Сінджарді 5 мг/1000 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СИНДЖАРДИ® (SYNJARDY®)

действующие вещества: эмпаглифлозин, метформина гидрохлорид; 1 таблетка содержит 5 мг эмпаглифлозина и 1000 мг метформина гидрохлорида или 12,5 мг эмпаглифлозина и 1000 мг метформина гидрохлорида; вспомогательные вещества: таблетки 5 мг/1000 мг: крахмал кукурузный, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, пленочная оболочка Opadry® Yellow 02B220012; состав пленочной оболочки Opadry® Yellow 02B220012: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), тальк; таблетки 12,5 мг/1000 мг: крахмал кукурузный, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, пленочная оболочка Opadry® Purple 02B200006; состав пленочной оболочки Opadry® Purple 02B200006: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 5 мг/1000 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневато-желтого цвета, с гравировкой символа компании «Бёрингер Ингельхайм» и «S5» с одной стороны и гравировкой «1000» с другой стороны; таблетки 12,5 мг/1000 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, фиолетово-коричневого цвета, с гравировкой символа компании «Бёрингер Ингельхайм» и «S12» с одной стороны и гравировкой «1000» с другой стороны.

Средства, применяемые при сахарном диабете. Комбинация пероральных гипогликемических препаратов. Код АТХ A10B D20.

Механизм действия. В препарате СИНДЖАРДИ объединены два гипогликемических лекарственных средства, предназначенных для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, механизм действия которых дополняет друг друга: эмпаглифлозин, ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2), и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов. Эмпаглифлозин Эмпаглифлозин является обратимым высокоактивным (IC 50 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие транспортеры глюкозы, которые играют важную роль в доставке глюкозы в периферические ткани, и в 5000 раз более селективен в отношении НЗКТГ2 по сравнению с НЗКТГ1, основным транспортером, ответственным за поглощение глюкозы в кишечнике. НЗКТГ2 экспрессируется на высоком уровне в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или очень низка. Как основной транспортер он отвечает за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией фильтруется и поглощается большее количество глюкозы. Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа за счет снижения реабсорбции глюкозы почками. Количество глюкозы, выводимой почками посредством этого глюкозурического механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование НЗКТГ2 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией приводит к избыточной экскреции глюкозы с мочой. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа экскреция глюкозы увеличивалась сразу после первой дозы эмпаглифлозина и сохранялась в течение 24-часового интервала дозирования. Увеличение экскреции глюкозы с мочой сохранялось в конце 4-недельного периода лечения и в среднем составляло около 78 г/сутки. Увеличение экскреции глюкозы с мочой приводило к немедленному снижению уровней глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, эмпаглифлозин увеличивает экскрецию натрия, что приводит к осмотическому диурезу и уменьшает интраваскулярный объем. Эмпаглифлозин улучшает уровни глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции бета-клеток и пути действия инсулина, что способствует снижению риска гипогликемии. Было отмечено улучшение маркеров функции бета-клеток, в том числе гомеостатической модели оценки функции β-клеток (HOMA-β). Кроме того, выведение глюкозы с мочой приводит к потере калорий, связанной со снижением жиров и уменьшением массы тела. Глюкозурия, наблюдаемая при применении эмпаглифлозина, сопровождается умеренным диурезом, что может способствовать длительному и умеренному снижению артериального давления. Глюкозурия, натriurez и осмотический диурез, наблюдаемые при применении эмпаглифлозина, могут способствовать улучшению сердечно-сосудистых прогнозов. Метформин Метформин относится к группе бигуанидов, обладающих гипогликемическим свойством и способствующих снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи. Он не стимулирует выработку инсулина, поэтому не приводит к развитию гипогликемии. Действие метформина обусловлено тремя механизмами: • сокращение продукции глюкозы в печени за счет подавления глюконеогенеза и гликогенолиза; • повышение чувствительности мышц к инсулину, улучшение захвата глюкозы периферическими тканями и её утилизации; • замедление всасывания глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет воздействия на гликогенсинтазу. Метформин улучшает функциональную активность всех известных на сегодня видов транспортеров глюкозы. Независимо от его влияния на гликемию, метформин оказывает благоприятное действие на обмен жиров у человека. Это было продемонстрировано в ходе контролируемых среднесрочных и долгосрочных клинических исследований при применении метформина в терапевтических дозах: метформин снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов. Клиническая эффективность и безопасность Улучшение гликемического контроля и снижение уровня сердечно-сосудистых заболеваний и смертности являются неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа. Лечение эмпаглифлозином в комбинации с метформином и другими антидиабетическими препаратами (пиоглитазоном, сульфонилмочевиной, ингибиторами ДПП-4 и инсулином) или без них способствовало клинически значимому улучшению уровней HbA1c, глюкозы в плазме крови натощак, массы тела, систолического и диастолического артериального давления. При применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг повысилась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c менее чем 7 %, и снизилось количество пациентов, нуждавшихся в гликемической терапии, по сравнению с применением эмпаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был уровень HbA1c на исходном уровне, тем большим было его снижение под действием препарата. Кроме того, эмпаглифлозин как дополнение к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Сердечно-сосудистые прогнозы Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование EMPA-REG OUTCOME сравнивало эффективность применения эмпаглифлозина в дозах 10 мг и 25 мг и применения плацебо как дополнения к стандартной терапии пациентам с сахарным диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эмпаглифлозин превосходил плацебо в предотвращении смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Эффект был обусловлен значительным сокращением сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений в отношении нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Снижение смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях было сопоставимым для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг (см. график ниже) и подтверждено улучшением общей выживаемости (табл. 1). Влияние эмпаглифлозина на первичную комбинированную конечную точку СС смерти, нелетального ИМ или нелетального инсульта было в значительной мере независимым от гликемического контроля или функции почек (рСКФ) и в целом согласованным между категориями рСКФ до рСКФ 30 мл/мин/1,73 м 2 в исследовании EMPA-REG OUTCOME. Эффективность в отношении предотвращения сердечно-сосудистой смертности окончательно не установлена у пациентов, применявших эмпаглифлозин одновременно с ингибиторами DPP-4, и у пациентов негроидной расы, поскольку представленность этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME была ограниченной. Таблица 1 Эффект лечения по основным критериям оценки, их компонентам и смертности а Критерии Плацебо Эмпаглифлозин b N 2333 4687 Время до возникновения первого летального случая вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта, N (%) 282 (12,1) 490 (10,5) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95,02 % доверительный интервал (ДИ)) * 0,86 (0,74; 0,99) p-значение для превосходства 0,0382 Смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, N (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ) 0,62 (0,49; 0,77) p-значение < 0,0001 Нелетальный инфаркт миокарда, N (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ) 0,87 (0,70; 1,09) p-значение 0,2189 Нелетальный инсульт, N (%) 60 (2,6) 150 (3,2) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ) 1,24 (0,92; 1,67) p-значение 0,1638 Общая смертность, N (%) 194 (8,3) 269 (5,7) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ) 0,68 (0,57; 0,82) p-значение < 0,0001 Смертность, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, N (%) 57 (2,4) 97 (2,1) Отношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ) 0,84 (0,60; 1,16) a Данные, полученные у пациентов, проходивших лечение (то есть пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного средства). b Объединенные результаты исследуемых доз эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг. * Поскольку результаты исследования были включены в промежуточный анализ, применяется двусторонний доверительный интервал 95,02 %, который соответствует значениям p < 0,0498 для значимости. Рис. 1. Время до возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании EMPA-REG OUTCOME Сердечная недостаточность, требующая госпитализации В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск развития сердечной недостаточности, требующей госпитализации, по сравнению с плацебо (группа эмпаглифлозина – 2,7 %; группа плацебо – 4,1 %; ОР 0,65, 95 % ДИ 0,50; 0,85). Нефропатия В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME при определении времени до наступления первого эпизода нефропатии ОР составил 0,61 (95 % ДИ 0,53; 0,70) в группе эмпаглифлозина (12,7 %) по сравнению с группой плацебо (18,8 %). Кроме этого, эмпаглифлозин повышал риск (ОР 1,82; 95 % ДИ 1,40; 2,37) развития стойкой нормо- или микроальбуминурии (49,7 %) у пациентов с макроальбуминурией на начало исследования по сравнению с плацебо (28,8 %). Дети Клиническая эффективность и безопасность применения эмпаглифлозина (10 мг с возможным увеличением дозы до 25 мг) и линаглиптина (5 мг) 1 раз в сутки изучались у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа в плацебо-контролируемом исследовании (DINAMO) в течение 26 недель с продлением периода мониторинга безопасности до 52 недель. Основное лечение в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям включало метформин (51 %), комбинацию метформина и инсулина (40,1 %), инсулин (3,2 %) или не включало ни одного из препаратов (5,7 %). Скорректированные средние изменения HbA1c на 26 неделе между эмпаглифлозином (N = 52) и плацебо (N = 53) составили 0,84 % и были клинически и статистически значимыми (95 % ДИ -1,50, -0,19; p = 0,0116). Кроме того, лечение эмпаглифлозином по сравнению с плацебо привело к клинически значимому скорректированному среднему изменению уровня глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) – 35,2 мг/дл (95 % ДИ -58,6, -11,7) (-1,95 ммоль/л (-3,25, -0,65)). Эти показатели составили -0,76 % (95 % ДИ -1,45 %, -0,08 %) для HbA1c и -38,28 мг/дл (95 % ДИ от -60,47 до -16,10) для (ГПН) в подгруппе метформина (N = 48 эмпаглифлозин, N = 47 плацебо).

Препарат СИНДЖАРДИ

Результаты исследований биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что комбинированный препарат СИНДЖАРДИ (эмпаглифлозин/метформина гидрохлорид) в лекарственной форме таблеток по 5 мг/1000 мг и 12,5 мг/1000 мг является биоэквивалентным соответствующим дозам эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных таблеток, принимаемых одновременно. Применение эмпаглифлозина/метформина в дозе 12,5 мг/1000 мг после приема пищи приводило к снижению AUC на 9 % и снижению С max на 28 % в группе приема эмпаглифлозина по сравнению с приемом натощак. В группе приема метформина AUC уменьшалась на 12 %, C max уменьшалась на 26 % по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемое влияние пищи на эмпаглифлозин и метформин не считается клинически значимым. Однако, поскольку метформин рекомендовано применять вместе с пищей, препарат СИНДЖАРДИ также предлагается принимать вместе с пищей.

Эмпаглифлозин

Абсорбция

Фармакокинетика эмпаглифлозина подробно описана у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После приема внутрь эмпаглифлозин быстро абсорбировался, пиковые концентрации в плазме крови отмечались при среднем t max 1,5 часа после приема дозы. После этого концентрации в плазме снижались двухфазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние стабильные AUC и C max в плазме крови составляли 1870 нмоль/ч и 259 нмоль/л при применении эмпаглифлозина 10 мг и 4740 нмоль/ч и 687 нмоль/л при применении эмпаглифлозина 25 мг один раз в сутки. Системное действие эмпаглифлозина увеличивалось пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры эмпаглифлозина в состоянии покоя после введения однократной дозы были подобными, что указывает на линейную фармакокинетику во времени. Клинически достоверной разницы в фармакокинетике эмпаглифлозина между здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2 типа не было. Фармакокинетика эмпаглифлозина при применении в дозе 5 мг два раза в сутки и 10 мг один раз в сутки сравнивалась у здоровых добровольцев. Общая экспозиция (AUC SS ) эмпаглифлозина в течение 24 часов при приеме в дозе 5 мг два раза в сутки была подобной таковой при применении в дозе 10 мг один раз в сутки. Как и ожидалось, прием эмпаглифлозина в дозе 5 мг два раза в сутки по сравнению с приемом 10 мг один раз в сутки приводил к более низкому показателю C max и высоким минимальным концентрациям эмпаглифлозина в плазме крови (C min ). Применение 25 мг эмпаглифлозина после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров обусловило некоторое снижение его влияния; AUC снизилась примерно на 16 %, а C max – примерно на 37 % по сравнению с приемом натощак. Это влияние приема пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым. Эмпаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи. Аналогичные результаты были получены при приеме комбинированных таблеток препарата СИНДЖАРДИ (эмпаглифлозина/метформина) с высококалорийной пищей и пищей с высоким содержанием жира.

Распределение

Очевидный объем распределения в состоянии покоя составляет 73,8 л на основании анализа фармакокинетики у субъектов. После введения перорального раствора [ 14 C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам разделение эритроцитов составляло примерно 37 %, а связывание с белками плазмы – 86 %.

Биотрансформация

Существенные метаболиты эмпаглифлозина в плазме крови человека не выявлялись. Наиболее распространенными метаболитами являются три конъюгата глюкуронида (2-, 3- и 6-O-глюкуронид). Системное действие каждого метаболита составляло менее 10 % от всего материала, связанного с препаратом. Исследования in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин 5’-дифосфо-глюкуронозилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Выведение

По результатам анализа фармакокинетики у субъектов, очевидный терминальный период полувыведения эмпаглифлозина составляет 12,4 часа, а очевидный пероральный клиренс – 10,6 л/ч. Вариации между субъектами и остаточные изменения перорального клиренса эмпаглифлозина составляли 39,1 % и 35,8 % соответственно. При применении один раз в сутки концентрации эмпаглифлозина в плазме крови в состоянии покоя достигались до 5-й дозы. Соответственно периоду полувыведения, до 22 % накопления (по AUC в плазме крови) наблюдалось в состоянии покоя. После введения перорального раствора [ 14 C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам примерно 96 % радиоактивности, связанной с препаратом, выводилось с калом (41 %) или мочой (54 %). Исходный препарат в неизмененной форме составлял большую часть связанной с препаратом радиоактивности, выведенной с калом. Исходный препарат в неизмененной форме составлял примерно половину связанной с препаратом радиоактивности, выведенной с мочой.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 – < 90 мл/мин) и пациентов с почечной недостаточностью / терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) AUC эмпаглифлозина увеличилась примерно на 18 %, 20 %, 66 % и 48 % соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были подобными у пациентов с умеренным нарушением функции почек и почечной недостаточностью/ТСПН, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были примерно на 20 % выше у пациентов с легким и тяжелым нарушением функции почек, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. По результатам анализа фармакокинетики у субъектов очевидный пероральный клиренс эмпаглифлозина уменьшался со снижением клиренса креатинина, обусловливая усиление действия препарата.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени в соответствии с классификацией Чайлда – Пью AUC эмпаглифлозина увеличилась примерно на 23 %, 47 % и 75 %, а C max – примерно на 4 %, 23 % и 48 % соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени.

Индекс массы тела

Индекс массы тела (ИМТ) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. AUC была на 5,82 %, 10,4 % и 17,3 % меньшей у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м 2 соответственно, по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м 2.

Пол

Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Раса

AUC была на 13,5 % большей у пациентов монголоидной расы с индексом массы тела 25 кг/м 2 по сравнению с пациентами других рас с индексом массы тела 25 кг/м 2.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

В ходе педиатрического исследования фазы 1 изучали фармакокинетику и фармакодинамику эмпаглифлозина (5 мг, 10 мг и 25 мг) у детей и подростков ≥ 10 – <18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Полученные фармакокинетические и фармакодинамические данные соответствовали таковым у взрослых. В ходе педиатрического исследования фазы 3 изучали фармакокинетику и фармакодинамику (изменение HbA1c по сравнению с исходным уровнем) эмпаглифлозина в дозе 10 мг с возможным увеличением до 25 мг у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа. Наблюдаемое соотношение экспозиция/реакция было в целом сопоставимым у взрослых и детей и подростков. После перорального применения экспозиция эмпаглифлозина была в пределах диапазона, наблюдаемого у взрослых пациентов. Наблюдаемые средние геометрические минимальные концентрации и средние геометрические концентрации через 1,5 часа после введения в равновесном состоянии составляли 26,6 нмоль/л и 308 нмоль/л для 10 мг эмпаглифлозина один раз в сутки и 67,0 нмоль/л и 525 нмоль/л для 25 мг эмпаглифлозина один раз в сутки.

Метформин

Абсорбция

После перорального приема дозы метформина максимальная концентрация (T max ) достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида в форме таблеток по 500 мг или 850 мг у здоровых добровольцев составляет примерно 50 – 60 %. После перорального приема неабсорбированная доля, выводимая с калом, составляла 20 – 30 %. После перорального приема абсорбция метформина гидрохлорида является насыщаемой и неполной. Абсорбция метформина гидрохлорида считается нелинейной. При соблюдении рекомендованных доз и режима приема метформина стабильные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24 – 48 часов и в целом составляют менее 1 мкг/мл. По данным контролируемых клинических исследований максимальная концентрация метформина в плазме крови (C max ) не превышала 5 мкг/мл, даже при приеме максимальных доз. Пища уменьшает степень и несколько задерживает абсорбцию метформина. После приема 850 мг метформина гидрохлорида наблюдалось уменьшение его пиковой концентрации в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC (площади под кривой) на 25 % и задержка по времени достижения пиковой концентрации в плазме крови на 35 минут. Клиническая значимость этих уменьшений неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови незначительно. Метформин переходит в эритроциты. Пик в крови меньше пика в плазме и достигается примерно за такое же время. Эритроциты, вероятно, представляют собой вторичный отдел распределения. Средний объем распределения (Vd) варьировался от 63 до 276 литров.

Биотрансформация

Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты у людей обнаружены не были.

Выведение

Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема дозы очевидный конечный период полувыведения составляет примерно 6,5 часа. При ухудшении функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, и таким образом конечный период полувыведения удлиняется, что приводит к увеличению уровней метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов

Дети

Исследования однократных доз: после приема однократных доз метформина гидрохлорида 500 мг фармакокинетический профиль у детей был сопоставим с наблюдаемым у здоровых взрослых пациентов. Исследования многократных доз: после приема повторных доз по 500 мг два раза в сутки в течение 7 дней пиковая концентрация в плазме крови (C max ) и системное воздействие (AUC 0-t ) у детей уменьшались примерно на 33 % и 40 % соответственно по сравнению с такими показателями у взрослых больных сахарным диабетом, получавших повторные дозы 500 мг два раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза определяется индивидуально на основе гликемического контроля, клиническая значимость этих данных считается ограниченной.

Клинические характеристики.

СИНДЖАРДИ показан взрослым и детям в возрасте от 10 лет для лечения сахарного диабета 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам: • если применения максимально переносимой дозы одного только метформина недостаточно; • если применения метформина в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения диабета не обеспечивает достаточного гликемического контроля; • если пациенты уже получают терапию с применением комбинации эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных препаратов. Относительно результатов исследования применения комбинаций, влияния на гликемический контроль и сердечно-сосудистые заболевания см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства».

- Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ; - любой тип метаболического ацидоза (лактоацидоз, диабетический кетоацидоз) (см. раздел «Особенности применения»); - диабетическая прекома; - тяжелая почечная недостаточность (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»); - острые состояния, которые могут изменять почечную функцию, такие как обезвоживание, тяжелая инфекция, шок (см. разделы «Побочные реакции» и «Особенности применения»); - острые или хронические заболевания, которые могут приводить к тканевой гипоксии: сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок (см. раздел «Особенности применения»); - печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Одновременное применение многократных доз эмпаглифлозина и метформина значительно не изменяет ни фармакокинетику эмпаглифлозина, ни фармакокинетику метформина у здоровых добровольцев. Исследования взаимодействия препарата СИНДЖАРДИ с другими препаратами не проводились. Приведённые данные отображают известную информацию о каждом действующем веществе отдельно. Эмпаглифлозин Фармакодинамические взаимодействия Диуретики Эмпаглифлозин может усиливать мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и увеличивает риск дегидратации и артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»). Инсулин и стимуляторы секреции инсулина Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, увеличивают риск гипогликемии. Таким образом, может потребоваться снижение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина для уменьшения риска гипогликемии при применении в сочетании с эмпаглифлозином (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»). Фармакокинетические взаимодействия Влияние других лекарственных средств на эмпаглифлозин Данные in vitro указывают на то, что основным путём метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин-5’-дифосфо-глюкуронилтрансферазами UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин является субстратом транспортеров поглощения у человека OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы. Сопутствующее применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором ферментов уридин-дифосфо-глюкуронилтрансфераз (UGT) и OAT3, привело к повышению пика концентрации эмпаглифлозина в плазме (C max ) на 26 % и увеличению площади под кривой концентрация–время (AUC) на 53 %. Эти изменения не считались клинически значимыми. Влияние индукции UGT (индукция рифампицином или фенитоином) на эмпаглифлозин не изучалось. Применение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из-за потенциального риска уменьшения эффективности. Если необходимо сопутствующее применение с индукторами ферментов UGT, целесообразен мониторинг гликемического контроля для оценки влияния на лекарственное средство СИНДЖАРДИ. Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором транспортеров OAT3 и OATP1B1/1B3 in vitro, показало, что после сопутствующего применения C max эмпаглифлозина повышалась на 15 %, а AUC уменьшалась на 59 %. Эти изменения не считались клинически значимыми. Ингибирование транспортеров OATP1B1/1B3 при сопутствующем применении с рифампицином обусловило повышение C max на 75 % и увеличение AUC эмпаглифлозина на 35 %. Эти изменения не считались клинически значимыми. Влияние эмпаглифлозина при сопутствующем применении с верапамилом, ингибитором P-gp, и при применении отдельно было подобным. Это указывает на то, что ингибирование P-gp не имеет клинически значимого влияния на эмпаглифлозин. Исследования взаимодействия указывают на то, что на фармакокинетику эмпаглифлозина не влияет сопутствующее введение метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, верапамила, рамиприла, симвастатина, торасемида и гидрохлоротиазида. Влияние эмпаглифлозина на другие лекарственные средства Эмпаглифлозин может повысить выведение лития почками и снизить уровень лития в крови. После начала приёма эмпаглифлозина и изменения дозы следует чаще контролировать концентрацию лития в сыворотке крови. Необходимо направить пациента к врачу, назначающему литий, чтобы контролировать концентрацию лития в сыворотке крови. По данным исследований in vitro, эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформы CYP450. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Межлекарственные взаимодействия с участием основных изоформ CYP450 или UGT с эмпаглифлозином и сопутствующе вводимыми субстратами этих ферментов считаются маловероятными. Эмпаглифлозин не ингибирует P-gp в терапевтических дозах. По данным исследований in vitro, маловероятно, что эмпаглифлозин вызовет взаимодействие с действующими веществами, являющимися субстратами P-gp. Сопутствующее применение дигоксина, субстрата P-gp, и эмпаглифлозина обусловило увеличение AUC дигоксина до 6 % и увеличение C max дигоксина на 14 %. Эти изменения не считались клинически значимыми. Эмпаглифлозин не ингибирует транспортеры поглощения у человека, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, in vitro в клинически значимых концентрациях, то есть межлекарственное взаимодействие с субстратами этих транспортеров поглощения считается маловероятным. Результаты исследований взаимодействия, проведённых с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивов. Метформин Комбинации, которые не рекомендуется применять Алкоголь Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском лактоацидоза (особенно при голодании, недостаточном питании или печёночной недостаточности). Органические катионные транспортеры (ОКТ) Метформин является субстратом двух транспортеров – ОКТ1 и ОКТ2. Сопутствующее применение метформина: - с ингибиторами ОКТ1 (такими как верапамил) может снизить эффективность метформина; - с индукторами ОКТ1 (такими как рифампицин) может усиливать абсорбцию желудочно-кишечного тракта и эффективность метформина; - с ингибиторами ОКТ2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, исавуконазол) может снизить элиминацию метформина почками и, следовательно, привести к увеличению концентрации метформина в плазме; - с ингибиторами ОКТ1 и ОКТ2 (такими как кризотиниб, олапариб) может изменить эффективность и почечную элиминацию метформина. Концентрация метформина в плазме может увеличиваться при одновременном приёме вышеуказанных препаратов с метформином, поэтому необходима осторожность при применении, особенно пациентам с нарушениями функции почек. При необходимости дозу метформина можно корректировать, поскольку ингибиторы/индукторы ОКТ могут изменять эффективность метформина (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Йодсодержащие контрастные вещества Применение метформина необходимо прекратить до начала или на период исследований. Лечение не следует возобновлять ранее чем через 48 часов после исследований, если проверка почечной функции установила её стабильность, см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые меры предосторожности». Комбинации, которые следует применять с осторожностью Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек (например, НПВП, включая ингибиторы циклооксигеназы II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, в частности петлевые диуретики), что может повысить риск лактоацидоза. При применении таких препаратов в комбинации с метформином необходимо тщательно контролировать функцию почек. Глюкокортикоиды (вводимые системно и местно), бета-2-агонисты и диуретики обладают собственными гипергликемическими свойствами. Пациента следует уведомить об этом и чаще проверять уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими лекарственными средствами. При необходимости дозу антигипергликемического лекарственного средства следует скорректировать во время терапии другим препаратом, а также при его отмене. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, увеличивают риск гипогликемии. Таким образом, может возникнуть необходимость в снижении дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина для уменьшения риска гипогликемии при одновременном применении с метформином (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»). Дети Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Общее Эмпаглифлозин не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа (см. «Кетоацидоз» в разделе «Особенности применения»). Лактоацидоз Лактоацидоз – очень редкое, но серьёзное осложнение, связанное с нарушением обмена веществ, которое чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, кардиореспираторном заболевании или сепсисе. Накопление метформина происходит при остром ухудшении функции почек и повышает риск развития лактоацидоза. При обезвоживании (вследствие тяжёлой диареи или рвоты, лихорадки или уменьшения потребления жидкости) следует временно прекратить применение метформина и обратиться к врачу. Лекарственные средства, которые могут вызвать острое ухудшение функции почек (например, антигипертензивные препараты, диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), следует применять с осторожностью пациентам, получающим метформин. К другим факторам риска развития лактоацидоза относятся злоупотребление алкоголем, печёночная недостаточность, плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, любые состояния, связанные с гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов и/или тех, кто за ними ухаживает, необходимо проинформировать о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотическим диспноэ, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующей комой. При появлении перечисленных выше симптомов пациенты должны прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу. Диагностические лабораторные признаки лактоацидоза включают снижение pH крови (< 7,35), повышение уровня лактата в плазме (> 5 ммоль/л), а также повышенную анионную разницу и соотношение лактат/пируват. Диабетический кетоацидоз При применении ингибиторов НКГ2 (включая эмпаглифлозин) сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе угрожающих жизни и летальных. В нескольких случаях ДКА протекал атипично, с лишь умеренным повышением уровня глюкозы в крови [ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл)]. Неизвестно, влияет ли увеличение дозы эмпаглифлозина на вероятность возникновения ДКА. Необходимо учитывать риск ДКА при появлении таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, затруднение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При появлении этих симптомов пациентов необходимо немедленно проверить на наличие кетоацидоза независимо от уровня глюкозы в крови. Применение эмпаглифлозина пациентам с подозрением на ДКА или с диагностированным ДКА следует немедленно прекратить. При госпитализации пациента для крупных хирургических вмешательств или при серьёзных острых заболеваниях лечение необходимо прервать. У этих пациентов рекомендуется мониторинг уровня кетонов. Предпочтительно измерение уровня кетонов в крови, а не в моче. Лечение эмпаглифлозином можно возобновить, когда уровень кетонов нормализуется и состояние пациента стабилизируется. Перед началом применения эмпаглифлозина следует учесть в анамнезе пациента наличие факторов, которые могут свидетельствовать о склонности к кетоацидозу. При применении эмпаглифлозина наблюдались длительный диабетический кетоацидоз и длительная глюкозурия. После прекращения применения эмпаглифлозина диабетический кетоацидоз может продолжаться дольше, чем ожидалось, с учётом периода полувыведения эмпаглифлозина из плазмы (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Независимые от эмпаглифлозина факторы, такие как дефицит инсулина, могут способствовать длительным периодам диабетического кетоацидоза. Высокий риск кетоацидоза имеют пациенты с низкой функцией бета-клеток (например, при сахарном диабете 2 типа с низким уровнем С-пептида, латентном аутоиммунном диабете у взрослых или панкреатите в анамнезе); пациенты с состояниями, приводящими к ограничению приёма пищи или сильному обезвоживанию; пациенты, у которых снижают дозу инсулина, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине в связи с острым заболеванием, хирургическим вмешательством или злоупотреблением алкоголем. Этим пациентам ингибиторы НКГ2 следует применять с осторожностью. Возобновление терапии ингибиторами НКГ2 пациентам с ДКА во время предыдущего лечения ингибиторами НКГ2 не рекомендуется, если точно не установлен и не устранён другой провоцирующий ДКА фактор. СИНДЖАРДИ не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа. Данные клинического исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 1 типа показали увеличение частоты ДКА при применении 10 мг и 25 мг эмпаглифлозина в качестве дополнения к инсулину по сравнению с плацебо. Применение йодсодержащих контрастных веществ Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контрастиндуцированную нефропатию. Это может привести к кумуляции метформина и повысить риск развития лактоацидоза. Таким образом, лечение метформином следует прекратить до начала или на период проведения исследований. Лечение не следует возобновлять раньше чем через 48 часов после исследований и только если проверка функции почек установила её стабильность (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушение функции почек В связи с механизмом действия снижение функции почек приведёт к снижению гликемической эффективности эмпаглифлозина. Фиксированная комбинация эмпаглифлозина/метформина противопоказана пациентам с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2. Применение препарата следует временно прекратить при наличии факторов, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»). Мониторинг функции почек Оценку функции почек рекомендуется проводить следующим образом: - перед началом применения эмпаглифлозина/метформина и периодически во время лечения, то есть не реже одного раза в год (см. раздел «Особенности применения»); - до начала применения любого сопутствующего лекарственного средства, которое может оказывать негативное влияние на функцию почек. Сердечная функция Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью препарат СИНДЖАРДИ можно применять при мониторинге функций сердца и почек. Препарат СИНДЖАРДИ противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью из-за содержания метформина (см. раздел «Противопоказания»). Операции Лечение метформином следует прекратить на время операции с применением общей, спинномозговой или эпидуральной анестезии. Лечение препаратом можно возобновить не раньше чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания и только после повторной оценки функции почек и подтверждения её стабильности. Риск уменьшения объёма внеклеточной жидкости В результате действия ингибиторов НКГ2 осмотический диурез, сопровождающий лекарственную глюкозурию, может привести к незначительному снижению артериального давления (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Следует применять с осторожностью пациентам, для которых снижение артериального давления, обусловленное эмпаглифлозином, может представлять опасность, например пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, пациентам (с гипотензией в анамнезе), проходящим терапию антигипертензивными препаратами, или пациентам в возрасте от 75 лет. При развитии состояний, которые могут привести к потере жидкости (например, желудочно-кишечных заболеваний), пациентам, получающим препарат СИНДЖАРДИ, рекомендуется тщательный мониторинг степени уменьшения объёма внеклеточной жидкости (например, физический осмотр, измерение артериального давления, лабораторные тесты, включая уровень гематокрита) и применение электролитов. Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения препаратом СИНДЖАРДИ до восполнения объёма жидкости в организме. Пациенты пожилого возраста Влияние эмпаглифлозина на выведение глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации. Пациенты в возрасте от 75 лет имеют повышенный риск уменьшения объёма внеклеточной жидкости. Поэтому необходимо обратить особое внимание на объём внеклеточной жидкости при одновременном применении лекарственных средств, которые могут привести к его уменьшению (таких как диуретики, ингибиторы АПФ). Инфекции мочевыводящих путей В постмаркетинговых исследованиях наблюдались случаи осложнений в виде инфекций мочеполовых путей, включая пиелонефрит и уросепсис, у пациентов, получавших лечение эмпаглифлозином (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения эмпаглифлозином для пациентов с осложнёнными инфекциями мочевыводящих путей. Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье) Были выявлены случаи некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, принимающих ингибиторы НКГ2, включая эмпаглифлозин. Гангрена Фурнье – это редкая, но серьёзная и потенциально опасная для жизни инфекция, требующая неотложного хирургического вмешательства и назначения антибиотиков. Пациентов следует уведомить о необходимости срочно обратиться к врачу, если у них возникают такие симптомы, как боль, чувствительность, эритема или отёк в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или недомоганием. Следует отметить, что урогенитальная инфекция или абсцесс промежности могут предшествовать некротическому фасцииту. При подозрении на гангрену Фурнье препарат СИНДЖАРДИ следует отменить и быстро начать лечение (включая назначение антибиотиков и хирургическую обработку поражённой зоны). Ампутации нижних конечностей Увеличение случаев ампутации нижних конечностей (в первую очередь пальцев ног) наблюдалось в долгосрочных клинических исследованиях с другим ингибитором НКГ2. Неизвестно, присуще ли это всему классу препаратов. Для всех пациентов с сахарным диабетом важно проводить консультации относительно регулярного профилактического ухода за нижними конечностями. Поражение печени Во время клинических исследований сообщалось о поражении печени при применении эмпаглифлозина. Причинно-следственная связь между применением эмпаглифлозина и поражением печени не установлена. Повышенный гематокрит Повышение гематокрита наблюдалось во время лечения эмпаглифлозином (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с выраженным повышением гематокрита должны находиться под наблюдением и исследоваться на наличие основного гематологического заболевания. Хроническая болезнь почек Имеется опыт применения эмпаглифлозина для лечения сахарного диабета у пациентов с хронической почечной недостаточностью (рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м 2) как с альбуминурией, так и без неё. Пациенты с альбуминурией могут получить большую пользу от лечения эмпаглифлозином. Лабораторные анализы мочи Ожидается, что у пациентов, принимающих препарат СИНДЖАРДИ, тест на глюкозу в моче будет положительным. Интерференция с содержанием 1,5-ангидроглюцитола (1,5-АГ) Мониторинг гликемического контроля по содержанию 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку результаты измерения 1,5-АГ недостоверны у пациентов, принимающих ингибиторы НКГ2. Рекомендуется использовать альтернативные методы гликемического контроля. Витамин B 12 Метформин может снизить уровень витамина B 12. Риск низкого уровня витамина B 12 возрастает с увеличением дозы метформина, удлинением продолжительности лечения и/или при наличии у пациента факторов риска, которые, как известно, вызывают дефицит витамина B 12. При подозрении на дефицит витамина B 12 (например, анемия или нейропатия) следует контролировать уровень витамина B 12 в сыворотке крови. Может потребоваться периодический мониторинг уровня витамина B 12 у пациентов с факторами риска дефицита витамина B 12. Терапию метформином следует продолжать до тех пор, пока она переносится и при отсутствии противопоказаний, а также необходимо проводить соответствующее корригирующее лечение дефицита витамина B 12 в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Дети В исследовании DINAMO (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика») общий профиль безопасности у детей и подростков был сходен с известным профилем безопасности у взрослых, и не наблюдалось существенных различий между группами применения плацебо и эмпаглифлозина в отношении роста или полового созревания пациентов после 26 недель лечения. В ходе контролируемого клинического исследования продолжительностью один год не было выявлено влияния метформина на рост и половое созревание, однако долгосрочных данных о росте и половом созревании нет. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за влиянием метформина на эти параметры у детей, принимающих метформин, особенно у детей препубертатного возраста. Дети в возрасте 10–12 лет Лишь 15 пациентов в возрасте от 10 до 12 лет были включены в контролируемые клинические исследования метформина с участием детей и подростков. Исследование DINAMO включало 157 пациентов, 91 % из которых получали метформин в качестве базовой терапии, 25 из этих пациентов были в возрасте от 10 до 12 лет. Хотя эффективность и безопасность применения метформина у этих детей не отличались от эффективности и безопасности у детей старшего возраста и подростков, рекомендуется с осторожностью назначать метформин детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Беременность

Данных о применении лекарственного средства или эмпаглифлозина беременным женщинам нет. Некоторые данные указывают на то, что применение метформина беременным женщинам не связано с повышенным риском врождённых аномалий. Если пациентка планирует забеременеть или забеременела, рекомендуется не применять этот лекарственный препарат для лечения сахарного диабета. Таких больных необходимо перевести на инсулин для поддержания по возможности близких к норме уровней глюкозы в крови, чтобы снизить риск пороков развития плода, ассоциированных с отклонениями от нормы уровней глюкозы в крови.

Период грудного вскармливания

Метформин экскретируется в грудное молоко. Никакого неблагоприятного воздействия на новорождённых/младенцев, матери которых принимали лекарственный препарат, не выявлено. Нет данных о том, что эмпаглифлозин экскретируется в грудное молоко человека. Риск для новорождённых/младенцев не может быть исключён. Этот лекарственный препарат не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования влияния этого лекарственного препарата или эмпаглифлозина на фертильность у людей не проводились.

Препарат СИНДЖАРДИ оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациентам следует посоветовать принимать меры для предотвращения развития гипогликемии при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, в частности, при применении препарата СИНДЖАРДИ в комбинации с сульфонилмочевиной и/или инсулином.

Дозы Взрослые с нормальной функцией почек (скКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м 2) Рекомендуемая доза составляет 1 таблетку два раза в сутки. Дозу препарата подбирают индивидуально на основе текущего режима пациента, эффективности и переносимости, рекомендуемая суточная доза 10 мг или 25 мг эмпаглифлозина при этом не превышая максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина. Для пациентов, у которых не обеспечивается достаточный контроль при применении одного только метформина или метформина в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения диабета, Для пациентов, у которых не обеспечивается достаточный контроль при применении одного только метформина или метформина в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения диабета, рекомендуемая начальная доза препарата СИНДЖАРДИ составляет 5 мг эмпаглифлозина два раза в сутки (суточная доза 10 мг) с текущей дозой метформина. Для пациентов, которые хорошо переносят общую суточную дозу эмпаглифлозина 10 мг и которым требуется более строгий гликемический контроль, дозу можно увеличить до 25 мг эмпаглифлозина в сутки (максимальная суточная доза эмпаглифлозина 25 мг). Если препарат СИНДЖАРДИ применяют в комбинации с сульфонилмочевиной и/или инсулином, следует рассмотреть возможность применения сульфонилмочевины и/или инсулина в низких дозах, с целью уменьшения риска гипогликемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»). Для пациентов, переходящих с комбинированной терапии эмпаглифлозином и метформином как отдельными препаратами Для пациентов, переходящих с отдельных препаратов эмпаглифлозина (общая суточная доза 10 мг или 25 мг) и метформина на препарат СИНДЖАРДИ, рекомендовано начинать с текущей суточной дозы эмпаглифлозина и метформина, которую они в настоящее время принимают, или начать с наименьшей соответствующей терапевтической дозы метформина (см. раздел «Состав» относительно наличия дозировки лекарственного средства). Пропущенная доза При пропуске приема дозы ее следует принять как можно скорее. Не следует принимать двойную дозу препарата в один и тот же день. Особые группы пациентов Почечная недостаточность Гликемическая эффективность эмпаглифлозина зависит от состояния функции почек у пациента. Для снижения сердечно-сосудистого риска в качестве дополнения к стандартному лечению пациентам со скКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м 2 следует применять эмпаглифлозин в дозе 10 мг в сутки (см. таблицу 2). Поскольку эффективность снижения гликемии эмпаглифлозином уменьшается у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, если требуется дальнейший контроль гликемии, таким пациентам следует рассмотреть возможность добавления других антигипергликемических средств. Рекомендации по коррекции дозы в соответствии со скКФ или КлКр см. в таблице 2. Необходимо оценить скКФ перед началом лечения препаратами, содержащими метформин. Далее оценку следует проводить не реже одного раза в год. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых пациентов функцию почек следует оценивать чаще, например каждые 3 − 6 месяцев. Если адекватное дозирование препарата СИНДЖАРДИ отсутствует, следует использовать отдельно монокомпоненты вместо фиксированной комбинации. Рекомендации по дозированию в педиатрической практике см. в подразделе «Дети» ниже. Таблица 2 Дозирование для взрослых больных с нарушенной функцией почек а скКФ, мл/мин/1,73 м 2, или КлКр (мл/мин) Метформин Эмпаглифлозин > 60 Максимальная суточная доза − 3000 мг. Снижение дозы можно рассмотреть в связи со снижением почечной функции. Начальная доза – 10 мг. Пациентам, которые переносят дозу 10 мг и нуждаются в дополнительном гликемическом контроле, дозу можно увеличить до 25 мг. 45 – < 60 Максимальная суточная доза − 2000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы. Начальная доза – 10 мг b. Пациентам, которые уже принимают эмпаглифлозин, следует продолжать прием 10 мг. 30 – < 45 Максимальная суточная доза − 1000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы. Начальная доза – 10 мг b. Пациентам, которые уже принимают эмпаглифлозин, следует продолжать прием 10 мг b. < 30 Метформин противопоказан Эмпаглифлозин не рекомендуется a – см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакологические свойства. Фармакокинетика и Фармакодинамика». b – Пациенты с сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Печеночная недостаточность Данное лекарственное средство не следует применять пациентам с печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Пациенты пожилого возраста Учитывая механизм действия, пониженная эффективность эмпаглифлозина является следствием нарушения функции почек. Поскольку метформин выводится почками, а пациенты пожилого возраста более склонны иметь нарушения функции почек, этой категории пациентов следует с осторожностью применять препарат СИНДЖАРДИ. Для профилактики лактоацидоза, вызванного метформином, необходим контроль функции почек, в том числе у пациентов пожилого возраста (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). У пациентов в возрасте от 75 лет следует учитывать повышенный риск уменьшения объема внеклеточной жидкости (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»). Способ применения Препарат СИНДЖАРДИ применяют два раза в сутки во время приема пищи для уменьшения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с применением метформина. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Все пациенты должны продолжать придерживаться диеты с надлежащим распределением употребления углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать придерживаться низкокалорийной диеты.

Дозировку следует подбирать индивидуально на основе текущего режима лечения пациента, эффективности и переносимости терапии. Если эмпаглифлозин добавляют к лечению пациентам, которые уже получают метформин, доза метформина должна оставаться такой же, которую уже принимает пациент. Рекомендуемая начальная доза эмпаглифлозина составляет 5 мг два раза в сутки (общая суточная доза 10 мг). Пациентам, которые хорошо переносят эмпаглифлозин в дозе 5 мг два раза в сутки и нуждаются в дополнительном контроле гликемии, дозу можно увеличить до 12,5 мг два раза в сутки (общая суточная доза 25 мг). Если пациента переводят с отдельных таблеток эмпаглифлозина и метформина на СИНДЖАРДИ, следует сохранить такую же суточную дозу эмпаглифлозина и метформина, которая уже принимается, или ближайшую терапевтически приемлемую дозу метформина. Максимальная рекомендуемая суточная доза СИНДЖАРДИ составляет 25 мг эмпаглифлозина и 2000 мг метформина (см. общую информацию в разделе «Способ применения и дозы»). Нет данных о применении препарата детям с скФР ниже 60 мл/мин/1,73 м 2 и детям в возрасте до 10 лет.

Симптомы

Эмпаглифлозин В ходе контролируемых клинических исследований однократные дозы до 800 мг эмпаглифлозина (эквивалентно 32-кратной наивысшей рекомендованной суточной дозе) у здоровых добровольцев и несколько ежедневных доз до 100 мг эмпаглифлозина (эквивалентно 4-кратной наивысшей рекомендованной суточной дозе) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа не вызвали никакой токсичности. Эмпаглифлозин увеличивал выведение глюкозы с мочой, что приводило к увеличению объема мочи. Выявленное увеличение объема мочи не зависело от дозы и не было клинически значимым. Опыта применения доз выше 800 мг людям нет.

Метформин При приёме доз метформина до 85 г гипогликемия не наблюдалась, хотя в таких обстоятельствах наблюдались случаи лактоацидоза. Значительная передозировка метформина или сопутствующие риски могут вызвать лактоацидоз. Лактоацидоз — это состояние, требующее неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Лечение В случае передозировки лечение следует начинать в соответствии с клиническим состоянием пациента. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ. Выведение эмпаглифлозина путем гемодиализа не изучалось.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях были гипогликемия (при применении с инсулином и/или сульфонилмочевиной) и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита). В ходе клинических исследований не выявлено никаких дополнительных побочных реакций при применении эмпаглифлозина в качестве дополнения к метформину по сравнению с побочными реакциями при применении каждого компонента отдельно. Побочные реакции представлены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – <1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным). Таблица 3 Побочные реакции, возникавшие в ходе плацебо-контролируемых исследований и постмаркетингового применения Системы органов Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Инфекции и инвазии Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов 1,2, инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефриты и уросепсис) 1,2 Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье) а Со стороны метаболизма и пищеварительной системы Гипогликемия (при одновременном применении с сульфонилмочевиной или инсулином) 1 Жажда 2, снижение/дефицит витамина B 12 3,а Диабетический кетоацидоз а Лактоацидоз 3 Со стороны нервной системы Нарушение вкуса 3 Со стороны сосудистой системы Уменьшение объема внеклеточной жидкости 1,2,d Со стороны желудочно-кишечного тракта Желудочно-кишечные симптомы 3, 4 Запор Со стороны гепатобилиарной системы Отклонения в функциональных печеночных пробах 3, гепатит 3 Со стороны кожи и подкожной клетчатки Зуд (генерализованный) 2,3, сыпь Крапивница, ангионевротический отек Эритема 3 Со стороны почек и мочевыводящих путей Повышенное выделение мочи 1,2 Дизурия 2 Тубулointerstitial нефрит Исследования Повышение уровня липидов сыворотки крови 2,b Повышение уровня креатинина в крови/снижение скорости клубочковой фильтрации, увеличение гематокрита 2, c 1 См. ниже. 2 Выявленные побочные реакции при монотерапии эмпаглифлозином. 3 Выявленные побочные реакции при монотерапии метформином. 4 Желудочно-кишечные симптомы, а именно: тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита – чаще всего возникают в начале лечения и, как правило, спонтанно исчезают. a См. раздел «Особенности применения». b Средний процент увеличивается относительно исходного уровня для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг по сравнению с плацебо; соответственно для общего холестерина – 5,0 % и 5,2 % по сравнению с 3,7 %; ЛПВП-холестерина – 4,6 % и 2,7 % по сравнению с 0,5 %; ЛПНП-холестерина – 9,1 % и 8,7 % по сравнению с 7,8 %; триглицериды – 5,4 % и 10,8 % по сравнению с 12,1 %. c Средние изменения гематокрита относительно исходного уровня для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг по сравнению с плацебо составляли соответственно 3,6 % и 4,0 % по сравнению с 0 %. В ходе клинических исследований значения гематокрита возвращались к исходному уровню после периода наблюдения в течение 30 дней после прекращения лечения. d Объединенные данные исследований эмпаглифлозина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (где половина пациентов имели сахарный диабет 2 типа) показали более высокую частоту уменьшения объема внеклеточной жидкости («очень часто»: 11,4 % для эмпаглифлозина по сравнению с плацебо 9,7 %). Описание отдельных побочных реакций Гипогликемия В соответствующих исследованиях частота развития гипогликемии зависела от базисной терапии и была сходной при применении эмпаглифлозина и плацебо в качестве дополнения к метформину, в качестве дополнения к линаглиптину и метформину, а также при применении комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, впервые получавших лечение, по сравнению с пациентами, которые ранее применяли эмпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты и в качестве дополнения к стандартной терапии. Повышение частоты наблюдалось при введении эмпаглифлозина в качестве дополнения к метформину и сульфонилмочевине (эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 16,1 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг: 11,5 %, плацебо: 8,4 %) или в качестве дополнения к метформину и инсулину (эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 31,3 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг: 36,2 % и плацебо: 34,7 %). Тяжелая гипогликемия (гипогликемия, требовавшая лечения) Общая частота возникновения тяжелой гипогликемии у пациентов была низкой (< 1 %) и сходной при применении эмпаглифлозина и плацебо в качестве дополнения к метформину, а также при применении комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, впервые получавших лечение, по сравнению с пациентами, которые ранее применяли эмпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты и в качестве дополнения к стандартной терапии. Тяжелая гипогликемия наблюдалась у 0,5 %, 0 % и 0,5 % пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг, эмпаглифлозин в дозе 25 мг и плацебо при дополнении к метформину и инсулину соответственно. При применении в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, а также в качестве дополнения к линаглиптину и метформину тяжелая гипогликемия не отмечалась. Инфекции мочевыводящих путей Общая частота инфекций мочевыводящих путей была выше в группе пациентов, принимавших метформин на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8 %), по сравнению с группой пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (6,6 %) или плацебо (7,8 %). Как и в группе плацебо, инфекции мочевыводящих путей наблюдались чаще на фоне приема эмпаглифлозина у пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность (легкая, умеренная, тяжелая) инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, получавших плацебо. Инфекции мочевыводящих путей наблюдались чаще у женщин на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо, но не наблюдались на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг. Частота инфекций мочевыводящих путей была ниже у мужчин. Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов отмечались чаще в группе пациентов, принимавших метформин на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг (4,0 %) и в дозе 25 мг (3,9 %), по сравнению с пациентами в группе приема плацебо (1,3 %), и наблюдались чаще у женщин на фоне приема эмпаглифлозина по сравнению с плацебо. Разница в частоте возникновения была менее выраженной у мужчин. Инфекции половых органов были слабо или умеренно выраженными. Никаких тяжелых инфекций не отмечено. Сообщалось о случаях фимоза/приобретенного фимоза, которые сопровождались инфекциями половых органов, и в некоторых случаях требовалось обрезание. Повышенное выделение мочи С учетом механизма действия, повышенное выделение мочи (включая полакиурию, полиурию и никтурию) наблюдалось с большей частотой у пациентов, принимавших метформин на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг (3,0 %) и в дозе 25 мг (2,9 %), по сравнению с пациентами в группе приема плацебо (1,4 %) в качестве дополнения к метформину. Частое мочеиспускание было преимущественно слабым или умеренным. Частота зарегистрированных случаев никтурии была сопоставимой в группе приема плацебо и эмпаглифлозина (< 1 %). Уменьшение объема внеклеточной жидкости Общая частота уменьшения объема внеклеточной жидкости (включая предварительно определенные термины: снижение артериального давления (амбулаторно), снижение систолического артериального давления, обезвоживание, артериальная гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотензия и обморок) у пациентов, принимавших метформин на фоне приема эмпаглифлозина, была низкой: 0,6 % в группе приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг, 0,3 % в группе приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг и 0,1 % в группе приема плацебо. Влияние эмпаглифлозина на выведение глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации пациентов в возрасте от 75 лет. Среди пациентов в возрасте от 75 лет дегидратация отмечалась у одного пациента, принимавшего эмпаглифлозин в дозе 25 мг в качестве дополнения к метформину. Повышение уровня креатинина в крови/снижение скорости клубочковой фильтрации Общая частота повышения уровня креатинина в крови и снижения скорости клубочковой фильтрации была сходной при применении эмпаглифлозина и плацебо в качестве дополнения к метформину (повышение уровня креатинина в крови: эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 0,5 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг: 0,1 %, плацебо: 0,4 %; снижение скорости клубочковой фильтрации: эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 0,1 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг: 0 %, плацебо: 0,2 %). Как правило, у пациентов, получавших эмпаглифлозин в качестве дополнения к метформину, при длительном лечении первоначальные повышения уровня креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации были временными или обратимыми после прекращения терапии. В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME у пациентов, принимавших эмпаглифлозин, наблюдалось первоначальное снижение рСКФ (среднее значение: 3 мл/мин/1,73 м 2). Таким образом, рСКФ поддерживалась в течение непрерывного лечения. Средняя рСКФ возвращалась к исходным значениям после прекращения лечения, что свидетельствует о том, что тяжелые нарушения гемодинамики могут играть определенную роль в этих изменениях функции почек. Дети В исследовании DINAMO участвовали 157 детей в возрасте от 10 лет с сахарным диабетом 2 типа, из которых 52 пациентов получали эмпаглифлозин, 52 – линаглиптин и 53 – плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). В ходе плацебо-контролируемой фазы наиболее частой побочной реакцией на препарат была гипогликемия (эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг, суммарно: 23,1 %, плацебо: 9,4 %). Ни одно из этих событий не было серьезным и не требовало помощи. Общий профиль безопасности у детей был сходным с профилем безопасности у взрослых с сахарным диабетом 2 типа. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Извините, но я не могу выполнить этот перевод. Вы прислали только фразу «За рецептом», без самого текста медицинской инструкции, который нужно перевести. Если вы пришлёте нужную секцию на украинском языке, я переведу её на русский, сохранив все плейсхолдеры в том же количестве и без изменений.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия / Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germany. Берингер Ингельхайм Хеллас Сингл Мембер С.А., Греция / Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A., Greece. ПАТЕОН ФРАНЦИЯ, Франция / PATHEON FRANCE, France.

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия/ Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany. 5-й км Паяния-Марко́пулу, Коропи Аттика, 19441, Греция/ 5th km Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki, 19441, Greece. 40, бульвар Шампаре, БУРГУЭН-ЖАЛЬЕ, 38300, Франция/ 40 boulevard de Champaret, BOURGOIN JALLIEU, 38300, France.