Сево-анестеран, жидкость для ингаляций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СЕВО-АНЕСТЕРАН (SEVO-ANESTERAN)

действующее вещество: севофлуран; 1 флакон содержит севофлурана 100 мл или 250 мл.

Ингаляционная жидкость. Основные физико-химические свойства: бесцветная прозрачная жидкость.

Анестетики для общей анестезии. Галогенированные производные углеводородов. Код АТХ N01A B08.

Ингаляционное применение препарата для вводного наркоза вызывает быструю потерю сознания, которое быстро восстанавливается после окончания анестезии. Вводный наркоз сопровождается минимальным возбуждением или признаками раздражения верхних дыхательных путей и не вызывает повышенной секреции в трахеобронхиальном дереве и стимуляции центральной нервной системы. В исследованиях в педиатрической практике (введение в наркоз с помощью маски) возникновение кашля при применении севофлурана было значительно ниже, чем при применении галотана. Как и другие средства для ингаляционного наркоза, севофлуран вызывает дозозависимое угнетение дыхательной функции и снижение артериального давления. У человека адреналининдуцированный аритмогенный пороговый уровень севофлурана соответствует такому же уровню изофлурана и превышает пороговый уровень галотана. Севофлуран действует минимально на внутричерепное давление и не уменьшает реакцию на CO 2. Севофлуран не оказывает клинически значимого влияния на функцию печени или почек и не вызывает усиления почечной и печеночной недостаточности. Севофлуран не влияет на концентрационную функцию почек даже при длительном наркозе (примерно до 9 часов).

В результате слабой растворимости севофлурана в крови концентрация в альвеолах быстро возрастает после введения и быстро снижается после прекращения введения анестезирующего средства. Быстрое и экстенсивное выведение севофлурана легкими способствует минимизации количества анестезирующего средства, которое может метаболизироваться. У людей < 5 % абсорбированного севофлурана метаболизируется с помощью цитохрома Р 450 (CYP) 2E1, в результате чего образуется гексафторизопропанол (HFIP) с высвобождением неорганического фторида и углекислого газа (или одной углеводной части). Затем HFIP быстро соединяется с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Других путей метаболизма севофлурана не было отмечено. Это единственный фторированный летучий анестетик, который не метаболизируется до трифторуксусной кислоты. Концентрация фторид-иона зависит от продолжительности анестезии, концентрации севофлурана и состава смеси для анестезии. Дефторирование севофлурана не индуцируется барбитуратами. Приблизительно у 7 % взрослых пациентов во время клинической программы было определено содержание неорганических фторидов в концентрации более 50 μМ, но клинического влияния на функцию почек не наблюдалось. Клинические исследования Исследования эффективности Проводились многочисленные клинические исследования севофлурана как анестезирующего средства для детей и для взрослых пациентов. Результаты исследований продемонстрировали, что севофлуран вызывает плавную, быструю индукцию, а также быстрый выход из анестезии. Применение севофлурана в исследованиях ассоциировалось с более быстрой индукцией и более быстрым выходом из анестезии, реакцией на команды, ориентированием, чем в группах сравнения. Анестезия у взрослых У взрослых пациентов, у которых индукция проводилась с помощью маски, севофлуран способствовал плавной и быстрой индукционной анестезии. В трех исследованиях в амбулаторных условиях и в двадцати пяти исследованиях в стационарных условиях, включавших 3591 взрослого пациента (2022 получали севофлуран, 1196 – изофлуран, 111 – энфлуран и 262 – пропофол), севофлуран зафиксирован как эффективное средство для поддержания анестезии. Севофлуран проявил себя как адекватное средство при применении в нейрохирургии, при кесаревом сечении, аортокоронарном шунтировании, а также у пациентов без сердечных заболеваний с риском ишемии миокарда. Анестезия у детей В двух исследованиях в амбулаторных условиях и в трех исследованиях в стационарных условиях, включавших 1498 детей (837 получали севофлуран, 661 – галотан), севофлуран зафиксирован как эффективное средство для индукции и поддержания анестезии. В педиатрических исследованиях (введение в наркоз с помощью маски) период индукции был статистически достоверно короче, а частота возникновения кашля была достоверно ниже при применении севофлурана, чем при применении галотана. Исследования безопасности Клинические исследования были проведены в различных группах пациентов (дети, взрослые, пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью, пациенты с печеночной недостаточностью, с ожирением, пациенты, которым проводились операции шунтирования на сердце, получавшие аминогликозиды или метаболические индукторы, пациенты с повторными хирургическими вмешательствами, пациенты, которым проводилось оперативное вмешательство продолжительностью более 6 часов). Результаты оценки лабораторных параметров (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин, креатинин сыворотки крови, азот мочевины крови) наряду с показателем частоты побочных реакций (в исследованиях), связанных с печеночной или почечной функцией, показали, что севофлуран не оказывает клинически значимого влияния на функцию печени или почек и не ухудшает существующую почечную или печеночную недостаточность у пациентов исследуемой популяции (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Данные исследований также продемонстрировали, что не было статистически существенной разницы в количестве пациентов, имевших изменения любых клинико-химических показателей, при применении севофлурана по сравнению с другими ингаляционными анестетиками. Влияние на функцию почек было сопоставимо при применении севофлурана и других ингаляционных анестетиков, при различных типах контура анестезии, при различной скорости подачи анестетика, а также у пациентов с концентрацией неорганических фторидов ≥ 50 μМ и < 50 μМ. Частота развития почечной дисфункции в сравнительных исследованиях составила < 1 % как для севофлурана (0,17 %), так и для других ингаляционных анестетиков (0,22 % для изофлурана, галотана, энфлурана, пропофола). Данная частота согласуется с частотой в общей хирургической практике. Во всех случаях существовала либо альтернативная причина, либо было обоснованное объяснение развития почечной дисфункции. Дети В некоторых опубликованных исследованиях, проводившихся с участием детей, наблюдался когнитивный дефицит после повторного или длительного действия анестезирующих средств на ранних этапах жизни. Эти исследования имеют существенные ограничения и остаются неясными, возникали ли наблюдаемые эффекты в связи с применением анестезирующих средств/седативных препаратов или в связи с другими факторами, такими как хирургическое вмешательство или основное заболевание. Кроме того, эти данные не были подтверждены в позднее опубликованных регистрационных исследованиях. В опубликованных исследованиях на животных, в которых изучали некоторые анестезирующие средства/седативные препараты, сообщалось о побочном влиянии на развитие мозга на ранних этапах жизни (см. «Доклинические данные по безопасности»). Пациенты с печеночной недостаточностью В ходе клинических исследований севофлуран был эффективен и хорошо переносился при применении в качестве основного средства для поддержания анестезии у пациентов с печеночной недостаточностью класса А и В по шкале Чайлд-Пью. Севофлуран не ухудшал существующую печеночную недостаточность. Побочные реакции со стороны печени, наблюдавшиеся в постмаркетинговых исследованиях, см. в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции». Пациенты с почечной недостаточностью Влияние севофлурана оценивалось у пациентов с почечной недостаточностью с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл (130 мкмоль/л). Исходя из частоты и амплитуды изменений концентрации креатинина, севофлуран не ухудшал функцию почек. Фармацевтические характеристики Формула для расчета давления насыщенного пара: Log 10 P пара = A + B/T, где А = 8,086, В = - 1726,68, Т = о С + 273,16 °К (температура по шкале Кельвина). Коэффициенты распределения при 37 о С: вода/газ 0,36, кровь/газ 0,63-0,69, оливковое масло/газ 47,2-53,9, головной мозг/газ 1,15. Средние коэффициенты распределения компонент/газ при 25 о С для полимеров, используемых по медицинским показаниям: электропроводящая резина 14,0, бутиловая резина 7,7, поливинилхлорид 17,4, полиэтилен 1,3. Севофлуран – это негорючая, невзрывоопасная жидкость, которая вводится путем ингаляции жидкости, испаряемой с помощью испарителя. Севофлуран химически стабилен, при наличии сильных кислот или повышенной температуры заметного химического распада не происходит. Деградация севофлурана Севофлуран остается стабильным, если его хранить при нормальном комнатном освещении. При наличии сильных кислот или при воздействии тепла заметной деградации не отмечается. Севофлуран не оказывает повреждающего действия на нержавеющую сталь, латунь, алюминий, никелированную медь, хромированную медь или медно-бериллиевый сплав. Химическая деградация может происходить вследствие воздействия на анестетик СО 2 -абсорбента наркозного аппарата. При использовании свежих абсорбентов деградация севофлурана минимальна, и продукты деградации не определяются или нетоксичны. Деградация севофлурана и последующее образование деградантов усиливаются при повышении температуры абсорбента, высыхании СО 2 -абсорбента (особенно содержащего гидроксид калия, например Baralyme ® ), повышении концентрации севофлурана и снижении потока свежего газа. Севофлуран может подвергаться щелочному распаду двумя путями. Первый путь происходит за счет потери фтористого водорода с образованием соединения А. Второй путь деградации происходит только при наличии сухого абсорбента СО 2 и приводит к диссоциации севофлурана до гексафторизопропанола (HFIP) и формальдегида. HFIP – это неактивное, негенотоксичное вещество, которое быстро глюкуронизируется и выводится, и по токсичности сравнимо с севофлураном. Формальдегид присутствует при нормальных метаболических процессах. При использовании с очень сухим абсорбентом формальдегид может распадаться до метанола и формиата. Формиат (остаток муравьиной кислоты) может способствовать образованию монооксида углерода при высокой температуре. Метанол может взаимодействовать с соединением А с образованием соединения В. Соединение В подвергается дальнейшей HF-элиминации с образованием соединений С, D, Е. При применении очень сухих абсорбентов, особенно содержащих гидроксид калия (например, Baralyme ® ), возможно образование формальдегида, метанола, монооксида углерода, соединения А и некоторых его деградантов, соединений В, С и D. Деградация кислоты Льюиса В составе имеется как минимум 3 ‰ воды как ингибитора кислоты Льюиса. Другие химические стабилизаторы не применяют. Клинические характеристики.

Индукция и поддержание общей анестезии у взрослых пациентов и детей при стационарных и амбулаторных операциях.

Генетическая предрасположенность к злокачественной гипертермии, подтверждённая или подозреваемая. Подтверждённая или подозреваемая повышенная чувствительность к севофлурану или к другим галогенсодержащим анестетикам (например, наличие в анамнезе нарушения функции печени, обычно с повышением уровня печёночных ферментов, лихорадкой, лейкоцитозом и/или эозинофилией, возникших по неизвестным причинам после применения галогенсодержащих анестетиков). Если противопоказана общая анестезия. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Во время анестезии севофлураном бета-симпатомиметики, такие как изопреналин, и альфа- и бета-симпатомиметики, такие как адреналин и норадреналин, необходимо применять с осторожностью в связи с потенциальным риском возникновения желудочковой аритмии. Неселективные ингибиторы МАО: риск возникновения криза во время хирургического вмешательства. Рекомендовано отменить терапию за 2 недель до хирургического вмешательства. Севофлуран может приводить к выраженной артериальной гипотензии у пациентов, получающих лечение антагонистами кальциевых каналов — производными дигидропиридина. Следует быть осторожными при одновременном применении антагонистов кальциевых каналов со средствами для ингаляционной анестезии в связи с риском возникновения аддитивного негативного инотропного эффекта. Одновременное применение сукцинилхолина и средств для ингаляционной анестезии редко сопровождается случаями повышения уровня калия в сыворотке крови, что приводило к сердечной аритмии и летальному исходу у пациентов детского возраста в послеоперационном периоде. Как и при применении других лекарственных средств, после введения внутривенного анестезирующего средства, например пропофола, может потребоваться меньшая концентрация севофлурана. Севофлуран безопасен и эффективен при применении с препаратами, часто применяемыми в хирургической практике, такими как лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему, вегетативную нервную систему, миорелаксанты, противомикробные препараты, включая аминогликозиды, гормоны, синтетические заменители, производные крови и сердечно-сосудистые препараты, включая эпинефрин. Эпинефрин/адреналин. Севофлуран, подобно изофлурану, повышает чувствительность миокарда к аритмогенному эффекту экзогенно вводимого адреналина. Симпатомиметики непрямого действия. При взаимодействии севофлурана с симпатомиметиками (амфетамин, эфедрин) существует риск развития острых гипертонических эпизодов. Бета-блокаторы. Севофлуран может увеличивать негативные инотропные, хронотропные и дромотропные эффекты бета-блокаторов (путём блокирования сердечно-сосудистых компенсаторных механизмов). Верапамил. При одновременном применении верапамила с севофлураном наблюдалось нарушение атриовентрикулярной проводимости. Трава зверобоя. У пациентов, которые в течение длительного времени принимали зверобой, были зарегистрированы случаи тяжёлой гипотонии и задержки выхода из наркоза. Метаболизм севофлурана может усиливаться известными индукторами CYP2E1 (например, изониазидом и алкоголем), но не барбитуратами. Одновременное применение севофлурана и изониазида может потенцировать гепатотоксическое действие изониазида. Севофлуран может усиливать негативные инотропный, хронотропный и дромотропный эффекты бета-блокаторов (путём блокирования сердечно-сосудистых компенсаторных механизмов). Барбитураты. Севофлуран совместим в комбинации с барбитуратами, широко применяемыми в хирургической практике. Бензодиазепины и опиоиды. Ожидается снижение минимальной альveолярной концентрации (МАК) севофлурана, как и других ингаляционных анестетиков; севофлуран совместим в комбинации с бензодиазепинами и опиоидами, часто применяемыми в хирургической практике. Применение опиоидов, таких как альфентанил и суфентанил, в сочетании с севофлураном может привести к синергетическому снижению частоты сердечных сокращений, артериального давления и частоты дыхания. Индукторы CYP2E1. Лекарственные средства и соединения, повышающие активность изофермента CYP2E1 цитохрома P450, такие как изониазид и спирт, могут повышать метаболизм севофлурана и привести к значительному увеличению концентрации фтора в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства» (фармакокинетика, метаболизм и фторид-ион)). Закись азота. Как и при применении с другими ингаляционными анестетиками, МАК севофлурана снижается (на 50 % у взрослых пациентов и на 25 % у детей). Нейромышечные блокаторы. Как и другие ингаляционные анестетики, севофлуран влияет как на интенсивность, так и на продолжительность нейромышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами. В случаях использования дополнительной анестезии алфентанил-N2O севофлуран усиливает нейромышечную блокаду, вызванную пankuroniumом, векуроniumом, атракуриумом. Влияние севофлурана на сукцинилхолин и продолжительность действия деполяризующих нервно-мышечных блокаторов не изучали. Снижение дозы блокаторов нервно-мышечной проводимости во время индукционной анестезии может привести к отсрочке состояния, пригодного для интубации трахеи, или к неадекватной мышечной релаксации, поскольку потенцирование действия миорелаксантов происходит в течение нескольких минут после начала введения севофлурана. Изучались взаимодействия с недеполяризующими блокаторами нервно-мышечной проводимости, такими как панкуроний, векуроний, атракурий. При отсутствии специальных указаний для эндотрахеальной интубации не следует уменьшать дозу недеполяризующих миорелаксантов; при поддержании анестезии дозу недеполяризующих миорелаксантов необходимо уменьшить, как при N2O-опиоидной анестезии. Дополнительные дозы миорелаксантов назначать только после оценки ответа на нейростимуляцию. Как и в случае применения блокаторов, после применения внутривенного анестезирующего средства, например пропофола, может потребоваться меньшая концентрация севофлурана. Значительное повышение концентрации фторидов в плазме крови наблюдалось после повышения активности CYP 2E1.

Севофлуран может вызывать угнетение дыхания, которое усиливается при премедикации наркотическими или другими лекарственными средствами, вызывающими угнетение дыхания. Дыхание необходимо контролировать и при необходимости оказать неотложную медицинскую помощь. Севофлуран могут вводить только те медицинские работники, которые имеют подготовку по проведению общей анестезии. Обязательно наличие аппаратуры для поддержания проходимости дыхательных путей, проведения искусственной вентиляции легких, обеспечения кислородом и восстановления циркуляции крови. Концентрация севофлурана, подаваемого из испарителя, должна быть точно известна. Поскольку летучие анестетики отличаются физическими свойствами, необходимо использовать только испарители, специально калиброванные для применения севофлурана. Применение общей анестезии должно быть индивидуализировано, основываясь на реакции пациента на анестезию. Вместе с усилением анестезии увеличиваются артериальная гипотензия и угнетение дыхания. Были сообщения о том, что предшествующее применение анестетиков – галогенизированных углеводородов, особенно если интервал между применением составлял менее 3 месяцев, – может увеличить потенциальный риск развития поражения печени. Были единичные сообщения об удлинении интервала QT, очень редко ассоциированном с пируэтной желудочковой тахикардией, что в исключительных случаях было летальным. Необходимо с осторожностью применять севофлуран пациентам, склонным к появлению такого состояния. Сообщалось о единичных случаях желудочковой экстрасистолии у детей с болезнью Помпе. Пациентам с митохондриальными нарушениями общую анестезию, в т. ч. севофлураном, следует применять с осторожностью. Печень Очень редкие случаи легкого, среднего и тяжелого послеоперационного нарушения функции печени или гепатита с или без желтухи были зарегистрированы в постмаркетинговых исследованиях. Клиническое решение должно быть взвешенным при применении севофлурана пациентам с сопутствующим нарушением функции печени или при применении препаратов, вызывающих нарушения функции печени (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось, что применение галогенированных углеводородных анестетиков в прошлом может увеличивать риск поражения печени, особенно если интервал между применениями составляет менее 3 месяцев. Общие При поддержании анестезии увеличение концентрации севофлурана приводит к дозозависимому снижению артериального давления. Чрезмерное снижение артериального давления может быть связано с глубиной анестезии; в таких случаях его можно корректировать, уменьшая концентрацию вдыхаемого севофлурана. Как и при применении любых анестетиков, у больных ишемической болезнью сердца важно поддерживать гемодинамическую стабильность для предотвращения ишемии миокарда. Необходимо тщательно оценить пробуждение после анестезии, прежде чем вывести пациента из послеоперационной палаты. Хотя восстановление сознания после применения севофлурана обычно происходит в течение нескольких минут, влияние на интеллектуальные способности в течение 2-3 дней после анестезии не изучали. Как и после применения других анестетиков, могут наблюдаться небольшие изменения настроения в течение нескольких дней после анестезии (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»). Необходимо с осторожностью применять севофлуран при анестезии в акушерстве, поскольку расслабляющее действие на матку может повышать риск возникновения маточных кровотечений. Применение севофлурана ассоциировалось с возникновением судорог у детей и молодых людей в возрасте до 21 года, а также у лиц пожилого возраста независимо от наличия факторов риска склонности к развитию судорог. Необходимо провести клиническую оценку состояния пациентов перед применением севофлурана в случае риска возникновения у них судорог. У детей глубина анестезии должна быть ограничена. С помощью электроэнцефалограммы (ЭЭГ) можно оптимизировать дозу севофлурана и предотвратить развитие судорог у пациентов, склонных к их возникновению. Злокачественная гипертермия У склонных к ней пациентов сильнодействующие ингаляционные средства для анестезии могут вызывать костно-мышечное гиперметаболическое состояние, в результате чего повышается потребность в кислороде и развивается клинический синдром, известный как злокачественная гипертермия. Этот синдром проявляется гиперкапнией и может включать такие неспецифические признаки, как ригидность мышц, тахикардия, тахипноэ, цианоз, аритмия и/или нестабильное артериальное давление (некоторые из этих симптомов могут также возникать при поверхностном наркозе, острой гипоксии, гиперкапнии и гиповолемии). В клинических исследованиях сообщалось об одном случае развития злокачественной гипертермии. Также злокачественная гипертермия наблюдалась в постмаркетинговых исследованиях. В некоторых случаях сообщалось о летальном исходе. Лечение злокачественной гипертермии включает прекращение применения инициирующих средств (например, севофлурана), внутривенное введение дантролена натрия (см. инструкцию по медицинскому применению дантролена натрия) и назначение поддерживающей терапии, которая состоит из энергичных действий, направленных на нормализацию температуры тела, поддержку функции дыхания и кровообращения и коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. Позднее может развиться почечная недостаточность, поэтому необходимо контролировать и поддерживать диурез, если возможно. Периоперационная гиперкалиемия Применение ингаляционных анестезирующих средств ассоциируется с редкими случаями повышения уровня калия в плазме крови, что может проявиться в аритмиях; у детей были летальные случаи в послеоперационном периоде. Особенно восприимчивы пациенты с латентными или явными нейромышечными заболеваниями, особенно с нейромышечной дистрофией Дюшенна. В большинстве указанных случаев одновременно применяли сукцинилхолин. Также у этих пациентов наблюдалось значительное повышение уровня КФК в плазме крови, в некоторых случаях – миоглобинурия. Несмотря на то, что эти проявления похожи на злокачественную гипертермию, ни у одного пациента не наблюдалось признаков или симптомов ригидности мышц или гиперметаболического состояния. Рекомендуется раннее и интенсивное исправление гиперкалиемии и лечение аритмии с последующим обследованием на латентные нейромышечные заболевания. Пациенты с почечной недостаточностью В связи с малым количеством исследованных пациентов с почечной недостаточностью (исходный уровень креатинина сыворотки крови – 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл)) безопасность приема севофлурана в этой группе полностью не установлена. Таким образом, пациентам с почечной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью. В некоторых исследованиях на крысах наблюдалась нефротоксичность у животных, подвергавшихся воздействию соединения А (пентафторизопропенилфторметилового эфира (PIFE)), превышающего уровень, который обычно наблюдается в рутинной клинической практике. Механизм этой почечной токсичности у крыс неизвестен, и его значение для человека не установлено. Нейрохирургия Севофлуран необходимо с осторожностью назначать пациентам с риском повышения внутричерепного давления и принимать меры, направленные на снижение внутричерепного давления, например гипервентиляцию. Судороги Зафиксированы редкие случаи судорог во время применения севофлурана (см. особенности применения в разделах «Дети» и «Побочные реакции»). Существует связь между применением севофлурана и развитием судорог, наблюдавшихся у детей и молодых пациентов, а также у больных пожилого возраста как с факторами риска развития судорог, так и без них. Перед применением севофлурана необходима клиническая оценка риска развития судорог у пациентов, имеющих факторы риска. У детей глубина анестезии должна быть ограничена. Мониторинг ЭЭГ может позволить оптимизировать дозу севофлурана и помочь избежать развития судорог у пациентов, склонных к ним (см. раздел «Дети»). Дети Применение севофлурана было связано с судорогами. Многие из них имели место у детей, начиная с двухмесячного возраста, и молодых взрослых, большинство из которых не имели факторов риска развития судорог. Клиническое решение необходимо взвесить при применении севофлурана пациентам, у которых возможно развитие судорог (см. раздел «Особенности применения» – «Судороги»). У детей наблюдались дистонические движения (см. раздел «Побочные реакции»). Замена высохших абсорбентов CO2 Сообщалось о редких случаях сильного нагревания, дыма и/или спонтанного возгорания в анестезиологическом аппарате при применении севофлурана в сочетании с использованием высушенного абсорбента CO2, в частности содержащих гидроксид калия (например, Baralyme). Необычно замедленное повышение или неожиданное снижение концентрации вдыхаемого севофлурана по сравнению с настройкой испарителя может быть связано с чрезмерным нагреванием канистры с абсорбентом CO2. Экзотермическая реакция, усиленное разложение севофлурана и образование продуктов распада могут происходить, когда абсорбент CO2 высушивается, например, после длительного периода потока сухого газа через канистры с абсорбентом CO2. Деграданты севофлурана (метанол, формальдегид, монооксид углерода и соединения A, B, C и D) наблюдались в дыхательном контуре экспериментального наркозного аппарата с использованием высушенных абсорбентов CO2 и максимальных концентраций севофлурана (8 %) в течение длительного периода (≥ 2 часов). Концентрация формальдегида, наблюдавшаяся в респираторном контуре анестезии (с использованием абсорбентов, содержащих гидроксид натрия), соответствовала уровню, который, как известно, вызывает легкое раздражение дыхательных путей. Клиническая значимость деградантов, наблюдаемых в рамках этой экстремальной экспериментальной модели, неизвестна. Если медицинский работник подозревает, что абсорбент CO2 высох, его нужно заменить перед следующим применением летучих анестетиков, таких как севофлуран. Необходимо учитывать, что цветовой показатель не всегда меняется после десикации. Поэтому отсутствие значительного изменения цвета не следует воспринимать как гарантию надлежащего увлажнения. Абсорбенты CO2 следует регулярно менять независимо от состояния цветового индикатора.

Репродуктивные исследования на крысах и кроликах в дозах до 1 МАК не выявили ухудшения фертильности или вреда для плода при применении севофлурана. Адекватных, хорошо контролируемых исследований применения севофлурана беременным женщинам нет, поэтому препарат можно применять беременным только по жизненным показаниям. Опубликованы исследования на животных по применению некоторых анестетиков/седативных препаратов, в которых сообщалось о неблагоприятном влиянии на развитие мозга в раннем возрасте (см. «Доклинические данные по безопасности»). Безопасность применения севофлурана для матери и новорождённого была доказана в клинических исследованиях при кесаревом сечении. Безопасность при применении во время родов не изучали. Севофлуран, как и другие ингаляционные средства, оказывает расслабляющее действие на матку с потенциальным риском маточного кровотечения. Клиническое решение должно быть взвешенным при использовании севофлурана во время анестезии в акушерстве. Неизвестно, проникает ли севофлуран или его метаболиты в грудное молоко. Из-за отсутствия задокументированного опыта применения препарата во время грудного вскармливания женщина должна прекратить грудное вскармливание на 48 часов после применения севофлурана. Фертильность Исследования на крысах и кроликах не выявили никаких признаков нарушения фертильности при применении севофлурана в дозах до 1 MAC.

После анестезии севофлураном пациентам нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами в течение времени, которое определяет врач индивидуально.

Севофлуран необходимо вводить с помощью испарителя, специально калиброванного для применения севофлурана таким образом, чтобы подаваемую концентрацию можно было точно контролировать.

Индукция

Дозу необходимо подбирать индивидуально и повышать до желаемого эффекта в соответствии с возрастом и клиническим статусом пациента. Можно вводить короткодействующий барбитурат или другой внутривенный препарат для индукции, после чего путем ингаляции ввести севофлуран. Для индукции севофлуран можно вводить в кислороде или в смеси кислорода с закисью азота. У взрослых при инспирации севофлурана в концентрации до 5 % обычно достигается хирургическая анестезия менее чем за 2 минуты. У детей при инспирации севофлурана в концентрации до 7 % обычно достигается хирургическая анестезия менее чем за 2 минуты. Альтернативно для индукции пациентам, которые не получили премедикацию, можно применять инспирацию севофлурана в концентрации до 8 %.

Поддержание

Хирургический уровень анестезии можно поддерживать с помощью концентраций от 0,5 до 3 % севофлурана с закисью азота или без нее (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

МАК севофлурана снижается с возрастом и при добавлении закиси азота. Средняя концентрация севофлурана, необходимая для достижения МАК у пациентов в возрасте 80 лет, составляет примерно 50 % от концентрации, необходимой для пациентов в возрасте 20 лет. В таблице приведены средние показатели МАК для различных возрастных групп.

МАК севофлурана для взрослых и детей в зависимости от возраста пациента

Возраст пациента | Севофлуран в кислороде, % | Севофлуран в 65 % N 2 O/35 % O 2 * 0-1 месяц** | 3,3 | 2,0 % 1 месяц – < 6 месяцев | 3,0 | 6 месяцев – < 3 лет | 2,8 | 3–12 лет | 2,5 | 25 лет | 2,6 | 1,4 % 40 лет | 2,1 | 1,1 % 60 лет | 1,7 | 0,90 % 80 лет | 1,4 | 0,70 %

*Для детей в возрасте 1- < 3 лет использовалось 60 % N 2 O/40 % O 2. **Доношенные новорожденные. У недоношенных новорожденных МАК не был определен.

Выход из анестезии

После анестезии севофлураном период выхода из анестезии обычно короткий. Таким образом, пациентам может потребоваться раннее послеоперационное обезболивание.

Применение севофлурана доношенным новорождённым детям возможно с момента рождения.

В случае передозировки (угнетение дыхательной и сердечной деятельности) необходимо предпринять следующие меры: прекратить введение препарата, обеспечить проходимость дыхательных путей, начать искусственную вспомогательную или контролируемую вентиляцию с кислородом и поддерживать адекватную сердечно-сосудистую функцию.

Как и все сильнодействующие ингаляционные анестезирующие средства, севофлуран может вызывать дозозависимое угнетение дыхательной и сердечной деятельности. Степень тяжести большинства побочных реакций легкая и умеренная, побочные реакции преходящие. В послеоперационном периоде часто наблюдаются тошнота, рвота и делирий, которые часто являются следствием хирургического вмешательства и общей анестезии, могут быть связаны с ингаляционным анестетиком, другими препаратами, назначаемыми интра- или послеоперационно, и реакцией пациента на хирургическое вмешательство; их процент подобен проценту возникновения таких явлений при применении других ингаляционных анестезирующих средств. Побочные реакции, наблюдавшиеся у больных во время клинических исследований. Побочные реакции распределены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). У взрослых пациентов очень часто наблюдались тошнота, рвота, артериальная гипотензия, у пациентов пожилого возраста – артериальная гипотензия, тошнота, брадикардия, у детей очень часто возможно возникновение тошноты, рвоты, возбуждения, кашля. Вид, тяжесть и частота побочных реакций у пациентов, которым применяли севофлуран, такие же, как и у пациентов, которым применяли другие препараты для анестезии. Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения, лейкоцитоз. Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота и рвота; часто – гиперсаливация. Кардиальные нарушения: очень часто – брадикардия; часто – тахикардия; нечасто – полная атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, аритмия, желудочковые экстрасистолы, суправентрикулярные экстрасистолы, экстрасистолы; частота неизвестна – остановка сердца 4, пролонгация интервала QT, связанная с веретенообразной аритмией Torsade. Сосудистые нарушения: очень часто – артериальная гипотензия; часто – артериальная гипертензия. Психические расстройства: очень часто – возбуждение; нечасто – спутанность сознания. Неврологические расстройства: часто – головокружение, сонливость, головная боль; частота неизвестна – судороги 2,3, дистония. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – нарушения дыхания, ларингоспазм; нечасто – апноэ, гипоксия, астма; частота неизвестна – бронхоспазм, одышка 1, хрипы 1, отек легких. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – задержка мочи, глюкозурия; частота неизвестна – острая почечная недостаточность. Общие расстройства: часто – озноб, лихорадка, гипотермия; частота неизвестна – дискомфорт в груди 1, злокачественная гипертермия 1, 2. Лабораторные исследования: часто – изменение уровня глюкозы в сыворотке крови, изменение функциональных проб печени 5, повышение АЛТ, АСТ (в редких случаях наблюдались транзиторные изменения функциональных проб печени при применении севофлурана и аналогичных препаратов), изменение количества лейкоцитов, преходящее повышение уровня неорганических фторидов в сыворотке крови, может проявляться во время и после анестезии севофлураном (обычно максимальная концентрация неорганических фторидов достигается через 2 часа после окончания анестезии севофлураном и через 48 часов возвращается к дооперационному уровню; в клинических исследованиях повышенная концентрация фторидов не ассоциировалась с ухудшением функции почек); нечасто – повышение уровня креатинина, лактатдегидрогеназы. О побочных реакциях стало известно из спонтанных сообщений, частоту и причинно-следственную связь установить невозможно. Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции 1, гиперчувствительность 1 (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), анафилактоидные реакции. Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит 1,2, печеночная недостаточность 1,2 и некроз печени 1,2, однако связь с севофлураном не была окончательно доказана. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, контактный дерматит 1, отек лица 1 (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), крапивница, зуд. Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечные подергивания. 1 См. раздел «Побочные реакции» («Описание отдельных побочных реакций»). 2 См. раздел «Особенности применения». 3 См. раздел «Побочные реакции» («Дети»). 4 Были очень редкие постмаркетинговые сообщения об остановке сердца на фоне применения севофлурана. 5 Сообщалось об единичных случаях транзиторных изменений печеночных функциональных проб при применении севофлурана и референтных препаратов. 6 Транзиторное повышение уровня неорганического фтора в сыворотке крови может наблюдаться во время и после анестезии севофлураном. См. описание отдельных побочных реакций ниже. Описание отдельных побочных реакций Во время и после анестезии севофлураном может наблюдаться транзиторное повышение уровня неорганического фтора в сыворотке крови. Концентрация неорганического фтора обычно достигает пика в течение двух часов после окончания анестезии севофлураном и возвращается к дооперационному уровню в течение 48 часов. В клинических исследованиях повышенная концентрация фтора не была связана с нарушениями функции почек. Существуют редкие сообщения о послеоперационном гепатите. Кроме того, были редкие постмаркетинговые сообщения о печеночной недостаточности и некрозе печени, связанные с применением сильнодействующих летучих анестетиков, включая севофлуран. Однако фактическая частота возникновения и связь севофлурана с этими явлениями не могут быть установлены достоверно (см. раздел «Особенности применения»). Были получены редкие сообщения о гиперчувствительности (включая контактный дерматит, сыпь, одышку, хрипы, дискомфорт в груди, отек лица или анафилактическую реакцию), особенно в связи с длительным профессиональным воздействием ингаляционных анестетиков, в том числе севофлурана. У восприимчивых лиц сильнодействующие ингаляционные анестетики могут вызвать гиперметаболическое состояние скелетных мышц, приводящее к высокой потребности в кислороде и клиническому синдрому, известному как злокачественная гипертермия (см. раздел «Особенности применения»). Дети Применение севофлурана ассоциируется с судорогами. Многие из них возникали у детей и молодых людей в возрасте от 2 месяцев, большинство из которых не имели благоприятных факторов риска. При применении севофлурана пациентам, которые могут иметь риск возникновения судорог, следует соблюдать клиническую осторожность (см. раздел «Особенности применения»). Доклинические данные по безопасности Исследования на животных продемонстрировали, что печеночное и почечное кровообращение хорошо сохраняются при применении севофлурана. Севофлуран снижает уровень церебрального метаболизма кислорода (CMRO2) способом, аналогичным тому, что наблюдается при применении изофлурана. CMRO2 снижается примерно на 50 % при концентрациях севофлурана, приближающихся к 2,0 MAК. Исследования на животных продемонстрировали, что севофлуран не оказывает значимого влияния на церебральный кровоток. У животных севофлуран существенно угнетает электрическую активность головного мозга (по данным ЭЭГ), что можно сравнить с эффектом после применения эквивалентных доз изофлурана. Нет никаких доказательств того, что применение севофлурана связано с эпилептиформной активностью в условиях нормокапнии или гипокапнии. В отличие от энфлурана, попытки выявления активности ЭЭГ, подобной эпилептическим приступам, во время гипокапнии с помощью ритмических слуховых раздражителей не были успешными. Соединение А было минимально нефротоксичным при концентрациях 50–114 ч/млн в течение 3 часов в ряде исследований на крысах. Токсичность характеризовалась спорадическим некрозом одной клетки проксимальных канальцевых клеток. Механизм этой почечной токсичности у крыс неизвестен, и его применимость к человеку установлена не была. Предполагается, что у человека сравнительные граничные пределы нефротоксичности, связанной с соединением А, будут равны 150–200 ч/млн. Концентрации соединения A, зарегистрированные в клинической практике, в среднем составляют 19 ч/млн у взрослых (максимум – 32 ч/млн) при применении натронной извести как абсорбента CO2. Опубликованные исследования, проводившиеся на беременных и ювенильных животных, указывают на то, что применение анестезирующих средств и седативных препаратов, которые блокируют рецепторы НМДА и/или усиливают активность ГАМК в период быстрого роста мозга или синаптогенеза, может привести к потере чувствительности нейрональных и олигодендроцитарных клеток в развивающемся мозге и к изменениям в синаптической морфологии и нейрогенезе при применении более чем 3 часов. Эти исследования включали анестезирующие средства различных классов лекарственных препаратов. Клиническое значение этих неклинических данных еще выясняется (см. раздел «Фармакодинамика»). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua .

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 100 мл или 250 мл препарата во флаконе с кольцом (адаптером для испарителя); по 1 флакону в картонной пачке.

По рецепту. Только в условиях стационара.

Р.Т. РОМФАРМ КОМПАНИ С.Р.Л. S.C. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

ул. Эроилор № 1А, г. Отопень, 075100, округ Ильфов, Румыния – здание Ромфарм 1 и Ромфарм 2.