Сіофор 850, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СИОФОР ® 850 (SIOFOR ® 850)

действующее вещество: metformin hydrochloride; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит метформина гидрохлорида 850 мг; вспомогательные вещества: гипромеллоза, повидон (К 25), магния стеарат, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: белые продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской для разделения с обеих сторон.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Антидиабетические препараты. Гипогликемические препараты за исключением инсулинов. Бигуаниды. Метформин. Код АТХ А10В А02.

Механизм действия. Метформин — это бигуанид с антигипергликемическим действием как на базальную, так и на постпрандиальную гипергликемию. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемии. Метформин снижает базальную гиперинсулинемию, а в комбинации с инсулином снижает потребность в инсулине. Антигипергликемическое действие метформина осуществляется посредством нескольких механизмов. Метформин уменьшает продукцию глюкозы в печени. Метформин облегчает периферическое поглощение и утилизацию глюкозы, частично за счёт усиления действия инсулина. Метформин изменяет обмен глюкозы в кишечнике: поглощение из кровотока увеличивается, а всасывание из пищи уменьшается. Среди дополнительных механизмов, связанных с кишечником, — увеличение высвобождения глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и уменьшение резорбции желчных кислот. Метформин изменяет микробиом кишечника. Метформин может улучшать липидный профиль у лиц с гиперлипидемией. В клинических исследованиях применение метформина ассоциировалось либо со стабильной массой тела, либо с умеренной потерей веса. Метформин активирует аденозинмонофосфат-протеинкиназу (AMPK) и увеличивает транспортную способность всех известных на сегодняшний день типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT).

Клиническая эффективность и безопасность. В ходе проспективного рандомизированного исследования (UKPDS) была установлена долгосрочная польза регулярного контроля уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа. Анализ данных, полученных у пациентов с избыточной массой тела, которым метформина гидрохлорид был назначен после того, как диетотерапия оказалась для них неэффективной, показал: - статистически значимое уменьшение абсолютного риска развития диабетических осложнений у пациентов, применявших метформина гидрохлорид (29,8 случая/1000 пациенто-лет) по сравнению с отдельно взятой диетотерапией (43,3 случая/1000 пациенто-лет), р = 0,0023, и по сравнению с суммарными показателями пациентов, применявших монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином (40,1 случая/1000 пациенто-лет), р = 0,0034; - статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности, связанной с сахарным диабетом: метформина гидрохлорид — 7,5 случая/1000 пациенто-лет; только диетотерапия — 12,7 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,017); - статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности от всех причин: у пациентов, применявших метформина гидрохлорид — 13,5 случая/1000 пациенто-лет по сравнению с отдельно взятой диетотерапией — 20,6 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,011) и по сравнению с суммарными показателями пациентов, применявших монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином — 18,9 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,021); - статистически значимое уменьшение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформина гидрохлорид — 11 случая/1000 пациенто-лет; только диетотерапия — 18 случаев/1000 пациенто-лет (р = 0,01). Преимущество метформина гидрохлорида, применяемого как препарат второго выбора в комбинации с производными сульфонилмочевины, с точки зрения клинического результата не подтверждено. У некоторых пациентов с сахарным диабетом I типа метформина гидрохлорид применяли в комбинации с инсулином, однако клиническое преимущество такой комбинированной терапии официально не установлено.

Дети и подростки. По данным контролируемых клинических испытаний, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли небольшому количеству детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет, эффективность препарата в отношении контроля уровня сахара в крови была примерно такой же, как у взрослых.

Всасывание

После приёма метформина гидрохлорида внутрь Тmax (максимальная концентрация препарата) в плазме крови достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида в лекарственной форме таблетки по 500 мг и 850 мг у здоровых добровольцев составляет 50–60 %. После приёма внутрь неабсорбированная фракция, выводимая с фекалиями, составляет 20–30 %. После приёма внутрь всасывание метформина гидрохлорида носит насыщаемый и неполный характер. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. При рекомендуемых дозах и схемах применения метформина гидрохлорида равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В проведённых исследованиях Cmax (среднее значение максимальной концентрации) в плазме крови не превышало 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз. Пища уменьшает степень и скорость всасывания метформина. После приёма внутрь таблетки метформина гидрохлорида 850 мг пиковая концентрация в плазме крови уменьшалась на 40 %, площадь под фармакокинетической кривой (AUC) уменьшалась на 25 %, а время достижения пиковой концентрации в плазме крови увеличивалось на 35 минут. Клиническое значение подобных эффектов не установлено.

Распределение

Связывание метформина с белками плазмы крови незначительно. Метформин гидрохлорид проникает в эритроциты. Максимальная концентрация препарата в крови ниже его максимальной концентрации в плазме крови, однако достигается приблизительно в то же время. Вероятно, эритроциты представляют собой вторичную фазу распределения. Средний объём распределения (Vd) варьирует от 63 до 276 л.

Биотрансформация

Метформин выводится в неизменённом виде с мочой. Его метаболиты в организме человека не обнаружены.

Выведение

Почечный клиренс метформина превышает 400 мл/мин, что свидетельствует о его выведении за счёт клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приёма внутрь период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, что увеличивает период полувыведения и, соответственно, приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Дети и подростки

Исследования с однократными дозами: у детей и подростков, которым однократно применяли метформина гидрохлорид в дозе 500 мг, фармакокинетические параметры были схожими с таковыми у здоровых взрослых. Исследования с многократным применением: данные ограничены только одним исследованием. После повторного применения метформина гидрохлорида детям и подросткам в дозе 500 мг 2 раз в сутки в течение 7 дней наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и общего воздействия (AUC0-t) приблизительно на 33 % и 40 % соответственно по сравнению со взрослыми пациентами с диабетом, которые повторно применяли препарат в дозе 500 мг 2 раз в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза препарата подбирается индивидуально на основании содержания глюкозы в крови, клиническая значимость приведённых данных ограничена.

Клинические характеристики.

Лечение сахарного диабета II типа у взрослых и детей в возрасте от 10 лет, особенно при наличии избыточной массы тела, при неэффективности диетотерапии и физической нагрузки. Для детей в возрасте от 10 лет Сиофор ® 850 можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу. Любой тип острого метаболического ацидоза (лактоацидоз, диабетический кетоацидоз), диабетическая прекома. Почечная недостаточность тяжёлой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин). Острые состояния, способные негативно повлиять на функцию почек, например дегидратация, тяжёлое инфекционное заболевание, шок. Заболевания, которые могут приводить к развитию гипоксии тканей (особенно острые заболевания или обострение хронической болезни): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесённый инфаркт миокарда, шок. Печёночная недостаточность, острое алкогольное отравление, алкоголизм.

Одновременное применение не рекомендуется. Этанол. При острой алкогольной интоксикации повышается риск лактоацидоза, особенно при голодании, недостаточном питании или печеночной недостаточности. Употребление алкоголя и применение этанолсодержащих лекарственных средств следует избегать. Йодсодержащие контрастные вещества. Применение метформина необходимо прекратить на время процедуры или до её проведения и возобновить не раньше чем через 48 часов после завершения процедуры при условии, что был проведён контроль функции почек, в результате которого установлено, что функция почек стабильна (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Внутривенное применение йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ может вызвать почечную недостаточность и, как следствие, накопление метформина и повышение риска развития лактоацидоза. Одновременное применение, требующее особой осторожности. Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что повышает риск возникновения лактат-ацидоза, например: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ-2), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале, а также в процессе лечения такими препаратами в комбинации с метформином необходим тщательный мониторинг функции почек. Лекарственные средства, способные вызвать гипергликемию (например, глюкокортикоиды (системное и местное применение) и симпатомиметики). Может возникнуть необходимость в более частом контроле уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозу сахароснижающего средства следует скорректировать на период применения и после отмены этих препаратов. Транспортеры органических катионов (OCT). Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2. Сопутствующее применение метформина с: - ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может уменьшить эффективность метформина; - индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить желудочно-кишечное всасывание и эффективность метформина; - ингибиторами OCT2 (такими как цименидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может снизить почечное выведение метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови; - ингибиторами как OCT1, так и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечное выведение метформина. Поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность при сопутствующем применении этих препаратов с метформином, особенно пациентам с нарушением функции почек, поскольку концентрации метформина в плазме крови могут возрасти. Необходимо рассмотреть вопрос о коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на эффективность метформина.

Лактоацидоз — редкое, но серьёзное нарушение обмена веществ, которое чаще всего возникает на фоне острого ухудшения функции почек, кардиопульмональной патологии или сепсиса. Накопление метформина возникает на фоне острого нарушения функции почек и увеличивает риск возникновения лактоацидоза. В случае обезвоживания (сильная диарея или рвота, лихорадка или ограниченное потребление жидкости) лечение метформином следует временно прекратить и рекомендуется обратиться к врачу. Лечение пациентов, которые применяют метформин, препаратами, способными резко ухудшать функцию почек (например, гипотензивные препараты, диуретики или НПВП), следует начинать с осторожностью. Другими факторами риска возникновения лактоацидоза являются злоупотребление алкоголем, печёночная недостаточность, недостаточный контроль диабета, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также совместное применение препаратов, которые могут вызывать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Диагноз. Пациенты и/или лица, осуществляющие наблюдение за пациентами, должны быть проинформированы о риске возникновения лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в желудке, мышечными спазмами, астенией и гипотермией, переходящими в кому. В случае возникновения подозрительных симптомов пациенту необходимо прекратить применение метформина и незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Основанием для подтверждения диагноза являются такие изменения лабораторных показателей, как снижение рН крови (< 7,35), повышение содержания лактата в плазме крови (> 5 ммоль ммоль/л), увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват. Врачи должны предупредить пациентов о риске развития и о симптомах лактоацидоза.

Пациенты с установленными или подозреваемыми митохондриальными заболеваниями. Пациентам с установленными митохондриальными заболеваниями, такими как митохондриальная энцефалопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes)) и наследственный диабет и глухота по материнской линии (maternal inherited diabetes and deafness (MIDD)), применение метформина не рекомендуется из-за риска обострения лактоацидоза и неврологических осложнений, которые могут привести к ухудшению течения болезни. При возникновении признаков и симптомов, свидетельствующих о синдроме MELAS или о MIDD, лечение метформином следует немедленно прекратить и провести быструю диагностическую оценку.

Функция почек. Поскольку метформин выводится почками, необходимо определить СКФ перед началом лечения, а также регулярно после начала лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»): – не реже 1 раз в год — у пациентов с нормальной функцией почек; – не реже 2–4 раз в год — у пациентов с клиренсом креатинина на нижней границе нормы, а также пациентов пожилого возраста. Метформин противопоказан пациентам с СКФ < 30 мл мл/мин, лечение препаратом следует временно прекратить при наличии состояний, которые могут влиять на функцию почек (см. раздел «Противопоказания»). Нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста развивается часто и протекает бессимптомно. Следует быть особенно осторожным в случаях, когда возникает риск нарушения функции почек, например, при применении антигипертензивных или мочегонных средств и в начале применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). В таких случаях также рекомендуется проверять функцию почек перед началом лечения метформином.

Сердечная функция. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Введение йодсодержащих контрастных веществ. Внутривенное применение рентгеноконтрастных средств может привести к нефропатии, вызванной контрастным веществом, в результате чего в организме накапливается метформин и повышается риск развития лактоацидоза. Применение метформина необходимо прекратить на время процедуры или до её проведения и возобновить не ранее чем через 48 часов после завершения процедуры при условии, что был проведён контроль функции почек, в результате которого установлено, что функция почек стабильна (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хирургические вмешательства. Применение метформина гидрохлорида следует прекратить на период проведения операции под общим наркозом или со спинальной или эпидуральной анестезией. Продолжить терапию следует не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства и при условии, что был проведён контроль функции почек, в результате которого установлено, что функция почек стабильна.

Другие меры предосторожности. Всем пациентам следует придерживаться диетического питания с равномерным распределением углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела необходимо придерживаться низкокалорийной диеты. Стандартные для пациентов с сахарным диабетом лабораторные исследования следует проводить регулярно. Монотерапия метформина гидрохлоридом не вызывает гипогликемию, однако рекомендуется быть осторожным при комбинированном применении препарата с инсулином и другими пероральными сахароснижающими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины или меглитинидами). Метформин может снижать уровень витамина В12 в сыворотке крови. Риск низкого уровня витамина В12 возрастает с увеличением дозы метформина, продолжительности лечения и/или у пациентов с факторами риска, которые, как известно, вызывают дефицит витамина В12. При подозрении на дефицит витамина В12 (например, анемия или нейропатия) следует контролировать уровень витамина В12 в сыворотке крови. Пациентам с факторами риска дефицита витамина В12 может потребоваться периодический мониторинг витамина В12. Терапию метформином следует продолжать до тех пор, пока он переносится и нет противопоказаний, а соответствующее корректирующее лечение дефицита витамина В12 следует проводить в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Педиатрическая популяция. Перед применением метформина гидрохлорида следует подтвердить диагноз сахарного диабета II типа. Метформина гидрохлорид не заменяет диету и ежедневные физические упражнения, которые следует выполнять в соответствии с рекомендациями. В ходе однолетних контролируемых клинических исследований влияния метформина на рост и развитие, а также на половое созревание, не наблюдалось, однако данные по этим показателям при более длительном применении отсутствуют, поэтому рекомендуется их тщательный контроль у детей, получающих метформина гидрохлорид, особенно в пубертатный период. В контролируемых клинических исследованиях с участием детей было всего 15 детей в возрасте 10–12 лет. Несмотря на то, что применение метформина гидрохлорида этим детям не отличалось по эффективности и безопасности от применения лицам старшего возраста, назначать метформина гидрохлорид детям от 10 до 12 лет следует с особой осторожностью.

Беременность

Неконтролируемый сахарный диабет во время беременности (гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врождённых аномалий и перинатальной летальности. Имеются ограниченные данные о применении метформина беременным женщинам, которые не указывают на повышенный риск врождённых аномалий. Исследования на животных не выявили негативного влияния на беременность, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. При планировании беременности, а также в случае наступления беременности следует отменить терапию метформином, сообщить врачу и назначить инсулинотерапию для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к нормальному, насколько это возможно, чтобы уменьшить риск пороков развития плода.

Период грудного вскармливания

Метформин проникает в грудное молоко. У новорождённых/малышей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых применяют препарат, никаких эффектов метформина выявлено не было. Однако, поскольку данных о применении препарата в подобных случаях недостаточно, женщинам, применяющим метформин, не рекомендуется кормить грудью. Решение о целесообразности отказа от грудного вскармливания следует принимать, учитывая как пользу грудного вскармливания, так и потенциальный риск нежелательного действия препарата на ребёнка.

Фертильность

Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сутки, что почти в 3 раз превышали максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в расчёте на площадь поверхности тела.

Монотерапия метформина гидрохлоридом не вызывает гипогликемии, поэтому не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Но пациент должен быть проинформирован о том, что состояния гипогликемии могут возникать при комбинированном применении метформина гидрохлорида с другими сахароснижающими средствами (инсулин, препараты сульфонилмочевины, меглитиниды).

Взрослые с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл мл/мин). Монотерапия и комбинация с другими пероральными сахароснижающими средствами. Начальная доза составляет 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой, 2–3 раза в сутки, которую следует принимать во время или после еды. Через 10–15 дней дозу следует откорректировать в зависимости от показателей уровня сахара в крови. Постепенное повышение дозы положительно влияет на переносимость препарата желудочно-кишечным трактом. Максимальная суточная доза метформина гидрохлорида составляет 3 г, распределенная на 3 приема. При переводе с другого перорального сахароснижающего средства на метформина гидрохлорид следует отменить предыдущее средство, а затем начать терапию в вышеуказанных дозах. Комбинация с инсулином. Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, 2–3 раза в сутки, в то время как дозу инсулина следует подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови. Дети в возрасте от 10 лет. Монотерапия или комбинированная терапия совместно с инсулином. Лекарственное средство Сиофор ® можно применять детям в возрасте от 10 лет. Обычная начальная суточная доза составляет 500 мг или 850 мг метформина гидрохлорида 1 раз в сутки во время или после еды. Через 10–15 дней дозу следует откорректировать на основе данных о содержании глюкозы в крови. Постепенное повышение дозы улучшает переносимость препарата со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная суточная доза метформина гидрохлорида составляет 2 г в сутки, распределенная на 2–3 приема. Пациенты пожилого возраста. Из-за возможного нарушения функции почек у пациентов пожилого возраста дозу препарата определяют на основании почечных проб. Необходим регулярный контроль функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Почечная недостаточность. Следует определять скорость клубочковой фильтрации (СКФ) перед началом лечения препаратами, содержащими метформин, а также не реже одного раза в год после начала лечения. У пациентов с повышенным риском дальнейшего осложнения почечной недостаточности, а также у пациентов пожилого возраста функцию почек следует проверять чаще, а именно каждые 3–6 месяцев. СКФ мл/мин. Общая максимальная суточная доза (должна быть разделена на 2-3 приема). Примечания. 60–89 3000 мг Допустимое уменьшение дозы в связи со снижением функции почек. 45–59 2000 мг Перед началом лечения метформином следует пересмотреть факторы, которые могут увеличивать риск развития лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»). Начальная доза должна составлять не более половины максимальной дозы. 30–44 1000 мг < 30 ̶ Метформин противопоказан.

Препарат можно применять детям в возрасте от 10 лет.

При применении метформина гидрохлорида в дозах до 85 г гипогликемии не наблюдалось, но развивался лактоацидоз, который также может быть вызван передозировкой метформина гидрохлорида или сопутствующими факторами риска. Пациенты с признаками лактоацидоза нуждаются в неотложной медицинской помощи в стационарных условиях. Наиболее эффективным средством для выведения лактата и метформина является гемодиализ.

При анализе нежелательных эффектов за основу приняты следующие значения частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), иногда (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (доступная информация не позволяет оценить частоту). Со стороны обмена веществ. Часто: снижение уровня / дефицит витамина B 12 (см. раздел «Особенности применения»). Очень редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны нервной системы. Часто: нарушения вкуса. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита. Эти явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно. С целью их профилактики дозу метформина следует распределять на 2–3 приема и применять во время или после еды. Медленное увеличение дозы улучшает переносимость препарата со стороны желудочно-кишечного тракта. Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко: нарушения показателей функции печени или гепатиты, имеющие обратимый характер после прекращения применения метформина гидрохлорида. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Очень редко: кожные реакции, например, покраснение, зуд, крапивница. Дети и подростки. Согласно опубликованным данным, опыту пострегистрационного применения и результатам контролируемых клинических исследований, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли ограниченному количеству детей и подростков в возрасте 10–16 лет, побочные действия в этой группе по характеру и степени тяжести были схожи с наблюдавшимися у взрослых. Сообщение о возможных нежелательных реакциях. Сообщение о возможных побочных действиях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением «польза/риск» применения лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

3 лет.

Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте.

15 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Берлин-Хеми АГ. Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности. Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.