Севікар НСТ 40 мг/10 мг/12,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СЕВИКАР НСТ (SEVIKAR HCT)

Действующие вещества: олмесартана медоксомил; амлодипина безилат; гидрохлоротиазид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 20 мг, амлодипина безилата 6,944 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг, и гидрохлоротиазида 12,5 мг или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина безилата 13,888 мг, что эквивалентно амлодипину 10 мг, и гидрохлоротиазида 12,5 мг; вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая силикованная (содержит 98 % микрокристаллической целлюлозы (Ph. Eur.) и 2 % кремния диоксида коллоидного безводного (Ph. Eur.)), натрия кроскармеллоза, магния стеарат (растительного происхождения); пленочная оболочка содержит: Опадрай II 85F24118 или Опадрай II 85F32331, или Опадрай II 85F25437 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: для дозировки 20 мг/5 мг/12,5 мг: светло-оранжевые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 8 мм, с тиснением «C51» с одной стороны; для дозировки 40 мг/10 мг/12,5 мг: серо-красные круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 9,5 мм, с тиснением «C55» с одной стороны.

Сердечно-сосудистая система. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II в комбинации с другими препаратами. Олмесартана медоксомил, амлодипин и гидрохлоротиазид. Код АТХ C09D X03.

Севикар HCT – это комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входят олмесартана медоксомил – антагонист рецепторов ангиотензина II, амлодипина бесилат – блокатор кальциевых каналов, и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Комбинация этих компонентов обладает дополнительным антигипертензивным эффектом, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждое действующее вещество по отдельности.

Олмесартана медоксомил

Олмесартана медоксомил – это перорально активный, селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа AT1). Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном системы ренин-ангиотензин-альдостерон и играет важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Влияние ангиотензина II включает вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, сердечную стимуляцию и почечную реабсорбцию натрия. Олмесартан блокирует сосудосуживающий и альдостеронсекретирующий эффект ангиотензина II, блокируя его связывание с рецептором AT1 в тканях, включая гладкую мускулатуру сосудов и надпочечники. Действие олмесартана не зависит от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм рецепторов ангиотензина II (AT1) с помощью олмесартана приводит к повышению уровня ренина и концентрации ангиотензина I и II в плазме крови, а также к некоторому снижению концентрации альдостерона в плазме крови. У пациентов с артериальной гипертензией олмесартана медоксомил обеспечивает стойкое снижение артериального давления, степень которого зависит от дозы. Признаков артериальной гипotenзии после первого применения (эффекта «первой дозы»), тахифилаксии на фоне длительного применения и рикошетной артериальной гипертензии после резкой отмены препарата выявлено не было. При применении олмесартана медоксомила больным артериальной гипертензией 1 раз в сутки происходит эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между применениями. При применении препарата 1 раз в сутки его антигипертензивный эффект был примерно таким же, как и в результате его применения дважды в сутки в той же суточной дозе. При непрерывном лечении максимальное снижение артериального давления достигается через 8 недель после начала лечения; при этом существенный антигипертензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения. Влияние олмесартана медоксомила на смертность и частоту осложнений не установлено. Рандомизированное исследование применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP), проведенное с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, проводилось с целью выяснить, может ли терапия олмесартаном задержать время появления микроальбуминурии. В течение среднего периода наблюдения продолжительностью 3,2 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, за исключением ингибиторов АПФ или БРА. В первичной конечной точке исследования было продемонстрировано значительное снижение риска в отношении времени появления микроальбуминурии при применении олмесартана. После корректировки различий в показателях артериального давления (АД) это снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8,2 % (у 178 из 2160) пациентов группы олмесартана и у 9,8 % (у 210 из 2139) пациентов группы плацебо развилась микроальбуминурия. Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые события отмечались у 96 пациентов (4,3 %), получавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2 %), получавших плацебо. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7 %) и 3 пациентов (0,1 %)), несмотря на сходную частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов (0,6 %) и 8 пациентов (0,4 %)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8 %) и 26 пациентов (1,2 %)) и показателя смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5 %) и 12 пациентов (0,5 %)). Общая смертность в группе олмесартана была выше (26 пациентов (1,2 %) и 15 пациентов (0,7 %)), главным образом, за счет более высокой смертности от сердечно-сосудистых причин. В исследовании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучали влияние олмесартана на исход почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и в Китае с сахарным диабетом 2 типа и выраженной нефропатией. В течение среднего периода наблюдения продолжительностью 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, включая ингибиторы АПФ. Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоения сывороточного креатинина, почечные заболевания в терминальной стадии, смерть от всех причин) была достигнута у 116 пациентов группы олмесартана (41,1 %) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95 % ДИ от 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторичная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2 %), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7 %). Эта объединенная сердечно-сосудистая конечная точка включала смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5 %) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1 %) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности составил 19 (6,7 %) и 20 (7,0 %), инсульт без летального исхода – 8 (2,8 %) и 11 (3,9 %), инфаркт миокарда без летального исхода − 3 (1,1 %) и 7 (2,5 %) соответственно.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав препарата, является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциалзависимые каналы L-типа в сердце и гладкой мускулатуре. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин обладает относительной вазоселективностью и больше влияет на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, что способствует уменьшению периферического сосудистого сопротивления и, следовательно, снижению артериального давления. При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное, зависящее от дозы снижение артериального давления. Развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива артериальной гипертензии после прекращения лечения не отмечалось. После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение артериального давления в положениях пациента лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость потока плазмы в почках, не изменяя фильтрационной фракции и не провоцируя развития протеинурии. В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II – IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояния участников исследования, оцениваемого по переносимости нагрузок, фракции выброса левого желудочка, а также по клиническим признакам и симптомам. В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III – IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риска летального исхода или объединенного риска повышения смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью. В дальнейшем долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, которые бы свидетельствовали об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на смертность в целом и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В этой группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отека легких, связанного с приемом амлодипина, однако статистически значимых различий частоты фактов ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с группой плацебо не наблюдалось. Для сравнения новейших терапевтических подходов было проведено двойное слепое рандомизированное исследование влияния на заболеваемость и смертность под названием «Испытание по применению антигипертонической и липидснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5 – 10 мг/сутки (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозе 10 – 40 мг/сутки (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5 – 25 мг/сутки при гипертензии от легкой до средней степени. Всего 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС, например перенесенные ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев перед отбором) или наличие других ССЗ атеросклеротического характера (всего 51,5 %), сахарный диабет 2 типа (36,1 %), уровень ЛПВП-холестерина < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение на время участия в исследовании (21,9 %). Первичной конечной точкой исследования было сочетание ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значимых различий в отношении первичной конечной точки исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98, 95 % ДИ (0,90 – 1,07), р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % и 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ [1,25 – 1,52], p < 0,001). Однако значимых различий в отношении показателя смертности от любой причины между терапией амлодипином и хлорталидоном не было (ОР 0,96, 95 % ДИ [0,89 – 1,02], p = 0,20).

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид – это диуретическое средство тиазидного ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков полностью не изучен. Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым усиливая экскрецию натрия и хлорида (примерно на одинаковом уровне). Действуя как диуретик, гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, вследствие чего повышается активность ренина в плазме крови и секреция альдостерона, увеличиваются потери калия и бикарбоната с мочой и снижается их концентрация в сыворотке. Поскольку связь между уровнем ренина и секрецией альдостерона опосредуется ангиотензином II, на фоне применения гидрохлоротиазида в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II потери калия с мочой под действием тиазидных диуретиков могут снижаться. При применении гидрохлоротиазида диурез наступает примерно через 2 часа после приема, максимальный эффект достигается примерно через 4 часа, а действие сохраняется в течение 6–12 часов. По данным эпидемиологических исследований, длительное применение гидрохлоротиазида в качестве средства монотерапии способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них.

Клиническая эффективность и безопасность

В 12-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании параллельных групп с участием 2492 пациентов (67 % составляли пациенты европеоидной расы) было показано, что лечение препаратом Севикар HCT 40 мг/10 мг/25 мг приводит к более значительному снижению диастолического и систолического артериального давления, чем лечение одной из таких двойных комбинаций: олмесартана медоксомил 40 мг плюс амлодипин 10 мг, олмесартана медоксомил 40 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг и амлодипин 10 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг. Дополнительный эффект снижения артериального давления вследствие использования препарата Севикар HCT 40 мг/10 мг/25 мг по сравнению с соответствующими двухкомпонентными комбинациями составил для диастолического давления в положении пациента сидя от -3,8 до -6,7 мм рт. ст. и для систолического давления в положении пациента сидя от -7,1 до -9,6 мм рт. ст. и произошел в пределах первых 2 недель. Доля пациентов, достигавших уровня артериального давления < 140/90 мм рт. ст. для недиабетических пациентов и < 130/80 мм рт. ст. для больных сахарным диабетом, на 12 неделе колебалась от 34,9 % до 46,6 % в группах двойного комбинированного лечения по сравнению с 64,3 % в группе Севикара HCT 40 мг/10 мг/25 мг. Во втором двойном слепом рандомизированном параллельном исследовании с участием 2690 пациентов (99,9 % составляли пациенты европеоидной расы) лечение препаратом Севикар HCT (20 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/25 мг, 40 мг/10 мг/12,5 мг, 40 мг/10 мг/25 мг) показало существенное снижение диастолического и систолического артериального давления по сравнению с такими двухкомпонентными комбинациями: олмесартана медоксомил 20 мг плюс амлодипин 5 мг, олмесартана медоксомил 40 мг плюс амлодипин 5 мг и олмесартана медоксомил 40 мг плюс 10 мг амлодипин – после 10 недель лечения. Дополнительный эффект снижения артериального давления вследствие применения препарата Севикар HCT по сравнению с соответствующими двухкомпонентными комбинациями составил для диастолического давления в положении пациента сидя от -1,3 до -1,9 мм рт. ст. и для систолического давления в положении пациента сидя от -2,7 до -4,9 мм рт. ст. Доля пациентов, достигавших уровня артериального давления < 140/90 мм рт. ст. для недиабетических пациентов и < 130/80 мм рт. ст. для больных сахарным диабетом, на 10 неделе составила 42,7–49,6 % в группах, получавших комбинацию из двух препаратов, по сравнению с 52,4 % до 58,8 % в группе Севикара HCT. В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 808 пациентов (99,9 % составляли пациенты европеоидной расы), у которых артериальное давление было недостаточно контролируемым после 8-недельной терапии двухкомпонентной комбинацией олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг, продемонстрировано значительное дополнительное снижение давления в положении сидя (-1,8/-1,0 мм рт. ст.) при применении препарата Севикар НСТ 40 мг/10 мг/12,5 мг и статистически значимое снижение давления в положении сидя (-3,6/-2,8 мм рт. ст.) при применении препарата Севикар НСТ 40 мг/10 мг/25 мг по сравнению с двухкомпонентной комбинацией олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг. Лечение Севикаром НСТ 40/10/25 с использованием тройной комбинации действующих веществ приводило к статистически значимому повышению процента пациентов, у которых был достигнут целевой уровень артериального давления, по сравнению с лечением двойной комбинацией олмесартана медоксомила (40 мг) и амлодипина (10 мг) (41,3 % по сравнению с 24,2 %); и наоборот – применение тройной комбинации, содержащейся в составе лекарственного препарата Севикар НСТ 40/10/12,5, приводило к повышению (в числовом выражении) процента пациентов, у которых был достигнут целевой уровень артериального давления, по сравнению с применением двойной комбинации олмесартана медоксомила (40 мг) и амлодипина (10 мг), при которой у этих пациентов достаточный контроль артериального давления достигнут не был (29,5 % по сравнению с 24,2 %). Гипотензивное действие препарата Севикар НСТ не зависело от возраста и пола пациента, а также от наличия или отсутствия сахарного диабета.

Другая информация

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)). ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и на смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией повысился риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II. Таким образом, совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное с целью выявления положительного эффекта от добавления аliskирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими заболеваниями. Это исследование было прекращено досрочно в связи с повышенным риском нежелательных явлений. Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и возникновение инсульта были более частыми в группе, принимавшей аliskирен, чем в группе, принимавшей плацебо, и сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) были более частыми в группе, принимавшей аliskирен, чем в группе, принимавшей плацебо.

Одновременное введение олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида не оказало клинически значимого влияния на фармакокинетику какого-либо из компонентов у здоровых добровольцев. После перорального приема Севикара HCT у здоровых взрослых добровольцев максимальная концентрация олмесартана, амлодипина и гидрохлоротиазида в плазме составляет примерно 1,5–3 часа, 6–8 часов и 1,5–2 часа соответственно. Скорость и степень всасывания олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида такие же, как при применении двухкомпонентной фиксированной комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина вместе с однокомпонентной таблеткой гидрохлоротиазида или при применении двухкомпонентной фиксированной комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида вместе с однокомпонентной таблеткой амлодипина в тех же дозах. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Олмесартана медоксомил Всасывание и распределение Олмесартана медоксомил – это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время всасывания в желудочно-кишечном тракте. В плазме крови или в продуктах выведения непревращенный олмесартана медоксомил или боковая цепь медоксомильной группы не обнаруживались. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в форме таблеток составила 25,6 %. Средняя максимальная концентрация (C max ) олмесартана в плазме крови достигается примерно через 2 часа после перорального приема. Концентрация олмесартана в плазме крови увеличивается примерно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг. Пища оказывает минимальное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно применять независимо от приема пищи. Клинически значимых различий в фармакокинетике олмесартана у лиц разного пола не выявлено. Олмесартан активно связывается с белками крови (99,7 %), однако риск клинически значимых конкурентных взаимодействий с другими препаратами, активно связывающимися с белками крови, достаточно низок. Подтверждением этого является отсутствие такого взаимодействия между олмесартана медоксомилом и варфарином. Олмесартан незначительно связывается с клетками крови. Средний объем распределения после внутривенного введения невысокий (16 – 29 л). Метаболизм и выведение Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1,3 л/час (коэффициент вариации 19 %) и относительно невелик по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/час). После однократного перорального приема 14С-меченого олмесартана медоксомила 10 – 16 % радиоактивного вещества выводилось с мочой (в основном в течение 24 часов после приема), остаток восстановленного радиоактивного вещества выводился с фекалиями. На основании системной доступности (25,6 %) можно рассчитать, что почками выводится примерно 40 % олмесартана, а гепатобилиарной системой – 60 %. Вся восстановленная радиоактивность была отнесена к олмесартану. Других значимых метаболитов обнаружено не было. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, его применение больным с билиарной обструкцией противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Терминальный период полувыведения олмесартана после многократного перорального приема колеблется от 10 до 15 часов. Состояние равновесия достигается после первых нескольких доз, а после 14 суток многократного применения дальнейшей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял примерно 0,5 – 0,7 л/час независимо от дозы препарата. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Лекарственное средство колесевеламр, связывающий желчные кислоты. Совместный прием 40 мг олмесартана медоксомила и 3750 мг колесевелама гидрохлорида у здоровых добровольцев приводил к снижению C max олмесартана на 28 % и к снижению AUC олмесартана на 39 %. Меньший эффект, снижение C max и AUC на 4 % и 15 % соответственно, наблюдался, когда олмесартана медоксомил назначали за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида. Период полувыведения олмесартана снижался на 50−52 % независимо от того, назначались ли препараты совместно или прием олмесартана осуществлялся за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Амлодипин Всасывание и распределение После перорального приема в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, пиковые концентрации в крови достигаются через 6–12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет примерно 64–80 %. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы. Всасывание амлодипина не зависит от сопутствующего приема пищи. Метаболизм и выведение Период полувыведения из плазмы крови колеблется от 35 до 50 часов и остается неизменным при ежедневном однократном применении. Амлодипин в значительной степени метаболизируется с образованием неактивных метаболитов. Около 60 % принятой дозы выводится с мочой, из них 10 % – в неизмененном виде. Гидрохлоротиазид Всасывание и распределение После перорального приема олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида в комбинации среднее время достижения максимальной концентрации гидрохлоротиазида составляет 1,5 − 2 часа. Гидрохлоротиазид на 68 % связывается с белками плазмы, а его кажущийся объем распределения составляет 0,83–1,14 л/кг. Метаболизм и выведение Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется и почти полностью выводится в неизмененном виде с мочой. Примерно 60 % пероральной дозы выводится в неизмененном виде в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет примерно 250–300 мл/мин. Конечный период полувыведения составляет 10–15 часов. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) Доказано, что при артериальной гипертензии AUC олмесартана в равновесном состоянии увеличивалась примерно на 35 % у пожилых пациентов (в возрасте 65–75 лет) с артериальной гипертензией по сравнению с более молодой группой и примерно на 44 % у очень пожилых пациентов (≥ 75 лет) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частично это можно объяснить умеренным снижением функции почек, зависимым от возраста, в данной группе пациентов. Однако для пациентов пожилого возраста рекомендуется тот же режим дозирования, что и для других пациентов, но при этом следует с осторожностью повышать дозу препарата. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови одинаково у пациентов старшего и молодого возраста. У пациентов пожилого возраста наблюдается тенденция к уменьшению клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC и продлению периода полувыведения. Повышение AUC и продление периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожиданиям для данной возрастной группы (см. раздел «Особенности применения»). Ограниченные данные позволяют предположить, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижается у здоровых и у пожилых пациентов с гипертензией по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований препарата Севикар HCT во всех подгруппах педиатрических пациентов с эссенциальной гипертензией. Нарушение функции почек У пациентов с нарушениями функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени AUC олмесартана в равновесном состоянии была соответственно на 62 %, 82 % и 179 % выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Период полувыведения гидрохлоротиазида у пациентов с нарушениями функции почек увеличен. Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучена. Амлодипин в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. 10 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Таким больным амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью диализа. Период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивается у пациентов с нарушением функции почек. Нарушение функции печени После однократного перорального приема значения AUC олмесартана были соответственно на 6 % и на 65 % выше у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 часа после приема у здоровых добровольцев, у больных с легким или умеренным нарушением функции печени составляла 0,26 %, 0,34 % и 0,41 % соответственно. После повторного применения средняя AUC олмесартана у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести была на 65 % выше, чем у здоровых добровольцев. Средние значения C max олмесартана у больных с нарушением функции печени и здоровых добровольцев были сходными (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Клинические данные по применению амлодипина пациентам с нарушением функции печени очень ограничены. У больных с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC примерно на 40 – 60 % (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Печеночная недостаточность существенно не влияет на фармакокинетику гидрохлоротиазида. Доклинические данные по безопасности Повторное исследование токсичности доз на крысах показало, что комбинированное введение олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида не усиливает никаких ранее зарегистрированных и существующих токсических явлений отдельных компонентов, а также не вызывает какой-либо новой токсичности. Также не наблюдалось никаких токсикологических синергических эффектов. Никаких дополнительных исследований мутагенности, канцерогенности и токсичности в отношении репродуктивной активности для препарата Севикар HCT не проводилось ввиду известного профиля безопасности отдельных активных компонентов. Олмесартана медоксомил В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были схожи с таковыми других антагонистов рецепторов AT 1 и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроцитов и гемоглобина, гематокрит), гистологические признаки поражения почек (регенеративные повреждения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные реакции, вызванные фармакологическим действием олмесартана медоксомила, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT 1 и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем добавления внутрь натрия хлорида. Подобно другим антагонистам рецептора AT 1, олмесартана медоксомил увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro . Соответствующий эффект не наблюдался в нескольких исследованиях in vivo , где олмесартана медоксомил применяли в очень высоких дозах, вплоть до 2000 мг/кг внутрь. В целом результаты всестороннего исследования на генотоксичность говорят о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно. Не было выявлено канцерогенного влияния олмесартана медоксомила у крыс и трансгенных мышей. В исследованиях репродуктивной токсичности у крыс олмесартана медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после экспозиции олмесартана медоксомила выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и в период лактации, отмечалась дилатация почечных лоханок. Не было выявлено фетотоксического влияния у кроликов. Амлодипин Репродуктивная токсичность Исследования репродуктивной функции на крысах и мышах выявили задержку наступления родов, увеличение времени родовых схваток и снижение выживаемости потомства при приеме доз, примерно в 50 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека, рассчитанную на 1 кг массы тела (мг/кг). Нарушение фертильности Влияния на фертильность у крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 суток, самки за 14 суток до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сутки (что в 8 раз (масса тела пациента равна 50 кг) превышает максимально рекомендованную дозу для человека, составляющую 10 мг в пересчете на мг/м 2), выявлено не было. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипина безилат в течение 30 суток в дозах, сопоставимых с дозой для человека в пересчете на мг/кг, было отмечено снижение концентраций фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме, а также снижение плотности спермы, уменьшение количества зрелых сперматид и клеток Сертоли. Канцерогенез, мутагенез Испытания на крысах и мышах, получавших амлодипин с пищей в течение двух лет в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения суточных дозировок 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сутки, не выявили признаков канцерогенности. Наивысшая доза (для мышей эквивалентна максимальной рекомендованной дозе 10 мг в пересчете на мг/м 2, а для крыс – в два раза выше максимальной рекомендованной дозы) была близка к максимальной переносимой дозе для мышей, но не для крыс. Исследования мутагенности не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом. Гидрохлоротиазид Немеланомный рак кожи По доступным данным эпидемиологических исследований, существует кумулятивная дозозависимая взаимосвязь между применением гидрохлоротиазида и развитием немеланомного рака кожи. Зафиксировано 71 533 случаев базальноклеточного рака кожи и 8 629 случаев плоскоклеточного рака кожи в исследовании с участием 1 430 833 и 172 462 лиц соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (≥ 50 000 мг кумулятивно) было связано со скорректированным коэффициентом риска 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточного рака кожи и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточного рака кожи. Наблюдалось четкое влияние кумулятивной дозы как при базальноклеточном раке кожи, так и при плоскоклеточном раке кожи. Другое исследование показало возможную связь между возникновением рака губ (плоскоклеточный рак кожи) и экспозицией гидрохлоротиазида: 633 случаев рака губ в исследовании с участием 63 067 лиц, с использованием стратегии выборки риска. Влияние кумулятивной дозы было продемонстрировано со скорректированным коэффициентом риска 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), с повышением этого коэффициента до 3,9 (3,0–4,9) при применении высокой дозы (~25 000 мг) и до 7,7 (5,7–10,5) при использовании наибольшей кумулятивной дозы (~100 000 мг) (см. раздел «Особенности применения»). Клинические характеристики.

Лечение эссенциальной гипертензии. Дополнительная терапия. Препарат Севикар HCT назначают взрослым пациентам, артериальное давление которых недостаточно контролируется применением комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина в качестве двухкомпонентного лекарственного средства. Заместительная терапия. Препарат Севикар НСТ назначают в качестве альтернативной терапии взрослым пациентам, у которых артериальное давление нормально контролируется применением комбинации олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида в качестве двухкомпонентных лекарственных средств (олмесартана медоксомил и амлодипин или олмесартана медоксомил и гидрохлоротиазид) и однокомпонентных лекарственных средств (гидрохлоротиазид или амлодипин).

- Повышенная чувствительность к действующим веществам, к производным дигидропиридина или к сульфаниламидным веществам (поскольку гидрохлоротиазид является сульфаниламидным препаратом), или к любому из вспомогательных веществ. - Тяжёлые нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). - Стойкая гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия. - Тяжёлые нарушения функции печени, холестаз и обструктивные заболевания желчных протоков (см. раздел «Фармакологические свойства»). - Беременность или планирование беременности. Если во время лечения данным лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешённым к применению беременным (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»). - Совместное применение препарата Севикар HCT и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»). Ввиду содержания в препарате амлодипина в качестве действующего вещества Севикар HCT противопоказан пациентам с: - шоком (в том числе кардиогенным шоком); - тяжёлой артериальной гипотензией; - нарушением оттока крови из левого желудочка (например, стеноз аорты тяжёлой степени); - гемодинамически нестабильной сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда.

Одновременное применение не рекомендуется

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и иногда с блокаторами рецепторов ангиотензина II наблюдалось обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и его токсического действия. Кроме того, при наличии тиазидов почечный клиренс лития снижается, поэтому риск его токсического действия на фоне применения гидрохлоротиазида может увеличиваться. В связи с этим применение препарата Севикар HCT в сочетании с литием не рекомендуется. У пациентов, которым эти препараты необходимо назначать одновременно, во время лечения рекомендуется тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Совместное применение с нижеперечисленными лекарственными средствами требует осторожности

Баклофен

Возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

НПВС (например ацетилсалициловая кислота (> 3 г/сутки), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) могут ослаблять антигипертензивное действие тиазидных диуретиков и блокаторов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, обезвоженные пациенты или лица пожилого возраста с нарушением функции почек) одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов циклооксигеназы может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно является обратимой. Поэтому комбинацию следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациенты должны быть достаточно гидратированы. Необходимо контролировать функцию почек после начала совместной терапии и периодически в ходе курса лечения. Следует учитывать при одновременном применении

Амифостин

Может усиливаться антигипертензивное действие.

Другие гипотензивные средства

Антигипертензивный эффект препарата Севикар HCT может усиливаться в случае его применения одновременно с другими препаратами, снижающими артериальное давление.

Этиловый спирт, барбитураты, наркотические анальгетики и антидепрессанты

Могут усилиться проявления ортостатической гипотензии.

Потенциально возможные взаимодействия с олмесартана медоксомилом

Одновременное применение не рекомендуется

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS) с помощью комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой нежелательных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с использованием одного RAAS-действующего средства.

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию калия в крови

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок, заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин, ингибиторы АПФ), может привести к увеличению содержания калия в крови (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется следить за уровнем калия в сыворотке крови, если лекарственные средства, влияющие на уровень калия, назначают в комбинации с препаратом Севикар HCT.

Дополнительная информация

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты

Совместное применение колесевелама гидрохлорида, связывающего желчные кислоты, уменьшает системную экспозицию и пиковую концентрацию олмесартана в плазме, а также снижает период полувыведения. Прием олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида снижал эффект лекарственного взаимодействия. Следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Фармакологические свойства»).

После лечения антацидом (алюминия гидроксид, магния гидроксид) наблюдалось умеренное снижение биодоступности олмесартана.

Олмесартана медоксомил не оказывает существенного влияния на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина или на фармакокинетику дигоксина. Одновременное применение олмесартана медоксомила и правастатина не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику любого из этих препаратов у здоровых добровольцев.

В исследованиях in vitro клинически значимого подавления олмесартаном активности изоферментов 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома Р450 у человека выявлено не было; относительно изоферментов цитохрома Р450 у животных олмесартан либо оказывал незначительное индуцирующее действие, либо не оказывал никакого. Таким образом, клинически значимых взаимодействий между олмесартаном и лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием указанных изоферментов цитохрома Р450, не ожидается.

Потенциально возможные взаимодействия с амлодипином

Одновременное применение препаратов, требующее осторожности

Влияние других лекарственных средств на действие амлодипина

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными фунгицидами, макролидами типа эритромицина или кларитромицина, верапамилом или дилтиаземом) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Клиническое проявление этих фармакокинетических вариаций может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Таким образом, могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4

Одновременный прием с индукторами CYP3A4 может снижать концентрацию амлодипина в плазме. Поэтому во время и после одновременного применения амлодипина с индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, зверобой обыкновенный) необходим тщательный надзор за состоянием пациента и коррекция дозы.

Прием амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может повышаться биодоступность препарата, что проявляется в усилении его гипотензивного действия.

Дантролен (инфузия)

В ходе исследований на лабораторных животных после приема верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность с летальным исходом в связи с развитием гиперкалиемии. В связи с риском развития гиперкалиемии у пациентов, склонных к возникновению злокачественной гипертермии, а также на фоне терапии злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного приема блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Гипотензивный эффект амлодипина добавляется к гипотензивному эффекту других препаратов, снижающих артериальное давление. В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Симвастатин

Одновременный прием многократных доз амлодипина (10 мг) и симвастатина (80 мг) приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с приемом только симвастатина. Доза симвастатина для пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг в сутки.

Такролимус

Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Чтобы избежать токсичности такролимуса при сопутствующем применении амлодипина, требуется регулярный мониторинг уровней такролимуса в крови и при необходимости – коррекция дозирования.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин – слабый ингибитор CYP3A. При одновременном применении ингибиторов mTOR амлодипин может увеличивать их воздействие.

Циклоспорин

В проспективном исследовании у пациентов с трансплантированной почкой наблюдалось в среднем на 40 % повышение уровня циклоспорина при применении одновременно с амлодипином. Одновременное применение препарата Севикар HCT и циклоспорина повышает системное действие последнего. Во время такого лечения необходимо обеспечивать контроль уровня циклоспорина и при необходимости – коррекцию его дозы.

Потенциально возможные взаимодействия с гидрохлоротиазидом

Одновременное применение не рекомендуется

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию калия в крови

Гипокалиемическое действие гидрохлоротиазида может усиливаться при его одновременном применении с другими лекарственными средствами, вызывающими потерю калия и гипокалиемию (например, с калийуретическими диуретиками, слабительными средствами, кортикостероидами, АКТГ, амфотерицином, карбеноксолоном, пенициллином G натрия и производными салициловой кислоты). Поэтому применять гидрохлоротиазид одновременно с этими препаратами не рекомендуется.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Соли кальция

За счет замедления экскреции кальция тиазидные диуретики могут увеличивать его концентрацию в сыворотке крови. Если необходимо применять препараты кальция, уровень его концентрации в сыворотке нужно контролировать, а соответствующую дозу кальция – корректировать.

Холестираминовые и холестиполовые смолы

В присутствии анионообменных смол ухудшается всасывание гидрохлоротиазида из желудочно-кишечного тракта.

Сердечные гликозиды

Применение сердечных гликозидов приводит к тому, что гипокалиемия и гипомагниемия, вызываемые тиазидами, увеличивают риск аритмий.

Препараты, вызывающие изменения уровня калия в сыворотке крови

Гипокалиемия является благоприятным фактором для развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» (желудочковой тахикардии). Периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ рекомендуется проводить, когда препарат Севикар HCT применяют с лекарственными средствами, вызывающими нарушения уровня калия в сыворотке крови (например, гликозиды и антиаритмические средства), и лекарственными средствами, вызывающими развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (включая некоторые антиаритмические средства):

- антиаритмические препараты класса Iа (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмические препараты класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

- некоторые антипсихотики (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

- другие лекарственные средства (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин IV, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винхамин IV).

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например тубокурарин)

Гидрохлоротиазид может усиливать эффективность недеполяризующих релаксантов скелетных мышц.

Антихолинергические средства (например атропин и бипериден)

Снижая моторику желудочно-кишечного тракта и скорость опорожнения желудка, антихолинергические средства могут увеличивать биодоступность тиазидных диуретиков.

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин)

Терапия тиазидом может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы сахароснижающих средств (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин

Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития лактоацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, которая иногда возникает вследствие применения гидрохлоротиазида.

Бета-блокаторы и диазоксид

Гипергликемическое действие бета-адреноблокаторов и диазоксида может усиливаться под влиянием тиазидов.

Прессорные амины (например норадреналин)

Эффективность прессорных аминов может снижаться.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Поскольку гидрохлоротиазид иногда повышает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, может потребоваться коррекция дозы урикозурических препаратов, применяемых для лечения подагры. Кроме того, иногда необходимо увеличить дозу пробенецида или сульфинпиразона. При применении аллопуринола одновременно с тиазидом частота аллергических реакций на аллопуринол может увеличиваться.

Амантадин

Тиазиды могут увеличивать риск развития побочных реакций, вызванных амантадином.

Цитостатики (например циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут снижать выведение почками противоопухолевых препаратов и усиливать их угнетающее действие на костный мозг.

Салицилаты

При приеме салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на центральную нервную систему.

Метилдопа

В публикациях описаны отдельные случаи гемолитической анемии, возникшей в связи с применением гидрохлоротиазида в комбинации с метилдопой.

Циклоспорин

Одновременное применение тиазидов с циклоспорином может увеличивать риск гиперурикемии и осложнений, аналогичных подагре.

Тетрациклин

Применение тиазидов одновременно с тетрациклином увеличивает риск уремии, вызываемой тетрациклином. Доксициклина этот эффект, вероятно, не касается.

Пациенты с гиповолемией или дефицитом натрия У пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови и (или) низким уровнем натрия, обусловленными интенсивной терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой, может возникать клинически выраженная артериальная гипотензия, особенно после первого приема препарата. До начала применения препарата Севикар HCT указанные выше явления следует устранить. Другие явления, сопровождающиеся стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек в значительной степени зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, при тяжелой застойной сердечной недостаточности или патологии почек, включая стеноз почечной артерии), могут реагировать на другие препараты, влияющие на эту систему, появлением острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или в отдельных случаях острой почечной недостаточности. Реноваскулярная гипертензия Применение препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки связано с повышенным риском развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Нарушение функции почек и трансплантация почки При применении препарата Севикар НСТ пациентам с нарушением функции почек рекомендуется периодический контроль уровня калия и креатинина в сыворотке крови. Применение препарата Севикар НСТ не рекомендовано пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»). У пациентов с нарушениями функции почек может развиться азотемия, вызванная диуретиком. Если имеются признаки обострения нарушения функции почек, необходимо пересмотреть терапию и рассмотреть возможность прекращения применения диуретиков. Опыта применения препарата Севикар НСТ пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки или имеющим терминальную почечную недостаточность (клиренс креатинина < 12 мл/мин), нет. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС на фоне одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»). Если терапия двойной блокадой абсолютно необходима, она должна проводиться только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, уровнем электролитов и артериальным давлением. Пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II. Нарушение функции печени У пациентов с нарушениями функции печени увеличивается уровень олмесартана медоксомила и амлодипина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Кроме того, у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени незначительные нарушения водно-электролитного баланса на фоне терапии тиазидами могут вызвать печеночную кому. По этой причине пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести препарат следует применять с осторожностью. Для больных с умеренным нарушением функции печени доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с нарушениями функции печени применение амлодипина следует начинать с наименьшей дозы и уделять особое внимание контролю их состояния как в начале лечения, так и при повышении дозы. Применение препарата Севикар НСТ пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, холестазом или непроходимостью желчных протоков противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Стеноз устья аорты и митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия Как и при применении других вазодилататоров, олмесартана медоксомил с осторожностью назначают при стенозе устья аорты или митральном стенозе, а также при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. Первичный альдостеронизм Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на антигипертензивные средства, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему. Поэтому лекарственное средство Севикар HCT таким пациентам не рекомендуется. Метаболические и эндокринные эффекты Препараты группы тиазидов могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе. Пациентам с сахарным диабетом необходимо корректировать дозу инсулина или пероральных сахароснижающих средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение тиазидов может способствовать развитию скрытого сахарного диабета. На фоне приема тиазидных диуретиков могут возникать такие побочные реакции, как повышение уровня холестерина и триглицеридов. В ряде случаев применение тиазидов может способствовать развитию гиперурикемии или подагры. Электролитные нарушения Как и при применении любых диуретиков, при применении гидрохлоротиазида следует с определенным интервалом контролировать сывороточные концентрации электролитов. Препараты группы тиазидов, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (в том числе гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками нарушений водно-электролитного баланса являются: сухость во рту, жажда, слабость, длительный сон, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, в частности тошнота и рвота (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития гипокалиемии наиболее высок при циррозе печени, резком увеличении диуреза, недостаточном приеме электролитов внутрь, а также при применении кортикостероидов и АКТГ в качестве сопутствующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С другой стороны, вследствие блокады рецепторов ангиотензина II (AT 1) олмесартаном медоксомилом, входящим в состав препарата Севикар HCT, возможна гиперкалиемия, особенно у пациентов с нарушениями функции почек и/или с сердечной недостаточностью, а также у пациентов с сахарным диабетом. Пациентам этой группы концентрацию калия в сыворотке крови следует контролировать надлежащим образом. Препарат Севикар HCT следует с осторожностью применять одновременно с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли и другими препаратами, которые могут повышать концентрацию калия в крови (например, гепарин), и часто контролировать уровень калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нет данных о том, что олмесартана медоксомил может ослаблять вызванную диуретиками гипонатриемию или предотвращать ее. Дефицит хлоридов, как правило, характеризуется низкой степенью тяжести и не требует специального лечения. Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать легкое и кратковременное повышение его концентрации в сыворотке крови при отсутствии каких-либо нарушений метаболизма кальция. Гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом паратиреотоксикозе. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазиды необходимо отменить. Тиазиды усиливают выведение с мочой магния, что может приводить к гипомагниемии. У пациентов с отеками в жаркую погоду может возникать гипонатриемия разведения. Препараты лития Как и другие лекарственные средства, содержащие блокаторы рецепторов ангиотензина II в комбинации с тиазидом, препарат Севикар HCT не рекомендуется применять одновременно с препаратами лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сердечная недостаточность Вследствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы возможно изменение функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых возможна зависимость функции почек от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией и (редко) острой почечной недостаточностью с возможным летальным исходом. Лечение пациентов с сердечной недостаточностью требует особого внимания. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) количество сообщений о развитии отека легких в группе амлодипина было большим по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, так как эти препараты могут повышать риск возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в будущем и смертность. Спру-подобная энтеропатия В очень редких случаях сообщали о тяжелой хронической диарее со значительной потерей массы тела, развившейся через несколько месяцев или лет после начала лечения у пациентов, принимавших олмесартан; причиной ее возникновения, вероятно, является местная отсроченная реакция гиперчувствительности. Результаты биопсии слизистой кишечника у таких пациентов часто демонстрировали атрофию кишечных ворсинок. Если такие симптомы возникнут у пациента во время лечения олмесартаном и если можно исключить другую вероятную этиологию, терапию олмесартаном следует немедленно отменить и не возобновлять в дальнейшем. Если диарея не исчезнет в течение одной недели после окончания приема лекарственного средства, следует обратиться к специалисту (например, к гастроэнтерологу). Ангионевротический отек кишечника Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, применявших блокаторы рецепторов ангиотензина II, включая олмесартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы проходили после отмены блокаторов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, применение олмесартана следует прекратить и начать соответствующее наблюдение до полного исчезновения симптомов. Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома Гидрохлоротиазид является сульфонамидом и может вызывать реакции идиосинкразии, приводящие к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, острой преходящей миопии и острому приступу закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое развитие близорукости или появление боли в глазах и, как правило, возникают в промежутке времени от нескольких часов до нескольких недель после начала лечения. Нелеченый приступ острой закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь следует как можно быстрее отменить гидрохлоротиазид. Если внутриглазное давление не поддается контролю, может возникнуть необходимость в немедленном терапевтическом или хирургическом лечении. Фактором риска развития закрытоугольной глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии на сульфонамиды или пенициллин (см. раздел «Побочные реакции»). Беременность Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II не следует начинать во время беременности. Если продолжение антигипертензивной терапии считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует заменить терапию антагонистом рецепторов ангиотензина II на альтернативную, имеющую доказанный профиль безопасности для применения беременным. Севикар НСТ не должен применяться беременными или женщинами, планирующими забеременеть. Если во время лечения этим препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Дети Препарат Севикар НСТ не назначают детям (в возрасте до 18 лет). Пациенты пожилого возраста Повышать дозу лекарственного средства пациентам пожилого возраста следует с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»). Фотосенсибилизация Сообщалось о случаях фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков (см. раздел «Побочные реакции»). Если такая реакция проявляется во время терапии препаратом Севикар НСТ, его применение необходимо прекратить. При повторном приеме диуретиков рекомендуется избегать прямого солнечного и искусственного УФ-излучения. Немеланомный рак кожи Результаты двух фармакоэпидемиологических исследований с участием населения Дании показали повышенный риск немеланомного рака кожи и рака губы (базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома), связанный с суммарной дозой гидрохлоротиазида (ГХТЗ). Фотосенсибилизация при применении ГХТЗ может стать причиной развития немеланомного рака кожи. Пациентов, принимающих ГХТЗ, следует проинформировать о риске немеланомного рака кожи или рака губы и рекомендовать регулярно проверять состояние кожи на появление новых образований или любых подозрительных поражений кожи. Пациентам следует рекомендовать ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей, пользоваться надлежащей защитой во время пребывания под действием солнечных или УФ-лучей, чтобы минимизировать риск рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует проверять, возможно, с помощью гистологического исследования биопсийного материала. Кроме того, следует с осторожностью назначать препараты, содержащие ГХТЗ, пациентам с немеланомным раком кожи в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Острая респираторная токсичность После приема гидрохлоротиазида были очень редкие тяжелые случаи острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. Вначале симптомы включают одышку, лихорадку, легочные нарушения и гипотонию. Если есть подозрение на ОРДС, необходимо отменить Севикар НТС и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлоротиазида. Прочие меры предосторожности Чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с генерализованным атеросклерозом, ишемической болезнью сердца или ишемическим поражением головного мозга может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Риск аллергических реакций на гидрохлоротиазид выше у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе, однако такие реакции могут возникать и у пациентов без таких заболеваний в анамнезе. По данным научной литературы, диуретики тиазидового ряда могут вызывать обострение или активацию системной красной волчанки. Как и в отношении других антагонистов ангиотензина II, антигипертензивное действие препарата Севикар НСТ у больных негроидной расы может быть несколько меньшим, чем у представителей других рас, однако этот эффект не наблюдался в ходе трех исследований, среди участников которых были пациенты негроидной расы (30 %) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть является безнатриевым. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность Севикар НСТ не должен применяться беременными или женщинами, планирующими забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Олмесартана медоксомил Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия ингибиторов АПФ в первом триместре беременности не позволяют сделать конкретных выводов, однако небольшой риск подобных эффектов полностью исключить нельзя. Можно предположить, что существует аналогичный риск при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, хотя контролируемые эпидемиологические исследования этих препаратов не проводились. Пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется перейти на другие гипотензивные препараты, безопасность применения которых при беременности доказана, если только в применении антагонистов рецепторов ангиотензина II нет настоятельной необходимости. При выявлении беременности следует немедленно отменить применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и при необходимости назначить альтернативное лечение. Во втором и третьем триместрах антагонисты рецепторов ангиотензина II оказывают токсическое действие на плод (угнетение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). При приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II со второго триместра беременности необходим контроль функции почек и процесса оссификации костей черепа у плода с помощью УЗИ. За состоянием новорожденных, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует наблюдать на предмет возможной артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Гидрохлоротиазид Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в I триместре, ограничен. Результатов экспериментальных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. С учетом механизма действия гидрохлоротиазида его применение во II и III триместрах беременности может вызывать нарушения фетоплацентарного кровотока и вредно влиять на плод и новорожденного, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопению. Гидрохлоротиазид не предназначен для лечения отеков у беременных, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии, поскольку он может привести к уменьшению объема плазмы и к гиперфузии плаценты и при этом не демонстрировать надлежащего эффекта в лечении заболевания. Гидрохлоротиазид также не рекомендуется применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением отдельных случаев, когда нельзя назначать другие препараты. Амлодипин Данные, полученные в ходе наблюдений за ограниченным количеством беременных женщин, не показали, что амлодипин или другие антагонисты кальциевых рецепторов оказывают вредное воздействие на здоровье плода. Однако при этом есть риск удлинения продолжительности родов. Период кормления грудью Поскольку отсутствует информация о применении препарата Севикар HCT в период кормления грудью, это лекарственное средство не рекомендуется назначать женщинам, кормящим грудью. Рекомендуются альтернативные методы лечения с лучше установленным профилем безопасности в период кормления грудью, особенно если речь идет о женщинах, кормящих грудью новорожденных или недоношенных детей. Олмесартан проникает в молоко лактирующих крыс. Однако неизвестно, проникает ли олмесартан в грудное молоко человека. Амлодипин проникает в грудное молоко человека. Доля материнской дозы, которую получает младенец, оценивается с интерквартильным диапазоном 3–7 % с максимальным значением 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в небольших количествах. Применение тиазидов в высоких дозах, вызывающих сильный диурез, может препятствовать выработке грудного молока. Применение препарата Севикар НСТ во время кормления грудью не рекомендуется. Если препарат Севикар HCT применяется во время кормления грудью, его доза должна быть максимально низкой. Фертильность Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В исследовании на крысах было выявлено нежелательное влияние на фертильность самцов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Не проводилось никаких исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Однако следует иметь в виду, что у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, иногда возможны головокружение, головная боль, тошнота или утомляемость, что может ухудшить их реакцию. Рекомендуется быть осторожным, особенно в начале лечения.

Взрослые Таблетки препарата Севикар HCT принимают 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Таблетку следует запивать достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Таблетку не следует разжёвывать. Препарат нужно принимать каждый день в одно и то же время. Дополнительная терапия Препарат Севикар НСТ 20 мг/5 мг/12,5 мг можно применять пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении олмесартана медоксомила 20 мг и амлодипина 5 мг в виде двухкомпонентной комбинации. Севикар НСТ 40 мг/10 мг/12,5 мг можно применять пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении препарата Севикар HCT 20 мг/5 мг/12,5 мг. Перед переходом на трёхкомпонентную комбинацию рекомендуется постепенное титрование дозировок отдельных компонентов. Если клинически целесообразно, можно рассмотреть прямую замену двухкомпонентной комбинации на трёхкомпонентную комбинацию. Заместительная терапия Пациенты, одновременно принимающие стабильные дозы олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида в виде двухкомпонентного (олмесартана медоксомил и амлодипин или олмесартана медоксомил и гидрохлоротиазид) и однокомпонентного (гидрохлоротиазид или амлодипин) лекарственных средств, могут перейти на Севикар HCT, содержащий те же дозы компонентов. Максимальная доза лекарственного средства Севикар HCT составляет 40 мг/10 мг/12,5 мг в сутки. Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) Пациентам пожилого возраста рекомендуется применять препарат с осторожностью, чаще контролируя артериальное давление, особенно при приёме максимальной дозы Севикара HCT 40 мг/10 мг/12,5 мг в сутки. Следует с осторожностью повышать дозу пациентам пожилого возраста (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Информация о применении Севикара HCT пациентам в возрасте от 75 лет очень ограничена. Необходима чрезвычайная осторожность, включая более частый мониторинг артериального давления. Нарушение функции почек Максимальная доза для пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30 – 60 мл/мин) составляет 20 мг/5 мг/12,5 мг в сутки из-за ограниченного опыта применения 40 мг олмесартана медоксомила пациентам этой группы. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется контроль концентрации калия и креатинина в сыворотке. Севикар HCT пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) противопоказан (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Нарушение функции печени Севикар HCT следует применять с осторожностью пациентам с лёгким нарушением функции печени (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Для пациентов с умеренными нарушениями функции печени максимальная доза не должна превышать 20 мг/5 мг/12,5 мг один раз в сутки. Рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление и функцию почек у пациентов с нарушениями функции печени. Как и в отношении всех антагонистов кальция, у пациентов с дисфункцией печени удлиняется период полувыведения амлодипина; рекомендации по дозированию не установлены. Поэтому таким пациентам препарат Севикар HCT следует назначать с осторожностью. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени не изучена. Применение амлодипина у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени следует начинать с наименьшей дозы и медленно её повышать. Применение препарата Севикар HCT противопоказано пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени, холестазом или билиарной обструкцией (см. раздел «Противопоказания»). Дети Севикар HCT не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет) из-за недостаточности данных о безопасности применения и эффективности.

Симптомы Максимальная доза препарата Севикар HCT составляет 40 мг/10 мг/12,5 мг один раз в сутки. Нет информации о передозировке Севикара HCT у людей. Наиболее вероятным эффектом передозировки является гипотензия. Наиболее вероятным эффектом передозировки олмесартана медоксомила являются гипотензия и тахикардия; брадикардия может быть выявлена, если происходит парасимпатическая (вагальная) стимуляция. Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной гипотензией и, возможно, рефлекторной тахикардией. Сообщалось о выраженной и потенциально длительной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом. Редко сообщается о некардиогенном отеке легких как следствии передозировки амлодипина, который может проявляться с отсроченным началом (24–48 часов после приема) и требует искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут рассматриваться как провоцирующие факторы. Передозировка гидрохлоротиазидом связана с нарушением электролитного баланса (гипокалиемией, гипохлоремией) и обезвоживанием вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее распространенными симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к спазму мышц и/или выраженной сердечной аритмии, связанной с одновременным приемом гликозидов или некоторых антиаритмических лекарственных средств. Лечение При передозировке Севикара HCT лечение симптоматическое и поддерживающее и зависит от времени, прошедшего после приема, и тяжести симптомов. Если прием препарата произошел недавно, можно рассмотреть промывание желудка. У здоровых добровольцев введение активированного угля сразу или в течение периода до 2 часов после приема амлодипина существенно уменьшает всасывание последнего. Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой Севикара HCT, требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, в том числе тщательного контроля функции сердца и легких, придания пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями и контроля объема циркулирующей жидкости и диуреза. Вазоконстриктор может быть полезен для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления при условии, что нет противопоказаний к его применению. Внутривенный глюконат кальция может быть полезен при восстановлении эффекта блокады кальциевых каналов. Уровни сывороточных электролитов и креатинина следует часто контролировать. Если возникает гипотензия, пациент должен находиться в лежачем положении и получать заместительную терапию солевыми растворами. Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками крови, диализ не может быть полезен. Степень выведения олмесартана и гидрохлоротиазида с помощью гемодиализа не установлена.

Безопасность препарата Севикар HCT была изучена в клинических исследованиях с участием 7826 пациентов, применявших олмесартана медоксомил в комбинации с амлодипином и гидрохлоротиазидом. Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в период пострегистрационных исследований безопасности, а также нежелательные реакции, о которых поступали спонтанные сообщения, представлены в таблице 1 для Севикара HCT, а также для его отдельных компонентов – олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида – на основании известного профиля безопасности отдельных компонентов. При лечении препаратом Севикар HCT чаще всего сообщается о таких нежелательных реакциях, как периферический отёк, головная боль и головокружение. Для обозначения частоты возникновения нежелательных реакций использовалась следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Таблица 1 Нежелательные реакции при применении препарата Севикар HCT и его отдельных компонентов MedDRA Органы и системы Нежелательная реакция Частота Севикар HCT Олмесартан Амлодипин Гидрохлоротиазид Инфекции и инвазии Инфекции верхних дыхательных путей Часто Назофарингит Часто Инфекции мочевыводящих путей Часто Часто Сиаладенит Редко Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы) Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) Частота неизвестна Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Лейкопения Очень редко Редко Тромбоцитопения Нечасто Очень редко Редко Супрессия костного мозга Редко Нейтропения/ агранулоцитоз Редко Гемолитическая анемия Редко Апластическая анемия Редко Нарушения со стороны иммунной системы Анафилактическая реакция Нечасто Гиперчувствительность к препарату Очень редко Нарушения питания и обмена веществ Гиперкалиемия Нечасто Редко Гипокалиемия Нечасто Часто Анорексия Нечасто Глюкозурия Часто Гиперкальциемия Часто Гипергликемия Очень редко Часто Гипомагниемия Часто Гипонатриемия Часто Гипохлоремия Часто Гипертриглицеридемия Часто Очень часто Гиперхолестеринемия Очень часто Гиперурикемия Часто Очень часто Гипохлоремический алкалоз Очень редко Гиперамилаземия Часто Нарушения со стороны эндокринной системы Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ) Частота неизвестна Нарушения психики Спутанность сознания Редко Часто Депрессия Нечасто Редко Апатия Редко Раздражительность Нечасто Возбуждённое состояние Редко Изменение настроения (в том числе тревога) Нечасто Нарушения сна (в том числе бессонница) Нечасто Редко Неврологические расстройства Головокружение Часто Часто Часто Часто Головная боль Часто Часто Часто Редко Постуральное головокружение Нечасто Потеря сознания Нечасто Дисгевзия Нечасто Гипертонус Очень редко Гипостезия Нечасто Парестезия Нечасто Редко Периферическая нейропатия Очень редко Сонливость Часто Потеря сознания Нечасто Судороги Редко Потеря аппетита Нечасто Тремор Нечасто Экстрапирамидные расстройства Частота неизвестна Нарушения со стороны органов зрения Нарушения зрения (в том числе диплопия, размытость зрения) Часто Редко Снижение слёзовыделения Редко Обострение миопии Нечасто Ксантопсия Редко Острая миопия, острая закрытоугольная глаукома (см. раздел «Особенности применения») Частота неизвестна Хориоидальный выпот Частота неизвестна Нарушения со стороны органов слуха и равновесия Головокружение (вертиго) Нечасто Нечасто Редко Шум в ушах Нечасто Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Частое сердцебиение Часто Часто Тахикардия Нечасто Инфаркт миокарда Очень редко Аритмии (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия) Нечасто Редко Стенокардия Нечасто Нечасто В том числе обострение стенокардии Нарушения со стороны сосудов Артериальная гипотензия Часто Редко Нечасто Приливы Нечасто Часто Ортостатическая артериальная гипотензия Нечасто Васкулиты (в том числе некротизирующий васкулит) Очень редко Редко Тромбоз Редко Эмболия Редко Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Кашель Нечасто Часто Нечасто Бронхит Часто Одышка Часто Редко Фарингит Часто Ринит Часто Нечасто Острая интерстициальная пневмония Редко Респираторный дистресс Нечасто Отёк лёгких Редко Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения») Очень редко Нарушения со стороны пищеварительной системы Диарея Часто Часто Часто Тошнота Часто Часто Часто Часто Запор Часто Часто Сухость во рту Нечасто Нечасто Боль в животе Часто Часто Часто Нарушения функции кишечника (в том числе запор и диарея) Часто Метеоризм Часто Расстройства пищеварения Часто Часто Гастрит Очень редко Раздражение желудка Часто Гастроэнтерит Часто Гиперплазия дёсен Очень редко Паралитическая непроходимость кишечника Очень редко Панкреатит Очень редко Редко Рвота Нечасто Нечасто Часто Спру-подобная энтеропатия (см. раздел «Особенности применения») Очень редко Ангионевротический отёк кишечника Редко Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит Очень редко Желтуха (холестатическая желтуха) Очень редко Редко Острый холецистит Редко Аутоиммунный гепатит* Неизвестно Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция Нечасто Ангионевротический отёк Редко Очень редко Аллергический дерматит Нечасто Мультиформная эритема Очень редко Эритема Нечасто Реакции типа кожных проявлений системной красной волчанки Редко Экзантема Нечасто Нечасто Эксфолиативный дерматит Очень редко Повышенное потоотделение Нечасто Фототоксичность Очень редко Нечасто Зуд Нечасто Нечасто Нечасто Пурпура Нечасто Нечасто Отёк Квинке Очень редко Сыпь Нечасто Нечасто Нечасто Обострение кожной формы системной красной волчанки Редко Токсический эпидермальный некролиз Частота неизвестна Редко Изменение цвета кожи Нечасто Синдром Стивенса – Джонсона Очень редко Крапивница Нечасто Нечасто Нечасто Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Спазм мышц Часто Редко Часто Отёк суставов Часто Слабость в мышцах Нечасто Редко Отёк голеней Часто Артралгия Нечасто Артрит Часто Боль в спине Часто Нечасто Парез Редко Миалгия Нечасто Нечасто Боль в костях Часто Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Полакиурия Часто Повышенная частота мочеиспускания Нечасто Острая почечная недостаточность Редко Гематурия Часто Нарушения мочеиспускания Нечасто Никтурия Нечасто Интерстициальный нефрит Редко Почечная недостаточность Редко Редко Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Нарушения эрекции Нечасто Нечасто Нечасто Гинекомастия Нечасто Общие нарушения Астения Часто Нечасто Часто Периферический отёк Часто Часто Утомляемость Часто Часто Часто Боль в груди Часто Нечасто Лихорадка Редко Гриппоподобные симптомы Часто Сонливость Редко Тревожность Нечасто Нечасто Отёк Очень часто Боль Часто Нечасто Отёк лица Нечасто Лабораторные и инструментальные данные Повышение уровня креатинина в крови Часто Редко Часто Повышение уровня мочевины в крови Часто Часто Часто Повышение уровня мочевой кислоты в крови Часто Снижение уровня калия в крови Нечасто Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы в крови Нечасто Повышение активности аланинаминотрансферазы Нечасто Повышение активности аспартатаминотрансферазы Нечасто Повышение уровня печёночных ферментов Часто Очень редко (у большинства на фоне холестаза) Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови Часто Уменьшение массы тела Нечасто Увеличение массы тела Нечасто * В пострегистрационный период сообщалось о случаях аутоиммунного гепатита с латентным периодом от нескольких месяцев до лет, который был обратимым после отмены применения олмесартана. Сообщалось о нескольких случаях рабдомиолиза, который по времени развития был связан с приёмом блокаторов рецепторов ангиотензина II. У пациентов, принимавших амлодипин, сообщалось о нескольких случаях развития экстрапирамидного синдрома. Немеланомный рак кожи Результаты фармакоэпидемиологических исследований показали повышенный риск немеланомного рака кожи, связанный с суммарной дозой гидрохлоротиазида (ГХТЗ) (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Нежелательные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях или которые известны из постмаркетингового опыта применения фиксированной комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина, но о которых не сообщали при применении Севикара HCT, монотерапии олмесартаном медоксомилом или монотерапии амлодипином, либо сообщали чаще при двойной комбинации, представлены в таблице 2. Таблица 2 Нежелательные реакции при применении комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина Органы и системы Частота Нежелательные реакции Со стороны иммунной системы Редко Гиперчувствительность к лекарственному средству Со стороны пищеварительной системы Нечасто Боль в верхней части живота Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Нечасто Снижение либидо Общие нарушения Часто Отёк мягких тканей Нечасто Сонливость Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Нечасто Боль в конечностях Указанные в таблице 3 нежелательные реакции относятся к клиническим исследованиям и постмаркетинговому применению фиксированных доз олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида и не относятся к применению препарата Севикар НСТ, монотерапии олмесартаном медоксомилом или гидрохлоротиазидом либо свидетельствуют о более высокой частоте нежелательных реакций при применении комбинации двух компонентов. Таблица 3 Нежелательные реакции при применении комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида Органы и системы Частота Нежелательные реакции Неврологические расстройства Редко Нарушения сознания (потеря сознания) Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечасто Экзема Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Нечасто Боль в конечностях Лабораторные и инструментальные данные Редко Незначительное снижение средних показателей гемоглобина и гематокрита Сообщение о нежелательных реакциях Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua Срок годности 3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 блистеров в картонной пачке.

По рецепту

Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Луитпольдштрассе 1, 85276 Пфаффенхофен а.д.Ильм, Германия.