Софген 400 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СОФГЕН (SOFGEN)

действующее вещество: софосбувир (sofosbuvir); 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира; вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry II orange 85F530007 ((спирт поливиниловый (E 1203), макрогол (Е 1521), тальк (E 553b), титана диоксид (Е 171), желтый закат FCF (Е 110).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, овальной формы, со скошенным краем, двояковыпуклые, с надписью «Н» с одной стороны и «S 14» – с другой.

Противовирусные средства прямого действия. Код АТХ J05A Р08.

Механизм действия Софосбувир – пангенотипный ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая важна для репликации вируса. Софосбувир – нуклеотидная депо-форма, которая после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS-461203), который может быть включен в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B и действует как агент, обрывающий цепь. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинанта NS5B у вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50 % ингибиторной концентрации (IC 50 ) в пределах 0,7‒2,6 мкМ. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы. Противовирусное действие В анализах репликации HCV величины эффективной концентрации (EC 50 ) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкМ соответственно, а величины EC50 софосбувира против гибридных репликонов 1b, которые кодируют NS5B из генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкМ. Средняя ± SD EC 50 софосбувира против гибридных репликонов, которые кодируют последовательности NS5B из клинических штаммов, составила 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах противовирусное действие софосбувира in vitro против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 было схожим с тем, которое наблюдалось в отношении генотипов 1, 2 и 3. Имеющиеся 40 % сыворотки крови человека не влияли на противовирусное действие софосбувира на HCV. Устойчивость Клеточная культура. Репликоны HCV со сниженной чувствительностью к софосбувиру были отобраны в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной заменой NS5B S282T во всех генотипах репликонов анализа. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов обеспечил 2-18-кратное снижение чувствительности к софосбувиру и уменьшение возможности вирусной репликации на 89‒99 % по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинант NS5B полимеразы из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, который экспрессирует замену S282T, показал сниженную чувствительность к GS‑461203 по сравнению с соответствующими дикими типами. Клинические исследования. В объединенном анализе с 991 пациента, принимавшего софосбувир в фазе 3 исследования, 226 пациентов прошли отбор для анализа устойчивости в отношении вирусологической неэффективности и раннего прекращения приема препарата, они имели РНК HCV > 1000МО/мл. После исходные последовательности NS5B были доступны для 225 из 226 пациентов с данными глубокого секвенирования (отсев анализа 1 %) от 221 из этих пациентов. Замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувиру, не было обнаружено ни у одного из этих пациентов при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. Замену S282T в NS5B было обнаружено у одного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром в фазе 2 исследования. Этот пациент имел < 1 % HCV S282T на исходном этапе и S282T (> 99 %) на четвертой неделе после лечения, что дало 13,5-кратное изменение EC 50 софосбувира и уменьшило возможность вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикому типу в течение следующих 8 недель и ее больше не было обнаружено глубоким секвенированием на 12-й неделе после лечения. Две замены NS5B (L159F и V321A) были обнаружены в повторных образцах, взятых после лечения, из многих генотипов трех пациентов, инфицированных HCV в фазе 3 клинических исследований. Никакого изменения фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину не было обнаружено у изолятов от пациентов с этими заменами. Кроме того, замену S282R и L320 было обнаружено во время лечения глубоким секвенированием у пациента до пересадки с частичным ответом на лечение. Клиническая значимость этих открытий неизвестна. Влияние исходных полиморфизмов HCV на результат лечения Исходные последовательности NS5B были получены для 1292 пациентов в фазе 3 исследования с помощью секвенирования популяции, замену S282T не было обнаружено ни у одного пациента с наличием исходной последовательности. При оценке анализа влияния исходных полиморфизмов на результат оценки не было обнаружено статистически значимой связи между наличием варианта NS5B HCV в начале и после лечения. Перекрестная устойчивость Репликоны HCV, экспрессирующие замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам противовирусных агентов HCV. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B – L159F и L320F, связанных с устойчивостью к другим ингибиторам нуклеозида. Софосбувир был полностью активен против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусным средствам прямого действия (ПНДД) с различным механизмом действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Софосбувир – нуклеотидная депо-форма, которая интенсивно участвует в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и не обнаруживается в плазме крови. Главный (>90 %) метаболит GS-331007 является неактивным. Он формируется последовательными и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита. Абсорбция Фармакокинетические свойства софосбувира и главного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приема софосбувир быстро всасывался, а наибольшая концентрация в плазме крови была обнаружена через ~0,5-2 часа после приема дозы независимо от её уровня. Наибольшая концентрация GS-331007 в плазме крови была обнаружена через 2-4 часа после приема дозы. На основании фармакокинетического анализа популяции у пациентов с генотипами 1-6 инфекции HCV (n = 986), стационарная AUC 0-24 для софосбувира и GS-331007 составляла 1010 нг•ч/мл и 7200 нг•ч/мл соответственно. Относительно здоровых добровольцев (n = 284), то софосбувир и GS-331007 AUC 0-24 были на 57 % выше и на 39 % ниже соответственно, чем у пациентов, инфицированных HCV. Влияние пищи. Согласно условиям диеты, прием однократной дозы софосбувира с обычной, с высоким содержанием жиров пищей замедлил скорость всасывания софосбувира. Объем всасывания софосбувира был увеличен примерно в 1,8 раза при незначительном влиянии на максимальную концентрацию (C max ). Действие GS-331007 не изменилось при приеме пищи с высоким содержанием жиров. Распределение Софосбувир не является субстратом для транспортеров всасывания лекарственных средств, действующих на печень, полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. Что касается активной канальцевой секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, транспортеров органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1 включительно. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-гликопротеина (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1. Софосбувир примерно на 85 % связывается с белками плазмы человека (данные ex vivo ), и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1‒20 мкг/мл. Связь GS-331007 с белками плазмы человека была минимальной. После применения однократной дозы 400 мг [ 14 C]-софосбувира у здоровых добровольцев соотношение радиоактивности 14 C крови к плазме крови составляло примерно 0,7. Биотрансформация Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. К пути метаболической активации относится последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, катализируемый человеческим катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1), и отщепление фосфорамидата белком, связывающим трехвалентный гистидиннуклеотид 1 (HINT1), что сопровождается фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к формированию метаболита нуклеозида GS-331007, который невозможно эффективно рефосфорилировать и которому не хватает активности антител к HCV in vitro . Софосбувир и GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами фермента UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной пероральной дозы 400 мг [ 14 C]-софосбувира, софосбувира и GS-331007, которые соответствуют примерно 4 и > 90 % систематического воздействия материалов – производных препарата (сумма площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) софосбувира и его метаболитов, скорректированная на молекулярную массу) соответственно. Выведение из организма После применения однократной пероральной дозы 400 мг [ 14 C]-софосбувира среднее выведение дозы в среднем составило более 92 %, что складывалось примерно из 80 %, 14 % и 2,5 %, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Большая часть дозы софосбувира выводилась с мочой в виде GS-331007 (78 %), тогда как 3,5 % – в виде софосбувира. Эта информация указывает на то, что очищение почками – основной путь выведения GS-331007 и большая его часть активно выделяется. В среднем период полураспада софосбувира и GS-331007 составлял 0,4 и 27 часов соответственно. Линейность/нелинейность Линейность дозы софосбувира и его основного метаболита, GS-331007, была оценена у здоровых добровольцев, которые придерживались диеты. Значения AUC софосбувира и GS-331007 почти пропорциональны дозам при приеме дозами от 200 до 400 мг. Возраст, пол и раса Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с полом или расой не было выявлено для софосбувира и GS-331007. Фармакокинетика софосбувира и GS 331007 у детей не исследовалась. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19‒75 лет) возраст не имел клинического эффекта на воздействие софосбувира и GS-331007. В клинических исследованиях приняли участие 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Скорость реагирования, наблюдаемая у пациентов в возрасте от 65 лет, была такой же, как и у более молодых пациентов. Нарушение функции почек Фармакокинетику софосбувира исследовали у пациентов, не инфицированных HCV, с легким (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м 2 ), средним (рСКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м 2 ), тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2 ) и пациентов с хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, после приема однократной дозы 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ > 80 мл/мин/1,73 м 2 ) AUC 0-inf софосбувира была на 61 %, 107 % и 171 % больше при легком, среднем и тяжелом нарушении, AUC 0-inf GS-331007 была на 55 %, 88 % и 451 % больше соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальным функционированием почек AUC 0-inf софосбувира была на 28 % больше при приеме дозы софосбувира за 1 часа до гемодиализа и больше на 60 %, когда дозу принимали через 1 часа после него. AUC 0-inf GS-331007 у пациентов с хронической почечной недостаточностью невозможно достоверно определить. Хотя данные указывают на влияние GS-331007 как минимум в 10 и 20 раз больше при хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами, если софосбувир принимали за 1 часа до и через 1 часа после гемодиализа соответственно. Гемодиализ может эффективно вывести (53 % коэффициент очищения) главный циркулирующий метаболит GS-331007. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа было выведено примерно 18 % принятой дозы. Для пациентов с легким и средним нарушением почек не требуется коррекция дозы. Безопасность софосбувира не оценивалась для пациентов с тяжелым нарушением функции почек или хронической почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Печеночная недостаточность Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного применения 400 мг дозы софосбувира пациентам, инфицированным HCV, со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлда‒Пью‒Туркота). По сравнению с пациентами с нормальным функционированием печени AUC 0-24 софосбувира была на 126 % и 143 % больше при средней и тяжелой печеночной недостаточности, а AUC 0-24 GS-331007 была на 18 % и 9 % больше соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз не имел клинического эффекта на воздействие софосбувира и GS-331007. Для пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется корректировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетическая/фармакодинамическая связь Эффективность в плане быстрого вирусного ответа оказалась связанной с воздействием софосбувира и GS-331007. Однако ни один из этих показателей не был выбран в качестве общего суррогатного маркера эффективности (SVR12) при терапевтической дозе 400 мг. Данные доклинических исследований безопасности В процессе повторных исследований токсичности дозы на крысах и собаках высокие дозы диастереоизомерной (1:1) смеси негативно влияли на печень (собака) и сердце (крыса) и вызывали негативные желудочно-кишечные реакции (собака). Влияние софосбувира нельзя было выявить в процессе исследований на грызунах, вероятно, из-за высокой активности эстераз, хотя доза основного метаболита GS-331007, которая имела негативное влияние, была в 29 раз (крыса) и 123 раза (собака) больше, чем 400 мг софосбувира. Никаких нарушений печени или сердца не было выявлено в ходе исследования хронической токсичности при воздействии, в 9 раз (крыса) и 27 раз (собака) большем, чем клиническое воздействие. Софосбувир не был генотоксичным в тестах in vitro или in vivo , в т.ч. на бактериальную мутагенность, хромосомную аберрацию, с использованием периферических лимфоцитов крови человека и микронуклеарных анализов мышей in vivo . Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили потенциала канцерогенности софосбувира при применении в дозах до 600 мг/кг/сутки для мышей и 750 мг/кг/сутки для крыс. Влияние GS-331007 в этих исследованиях было до 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) больше, чем клиническое воздействие 400 мг софосбувира. Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс и не был тератогенным для крыс и кроликов согласно исследованиям развития. Никакого негативного влияния на поведение, размножение или развитие потомства у крыс не было выявлено. В процессе исследования кроликов воздействие софосбувира было в 9 раз больше, чем ожидаемое клиническое воздействие. В процессе исследования крыс не удалось установить влияние софосбувира, но воздействие на основе главного человеческого метаболита колебалось в пределах от 8 до 28 раз больше, чем клиническое воздействие 400 мг софосбувира. Вещества – производные софосбувира – проникали через плаценту беременных крыс и в молоко крыс в период лактации. Клинические характеристики.

Лекарственный препарат Софген показан в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (ВГС) см. в разделе «Особенности применения».

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Применение с сильными индукторами P-гликопротеина (P-gp). Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами P-gp в кишечнике (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]). Одновременное применение значительно снизит концентрацию софосбувира в плазме крови и может привести к потере эффективности лекарственного средства Софген (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Софосбувир – депо-форма нуклеотида. После применения софосбувир быстро всасывается и подвергается интенсивному первичному метаболизму в печени и желудке. Гидролитический распад депо-формы в клетке, катализируемый в т.ч. ферментами, карбоксилэстеразой 1, и последовательное фосфорилирование, катализируемое нуклеотидными киназами, приводят к образованию фармакологически активного трифосфата, аналога уридинового нуклеозида. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS-331007, который отвечает за более чем 90 % системного действия материалов-производных препарата, формируется последовательными и параллельными путями к формированию активного метаболита. Исходный софосбувир отвечает за системное действие примерно 4 % материалов – производных препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). В фармакологических клинических исследованиях велось наблюдение за софосбувиром и GS-331007 с целью фармакокинетического анализа. Софосбувир – субстрат для P-gp транспортера препарата и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является таким субстратом. Лекарственные средства, которые являются сильными индукторами P-gp в кишечнике (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и зверобой обыкновенный), могут значительно уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови, что вызовет снижение терапевтического эффекта лекарственного средства Софген, поэтому противопоказано применять их вместе с лекарственным средством Софген (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, модафинил, окскарбазепин и рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Софген. Одновременное применение таких лекарственных средств с Софгеном не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение лекарственного средства Софген с препаратами, которые являются ингибиторами P-gp и/или BCRP, может вызвать повышение концентрации софосбувира в плазме крови без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови, поэтому лекарственное средство Софген можно применять с ингибиторами P-gp и/или BCRP. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами P-gp и BCRP, поэтому усиление эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не предполагается. Путь метаболической активации софосбувира в клетке опосредован в целом низким образованием связей и эффективным гидролизом, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, которые вряд ли подвергаются влиянию сопутствующих лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты, которые лечились антагонистами витамина К. Поскольку функция печени может изменяться во время применения лекарственного средства Софген, рекомендуется тщательный контроль норм международного нормализованного отношения (МНО). Влияние терапии ПППД на лекарственные средства, которые метаболизируются в печени. На фармакокинетику препаратов, которые метаболизируются в печени (например, иммуносупрессивных средств, таких как ингибиторы кальциневрина), могут влиять изменения функции печени во время терапии ПППД, связанные с клиренсом ВГС. Другие виды взаимодействий. Информация о взаимодействии препаратов для софосбувира с потенциальными сопутствующими лекарственными средствами суммирована в таблице 1 (где 90 % доверительный интервал (ДИ) среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов (GLSM), был в пределах «↔», повысился «↑» или уменьшился «↓» в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не является всеобъемлющей. Таблица 1 Взаимодействие софосбувира с другими лекарственными средствами. Препарат по терапевтическому назначению. Влияние на уровни препаратов. Среднее соотношение (90 % ДИ) для AUC, C max, C min a,b. Рекомендации для применения с лекарственным средством Софген. АНАЛЕПТИКИ. Модафинил. Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (Индукция P-gp). Ожидается, что при одновременном применении Софгена с модафинилом концентрация софосбувира уменьшится, что вызовет ослабление терапевтического эффекта Софгена. Такое одновременное применение не рекомендуется. АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. Амиодарон. Влияние на концентрацию амиодарона и софосбувира неизвестно. Одновременное применение амиодарона и схемы, содержащей софосбувир, может привести к серьезной симптоматической брадикардии. Применять, только если не существует никакой другой альтернативы. Если этот лекарственный препарат вводить с Софгеном, рекомендуется проводить тщательный мониторинг (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). АНТИКОАГУЛЯНТЫ. Антагонисты витамина К. Взаимодействие не изучено. Тщательный мониторинг МНО рекомендуется со всеми антагонистами витамина К. Это происходит из-за изменений функции печени во время применения лекарственного средства Софген. АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ. Фенобарбитал. Фенитоин. Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (Индукция P-gp). Противопоказано применять Софген вместе с фенобарбиталом и фенитоином (см. раздел «Противопоказания»). Карбамазепин. Софосбувир ↓ C max 0, 52 (0, 43; 0, 62) ↓ AUC 0, 52 (0, 46; 0, 59) C min (NA). GS-331007 ↔ C max 1, 04 (0, 97; 1, 11) ↔ AUC 0, 99 (0, 94; 1, 04) C min (NA) (Индукция P-gp). Противопоказано применять Софген вместе с карбамазепином (см. раздел «Противопоказания»). Окскарбазепин. Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (Индукция P-gp). Ожидается, что при одновременном применении Софгена с окскарбазепином концентрация софосбувира уменьшится, что вызовет ослабление терапевтического эффекта Софгена. Не рекомендуется их одновременное применение (см. раздел «Особенности применения»). ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА. Рифампицин f (разовая доза составляет 600 мг). Софосбувир ↓ C max 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) C min (NA). GS-331007 ↔ C max 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) C min (NA) (Индукция P-gp). Противопоказано применять лекарственное средство Софген вместе с рифампицином (см. раздел «Противопоказания»). Рифабутин. Софосбувир ↓ C max 0.64 (0.53, 0.77) ↓ AUC 0.76 (0.63, 0.91) C min (NA). GS 331007 ↔ C max 1.15 (1.03, 1.27) ↔ AUC 1.03 (0.95, 1.12) C min (NA) (Индукция P-gp). Коррекция дозы лекарственного средства Софген при одновременном применении с рифабутином не требуется. Рифапентин. Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (Индукция P-gp). Ожидается, что при одновременном применении Софгена с рифапентином концентрация софосбувира уменьшится, что вызовет ослабление терапевтического эффекта Софгена. Такое одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ. Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum). Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (Индукция P-gp). Софген противопоказано принимать с зверобоем обыкновенным (см. раздел «Противопоказания»). ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА. HCV: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ HCV. Боцепревир (BOC). Телапревир (TPV). Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↑ софосбувир (TPV) ↔ софосбувир (BOC) ↔ GS-331007 (TPV или BOC). Относительно взаимодействия софосбувира с боцепревиром или телапревиром нет информации. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ. Метадон f (терапия поддержания на метадоне [30‑130 мг в сутки]). R-метадон ↔ C max 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ C min 0,94 (0,77; 1,14). S-метадон ↔ C max 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ C min 0,95 (0,74; 1,22). Софосбувир ↓ C max 0,95 c (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 c (1,00; 1,69) C min (NA). GS-331007 ↓ C max 0,73 c (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 c (0,89; 1,22) C min (NA). Если софосбувир и метадон принимать одновременно, не требуется корректировать дозу ни софосбувира, ни метадона. ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ. Циклоспорин e (разовая доза составляет 600 мг). Циклоспорин ↔ C max 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) C min (NA). Софосбувир ↑ C max 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) C min (NA). GS-331007 ↓ C max 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) C min (NA). В начале одновременного применения коррекция дозы софосбувира или циклоспорина не требуется. После этого может потребоваться тщательное наблюдение и возможная коррекция дозы циклоспорина. Такролимус e (разовая доза составляет 5 мг). Такролимус ↓ C max 0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) C min (NA). Софосбувир ↓ C max 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) C min (NA). GS-331007 ↔ C max 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) C min (NA). В начале одновременного применения коррекция дозы софосбувира или такролимуса не требуется. После этого может потребоваться тщательное наблюдение и возможная коррекция дозы такролимуса. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА HIV: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ. Efavirenz f (600 мг 1 раз в сутки) d. Эфавиренц ↔ C max 0,95 (0,85; 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) ↔ C min 0,96 (0,93; 0,98). Софосбувир ↓ C max 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) C min (NA). GS-331007 ↓ C max 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) C min (NA). Если софосбувир и эфавиренц принимать одновременно, не требуется корректировать дозу ни софосбувира, ни эфавиренца. Эмтрицитабин f (200 мг 1 раз в сутки) d. Эмтрицитабин ↔ C max 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ C min 1,04 (0,98; 1,11). Софосбувир ↓ C max 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) C min (NA). GS-331007 ↓ C max 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) C min (NA). Когда софосбувир и эмтрицитабин принимают одновременно, не требуется корректировать дозу ни софосбувира, ни эмтрицитабина. Тенофовира дизопроксила фумарат f (300 мг 1 раз в сутки) d. Тенофовир ↑ C max 1,25 (1,08; 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ C min 0,99 (0,91; 1,07). Софосбувир ↓ C max 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) C min (NA). GS-331007 ↓ C max 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) C min (NA). Если софосбувир и тенофовира дизопроксила фумарат принимать одновременно, не требуется корректировать дозу ни софосбувира, ни тенофовира дизопроксила фумарата. Рилпивирин f (25 мг 1 раз в сутки). Рилпивирин ↔ C max 1,05 (0,97; 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ C min 0,99 (0,94; 1,04). Софосбувир ↑ C max 1,21 (0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) C min (NA). GS-331007 ↔ C max 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) C min (NA). Если софосбувир и рилпивирин принимать одновременно, не требуется корректировать дозу ни софосбувира, ни рилпивирина. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА HIV: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ HIV. Дарунавир, усиленный ритонавиром f (800/100 мг 1 раз в сутки). Дарунавир ↔ C max 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ C min 0,86 (0,78; 0,96). Софосбувир ↑ C max 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) C min (NA). GS-331007 ↔ C max 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) C min (NA). Если софосбувир и дарунавир (усиленный ритонавиром) принимать одновременно, не требуется корректировать дозу ни софосбувира, ни дарунавира. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА HIV: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ. Ралтегравир f (400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир ↓ C max 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ C min 0,95 (0,81; 1,12). Софосбувир ↔ C max 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) C min (NA). GS-331007 ↔ C max 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08) C min (NA). Если софосбувир и ралтегравир принимать одновременно, не требуется корректировать дозу ни софосбувира, ни ралтегравира. ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ. Норгестимат/этинилэстрадиол. Норгестромин ↔ C max 1,06 (0,93; 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20) C min (NA). Норгестрел ↔ C max 1,18 (0,99; 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44) C min (NA). Этинилэстрадиол ↔ C max 1,14 (0,96; 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25) C min (NA). Если софосбувир и норгестимат/этинилэстрадиол принимать одновременно, не требуется корректировать дозу ни софосбувира, ни норгестимата/этинилэстрадиола. NA – не относится. a Среднее соотношение (90 % ДИ) для фармакокинетики лекарственного средства, применявшегося одновременно, с/без софосбувира и среднее соотношение софосбувира и GS-331007 с/без лекарственного средства, применявшегося одновременно. Никакого влияния = 1,00. b Все исследования лекарственного взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев. c Сравнение основано на историческом контроле. d Применялся как Atripla. e Граница биоэквивалентности составляет 80‒125 %. f Граница эквивалентности составляет 70‒143 %. Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами P-gp в кишечнике (например, рифампицин, зверобой обыкновенный, карбамазепин и фенитоин), могут значительно уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови, что вызовет снижение терапевтического эффекта. Поэтому софосбувир не следует принимать с известными индукторами P-gp.

Особые указания

Лекарственное средство Софген не рекомендуется применять в качестве монотерапии, его следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения вируса гепатита C. В случае прерывания применения других лекарственных средств, которые применяются в комбинации с лекарственным средством Софген, приём Софгена следует также прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом применения лекарственного средства Софген следует ознакомиться с перечнем лекарственных средств, которые можно назначать вместе с ним.

Тяжёлая брадикардия и блокада сердца

Угрожающие для жизни случаи тяжёлой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении схем, содержащих софосбувир, в комбинации с амиодароном. Брадикардия обычно возникала в течение нескольких часов или дней, но случаи с более длительным временем до начала наблюдались преимущественно до 2 недель после начала лечения ВГС. Амиодарон следует применять только пациентам, принимающим лекарственное средство Софген, если другие альтернативные антиаритмические лекарственные средства не переносятся или противопоказаны. Если сопутствующее применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется, чтобы пациенты проходили кардиологический мониторинг в стационаре в течение первых 48 часов одновременного применения, после чего амбулаторный контроль или самоконтроль частоты сердечных сокращений должен проводиться ежедневно в течение как минимум первых 2 недель лечения. Из-за длительного периода полувыведения амиодарона необходимо проводить соответствующий мониторинг для пациентов, которые прекратили применение амиодарона в течение последних нескольких месяцев и которым необходимо начать приём лекарственного средства Софген. Все пациенты, получающие лекарственное средство Софген и другой ПЗПД в сочетании с амиодароном и с другими препаратами (или без них), снижающими частоту сердечных сокращений, также должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца, и им следует порекомендовать незамедлительно обратиться к врачу в случае их возникновения.

Коинфекция HCV / HBV (вирус гепатита B)

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита B (HBV), некоторые из которых были летальными, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг HBV необходимо проводить для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, коинфицированные HBV/HCV, подвергаются риску реактивации HBV, поэтому их следует контролировать и вести в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с опытом лечения

Действие софосбувира на пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые проходили лечение, не изучали. Поэтому оптимальная продолжительность лечения этой популяции не установлена (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»). Следует внимательно наблюдать за такими пациентами и, если возможно, продлить продолжительность лечения софосбувиром, пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином от 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, у которых имеется один и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (выраженный фиброз/цирроз, высокая исходная концентрация вируса, принадлежность к негроидной расе, IL28B, кроме генотипа CC).

Лечение пациентов с 5 или 6 генотипами инфекции HCV

Данные о применении софосбувира пациентам с 5 и 6 генотипами инфекции HCV очень ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Терапия без интерферона пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV

Режимы безинтерфероновой терапии пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением софосбувира на стадии 3 исследования не изучались (см. раздел «Фармакодинамика»). Оптимальный режим и продолжительность лечения не были установлены. Такой режим следует использовать только для пациентов, которые имеют непереносимость или которым не подходит терапия интерфероном при неотложной потребности в лечении.

Одновременное применение с другими противовирусными средствами прямого действия против HCV

Лекарственное средство Софген следует применять одновременно с другими противовирусными лекарственными средствами прямого действия, только если на основе доступных данных считается, что их эффективность превышает риск. Данных в поддержку одновременного применения софосбувира и телапревира или боцепревира нет. Одновременное применение не рекомендуется (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность и одновременное применение с рибавирином

В случае применения лекарственного средства Софген в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином женщины репродуктивного возраста или их партнёры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Применение с умеренными индукторами P-gp

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами P-gp в кишечнике (модафинил, окскарбазепин и рифапентин), могут уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведёт к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Софген. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Софгеном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение пациентам с сахарным диабетом

После начала лечения вирусного гепатита С противовирусными средствами прямого действия пациенты с сахарным диабетом могут испытывать улучшение регулирования уровня глюкозы в крови, что может привести к симптоматической гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом, начинающих приём ПЗПД, необходимо более тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первых 3 месяцев, а также при необходимости скорректировать лечение диабета. Врача, назначающего терапию пациенту с сахарным диабетом, необходимо проинформировать о назначении препарата Софген.

Нарушение функции почек

Данные о безопасности для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл мл/мин/1,73 м² 2) или хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, ограничены. Лекарственное средство Софген можно применять таким пациентам без коррекции дозы, если другие подходящие варианты лечения недоступны (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»). В случае применения лекарственного средства Софген в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином также см. инструкцию по рибавирину для пациентов с клиренсом креатинина (КлКр) < 50 мл мл/мин (также см. раздел «Фармакокинетика»).

Детский возраст

Лекарственное средство Софген не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку для этой популяции безопасность и эффективность не установлены.

Вспомогательные вещества

Софген содержит азокраситель желтый закат FCF, который может вызывать аллергические реакции. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Данных о применении софосбувира беременным женщинам нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности). В ходе исследований на животных не выявлено прямого или непрямого вредного воздействия на репродуктивную токсичность. В ходе исследования с применением наивысших доз для крыс и кроликов никакого воздействия на развитие эмбриона не выявлено. Однако невозможно было полностью оценить уровень воздействия, достигнутый для софосбувира у крыс, относительно воздействия на людей при рекомендованной клинической дозе. В качестве меры предосторожности рекомендовано избегать применения лекарственного средства Софген в период беременности. Однако если вместе с софосбувиром применять рибавирин, следует соблюдать противопоказания к применению рибавирина в период беременности (также см. инструкцию по применению рибавирина).

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакокинетические данные по животным указывают на выведение метаболитов в молоко. Нельзя исключать риск для новорождённых/грудных детей. Таким образом, лекарственное средство Софген не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Репродуктивная функция

Данных о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека недостаточно. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие на репродуктивную функцию.

Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентов следует информировать о том, что при лечении софосбувиром в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином были зарегистрированы случаи утомляемости и нарушения внимания, головокружения и нечеткости зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение лекарственного средства Софген следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с ХГС. Взрослые Рекомендуемая доза – 400 мг в форме таблетки, которую следует принимать перорально 1 раз в сутки во время приёма пищи. Лекарственное средство Софген следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется применять данное лекарственное средство в качестве монотерапии. Также см. инструкцию по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с лекарственным средством Софген. Рекомендуемые для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии Софгеном приведены в таблице 2. Таблица 2 Рекомендуемые для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии Софгеном Популяция пациентов * Терапия Продолжительность лечения Пациенты с генотипом ХГС 1, 4, 5 или 6 Софосбувир + рибавирин + пегинтерферон альфа 12 недель a,b Софосбувир + рибавирин Только для применения пациентам, для которых пегинтерферон альфа является неприемлемым или которые имеют к нему непереносимость (см. раздел «Противопоказания») 24 недель Пациенты с генотипом ХГС 2 Софосбувир + рибавирин 12 недель b Пациенты с генотипом ХГС 3 Софосбувир + рибавирин + пегинтерферон альфа 12 недель b Софосбувир + рибавирин 24 недель Пациенты с ХГС, ожидающие трансплантации печени Софосбувир + рибавирин до трансплантации печени c * В том числе пациенты с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). a Для пациентов с генотипом инфекции HCV 1, которые проходили лечение, нет данных о комбинации софосбувира, рибавирина и пегинтерферона альфа-2 (см. раздел «Особенности применения»). b Следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним и более факторами, исторически связанными с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (например, выраженный фиброз/цирроз, высокие начальные концентрации вируса, принадлежность к негроидной расе, IL28B, кроме генотипа CC, предыдущее нереагирование на терапию пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином). c См. раздел «Пациенты, ожидающие трансплантации печени» ниже. Дозу рибавирина в комбинации с софосбувиром необходимо определять в зависимости от массы тела пациента (< 75 кг = 1000 мг и ≥ 75 кг = 1200 мг) и применять перорально двумя раздельными дозами во время приёма пищи. Информацию о совместном применении с другими противовирусными средствами прямого действия против HCV см. в разделе «Особенности применения». Коррекция дозы Не рекомендуется снижать дозу лекарственного средства Софген. Если софосбувир применять в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и у пациента появляются серьёзные побочные реакции, связанные с применением этого лекарственного средства, дозу пегинтерферона альфа-2 следует уменьшить или прекратить его применение. Дополнительную информацию о том, как уменьшить дозу и/или прекратить применение пегинтерферона альфа-2, см. в инструкции по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2. Если у пациента появляются серьёзные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирина необходимо изменить или прекратить его применение (при необходимости), пока побочная реакция не пройдёт или её серьёзность не уменьшится. В таблице 3 приведены рекомендации по коррекции дозы и прекращению применения на основе концентрации гемоглобина и состояния сердечной системы пациента. Таблица 3 Рекомендации по коррекции дозы рибавирина при совместном применении со Софгеном Данные лабораторных анализов Уменьшить дозу рибавирина до 600 мг в сутки, если: Прекратить применение рибавирина, если: Уровень гемоглобина у пациентов, не имеющих болезней сердца < 10 г/дл < 8,5 г/дл Уровень гемоглобина у пациентов с историей постоянных болезней сердца гемоглобин снижается на ≥ 2 г/дл в течение 4-недельного периода лечения < 12 г/дл, несмотря на снижение дозы в течение 4-недельного периода После прекращения применения рибавирина из-за отклонений лабораторных показателей от нормы или из-за клинических проявлений заболевания лечение можно возобновить, начав применение рибавирина с дозы 600 мг в сутки и позже увеличив её до 800 мг в сутки. Однако не рекомендуется увеличивать ранее назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг в сутки). Прекращение приёма дозы В случае прекращения применения других лекарственных средств, которые применялись в комбинации с лекарственным средством Софген, приём Софгена также следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Для пациентов с лёгким и средним нарушением функции почек не требуется коррекция дозы лекарственного средства Софген. Безопасность и соответствующее дозирование софосбувира не установлены для пациентов с острой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующих гемодиализа. Печёночная недостаточность Коррекция дозы Софгена не требуется для пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой, средней и высокой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркота [CPT]) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность софосбувира для пациентов с декомпенсированным циррозом не установлены. Пациенты, ожидающие трансплантации печени Продолжительность применения лекарственного средства Софген для пациентов, ожидающих трансплантации печени, следует регулировать оценкой потенциальной эффективности и рисков для отдельного пациента (см. раздел «Фармакодинамика»). Лица с трансплантированной печенью Лицам с трансплантированной печенью рекомендуется принимать лекарственное средство Софген в комбинации с рибавирином в течение 24 недель. Начинать приём рибавирина с дозы 400 мг и применять перорально двумя отдельными дозами во время приёма пищи. Если начальная доза рибавирина переносится хорошо, её можно постепенно увеличить до максимальной 1000-1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела < 75 кг и 1 200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг). Если начальная доза рибавирина переносится плохо, её следует уменьшить в соответствии с клиническими показаниями с учётом уровня гемоглобина (см. раздел «Фармакодинамика»). Способ применения Таблетка, покрытая плёночной оболочкой, предназначена для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что нужно проглотить целую таблетку. Таблетку, покрытую плёночной оболочкой, нельзя жевать или измельчать из-за горького привкуса активного вещества. Таблетку следует принимать во время приёма пищи (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациентов следует уведомить, что если в течение 2 часов после приёма дозы возникнет рвота, следует принять ещё одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2 часа после приёма таблетки, принимать дополнительную дозу не нужно. Эти рекомендации основаны на кинетике всасывания софосбувира и GS-331007, что указывает на то, что большая часть дозы всасывается в течение 2 часов после её приёма. Пациентов следует уведомить о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдёт 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 часов, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая её.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Софген для детей (возрастом <18 лет) не установлены. Данные недоступны.

Максимальная зарегистрированная доза софосбувира соответствует одной сверхтерапевтической дозе 1200 мг, которую назначали 59 здоровым добровольцам. В ходе исследования на этом уровне дозирования не было выявлено вредного воздействия и побочных реакций, аналогичных по частоте и серьезности тем, о которых сообщалось в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувира. Последствия приема больших доз неизвестны. В случае передозировки лекарственного средства Софген antidotа нет, необходимо осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение передозировки лекарственного средства Софген заключается в общих поддерживающих мероприятиях, в том числе контроле жизненных показателей, а также контроле клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53 % коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS-331007. 4-часовая процедура гемодиализа вывела 18 % принятой дозы.

Краткий обзор профиля безопасности

При лечении софосбувиром в комбинации с рибавирином или с пегинтерфероном альфа и рибавирином наиболее часто регистрировались нежелательные реакции на лекарственное средство, соответствовавшие ожидаемым по результатам исследования безопасности применения препаратов софосбувир и пегинтерферон альфа, причем частота или серьезность нежелательных реакций не повышались. Действие софосбувира изучалось главным образом в комбинации с рибавирином вместе с пегинтерфероном альфа или без него. В связи с этим не было установлено каких-либо нежелательных реакций, вызванных непосредственно софосбувиром. Среди пациентов, принимавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа, наиболее распространенными были такие нежелательные реакции, как утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином были выявлены указанные ниже нежелательные реакции (см. таблицу 4) по классам систем органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) или очень редко (< 1/10000).

Таблица 4 Нежелательные реакции, связанные с приемом софосбувира в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином

Частота | SOF a + RBV b | SOF + PEG c + RBV Инфекции и инвазии: Часто | ринофарингит | – Со стороны кровеносной и лимфатической систем: Очень часто | сниженный гемоглобин | анемия, нейтропения, снижение количества лимфоцитов, снижение количества тромбоцитов Часто | анемия | – Со стороны обмена веществ и питания: Очень часто | снижение аппетита | – Часто | – | снижение массы тела Психические расстройства: Очень часто | бессонница | бессонница Часто | депрессия | депрессия, беспокойство, возбуждение Со стороны нервной системы: Очень часто | головная боль | головокружение, головная боль Часто | нарушение внимания | мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания Нарушения зрения: Часто | нечеткость зрения | – Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Очень часто | одышка, кашель | – Часто | одышка, одышка при физической нагрузке, кашель | одышка при физической нагрузке Со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто | тошнота | диарея, тошнота, рвота Часто | неприятные ощущения в животе, запор, диспепсия | запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс Со стороны печени и желчевыводящих путей: Очень часто | повышенный билирубин в крови | повышенный билирубин в крови Со стороны кожи и подкожных тканей: Очень часто | сыпь, зуд | сыпь, зуд Часто | облысение, сухость кожи, зуд | облысение, сухость кожи Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Очень часто | артралгия, миалгия | артралгия, миалгия Часто | артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия | боль в спине, мышечные спазмы Системные нарушения: Очень часто | утомляемость, раздражительность | озноб, утомляемость, гриппоподобные заболевания, раздражительность, боль, повышенная температура Часто | повышенная температура, общая слабость | боль в груди, общая слабость

a SOF – софосбувир; b RBV – рибавирин; c PEG – пегинтерферон альфа-2.

Описание некоторых нежелательных реакций

Сердечная аритмия При применении схем, содержащих софосбувир, в комбинации с амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зафиксированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения со стороны кожи Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Коинфекция ВИЧ/ВГС Результаты исследования безопасности применения препаратов софосбувир и рибавирин пациентам с коинфекцией ВГС/ВИЧ аналогичны полученным в ходе фазы 3 клинических исследований для пациентов с моноинфекцией ВГС, получавших лечение софосбувиром и рибавирином.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин для пациентов с инфекцией ВГС, ожидающих трансплантацию печени, аналогичны полученным в ходе фазы 3 клинических исследований для пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином.

Пациенты с почечной недостаточностью Софосбувир в фиксированной комбинации с ледипасвиром применяли в течение 12 недель 18 пациентам с генотипом 1 ХГС и тяжелой почечной недостаточностью в открытом исследовании. Безопасность софосбувира в комбинации с фиксированной дозой ледипасвира или велпатасвира изучена у 154 пациентов с ESRD, нуждающихся в диализе. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивается в 20 раз, что превышает уровень, при котором нежелательные реакции наблюдались в доклинических исследованиях. В этом ограниченном наборе данных о клинической безопасности частота нежелательных реакций и летальных исходов не была явно выше ожидаемой для пациентов с терминальной стадией хронического заболевания.

Лица с трансплантированной печенью Результаты исследования безопасности применения препаратов софосбувир и рибавирин для лиц с трансплантированной печенью с хроническим гепатитом C аналогичны полученным в ходе фазы 3 клинических исследований для пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином (см. раздел «Фармакодинамика»). В исследовании очень распространенным явлением было снижение уровня гемоглобина: у 32,5 % (13 из 40) пациентов уровень гемоглобина снизился до <10 г/дл, а у одного — до < 8,5 г/дл. 8 пациентам (20 %) применяли эпоэтин и/или компонент крови. Вследствие нежелательной реакции у 5 пациентов (12,5 %) применение исследуемых лекарственных средств было полностью или временно прекращено либо скорректировано.

Сообщение о нежелательных реакциях Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок V и V-A, TSIIC - Формуляйшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/ Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.