР NS5A на исход лечения пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 2, 3, 4, 5 или 6 не было оценено в полной мере. Никаких значимых различий между результатами лечения при наличии или отсутствии ВАР NS5A на исходном уровне не наблюдалось.

Перекрестная резистентность

Ледипасвир был полностью активен в отношении ассоциированной с резистентностью замены S282T в NS5B, причем все ассоциированные с резистентностью к ледипасвиру замены в NS5A полностью подвергались действию софосбувира. Как софосбувир, так и ледипасвир были полностью активны в отношении замен, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например, ненуклеозидных ингибиторов NS5B и ингибиторов протеазы NS3. Замены NS5A, определяющие резистентность к ледипасвиру, могут подавлять противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Абсорбция После перорального приема ледипасвира/софосбувира ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4,0 часа после введения. Всасывание софосбувира происходило быстро, медиана максимальной концентрации в плазме крови наблюдалась примерно через 1 час после приема. Медиана максимальной концентрации GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема. По результатам анализа популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов установлено, что в стационарном состоянии среднее геометрическое AUC 0–24 ледипасвира (n = 2113), софосбувира (n = 1542) и GS-331007 (n = 2113) составило 7290, 1320 и 12 000 нг·ч/мл соответственно. C max ледипасвира, софосбувира и GS-331007 в стационарном состоянии составляли 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC 0–24 и C max GS‑331007 были подобными у здоровых взрослых добровольцев и ВГС-инфицированных пациентов. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 191), у ВГС-инфицированных пациентов AUC 0–24 и C max ледипасвира были соответственно на 24 % и 32 % ниже. В диапазоне доз от 3 до 100 мг AUC ледипасвира сохраняла пропорциональность дозе. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувира и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.

Влияние приема пищи По сравнению с состоянием натощак, разовый прием ледипасвира/софосбувира вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению AUC 0–∞ софосбувира примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на C max софосбувира. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвира не менялись в присутствии пищи любого типа. Принимать лекарственное средство Софген-Л можно независимо от приема пищи.

Распределение Ледипасвир связывается с белками плазмы крови человека на >99,8 %. После разового приема здоровыми добровольцами 90 мг [ 14 C]‑ледипасвира соотношение концентрации [ 14 C]‑ледипасвира в крови и плазме составляло от 0,51 до 0,66. Софосбувир связывается с белками плазмы крови человека примерно на 61–65 %, и связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 в плазме крови человека было минимальным. После разового приема здоровыми добровольцами 400 мг [ 14 C]‑софосбувира соотношение концентрации [ 14 C]‑софосбувира в крови и плазме составляло примерно 0,7.

Биотрансформация In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвира ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Имел место медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После разового приема [ 14 C]‑ледипасвира в дозе 90 мг системная экспозиция определялась практически полностью исходным препаратом (> 98 %). Неизмененный ледипасвир также является основным соединением, выделяющимся с калом. Софосбувир подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного трифосфата нуклеозидного аналога GS-461203. Активного метаболита не выявлено. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильно-эфирного компонента, который подвергается превращению под действием катепсина А или карбоксилэстеразы 1 человека, и фосфорамидатное расщепление нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Результатом дефосфорилирования является образование нуклеозидного метаболита GS-331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, со сниженной активностью в отношении ВГС in vitro. В составе ледипасвира/софосбувира GS-331007 определяет примерно 85 % общей системной экспозиции.

Выведение После разового перорального приема [ 14 C]‑ледипасвира в дозе 90 мг среднее общее выведение [ 14 C]‑радиоактивных соединений с калом и мочой составляло 87 %, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86 %). Неизмененный ледипасвир в составе кала составлял в среднем 70 % введенной дозы, окисленный метаболит М19 составлял 2,2 % дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выведение неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а выведение почками — второстепенным путем (примерно 1 %). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приема ледипасвира/софосбувира натощак составила 47 часов. После разового перорального приема [ 14 C]‑софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение дозы превышало 92 %: примерно 80 %, 14 % и 2,5 % выведения с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, была в форме GS-331007 (78 %), тогда как 3,5 % выводилось в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, причем большая часть выводилась путем активной секреции. Медиана терминального периода полувыведения софосбувира и GS‑331007 после приема ледипасвира/софосбувира составляла 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами печеночных переносчиков-поглотителей, переносчика органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР) 1В1 или ОАТР1В3. GS-331007 не является субстратом почечных переносчиков, в том числе переносчика органических анионов (ОАТ) 1, ОАТ3 или ОСТ2.

Потенциал ледипасвира/софосбувира в отношении влияния на другие лекарственные препараты in vitro При концентрациях, достигаемых в клинических условиях, ледипасвир не выступал ингибитором клеточного транспорта в печени, в том числе в отношении OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносчика-экструдера лекарственных препаратов и токсинов (MATE)1, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами переносчиков лекарственных препаратов P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ) 1А1.

Фармакокинетика в особых популяциях Расовая принадлежность и пол Клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира, софосбувира или GS‑331007 в зависимости от расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира или GS-331007 в зависимости от пола не наблюдалось. AUC и C max ледипасвира были соответственно на 77 % и 58 % выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между полом и экспозицией ледипасвира не были признаны клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный среди ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст не имел клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинические исследования ледипасвира/софосбувира было включено 235 пациентов (8,6 % от общего количества пациентов) в возрасте от 65 лет.

Почечная недостаточность Влияние почечной недостаточности (ПН) различных степеней тяжести на экспозицию компонентов лекарственного средства Софген-Л по сравнению с соответствующей экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек отражено в таблице 2. Таблица 2. Влияние почечной недостаточности различных степеней тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира, GS-331007 и ледипасвира по сравнению с соответствующей экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек ВГС-негативные пациенты ВГС-инфицированные пациенты Легкая ПН (рСКФ ≥ 50 и < 80 мл/мин/ 1,73 м 2) Умеренная ПН (рСКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/ 1,73 м 2) Тяжелая ПН (рСКФ < 30 мл/мин/ 1,73 м 2) ТСПН, требующая диализа Тяжелая ПН (рСКФ < 30 мл/мин/ 1,73м 2) ТСПН, требующая диализа Прием за 1 ч до диализа Прием через 1 ч после диализа Софосбувир В 1,6 раза↑ В 2,1 раза↑ В 2,7 раза↑ В 1,3 раза↑ В 1,6 раза↑ В ~2 раза↑ В 1,9 раза↑ GS‑331007 В 1,6 раза↑ В 1,9 раза↑ В 5,5 раза↑ В ≥ 10 раз↑ В ≥ 20 раз↑ В ~6 раз↑ В 23 раза↑ Ледипасвир - - ↔ - - - В 1,6 раза↑ ↔ Отсутствие клинически значимых изменений в экспозиции ледипасвира. рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации. ТСПН — терминальная стадия почечной недостаточности. Фармакокинетику ледипасвира изучали при условии разового введения ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-негативным пациентам с острой почечной недостаточностью (рСКФ [расчетная скорость клубочковой фильтрации] < 30 мл/мин по формуле Кокрофта — Голта, медиана [диапазон] КК [клиренс креатинина] 22 [17–29] мл/мин). Фармакокинетику софосбувира изучали у ВГС-негативных пациентов с легкой (рСКФ ≥ 50 и < 80 мл/мин/ 1,73 м 2), умеренной (рСКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/ 1,73 м 2), тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин/ 1,73 м 2) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), требующей гемодиализа, после разового введения в дозе 400 мг, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ > 80 мл/мин/ 1,73 м 2). GS‑331007 эффективно выводится во время гемодиализа, причем коэффициент выведения составляет примерно 53 %. После разового применения софосбувира в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18 % введенной дозы. У ВГС-инфицированных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших лечение ледипасвиром/софосбувиром в течение 12 недель (n = 18), фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS‑331007 соответствовала фармакокинетике, наблюдавшейся у ВГС-негативных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS‑331007 исследовалась у ВГС-инфицированных пациентов с ТСПН, требующей диализа, получавших лечение ледипасвиром/софосбувиром (n = 94) в течение 8, 12 или 24 недель, и по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек в исследованиях ледипасвира/софосбувира 2/3 фазы.

Печеночная недостаточность Фармакокинетику ледипасвира изучали при условии разового приема ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-негативными пациентами с острой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлда — Пью — Туркотта). Экспозиция ледипасвира в плазме крови (AUC ∞) была подобной у пациентов с острой печеночной недостаточностью и пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие ледипасвира. Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного приема софосбувира в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлда — Пью — Туркотта). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC 0–24 софосбувира была на 126 % и 143 % выше при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, причем AUC 0–24 GS-331007 была на 18 % и 9 % выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007.

Масса тела Масса тела не демонстрировала значительного влияния на экспозицию софосбувира согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвира снижается с повышением массы тела, однако такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста Степень воздействия ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у детей в возрасте от 12 до 18 лет была аналогичной таковой у взрослых в исследованиях фазы 2/3 после применения ледипасвира/софосбувира (90 мг/400 мг). Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS‑331007 у педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Софген-Л показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 до 18 лет (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Относительно генотип-специфической активности вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика».

Гиперчувствительность к активным компонентам или к любому вспомогательному веществу. Совместное применение с розувастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение с сильными индукторами P-гликопротеина Сопутствующее применение лекарственных препаратов, которые являются сильными индукторами P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), значительно снизит концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности лекарственного средства Софген-Л (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особые меры предосторожности. Неиспользованный лекарственный средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Этот лекарственный препарат может представлять опасность для окружающей среды.

Поскольку в состав лекарственного средства Софген-Л входят ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействий, установленные для этих компонентов, могут возникать при лечении препаратом Софген-Л. Способность лекарственного средства Софген-Л влиять на действие других препаратов: ледипасвир in vitro выступает ингибитором переносчика препаратов P‑gp и белка, определяющего резистентность к раку молочной железы (BCRP), и может усиливать поглощение в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих переносчиков. Способность других препаратов влиять на действие лекарственного средства Софген-Л: ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчиков препаратов P‑gp и BCRP, в отличие от GS-331007. Препараты, которые являются сильными индукторами P‑gp (рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно уменьшить концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме крови, с соответствующим снижением терапевтической эффективности ледипасвира/софосбувира, таким образом, их применение с лекарственным средством Софген-Л противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Препараты, которые являются умеренными индукторами P‑gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Софген-Л. Сопутствующее применение таких препаратов вместе с лекарственным средством Софген‑Л не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Сопутствующее применение с препаратами, которые ингибируют P-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации ледипасвира и софосбувира без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови; сопутствующее применение лекарственного средства Софген-Л с ингибиторами P‑gp и/или BCRP не исключено. Клинически значимые виды лекарственного взаимодействия с ледипасвиром/софосбувиром, опосредованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятны. Пациенты, получающие антагонисты витамина К. Поскольку функция печени может измениться во время лечения препаратом Софген-Л, таким пациентам рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО). Влияние лечения противовирусными препаратами прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени. На фармакокинетику препаратов, которые метаболизируются в печени (например, иммунодепрессанты, такие как ингибиторы кальциневрина), могут влиять изменения функции печени во время лечения противовирусными препаратами прямого действия, связанные с клиренсом вируса ВГС. Взаимодействие между лекарственным средством Софген-Л и другими препаратами. В таблице 3 приведен перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами (где 90 % доверительный интервал [ДИ] границы среднего геометрического отношения находился в пределах «↔», увеличивался «↑» или уменьшался «↓» относительно заранее установленных границ эквивалентности). Описанные виды медикаментозного взаимодействия основаны на исследованиях, проведенных либо с использованием ледипасвира/софосбувира, либо ледипасвира и софосбувира как независимых лекарственных средств, либо представляют собой вероятные виды медикаментозного взаимодействия, возможные при применении ледипасвира/софосбувира. Данные в таблице 3 не являются исчерпывающими. Таблица 3. Взаимодействие между лекарственным средством Софген-Л и другими препаратами. Препараты по терапевтическому действию. Влияние на уровни препарата. Среднее отношение (90 % ДИ) для AUC, C max, C min a, b. Рекомендации по совместному применению с лекарственным средством Софген‑Л. СРЕДСТВА ДЛЯ СНИЖЕНИЯ КИСЛОТНОСТИ. Антациды. Например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция. Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS‑331007 (повышение рН желудочного сока). Растворимость ледипасвира снижается с повышением рН. Предполагается, что лекарственные препараты, снижающие рН желудочного сока, приводят к снижению концентрации ледипасвира. Рекомендуется принимать антациды и Софген-Л отдельно, интервал между приемами должен составлять 4 часов. Антагонисты H2-рецепторов Фамотидин (разовый прием 40 мг) / ледипасвир (разовый прием 90 мг) c / софосбувир (разовый прием 400 мг) c, d Одновременный прием фамотидина и препарата Софген‑Л d Циметидин e Низатидин e Ранитидин e Ледипасвир ↓ C max 0,80 (0,69, 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76, 1,06) Софосбувир ↑ C max 1,15 (0,88, 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00, 1,24) GS-331007 ↔ C max 1,06 (0,97, 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02, 1,11) (повышение рН желудочного сока) Антагонисты H2-рецепторов можно применять одновременно или независимо от приема препарата Софген-Л в дозах, которые не превышают сравнимые с 40 мг фамотидина при приеме два раза в сутки. Фамотидин (разовый прием 40 мг) / ледипасвир (разовый прием 90 мг) c / софосбувир (разовый прием 400 мг) c, d Прием фамотидина за 12 часов до приема Софген-Л d Ледипасвир ↓ C max 0,83 (0,69, 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80, 1,20) Софосбувир ↔ C max 1,00 (0,76, 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,10) GS-331007 ↔ C max 1,13 (1,07, 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01, 1,12) (повышение рН желудочного сока) Ингибиторы протонной помпы Омепразол (20 мг 1 раз в сутки) / ледипасвир (90 мг разовый прием) c / софосбувир (400 мг разовый прием) c Омепразол в случае одновременного приема с препаратом Софген‑Л Лансопразол e Рабепразол e Пантопразол e Эзомепразол e Ледипасвир ↓ C max 0,89 (0,61, 1,30) ↓ AUC 0,96 (0,66, 1,39) Софосбувир ↔ C max 1,12 (0,88, 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80, 1,25) GS-331007 ↔ C max 1,14 (1,01, 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96, 1,12) (повышение рН желудочного сока) Ингибиторы протонной помпы в дозах, сравнимых с 20 мг омепразола, можно принимать вместе с препаратом Софген‑Л. Ингибиторы протонной помпы не следует принимать до приема препарата Софген‑Л. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Амиодарон Влияние на концентрации амиодарона, софосбувира и ледипасвира неизвестно Одновременное применение амиодарона с препаратами, содержащими софосбувир, может привести к серьезной симптоматической брадикардии. Призначать только при отсутствии альтернатив. При применении этого препарата совместно с лекарственным средством Софген‑Л рекомендован мониторинг состояния пациента (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Дигоксин Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ дигоксин ↔ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS-331007 (Ингибирование P‑gp) Одновременное применение препарата Софген-Л с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При одновременном применении с препаратом Софген-Л следует быть осторожными и вести мониторинг терапевтических концентраций дигоксина. АНТИКОАГУЛЯНТЫ Дабигатрана этексилат Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ дабигатран ↔ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS-331007 (ингибирование P‑gp) При одновременном применении дабигатрана этексилата с препаратом Софген-Л рекомендован клинический мониторинг, контроль признаков кровотечения и анемии. Коагулограмма позволяет выявить пациентов группы повышенного риска кровотечения вследствие повышения экспозиции дабигатрана. Антагонисты витамина К Взаимодействие не изучено. Рекомендуется вести мониторинг для всех антагонистов витамина К, поскольку функция печени изменяется во время лечения препаратом Софген-Л. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА Фенобарбитал Фенитоин Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp) Применение препарата Софген-Л с фенобарбиталом и фенитоином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Карбамазепин Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир Фактически: софосбувир ↓ C max 0,52 (0,43, 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46, 0,59) C min (НЗ) GS 331007 ↔ C max 1,04 (0,97, 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,04) C min (НЗ) (индукция P‑gp) Применение препарата Софген-Л с карбамазепином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Окскарбазепин Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp) Одновременное применение препарата Софген-Л и окскарбазепина может привести к снижению концентрации ледипасвира и софосбувира, что является причиной снижения терапевтической эффективности препарата Софген-Л. Такое одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). ПРОТИВОМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) / ледипасвир (90 мг разовый приём) d Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: Рифампицин ↔ C max ↔ AUC ↔ C min Фактически: Ледипасвир ↓ C max 0,65 (0,56, 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36, 0,48) (индукция P‑gp) Применение препарата Софген-Л с рифампицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) / софосбувир (400 мг разовый приём) d Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: Рифампицин ↔ C max ↔ AUC ↔ C min Фактически: Софосбувир ↓ C max 0,23 (0,19, 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32) GS-331007 ↔ C max 1,23 (1,14, 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) (индукция P‑gp) Рифабутин Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир Фактически: софосбувир ↓ C max 0,64 (0,53, 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63, 0,91) C min (НЗ) GS 331007 ↔ C max 1,15 (1,03, 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95, 1,12) C min (НЗ) (индукция P‑gp) Применение препарата Софген-Л с рифабутином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Рифапентин Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp) Одновременное применение препарата Софген-Л и рифабутина или рифапентина может привести к снижению концентрации ледипасвира и софосбувира, что может стать причиной снижения терапевтической эффективности препарата Софген-Л. Такое одновременное применение не рекомендуется. СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА Мидазолам (разовый приём 2,5 мг) / ледипасвир (разовый приём 90 мг) Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) Фактически: Мидазолам ↔ C max 1,07 (1,00, 1,14) ↔ AUC 0,99 (0,95, 1,04) (ингибирование CYP3A) Мидазолам ↔ C max 0,95 (0,87, 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84, 0,95) (индукция CYP3A) Прогнозируется: ↔ Софосбувир ↔ GS-331007 Коррекция дозы препарата Софген-Л или мидазолама не требуется. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГС Симепревир (150 мг 1 раз в сутки) / ледипасвир (30 мг 1 раз в сутки) Симепревир ↑ C max 2,61 (2,39, 2,86) ↑ AUC 2,69 (2,44, 2,96) Ледипасвир ↑ C max 1,81 (1,69, 2,94) ↑ AUC 1,92 (1,77, 2,07) Концентрации ледипасвира, софосбувира и симепревира повышаются при одновременном применении симепревира и препарата Софген-Л. Одновременное применение не рекомендуется. Симепревир h Симепревир ↔ C max 0,96 (0,71, 1,30) ↔ AUC 0,94 (0,67, 1,33) Софосбувир ↑ C max 1,91 (1,26, 2,90) ↑ AUC 3,16 (2,25, 4,44) GS-331007 ↓ C max 0,69 (0,52, 0,93) ↔ AUC 1,09 (0,87, 1,37) ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ Эфавиренц / эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг / 200 мг / 300 мг / 1 раз в сутки) / ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d Эфавиренц ↔ C max 0,87 (0,79, 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84, 0,96) ↔ C min 0,91 (0,83, 0,99) Эмтрицитабин ↔ C max 1,08 (0,97, 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98, 1,11) ↔ C min 1,04 (0,98, 1,11) Тенофовир ↑ C max 1,79 (1,56, 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77, 2,23) ↑ C min 2,63 (2,32, 2,97) Ледипасвир ↓ C max 0,66 (0,59, 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59, 0,75) ↓ C min 0,66 (0,57, 0,76) Софосбувир ↔ C max 1,03 (0,87, 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81, 1,10) GS-331007 ↔ C max 0,86 (0,76, 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83, 0,97) ↔ C min 1,07 (1,02, 1,13) Коррекция дозы препарата Софген-Л или эфавиренца / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Эмтрицитабин / рилпивирин / тенофовира дизопроксил фумарат (200 мг / 25 мг 300 мг 1 раз в сутки) / ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d Эмтрицитабин ↔ C max 1,02 (0,98, 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02, 1,08) ↔ C min 1,06 (0,97, 1,15) Рилпивирин ↔ C max 0,97 (0,88, 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94, 1,11) ↔ C min 1,12 (1,03, 1,21) Тенофовир ↔ C max 1,32 (1,25, 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31, 1,50) ↑ C min 1,91 (1,74, 2,10) Ледипасвир ↔ C max 1,01 (0,95, 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15) ↔ C min 1,16 (1,08, 1,25) Софосбувир ↔ C max 1,05 (0,93, 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01, 1,21) GS-331007 ↔ C max 1,06 (1,01, 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11, 1,19) ↔ C min 1,18 (1,13, 1,24) Коррекция дозы препарата Софген-Л или эмтрицитабина / рилпивирина / тенофовира дизопроксил фумарата не требуется. Абакавир/ламивудин (600 мг / 300 мг 1 раз в сутки) / ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d Абакавир ↔ C max 0,92 (0,87, 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85, 0,94) Ламивудин ↔ C max 0,93 (0,87, 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90, 0,98) ↔ C min 1,12 (1,05, 1,20) Ледипасвир ↔ C max 1,10 (1,01, 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10, 1,28) ↔ C min 1,26 (1,17, 1,36) Софосбувир ↔ C max 1,08 (0,85, 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09, 1,35) GS-331007 ↔ C max 1,00 (0,94, 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09) ↔ C min 1,08 (1,01, 1,14) Коррекция дозы препарата Софген-Л или абакавира/ламивудина не требуется. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ Атазанавир, активированный ритонавиром (300 мг / 100 мг 1 раз в сутки) / ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d Атазанавир ↔ C max 1,07 (1,00, 1,15) ↔ AUC 1,33 (1,25, 1,42) ↑ C min 1,75 (1,58, 1,93) Ледипасвир ↑ C max 1,98 (1,78, 2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89, 2,40) ↑ C min 2,36 (2,08, 2,67) Софосбувир ↔ C max 0,96 (0,88, 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15) GS-331007 ↔ C max 1,13 (1,08, 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18, 1,29) ↔ C min 1,28 (1,21, 1,36) Коррекция дозы препарата Софген-Л или атазанавира (активированного ritonavir) не требуется. Данные по комбинации тенофовир/эмтрицитабин + атазанавир/ритонавир приведены ниже. Атазанавир, активированный ритонавиром (300 мг / 100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг / 300 мг раз в сутки) / ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d Одновременный приём f Атазанавир ↔ C max 1,07 (0,99, 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18, 1,37) ↑ C min 1,63 (1,45, 1,84) Ритонавир ↔ C max 0,86 (0,79, 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89, 1,05) ↑ C min 1,45 (1,27, 1,64) Эмтрицитабин ↔ C max 0,98 (0,94, 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97, 1,04) ↔ C min 1,04 (0,96, 1,12) Тенофовир ↑ C max 1,47 (1,37, 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29, 1,42) ↑ C min 1,47 (1,38, 1,57) Ледипасвир ↑ C max 1,68 (1,54, 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74, 2,21) ↑ C min 2,18 (1,91, 2,50) Софосбувир ↔ C max 1,01 (0,88, 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02, 1,21) GS-331007 ↔ C max 1,17 (1,12, 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25, 1,36) ↑ C min 1,42 (1,34, 1,49) При назначении совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с атазанавиром/ритонавиром Софген-Л повышает концентрацию тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Софген-Л и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернатива отсутствует (см. раздел «Особенности применения»). Концентрации атазанавира также повышаются с риском роста уровней билирубина / возникновения желтухи. Этот риск еще выше, если рибавирин применять в комплексе лечения ВГС. Даруновир, активированный ритонавиром (800 мг / 100 мг 1 раз в сутки) / ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) d Даруновир ↔ C max 1,02 (0,88, 1,19) ↔ AUC 0,96 (0,84, 1,11) ↔ C min 0,97 (0,86, 1,10) Ледипасвир ↑ C max 1,45 (1,34, 1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28, 1,49) ↑ C min 1,39 (1,29, 1,51) Коррекция дозы препарата Софген-Л или даруновира (активированного ритонавиром) не требуется. Данные о комбинации тенофовир/эмтрицитабин + дарунавир/ритонавир приведены ниже. Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг / 100 мг 1 раз в сутки) / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) Дарунавир ↔ C max 0,97 (0,94, 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00) ↔ C min 0,86 (0,78, 0,96) Софосбувир ↑ C max 1,45 (1,10, 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59) GS-331007 ↔ C max 0,97 (0,90, 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30) Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг / 100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг / 300 мг 1 раз в сутки) / ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d Одновременный приём f Дарунавир ↔ C max 1,01 (0,96, 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99, 1,08) ↔ C min 1,08 (0,98, 1,20) Ритонавир ↔ C max 1,17 (1,01, 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15, 1,36) ↑ C min 1,48 (1,34, 1,63) Эмтрицитабин ↔ C max 1,02 (0,96, 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00, 1,08) ↔ C min 1,03 (0,97, 1,10) Тенофовир ↑ C max 1,64 (1,54, 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42, 1,59) ↑ C min 1,59 (1,49, 1,70) Ледипасвир ↔ C max 1,11 (0,99, 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00, 1,25) ↔ C min 1,17 (1,04, 1,31) Софосбувир ↓ C max 0,63 (0,52, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65, 0,82) GS-331007 ↔ C max 1,10 (1,04, 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16, 1,24) ↔ C min 1,26 (1,20, 1,32) При применении с дарунавиром/ритонавиром совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом Софген-Л вызывал повышение концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Софген-Л и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»). Лопинавир, активированный ритонавиром + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ лопинавир ↑ ритонавир ↔ эмтрицитабин ↑ тенофовир ↑ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS-331007 При применении с лопинавиром/ритонавиром совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом Софген-Л может вызвать повышение концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Софген-Л и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена. Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если другие альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»). Типранавир, активированный ритонавиром Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp) Одновременное применение препарата Софген-Л и типранавира (активированного ритонавиром) может привести к снижению концентрации ледипасвира, что может стать причиной снижения терапевтической эффективности препарата Софген-Л. Одновременное применение не рекомендуется. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ Ралтегравир (400 мг два раза в сутки) / ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) d Ралтегравир ↓ C max 0,82 (0,66, 1,02) ↔ AUC 0,85 (0,70, 1,02) ↑ C min 1,15 (0,90, 1,46) Ледипасвир ↔ C max 0,92 (0,85, 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84, 1,00) ↔ C min 0,89 (0,81, 0,98) Коррекция дозы препарата Софген-Л или ралтегравира не требуется. Ралтегравир (400 мг два раза в сутки) / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d Ралтегравир ↓ C max 0,57 (0,44, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91) ↔ C min 0,95 (0,81, 1,12) Софосбувир ↔ C max 0,87 (0,71, 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09) GS-331007 ↔ C max 1,09 (0,99, 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08) Элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (150 мг / 150 мг / 200 мг / 300 мг 1 раз в сутки) / ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ эмтрицитабин ↑ тенофовир Фактически: Элвитегравир ↔ C max 0,88 (0,82, 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95, 1,09) ↑ C min 1,36 (1,23, 1,49) Кобицистат ↔ C max 1,25 (1,18, 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49, 1,70) ↑ C min 4,25 (3,47, 5,22) Ледипасвир ↑ C max 1,63 (1,51, 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64, 1,94) ↑ C min 1,91 (1,76, 2,08) Софосбувир ↑ C max 1,33 (1,14, 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21, 1,52) GS-331007 ↑ C max 1,33 (1,22, 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41, 1,48) ↑ C min 1,53 (1,47, 1,59) Софген-Л при одновременном применении с элвитегравиром / кобицистатом / эмтрицитабином / тенофовира дизопроксила фумаратом может вызвать повышение концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Софген-Л и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если другие альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»). Долутегравир Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ долутегравир ↔ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS-331007 Коррекция дозы не требуется. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ Зверобой Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp) Применение препарата Софген-Л с препаратами зверобоя, сильными индукторами P-gp в кишечнике, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА Розувастатин g ↑ розувастатин (ингибирование переносчиков лекарственных препаратов OATP и BCRP) Одновременное применение препарата Софген-Л и розувастатина может вызвать существенное повышение концентрации розувастатина (увеличение AUC в несколько раз), что повышает риск миопатии, в том числе рабдомиолиза. Одновременное применение препарата Софген-Л с розувастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Правастатин g ↑ правастатин Одновременное применение препарата Софген-Л с правастатином может вызвать существенное повышение концентрации правастатина, что повышает риск миопатии. Таким пациентам рекомендован клинический и биохимический контроль, и может возникнуть необходимость в коррекции дозы (см. раздел «Особенности применения»). Другие статины Прогнозируется: ↑ статины Нельзя исключать вероятность взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА. При одновременном применении с препаратом Софген-Л рекомендуется снижение дозы статинов и тщательный мониторинг в отношении нежелательных реакций на статины (см. раздел «Особенности применения»). НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Метадон Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ ледипасвир Коррекция дозы препарата Софген-Л или метадона не нужна. Метадон (метадон как поддерживающая терапия [от 30 до 130 мг/сутки]) / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d R‑метадон ↔ C max 0,99 (0,85, 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21) ↔ C min 0,94 (0,77, 1,14) S‑метадон ↔ C max 0,95 (0,79, 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17) ↔ C min 0,95 (0,74, 1,22) Софосбувир ↓ C max 0,95 (0,68, 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00, 1,69) GS‑331007 ↓ C max 0,73 (0,65, 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89, 1,22) ИММУНОСУПРЕССАНТЫ Циклоспорин g Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ ледипасвир ↔ циклоспорин Коррекция дозы препарата Софген-Л или циклоспорина не нужна. В течение совместного применения может потребоваться тщательный мониторинг и потенциально – коррекция дозы циклоспорина. Циклоспорин (600 мг разовый приём) / софосбувир (400 мг разовый приём) h Циклоспорин ↔ C max 1,06 (0,94, 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14) Софосбувир ↑ C max 2,54 (1,87, 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30) GS-331007 ↓ C max 0,60 (0,53, 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20) Такролимус Такролимус Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ ледипасвир Коррекция дозы препарата Софген-Л или такролимуса не нужна. В течение совместного применения может потребоваться тщательный мониторинг и потенциально – коррекция дозы такролимуса. Такролимус (5 мг однократный приём) / софосбувир (400 мг однократный приём) h Такролимус ↓ C max 0,73 (0,59, 0,90) ↑ AUC 1,09 (0,84, 1,40) Софосбувир ↓ C max 0,97 (0,65, 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57) GS-331007 ↔ C max 0,97 (0,83, 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13) ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг / 0,215 мг / 0,25 мг / этинилэстрадиол 0,025 мг) / ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) d Норелгестромин ↔ C max 1,02 (0,89, 1,16) ↔ AUC 1,03 (0,90, 1,18) ↔ C min 1,09 (0,91, 1,31) Норгестрел ↔ C max 1,03 (0,87, 1,23) ↔ AUC 0,99 (0,82, 1,20) ↔ C min 1,00 (0,81, 1,23) Этинилэстрадиол ↑ C max 1,40 (1,18, 1,66) ↔ AUC 1,20 (1,04, 1,39) ↔ C min 0,98 (0,79, 1,22) Коррекция дозы пероральных контрацептивов не требуется. Норгестимат / этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг / 0,215 мг / 0,25 мг / этинилэстрадиол 0,025 мг) / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d Норелгестромин ↔ C max 1,07 (0,94, 1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92, 1,21) ↔ C min 1,07 (0,89, 1,28) Норгестрел ↔ C max 1,18 (0,99, 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98, 1,45) ↑ C min 1,23 (1,00, 1,51) Этинилэстрадиол ↔ C max 1,15 (0,97, 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94, 1,26) ↔ C min 0,99 (0,80, 1,23) a Среднее отношение (90 % ДИ) фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства, назначенного вместе с исследуемыми медицинскими препаратами, независимо или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00. b Все исследования по изучению взаимодействия проведены с участием здоровых добровольцев. c Приём в виде препарата Софген-Л. d Границы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70–143 %. e Эти препараты входят в класс препаратов, где невозможно прогнозировать подобные виды взаимодействия. f Поэтапный приём (1 раз в 12 часов) атазанавира/ритонавира + эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата или дарунавира/ритонавира + эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата и препарата Софген-Л дал аналогичные результаты. g Исследование проведено в присутствии двух других противовирусных препаратов прямого действия. h Границы биоэквивалентности/эквивалентности 80–125 %.

Софген-Л не следует применять вместе с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир. Генотип-специфическая активность Рекомендованные для разных генотипов ВГС схемы лечения приведены в разделе «Способ применения и дозы». Информация о генотип-специфической вирусологической и клинической активности приведена в разделе «Фармакодинамика». Клинические данные в пользу применения препарата Софген-Л для лечения взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения, представленного ледипасвиром/софосбувиром + рибавирин, по сравнению с 24-недельным курсом лечения софосбувиром + рибавирин не исследована. Для всех пациентов с генотипом 3, прошедших курс терапии, а также для больных циррозом печени пациентов с генотипом 3, которые не проходили предварительной терапии, рекомендован 24-недельный курс консервативного лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае инфекции генотипом 3 применение препарата Софген-Л (всегда в комбинации с рибавирином) может быть целесообразным для пациентов, относящихся к группе высокого риска клинического прогрессирования заболевания и не имеющих альтернативных вариантов лечения. Клинические данные в пользу применения препарата Софген-Л для лечения взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»). Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости При применении схем лечения, содержащих софосбувир, вместе с амиодароном зарегистрированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости, угрожающие жизни. Брадикардия обычно развивалась в период от нескольких часов до нескольких дней, но наблюдались и случаи более длительного периода до начала брадикардии, преимущественно до 2 недель после начала лечения ВГС. Амиодарон следует назначать пациентам, проходящим курс лечения препаратом Софген-Л, только при условии, что альтернативные антиаритмические средства плохо переносятся или противопоказаны. Если сопутствующее применение амиодарона будет признано необходимым, рекомендуется проводить кардиологический мониторинг пациентов в стационарных условиях в течение первых 48 часов такого применения, после чего требуется ежедневный амбулаторный или самостоятельный контроль частоты сердечных сокращений по меньшей мере в течение первых 2 недель лечения. Ввиду длительного периода полувыведения амиодарона следует обеспечить кардиологический мониторинг (как описано выше) состояния пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают курс приема препарата Софген-Л. Все пациенты, которые одновременно принимают или недавно принимали амиодарон, должны знать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за медицинской помощью сразу после возникновения таких симптомов. Применение пациентам с сахарным диабетом У пациентов с сахарным диабетом лечение ВГС противовирусными препаратами прямого действия может повлиять на контроль уровня глюкозы и привести к симптоматической гипогликемии. Уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начавших получать лечение противовирусными препаратами прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, и, при необходимости, вносить изменения в схему приема сахароснижающих препаратов. Врач, отвечающий за лечение сахарного диабета у пациента, должен быть проинформирован о начале лечения противовирусными препаратами прямого действия. Сопутствующее инфицирование ВГС / ВГВ (вирус гепатита В) Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых летальны, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Всем пациентам перед началом лечения следует проводить скрининг на ВГВ. У пациентов с сопутствующим инфицированием ВГС/ВГВ существует риск реактивации ВГВ, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Применение пациентам, ранее принимавшим противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС-инфекции У пациентов, у которых лечение ледипасвиром/софосбувиром не дало эффекта, в большинстве случаев обнаруживаются мутации резистентности NS5A, снижающие чувствительность к ледипасвиру (см. раздел «Фармакодинамика»). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляют себя повторно в течение длительного последующего наблюдения. На сегодняшний день нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A для пациентов, у которых эффективность ледипасвира/софосбувира отсутствовала. Аналогично, на сегодняшний день отсутствуют данные, подтверждающие эффективность применения ингибиторов протеиназы NS3/4A пациентам, у которых предыдущий курс терапии с их использованием оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут нуждаться в других классах лекарственных препаратов для устранения ВГС-инфекции. Почечная недостаточность Относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл / мин / 1,73 м 2) и ТСПН с необходимостью проведения гемодиализа данные о безопасности ограничены. Софген-Л можно применять для лечения таких пациентов без коррекции дозы, когда другие варианты лечения недоступны (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). В случае применения препарата Софген-Л с рибавирином пациентам, у которых клиренс креатинина (КК) < 50 мл/мин, следует также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рибавирина (см. раздел «Фармакокинетика»). Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, ожидающие трансплантации печени или перенесшие трансплантацию печени Не изучалась эффективность применения ледипасвира/софосбувира пациентам, инфицированным ВГС генотипа 5 и генотипа 6, с декомпенсированным циррозом печени и/или тем, кто ожидает трансплантации печени или перенес трансплантацию печени. Лечение препаратом Софген-Л необходимо проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента. Применение с умеренными индукторами P‑gp Препараты, являющиеся умеренными индукторами P‑gp в кишечнике (например окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Софген-Л. Сопутствующее применение таких препаратов с лекарственным средством Софген-Л не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение некоторых средств антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ Установлено, что Софген-Л повышает концентрации тенофовира, особенно при одновременном применении терапии ВИЧ с использованием тенофовира дизопроксила фумарата и активатора фармакокинетики (ритонавира или кобицистата). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Софген-Л и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим применением препарата Софген-Л и комбинированных таблеток элвитегравира / кобицистата / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата в фиксированной дозе или тенофовира дизопроксила фумарата вместе с усиленным протеазным ингибитором ВИЧ (например атазанавиром или дарунавиром), необходимо учитывать всегда, особенно при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Состояние пациентов, принимающих Софген-Л вместе с элвитегравиром / кобицистатом / эмтрицитабином / тенофовира дизопроксила фумаратом или с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеиназы ВИЧ, следует контролировать на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с действием тенофовира. Рекомендации по мониторингу функций почек изложены в инструкциях по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравира / кобицистата / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата. Применение с ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА Сопутствующее применение препарата Софген-Л и ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА (статинов) может вызвать существенное повышение концентрации статинов, что повышает вероятность развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты детского возраста Софген-Л не рекомендуется назначать детям до 12 лет, так как безопасность и эффективность для таких пациентов не установлены. Вспомогательные вещества Софген-Л содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует назначать пациентам с такими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

При применении препарата Софген-Л с рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предупреждения беременности пациенток и партнёрш мужчин-пациентов. У животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированы существенные тератогенные и/или эмбриоцидные эффекты. Женщины репродуктивного возраста или их партнёры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после завершения лечения, согласно рекомендациям, приведённым в инструкции по медицинскому применению рибавирина. За дополнительной информацией следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Беременность

Данные о применении ледипасвира, софосбувира или препарата Софген-Л беременным женщинам отсутствуют или таких данных крайне мало (менее 300 исходов беременности). В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кроликов не отмечено существенного влияния на развитие плода при применении ледипасвира или софосбувира. Не было возможности полностью установить границы экспозиции софосбувира у крыс относительно экспозиции у человека при рекомендованной клинической дозе. В качестве профилактической меры рекомендуется избегать применения препарата Софген-Л в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникают ли ледипасвир или софосбувир и его метаболиты в грудное молоко. Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувира проникают в грудное молоко. Риск для новорождённых/грудных детей не исключён. Соответственно, в период кормления грудью Софген-Л применять не следует.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Софген-Л на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали негативного влияния ледипасвира или софосбувира на фертильность. При одновременном применении рибавирина и препарата Софген-Л необходимо учитывать также противопоказания к назначению рибавирина в период беременности или кормления грудью (см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Софген-Л (при применении отдельно или в комбинации с рибавирином) не оказывает негативного влияния на способность управлять транспортным средством и работать с другими механизмами. Однако пациентам следует подчеркнуть, что среди тех, кто проходил лечение ледипасвиром/софосбувиром, утомляемость наблюдалась чаще, чем в группе плацебо.

Назначение лекарственного средства Софген-Л и мониторинг его приема должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХГС.

Дозирование Рекомендуемая доза препарата Софген-Л составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, во время еды или независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 4. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Софген-Л и рекомендуемые методы применения сопутствующе назначенного рибавирина для отдельных подгрупп пациентов

Популяция пациентов (включая пациентов, коинфицированных ВИЧ) | Лечение и продолжительность

Взрослые и дети с 12-летнего возраста с ХГС генотипа 1, 4, 5 или 6

Пациенты без цирроза | Софген-Л в течение 12 недель. - Софген-Л в течение 8 недель рекомендуется пациентам, инфицированным возбудителем с генотипом 1, которые не проходили лечение.

Пациенты с компенсированным циррозом | Софген-Л + рибавирин А в течение 12 недель или Софген-Л (без рибавирина) в течение 24 недель. - Софген-Л (без рибавирина) в течение 12 недель рекомендуется пациентам, которые входят в группу низкого риска клинического прогрессирования заболевания и для которых определены дальнейшие варианты терапии.

Пациенты после трансплантации печени с циррозом или компенсированным циррозом | Софген-Л + рибавирин А в течение 12 недель. - Софген-Л (без рибавирина) в течение 12 недель (для пациентов без цирроза) или 24 недель (для пациентов с циррозом) рекомендуется пациентам, которым противопоказан рибавирин или которые не переносят рибавирин.

Пациенты с декомпенсированным циррозом, независимо от наличия или отсутствия трансплантации | Софген-Л + рибавирин В в течение 12 недель. - Софген-Л (без рибавирина) в течение 24 недель рекомендуется пациентам, которым противопоказан рибавирин или которые не переносят рибавирин.

Взрослые и дети с 12-летнего возраста с ХГС генотипа 3

Пациенты с компенсированным циррозом и пациенты, для которых предыдущее лечение не было эффективным | Софген-Л + рибавирин А в течение 24 недель.

A Взрослые: дозу рибавирина определяют в соответствии с массой тела (< 75 кг — 1000 мг, ≥ 75 кг — 1200 мг), применяют перорально во время еды, разделяя на два приема.

см. таблицу 6 ниже. B См. таблицу 5 ниже относительно дозирования рибавирина для пациентов с декомпенсированным циррозом. Таблица 5. Рекомендации по дозированию рибавирина при одновременном применении с лекарственным средством Софген-Л для пациентов с декомпенсированным циррозом Состояние пациента Доза рибавирина* Цирроз класса В по классификации Чайлда — Пью — Туркотта до трансплантации 1000 мг в сутки для пациентов с массой < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой ≥ 75 кг Цирроз класса С по классификации Чайлда — Пью — Туркотта до трансплантации Цирроз класса В или С по классификации Чайлда — Пью — Туркотта после трансплантации Начальная доза 600 мг, которую можно титровать максимум до 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой ≥ 75 кг), если она переносится. Если начальная доза переносится не очень хорошо, её следует снизить согласно клиническим показаниям в соответствии с уровнями гемоглобина * Если невозможно достичь более нормализованной дозы рибавирина (по массе тела и функции почек) в связи с непереносимостью, следует рассмотреть целесообразность лечения комбинацией Софген-Л + рибавирин в течение 24 недель для уменьшения риска рецидива. При применении в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина. Ниже приведены рекомендуемые суточные дозы рибавирина для детей в возрасте от 12 до 18 лет. Суточную дозу необходимо разделить на два приёма и принимать с пищей. Таблица 6. Рекомендации по дозированию рибавирина при одновременном применении с лекарственным средством Софген-Л для детей в возрасте от 12 до 18 лет Масса тела, кг Суточная доза рибавирина* < 47 15 мг/кг 47–49 600 мг 50–65 800 мг 66–74 1000 мг ≥ 75 1200 мг * Рибавирин применять перорально, разделив на два приёма, во время еды. Коррекция дозы рибавирина для взрослых пациентов, принимающих 1000–1200 мг в сутки. При применении препарата Софген-Л в комбинации с рибавирином и при наличии у пациента серьёзной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирина или отменить его при необходимости, пока нежелательная реакция не будет устранена или пока не уменьшится её степень тяжести. В таблице 7 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмене лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента. Таблица 7. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина при одновременном применении с лекарственным средством Софген-Л для взрослых. Лабораторные показатели Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сутки, если: Прекратить лечение рибавирином, если: Уровень гемоглобина при отсутствии у пациента кардиологической патологии < 100 г/л < 85 г/л Уровень гемоглобина при наличии в анамнезе пациента стабильного сердечного заболевания снижение уровня гемоглобина ≥ 20 г/л в течение любого 4-недельного периода лечения < 120 г/л, несмотря на приём в сниженной дозе в течение 4 недель После отмены рибавирина из-за отклонений лабораторных показателей или развития клинических проявлений следует попытаться возобновить приём рибавирина в дозе 600 мг в сутки с последующим повышением дозы до 800 мг в сутки. Не рекомендуется повышение дозы рибавирина до первоначально назначенной (от 1000 мг до 1200 мг в сутки). Дети в возрасте до 12 лет. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Софген-Л детям в возрасте до 12 лет не изучались. Данных нет. Пропущенный приём. Пациентам следует сообщить, что в случае рвоты в течение 5 часов после приёма необходимо принять следующую таблетку. Если рвота возникла через более чем 5 часов после приёма, дополнительный приём не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»). Если приём пропущен и ещё не прошло 18 часов с момента назначенного приёма, пациенту следует принять таблетку как можно скорее и выполнить следующий приём в запланированное время. Если с момента приёма прошло 18 часов, пациенту необходимо дождаться времени следующего планового приёма. Пациентам запрещено принимать препарат в удвоенной дозе. Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не проводится. Почечная недостаточность. Коррекция дозы препарата Софген-Л для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Данные о безопасности для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (расчётная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл / мин / 1,73 м 2) и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) с необходимостью проведения диализа ограничены. Софген-Л можно применять таким пациентам без коррекции дозы, когда другие варианты лечения недоступны (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность. Коррекция дозы препарата Софген-Л для пациентов с легкой, умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Чайлда — Пью — Туркотта) не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ледипасвира/софосбувира установлены для пациентов с декомпенсированным циррозом (см. раздел «Фармакодинамика»). Путь введения. Для перорального приёма. Пациентам необходимо глотать таблетку целиком. Таблетку принимают во время еды или независимо от приёма пищи. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, имеют горький вкус, поэтому не рекомендуется их разжёвывать или раскусывать (см. раздел «Фармакокинетика»). Дети. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Софген-Л детям в возрасте до 12 лет не изучались. Данных по пациентам в возрасте до 12 лет нет.

Самые высокие задокументированные случаи приёма ледипасвира и софосбувира составляли 120 мг два раза в сутки в течение 10 дней и 1200 мг однократно соответственно. В исследованиях с участием здоровых добровольцев при указанных выше уровнях доз непредвиденных эффектов не наблюдалось, а частота и тяжесть нежелательных явлений были близки к таковым в группе плацебо. Влияние препарата в более высоких дозах неизвестно. Специфического антидота на случай передозировки лекарственного средства Софген-Л не существует. В случае передозировки необходимо осуществлять мониторинг состояния пациента на предмет токсичности. Лечение передозировки лекарственного средства Софген-Л включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг основных жизненных функций, а также наблюдение за клиническим статусом пациента. Эффективное выведение ледипасвира с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку ледипасвир связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ позволяет эффективно выводить основной метаболит софосбувира в крови, GS-331007, с коэффициентом выведения 53 %.

Общая информация о профиле безопасности

В клинических исследованиях утомляемость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. При изучении действия ледипасвира/софосбувира с рибавирином наиболее частые побочные реакции соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина без роста частоты или степени тяжести реакций. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении ледипасвира/софосбувира, приведены по системам органов и частоте (см. таблицу 8). Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000). Таблица 8. Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения ледипасвира/софосбувира

Частота | Побочная реакция Со стороны нервной системы Очень часто | Головная боль Со стороны кожи и подкожной ткани Часто | Сыпь Частота неизвестна | Отек Квинке Общие расстройства Очень часто | Утомляемость

Пациенты с декомпенсированным циррозом и/или пациенты, ожидающие трансплантации печени, или пациенты после трансплантации печени

Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира с рибавирином при приеме в течение 12 или 24 недель пациентами с декомпенсированным заболеванием печени и/или пациентами после трансплантации печени изучали в двух открытых исследованиях (SOLAR-1 и SOLAR-2). У пациентов с декомпенсированным циррозом и/или пациентов после трансплантации печени, принимавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином, не выявлено новых побочных медикаментозных реакций. Хотя нежелательные явления, в том числе серьезные нежелательные явления, в этом исследовании выявлялись чаще, чем в исследованиях, в которых не участвовали пациенты с декомпенсацией и/или пациенты в периоде после трансплантации печени, имеющиеся нежелательные явления были предсказуемы как клинические последствия запущенного заболевания печени и/или трансплантации или соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина. Снижение уровня гемоглобина до < 100 г/л и < 85 г/л в течение лечения наблюдалось у 39 % и 13 % пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином, соответственно. Рибавирин был отменен у 15 % пациентов. 7 % реципиентам печеночного трансплантата заменены иммуносупрессивные средства. Пациенты с нарушением функции почек 18 пациентов с генотипом 1 ХВГС и тяжелой почечной недостаточностью в течение 12 недель принимали ледипасвир/софосбувир в открытом исследовании. Ограниченные данные о клинической безопасности демонстрируют, что частота нежелательных явлений не была явно повышенной по сравнению с ожидаемой у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Безопасность препарата ледипасвир/софосбувир оценивали в 12-недельном неконтролируемом исследовании с участием 95 пациентов с ТСПН, требующей диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 была увеличена в 20 раз, что превышает уровни, при которых наблюдались побочные реакции в доклинических исследованиях. Ограниченные данные о клинической безопасности демонстрируют, что частота нежелательных явлений и летальных случаев не была явно повышенной по сравнению с ожидаемой у пациентов с ТСПН.

Пациенты детского возраста

Профиль безопасности препарата ледипасвир/софосбувир для детей в возрасте от 12 до 18 лет изучали в открытом клиническом исследовании фазы 2, включавшем 100 пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, которые получали ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. Наблюдавшиеся нежелательные реакции соответствовали реакциям в клинических исследованиях ледипасвира/софосбувира с участием взрослых (см. таблицу 8).

Отдельные побочные реакции

Сердечная аритмия. Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении ледипасвира/софосбувира вместе с амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Нарушения со стороны кожи. Известны случаи возникновения синдрома Стивенса — Джонсона. Частота неизвестна.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок V и V-A, TSIIC - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.