Севікар 40 мг/5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СЕВИКАР (SEVIKAR)

действующее вещество: олмесартана медоксомил; амлодипина бесилат; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 20 мг, амлодипина бесилата 6,944 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг; или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бесилата 6,944 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг; или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бесилата 13,888 мг, что эквивалентно амлодипину 10 мг; вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая силицированная (содержит 98 % микрокристаллической целлюлозы (Ph. Eur.) и 2 % кремния диоксида коллоидного безводного (Ph. Eur.)), натрия кроскармеллоза, магния стеарат (растительного происхождения); пленочная оболочка содержит: Опадрай II 85F18422 белый или Опадрай II 85F22093 желтый, или Опадрай II 85F25467 красный (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: для дозировки 20 мг/5 мг: белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром 6 мм, с тиснением «C73» с одной стороны; для дозировки 40 мг/5 мг: кремовые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром 8 мм, с тиснением «C75» с одной стороны; для дозировки 40 мг/10 мг: коричневато-красные круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром 8 мм, с тиснением «C77» с одной стороны.

Сердечно-сосудистая система. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Комбинации блокаторов рецептора ангиотензина II. Антагонисты ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов. Олмесартана медоксомил и амлодипин. Код АТХ С09D В02.

Севикар — это комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входят олмесартана медоксомил — антагонист рецепторов ангиотензина II — и амлодипина безилат — блокатор кальциевых каналов. Сочетание этих двух действующих веществ проявляет синергический эффект и способствует снижению артериального давления в большей степени, чем каждое действующее вещество по отдельности. В 8-недельном двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом факторном исследовании с участием 1940 пациентов (71 % пациентов принадлежали к европеоидной расе и 29 % — к другим расам) было показано, что лечение препаратом Севикар приводило к существенно более выраженному снижению диастолического и систолического давления по сравнению с монотерапией соответствующими компонентами. Среднее снижение систолического/диастолического давления характеризовалось зависимостью от дозы: -24/-14 мм рт. ст. (для фиксированной комбинации 20 мг/5 мг), -25/-16 мм рт. ст. (для фиксированной комбинации 40 мг/5 мг) и -30/-19 мм рт. ст. (для фиксированной комбинации 40 мг/10 мг). Севикар, 40 мг/5 мг, снижал систолическое/диастолическое давление в положении пациента сидя дополнительно на 2,5/1,7 мм рт. ст. по сравнению с Севикаром, 20 мг/5 мг. Аналогично Севикар, 40 мг/10 мг, снижал систолическое/диастолическое давление в положении пациента сидя дополнительно на 4,7/3,5 мм рт. ст. по сравнению с Севикаром, 40 мг/5 мг. Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов без сахарного диабета и < 130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 42,5 %, 51,0 % и 49,1 % при применении препарата Севикар в дозировке 20 мг/5 мг, 40 мг/5 мг и 40 мг/10 мг соответственно. Основной гипотензивный эффект препарата Севикар, как правило, достигался в течение первых 2 недель терапии. Во втором двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании изучалась эффективность добавления амлодипина к схеме лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг в течение 8 недель. У пациентов, которые продолжали получать только олмесартана медоксомил в дозе 20 мг, систолическое/диастолическое давление снизилось на 10,6/7,8 мм рт. ст. в течение следующих 8 недель. При добавлении 5 мг амлодипина через 8 недель удалось достичь снижения систолического/диастолического давления на -16,2/-10,6 мм рт. ст. (р = 0,0006). Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов без сахарного диабета и < 130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 44,5 % для комбинации 20 мг/5 мг по сравнению с 28,5 % для 20 мг олмесартана медоксомила. В ходе дальнейших исследований оценивали эффективность добавления различных доз олмесартана медоксомила к схеме лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию амлодипином в дозе 5 мг в течение 8 недель. У пациентов, которые продолжали получать только амлодипин 5 мг, систолическое/диастолическое давление снизилось на 9,9/5,7 мм рт. ст. в течение следующих 8 недель. Добавление 20 мг олмесартана медоксомила привело к снижению систолического/диастолического артериального давления на -15,3/-9,3 мм рт. ст., добавление 40 мг олмесартана медоксомила — на -16,7/-9,5 мм рт. ст. (р < 0,0001). Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов без сахарного диабета и < 130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 29,9 % в группе монотерапии амлодипином в дозировке 5 мг, 53,5 % в группе применения Севикара, 20 мг/5 мг, и 50,5 % в группе Севикара, 40 мг/5 мг. Рандомизированных данных о пациентах с неконтролируемой артериальной гипертензией, позволяющих сравнить результаты комбинированной терапии препаратом Севикар в средних дозах с эффектом от повышения дозы амлодипина и олмесартана при монотерапии, не имеется. Результаты трех исследований подтверждают, что гипотензивный эффект препарата Севикар при частоте приема один раз в сутки сохранялся при интервале между приемами 24 часа, при этом соотношение между минимальными и максимальными значениями систолического и диастолического давления варьировало от 71 до 82 %. Эффективность препарата в течение суток была подтверждена при амбулаторном мониторировании артериального давления. Гипотензивный эффект препарата Севикар не зависел от возраста и пола больного, а также от наличия у пациента сахарного диабета. В двух открытых нерандомизированных расширенных исследованиях стойкая эффективность препарата Севикар, 40 мг/5 мг, была показана у 49−67 % пациентов через один год применения. Олмесартана медоксомил (действующее вещество Севикара) Олмесартана медоксомил, входящий в состав препарата Севикар, является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II первого типа (AT1). В организме олмесартана медоксомил быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан. Ангиотензин II — это первичный вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющий важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II приводит к сужению сосудов, стимуляции синтеза и высвобождения альдостерона, кардиостимуляции и почечной реабсорбции натрия. Олмесартан подавляет сосудосуживающее и альдостеронсекретирующее действие ангиотензина II путем блокирования рецепторов AT1 в тканях, в том числе в гладких мышцах сосудов и надпочечников. Действие олмесартана не зависит от источника и пути синтеза ангиотензина II. Избирательный антагонизм в отношении рецепторов AT1 ангиотензина II приводит к увеличению уровня ренина в плазме крови и концентрации ангиотензина I и ангиотензина II, а также к некоторому уменьшению уровня альдостерона в плазме крови. При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил вызывает длительное снижение артериального давления, зависимое от дозы. При его применении не отмечалось развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном применении и рецидива артериальной гипертензии после прекращения применения. При применении олмесартана медоксомила больным артериальной гипертензией 1 раз в сутки происходит эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между применениями. Уровень антигипертензивного действия при применении препарата 1 или 2 раза в сутки в одной и той же суточной дозе был одинаковым. Максимальное снижение артериального давления достигается через 8 недель после начала лечения, хотя существенный гипотензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения. Влияние олмесартана медоксомила на заболеваемость и смертность не установлено. Рандомизированное исследование применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP) с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний проводилось с целью выяснить, может ли терапия олмесартаном задержать время появления микроальбуминурии. В течение среднего периода наблюдения продолжительностью 3,2 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, за исключением ингибиторов АПФ или БРА. В первичной конечной точке исследования было продемонстрировано значительное снижение риска в отношении времени появления микроальбуминурии в пользу олмесартана. После корректировки различий в показателях артериального давления (АД) это снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8,2 % (у 178 из 2160) пациентов в группе олмесартана и у 9,8 % (у 210 из 2139) в группе плацебо развилась микроальбуминурия. Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые события отмечались у 96 пациентов (4,3 %), получавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2 %), получавших плацебо. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7 %) и 3 пациентов (0,1 %)), несмотря на схожую частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов (0,6 %) и 8 пациентов (0,4 %)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8 %) и 26 пациентов (1,2 %)) и показателя смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5 %) и 12 пациентов (0,5 %)). Общая смертность в группе олмесартана была выше (26 пациентов (1,2 %) и 15 пациентов (0,7 %)), главным образом за счет более высокой смертности от сердечно-сосудистых причин. В исследовании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучали влияние олмесартана на исход почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и Китае с сахарным диабетом 2 типа и выраженной нефропатией. В течение среднего периода наблюдения продолжительностью 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, в том числе ингибиторам АПФ. Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоения сывороточного креатинина, почечная болезнь в терминальной стадии, смерть от всех причин) была достигнута у 116 пациентов в группе олмесартана (41,1 %) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95 % ДИ от 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторичная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2 %), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7 %). Эта объединенная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5 %) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1 %) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности составил 19 (6,7 %) и 20 (7,0 %), инсульт без летального исхода — 8 (2,8 %) и 11 (3,9 %), а инфаркт миокарда без летального исхода — 3 (1,1 %) и 7 (2,5 %) соответственно. Амлодипин (действующее вещество Севикара) Амлодипин, входящий в состав препарата Севикар, является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциалзависимые каналы L-типа в сердце и гладких мышцах. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин обладает относительной вазоселективностью и в большей степени воздействует на клетки гладких мышц сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, что способствует уменьшению периферического сосудистого сопротивления и, следовательно, снижению артериального давления. При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное зависимое от дозы снижение артериального давления. Развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива артериальной гипертензии после прекращения лечения не отмечалось. После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение артериального давления в положениях пациента лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость почечного плазмотока, не изменяя фильтрационной фракции и не провоцируя развития протеинурии. В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II−IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояние участников исследования, оцениваемое по переносимости нагрузок, фракции выброса левого желудочка, а также по клиническим признакам и симптомам. В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III−IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риск летального исхода или повышение смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью. В дальнейшем долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA, III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на смертность в целом и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В этой группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отека легких, связанного с приемом амлодипина, однако статистически значимых различий частоты случаев ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с таковой при применении плацебо не наблюдалось. Профилактическая терапия инфаркта миокарда (ALLHAT) Для сравнения новейших терапевтических подходов было проведено двойное слепое рандомизированное исследование влияния на заболеваемость и смертность под названием «Испытание по применению антигипертензивной и липидснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5−10 мг/сутки (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозе 10−40 мг/сутки (ингибитор АПФ) в качестве терапии первого выбора и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5−25 мг/сутки при гипертензии от легкой до умеренной степени. Всего 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС, включая перенесенные ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев перед отбором) или наличие других ССЗ атеросклеротического характера (всего 51,5 %), сахарный диабет 2 типа (36,1 %), уровень ЛПВП-холестерина < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофию левого желудочка, диагностированную с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение на время участия в исследовании (21,9 %). Первичной конечной точкой исследования было сочетание ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значимых различий по первичной конечной точке исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР (RR 0,98 95 % ДИ (0,90−1,07) р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % и 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ [1,25−1,52] p < 0,001). Однако значимых различий по показателю смертности от любой причины между терапией амлодипином и хлорталидоном не было (ОР 0,96, 95 % ДИ [0,89–1,02], p = 0,20). Прочая информация Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)). ONTARGET представлял собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представлял собой исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и на смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотонии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II. Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) — это исследование, проведенное для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II пациентам с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или теми, у кого есть оба заболевания. Это исследование было прекращено досрочно в связи с повышенным риском нежелательных явлений. Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи инсульта были более частыми в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, и сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) были более частыми в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.

После перорального применения препарата Севикар максимальная концентрация олмесартана медоксомила и амлодипина в плазме крови достигается через 1,5–2 и 6–8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания двух действующих веществ препарата Севикар соответствуют их скорости и всасыванию при применении по отдельности. Биодоступность олмесартана медоксомила и амлодипина в составе лекарственного средства Севикар не зависит от приема пищи. Олмесартана медоксомил (действующее вещество Севикара) Всасывание и распределение Олмесартана медоксомил – это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время всасывания в пищеварительном тракте. В плазме крови или в продуктах выведения неперевращенный олмесартана медоксомил или боковая цепь медоксомильной группы не обнаруживались. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в виде таблеток составляла 25,6 %. Средняя максимальная концентрация (Сmax) олмесартана в плазме крови достигается примерно через 2 часа после перорального применения. Концентрация олмесартана в плазме крови увеличивается примерно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг. Пища оказывает минимальное действие на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно применять независимо от её приема. Клинически значимой разницы в фармакокинетике олмесартана в зависимости от пола пациента не выявлено. Олмесартан активно связывается с белками крови (99,7 %), однако риск клинически значимого конкурентного взаимодействия с другими препаратами, активно связывающимися с белками крови, достаточно низок. Подтверждением этого является отсутствие такого взаимодействия между олмесартана медоксомилом и варфарином. Олмесартан в незначительной степени связывается с клетками крови. Средний объём распределения после внутривенного применения невысок (16−29 л). Метаболизм и выведение Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1,3 л/час (коэффициент вариации 19 %) и относительно невелик по сравнению с печёночным кровотоком (примерно 90 л/час). После однократного перорального применения олмесартана медоксомила, меченного изотопом 14 С, 10–16 % радиоактивного вещества обнаруживалось в моче (большая часть в течение 24 часов после применения), а остальное радиоактивное вещество выводилось с калом. На основании системной доступности, составляющей 25,6 %, можно рассчитать, что абсорбированный олмесартан выводится как почками (примерно 40 %), так и гепатобилиарной системой (примерно 60 %). Вся обнаруженная радиоактивность была идентифицирована как олмесартан. Других значимых метаболитов найдено не было. Кишечно-печёночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, его применение больным с билиарной обструкцией противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Терминальный период полувыведения олмесартана после многократного перорального применения колеблется от 10 до 15 часов. Состояние равновесия достигается после первых нескольких доз, а после 14 суток многократного применения дальнейшей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял примерно 0,5–0,7 л/час и не зависел от дозы препарата. Лекарственные взаимодействия Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты Совместный прием 40 мг олмесартана медоксомила и 3750 мг колесевелама гидрохлорида у здоровых добровольцев приводил к снижению Cmax олмесартана на 28 % и к снижению AUC олмесартана на 39 %. Меньшее влияние, снижение Cmax и AUC на 4 % и 15 % соответственно, наблюдалось, когда олмесартана медоксомил назначали за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида. Период полувыведения олмесартана снижался на 50–52 % независимо от того, назначались ли препараты совместно или прием олмесартана происходил за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Амлодипин (действующее вещество Севикара) Всасывание и распределение После перорального применения в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается с достижением пиковой концентрации в крови через 6–12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет примерно 64–80 %. Объём распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что почти 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы. Прием пищи на процесс всасывания амлодипина не влияет. Метаболизм и выведение Период полувыведения из плазмы крови разовой суточной дозы колеблется от 35 до 50 часов. Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Примерно 60 % введённой дозы выводится с мочой, примерно 10 % из которых составляет амлодипин в неизменённом виде. Олмесартана медоксомил и амлодипин (действующие вещества Севикара) Отдельные группы пациентов Дети (в возрасте до 18 лет) Данных о фармакокинетике у детей нет. Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) Доказано, что при артериальной гипертензии AUC (площадь под кривой «концентрация-время») олмесартана в равновесном состоянии увеличивалась примерно на 35 % у пожилых пациентов (в возрасте 65–75 лет) с артериальной гипертензией по сравнению с более молодой группой и примерно на 44 % у очень пожилых пациентов (≥ 75 лет) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Это можно объяснить умеренным снижением функции почек, зависящим от возраста в этой группе пациентов. Однако для пациентов пожилого возраста рекомендуется тот же режим дозирования, что и для других пациентов, но при этом рекомендуется с осторожностью повышать дозу препарата. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови одинаково у пациентов старшего и младшего возраста. У пациентов пожилого возраста наблюдается тенденция к уменьшению клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC и продолжительности периода полувыведения. Повышение AUC и продолжительность периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожиданиям для этой возрастной группы (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции почек У пациентов с нарушением функции почек лёгкой, умеренной и тяжёлой степени AUC олмесартана в равновесном состоянии была выше на 62 %, 82 % и 179 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Амлодипин в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. 10 % вещества выводится с мочой в неизменённом виде. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Таким больным амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа. Нарушения функции печени После однократного перорального применения значения AUC олмесартана были на 6 % и на 65 % выше у больных с нарушениями функции печени лёгкой или умеренной степени соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 часа после применения у здоровых добровольцев, у больных с лёгким или умеренным нарушением функции печени составляла 0,26 %, 0,34 % и 0,41 % соответственно. При многократном применении средняя AUC олмесартана у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести была на 65 % выше, чем у здоровых добровольцев. Среднее значение Cmax олмесартана у больных с нарушением функции печени и здоровых добровольцев были похожи. Олмесартана медоксомил не оценивали у больных с тяжёлым нарушением печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Доступны лишь очень ограниченные клинические данные о применении амлодипина больным с тяжёлыми нарушениями функций печени. У больных с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60 % (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Доклинические данные по безопасности С учётом доклинического профиля токсичности каждого действующего вещества повышение токсичности для комбинированного препарата не ожидается, поскольку эти вещества воздействуют на разные органы: олмесартана медоксомил действует на почки, а амлодипин – на сердце. В 3-месячном исследовании токсичности комбинированного препарата олмесартана медоксомила/амлодипина на крысах при многократном приёме внутрь были отмечены следующие изменения: снижение эритроцитарных параметров и изменения в почках (оба эти эффекта могут быть вызваны олмесартана медоксомилом), изменения в кишечнике (увеличение просвета и диффузное утолщение слизистой оболочки подвздошной и ободочной кишки), надпочечников (гипертрофия клеток клубочковой зоны коры и вакуолизация клеток пучковой зоны), а также гипертрофия протоков молочных желёз, которая может быть вызвана амлодипином. Эти изменения не дополняют ранее полученные данные о токсичности отдельных компонентов препарата и не свидетельствуют о появлении новых токсических эффектов или о наличии синергической токсичности. Олмесартана медоксомил (действующее вещество Севикара) В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были схожи с таковыми других антагонистов рецепторов AT1 и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроцитов и гемоглобина, гематокрит), гистологические признаки поражения почек (регенеративные поражения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные реакции, вызванные фармакологическим действием олмесартана медоксомила, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT1 и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путём перорального приёма натрия хлорида. У обоих видов животных наблюдали повышенную активность ренина в плазме и гипертрофию/гиперплазию юкстагломерулярных клеток почек. Эти изменения, являющиеся типичным эффектом класса ингибиторов АПФ и других антагонистов рецептора AT1, вероятно, не имеют клинической значимости. Подобно другим антагонистам рецептора AT1, олмесартана медоксомил увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro. Однако подобные эффекты были воспроизведены в нескольких исследованиях in vivo, где олмесартана медоксомил применяли в очень высоких пероральных дозах, вплоть до 2000 мг/кг. В целом результаты всестороннего исследования на генотоксичность говорят о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно. В рамках 2-летнего исследования на крысах или 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не было выявлено канцерогенных свойств олмесартана медоксомила. В исследованиях токсичности в отношении репродуктивных органов у крыс олмесартана медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после экспозиции олмесартана медоксомилом выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и во время лактации, отмечалась дилатация почечных лоханок. Как и другие гипотензивные препараты, олмесартана медоксомил был более токсичен для беременных кроликов, чем для беременных крыс, однако при этом не оказывал фетотоксического действия. Амлодипин (действующее вещество Севикара) Репродуктивная токсичность Исследования репродуктивной функции на крысах и мышах выявили задержку наступления родов, увеличение времени родовых схваток и снижение выживаемости потомства при приёме доз, примерно в 50 раз больших, чем максимальная рекомендованная доза для человека, основанная на расчёте на 1 кг массы тела (мг/кг). Нарушение фертильности Влияния на фертильность у крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 суток, самки за 14 суток до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сутки (в 8 раз (если масса тела пациента составляет 50 кг) превышает максимальную рекомендованную дозу для человека, составляющую 10 мг в пересчёте на мг/м2), выявлено не было. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипина безилат в течение 30 суток в дозах, сравнимых с дозой для человека в пересчёте на мг/м2, было отмечено снижение концентраций фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме, а также снижение плотности спермы, уменьшение количества зрелых сперматид и клеток Сертоли. Канцерогенез, мутагенез Испытания на крысах и мышах, получавших амлодипин с пищей в течение двух лет в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения доз 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сутки, не выявили признаков канцерогенности. Наивысшая доза (для мышей эквивалентна максимальной рекомендованной дозе 10 мг в пересчёте на мг/м2, а для крыс – в два раза выше максимальной рекомендованной дозы) была близка к максимальной переносимой дозе для мышей, но не для крыс. Исследования мутагенности не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом. Клинические характеристики.

Лечение эссенциальной гипертензии. Севикар показан взрослым пациентам, у которых монотерапия олмесартаном медоксомилом или амлодипином не обеспечивает необходимого контроля артериального давления (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика»).

— Повышенная чувствительность к действующим веществам, производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»). − Беременность и планирование беременности (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»). − Тяжелая печеночная недостаточность и непроходимость желчных путей (см. раздел «Фармакокинетика»). − Одновременное применение препарата Сэвикар и лекарственных средств, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика»). Из-за наличия в составе амлодипина препарат Сэвикар также противопоказан пациентам, у которых: − тяжелая артериальная гипотензия; − шок (включая кардиогенный шок); − нарушение оттока крови из левого желудочка (например, при стенозе аорты тяжелой степени); − гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Потенциальные взаимодействия, вызванные сочетанием с лекарственным средством Севикар

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении

Другие гипотензивные средства

Гипотензивный эффект препарата Севикар может усиливаться при одновременном применении других гипотензивных лекарственных средств (например, альфа-блокаторов, диуретиков).

Потенциальные взаимодействия, связанные с действующим веществом препарата Севикар олмесартаном медоксомилом

Сопутствующее применение не рекомендуется

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), связанная с совместным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, приводит к повышению частоты нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакодинамика»).

Препараты, влияющие на уровень калия

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, калиевыми добавками, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия (например, гепарин, ингибиторы АПФ), может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»). При назначении препаратов, влияющих на уровень калия, в сочетании с препаратом Севикар рекомендуется контроль концентрации калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и редко с антагонистами рецепторов ангиотензина II наблюдалось обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и токсичности его препаратов. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение препарата Севикар и препаратов лития (см. раздел «Особенности применения»). При необходимости одновременного применения препарата Севикар и препаратов лития рекомендуется регулярный контроль уровня лития в сыворотке.

Совместное применение требует осторожности

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (> 3 г/сутки) и неселективные НПВС

При назначении антагонистов ангиотензина II совместно с НПВС возможно ослабление гипотензивного эффекта. Кроме того, одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВС может повышать риск ухудшения функции почек и приводить к увеличению концентрации калия в сыворотке крови. Поэтому при такой совместной терапии рекомендуется регулярно оценивать функцию почек, а также следить за надлежащей гидратацией пациента.

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты

Одновременное применение колесевеламгидрохлорида, связывающего желчные кислоты, снижает системное воздействие и пиковую концентрацию олмесартана в плазме, а также уменьшает период полувыведения. Прием олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевеламгидрохлорида снижал эффект лекарственного взаимодействия. Следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевеламгидрохлорида (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дополнительная информация

Отмечено умеренное снижение биодоступности олмесартана медоксомила после лечения антацидами (гидроксидами магния и алюминия). Олмесартан медоксомил значимо не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина. Одновременное применение олмесартана медоксомила с правастатином не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики этих препаратов у здоровых добровольцев. Не выявлено клинически значимого ингибирующего действия олмесартана на ферменты 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома Р450 у человека in vitro, и отмечен минимальный или нулевой индуцирующий эффект в отношении активности цитохрома Р450 у крыс. Таким образом, клинически значимых взаимодействий между олмесартаном и лекарственными средствами, метаболизм которых осуществляется вышеперечисленными ферментами группы цитохромов P450, ожидать не следует.

Потенциальные взаимодействия, связанные с действующим веществом препарата Севикар амлодипином

Влияние других лекарственных средств на действие амлодипина

Ингибиторы CYP3A4

При одновременном применении амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными фунгицидами, макролидами типа эритромицина или кларитромицина, верапамилом или дилтиаземом) воздействие амлодипина может значительно усиливаться, что также может привести к повышению риска развития гипотензии. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. Существует повышенный риск гипотензии. Рекомендуется тщательное обследование пациентов. Может потребоваться клиническое наблюдение и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4

При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу как во время, так и после сопутствующей терапии, особенно в случае сопутствующей терапии сильными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, зверобой обыкновенный).

Прием амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может повышаться биодоступность препарата, что проявляется в усилении его гипотензивного действия.

Дантролен (инфузия)

В ходе опытов на лабораторных животных после приема верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом в связи с развитием гиперкалиемии. Учитывая риск развития гиперкалиемии у пациентов, склонных к злокачественной гипертермии, а также на фоне терапии злокачественной гипертермии, рекомендуется избегать одновременного приема блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.

Влияние амлодипина на действие других лекарственных средств

Гипотензивный эффект амлодипина дополняется гипотензивным эффектом других препаратов, снижающих артериальное давление. В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Симвастатин

Одновременный прием многократных доз амлодипина по 10 мг и симвастатина по 80 мг приводил к увеличению воздействия симвастатина на 77 % по сравнению с приемом только симвастатина. Доза симвастатина для пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг в сутки.

Такролимус

Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Чтобы избежать токсичности такролимуса при сопутствующем применении амлодипина, требуется регулярный мониторинг уровней такролимуса в крови, а при необходимости – коррекция дозирования.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин – слабый ингибитор CYP3A. При одновременном применении ингибиторов mTOR амлодипин может повышать воздействие ингибиторов mTOR.

Циклоспорин

В ходе проспективного клинического исследования с участием пациентов с трансплантацией почки наблюдалось увеличение минимальной концентрации циклоспорина в среднем на 40 % при одновременном применении его с амлодипином. Сопутствующее применение препарата Севикар и циклоспорина может усилить воздействие циклоспорина. При сопутствующем применении с амлодипином следует рассмотреть необходимость контроля минимальной концентрации циклоспорина в крови, а при необходимости – снизить дозу циклоспорина.

Пациенты с гиповолемией или недостатком натрия У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией, возникшими в результате интенсивной терапии диуретиками, ограничения потребления соли с пищей, диареи или рвоты, может развиться симптоматическая гипотензия, особенно после приема первой дозы. Рекомендуется устранить эти состояния до начала лечения препаратом Севикар или установить тщательное наблюдение за состоянием пациента в начале лечения. Другие состояния, сопровождающиеся стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек в значительной степени зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или с заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), могут реагировать на другие препараты, влияющие на эту систему (такие как антагонисты рецепторов ангиотензина II), острой гипотензией, азотемией, олигурией или редко - острой почечной недостаточностью. Реноваскулярная гипертензия Применение препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, у больных с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной функционирующей почки связано с повышенным риском тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. Нарушение функции почек и трансплантация почки При применении препарата Севикар больным с нарушением функции почек рекомендуется периодический контроль уровня калия и креатинина в сыворотке крови. Применение препарата Севикар не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин). Опыт применения препарата Севикар пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки, или пациентам с терминальной почечной недостаточностью (например, клиренс креатинина < 12 мл/мин) отсутствует (см. разделы «Способ применения», «Фармакокинетика»). Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Есть свидетельства, что совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС на фоне совместного применения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапия с двойной блокадой является абсолютно необходимой, то она должна проводиться только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, уровнем электролитов и артериального давления. Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией. Нарушение функции печени У пациентов с нарушением функции печени увеличивается экспозиция амлодипина и олмесартана медоксомила (см. раздел «Фармакокинетика»). Севикар следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени. Для пациентов с умеренным нарушением функции печени доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с нарушением функции печени прием амлодипина следует начинать с наименьшей дозы и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при повышении дозы. Препарат Севикар противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Гиперкалиемия Как и при применении других антагонистов ангиотензина II и ингибиторов АПФ, при лечении препаратом Севикар может возникнуть гиперкалиемия, особенно при нарушении функции почек и/или сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам этой группы риска рекомендуется частый контроль уровня сывороточного калия. Препарат с осторожностью назначают в сочетании с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут повысить уровень калия (гепарин и т. п.); при этом рекомендуется регулярный контроль уровня калия в крови. Препараты лития Как и при применении других антагонистов ангиотензина II, одновременное применение препарата Севикар и препаратов лития не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Стеноз устья аорты или митрального клапана; обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия В связи с наличием в составе препарата Севикар амлодипина, как и в отношении всех сосудорасширяющих средств, рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении пациентам со стенозом устья аорты или митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Первичный альдостеронизм Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему. Поэтому применение Севикара не рекомендуется таким пациентам. Сердечная недостаточность В связи с подавлением ангиотензин-альдостероновой системы возможно нарушение функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых возможна зависимость почечной функции от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами рецепторов ангиотензина может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией и (редко) острой почечной недостаточностью и/или смертью. Пациентам с сердечной недостаточностью терапию следует проводить с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) количество сообщений о развитии отека легких в группе амлодипина было большим по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут повышать риск возникновения явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в будущем и смертность. Спру-подобная энтеropатия В очень редких случаях сообщали о тяжелой хронической диарее со значительной потерей массы тела, развившейся через несколько месяцев или лет после начала лечения у пациентов, принимавших олмесартан; причиной её возникновения, вероятно, является местная отсроченная реакция гиперчувствительности. Результаты биопсии слизистой оболочки кишечника у таких пациентов часто демонстрировали атрофию кишечных ворсинок. Если такие симптомы возникают у пациента во время лечения олмесартаном и при отсутствии других явных причин, следует немедленно отменить применение олмесартана и не начинать его прием снова. Если диарея не проходит в течение недели после отмены препарата, следует рассмотреть необходимость консультации соответствующего специалиста (например, гастроэнтеролога). Ангиоотёк кишечника Сообщалось о случаях ангионевротического отёка кишечника у пациентов, применявших блокаторы рецепторов ангиотензина II, включая олмесартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы проходили после отмены блокаторов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангиоотёк кишечника, следует прекратить применение олмесартана и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов. Этнические различия Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, гипотензивный эффект препарата Севикар у представителей негроидной расы может быть несколько меньшим, чем у других пациентов, возможно, вследствие большей распространённости низкого уровня ренина в этой популяции. Пациенты пожилого возраста Повышать дозу препарата при лечении пациентов пожилого возраста следует с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»). Беременность Антагонисты рецепторов ангиотензина II противопоказаны во время беременности. Если продолжение гипотензивной терапии считается необходимым, у пациенток, планирующих беременность, следует заменить антагонисты рецепторов ангиотензина II на альтернативную антигипертензивную терапию, которая имеет доказанный профиль безопасности для применения беременными. Если беременность диагностирована, лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»). Прочее Как и при применении любых гипотензивных средств, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца или с нарушением мозгового кровообращения может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Препарат Севикар содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, поэтому считается практически свободным от натрия.

Препарат Севикар противопоказан беременным или женщинам, планирующим беременность (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Беременность Данные о применении препарата Севикар беременным женщинам отсутствуют. Исследования токсичности Севикара в отношении репродуктивных органов на животных не проводились. Олмесартана медоксомил (действующее вещество Севикара) Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано беременным и женщинам, планирующим беременность (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия ингибиторов АПФ в I триместре беременности не позволяют сделать конкретных выводов, однако риск подобных эффектов полностью исключить нельзя. Можно предположить, что существует аналогичный риск в отношении антагонистов рецепторов ангиотензина II, поскольку контролируемые эпидемиологические исследования этих препаратов не проводились. Пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется перейти на другие гипотензивные препараты, безопасность которых при беременности доказана. Если беременность подтверждается во время лечения антагонистами рецепторов ангиотензина II, такое лечение следует немедленно прекратить и при необходимости назначить альтернативное лечение. Во втором и третьем триместрах антагонисты рецепторов ангиотензина II оказывают токсическое действие на плод (угнетение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорождённого (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). В случае приёма антагонистов рецепторов ангиотензина II во втором или третьем триместре необходим контроль функции почек и процесса оссификации костей черепа у плода с помощью УЗИ. За состоянием новорождённых, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует наблюдать на предмет возможной артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Амлодипин (действующее вещество Севикара) Данные, полученные в ходе наблюдений за ограниченным количеством беременных женщин, не показали, что амлодипин или другие антагонисты кальциевых рецепторов оказывают вредное влияние на здоровье плода. Однако при этом существует риск удлинения продолжительности родов. Грудное вскармливание Олмесартан выделяется в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли олмесартан в грудное молоко у женщин. Амлодипин экскретируется в грудное молоко человека. Долю материнской дозы, полученной младенцем, оценивали по межквартильному диапазону 3−7 % с максимумом 15 %. Влияние амлодипина на организм младенца неизвестно. Во время грудного вскармливания применение препарата Севикар не рекомендуется, и предпочтение отдаётся альтернативным терапиям с лучше изученным профилем безопасности при грудном вскармливании, особенно при грудном вскармливании новорождённых и недоношенных младенцев. Фертильность Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В исследовании на крысах было выявлено нежелательное действие на фертильность самцов (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Севикар может незначительно или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и обслуживать другие механизмы. Иногда у пациентов, принимающих гипотензивные средства, могут наблюдаться головные боли, головокружение, тошнота и повышенная утомляемость, вследствие чего может снижаться реакция. Следует соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Взрослые Рекомендуемая доза препарата Севикар — 1 таблетка в сутки. Севикар, 20 мг/5 мг, можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на монотерапию олмесартаном медоксомилом в дозе 20 мг или амлодипином в дозе 5 мг. Севикар, 40 мг/5 мг, можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на терапию препаратом Севикар, 20 мг/5 мг. Севикар, 40 мг/10 мг, можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на терапию препаратом Севикар, 40 мг/5 мг. До назначения комбинированного препарата с фиксированными дозами активных компонентов рекомендуется пошаговый подбор доз этих компонентов в виде монопрепаратов. При необходимости возможна прямая замена монопрепаратов на комбинированный препарат. Для удобства пациенты, получающие олмесартана медоксомил и амлодипин в виде отдельных таблеток, могут быть переведены на таблетки Севикар, содержащие эти компоненты в аналогичных дозах. Препарат Севикар можно принимать независимо от приёма пищи. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Как правило, для пациентов пожилого возраста не требуется изменение рекомендуемой дозы препарата, однако повышать дозу препарата следует с осторожностью (см. разделы «Особые указания», «Фармакокинетика»). При увеличении дозы олмесартана медоксомила до максимальной (40 мг в сутки) у пациента следует тщательно контролировать артериальное давление. Нарушение функции почек Максимальная доза олмесартана медоксомила для пациентов с нарушением функции почек от лёгкой до умеренной степени (клиренс креатинина 20−60 мл мл/мин) составляет 20 мг один раз в сутки, поскольку опыт применения более высоких доз в этой группе пациентов ограничен. Севикар не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина < 20 мл мл/мин) (см. разделы «Особые указания», «Фармакокинетика»). При применении препарата пациентам с нарушением функции почек умеренной степени рекомендуется контролировать концентрацию калия и креатинина. Нарушение функции печени Препарат Севикар с осторожностью назначают пациентам с нарушением функции печени от лёгкой до умеренной степени (см. разделы «Особые указания», «Фармакокинетика»). При умеренном нарушении функции печени олмесартана медоксомил назначают в начальной дозе 10 мг один раз в сутки. Максимальная доза для таких пациентов не должна превышать 20 мг один раз в сутки. При сопутствующей терапии диуретиками и (или) другими гипотензивными препаратами пациентам с нарушением функции печени рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем артериального давления и функцией почек. Опыт применения олмесартана медоксомила пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени отсутствует. Как и при применении других антагонистов кальция, у пациентов с дисфункцией печени удлиняется период полувыведения амлодипина; рекомендации по дозированию не установлены. Поэтому таким пациентам препарат Севикар следует назначать с осторожностью. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени не изучена. Приём амлодипина пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени следует начинать с наименьшей дозы и медленно её повышать. Севикар противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (см. раздел «Противопоказания»). Способ применения Таблетки проглатывают целиком, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Таблетки не следует разжёвывать. Препарат рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время.

Безопасность и эффективность применения препарата Севикар детям (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Симптомы Случаев передозировки препарата Севикар не зарегистрировано. Наиболее вероятными эффектами передозировки олмесартана медоксомила являются гипотензия и тахикардия; также может наблюдаться брадикардия в случае парасимпатической стимуляции (блуждающего нерва). Передозировка амлодипина может привести к чрезмерному расширению периферических сосудов, что сопровождается выраженным снижением артериального давления и, возможно, рефлекторной тахикардией. Есть сообщения о длительной тяжелой генерализованной гипотензии, вплоть до шока с летальным исходом. Редко сообщается о некардиогенном отеке легких как следствии передозировки амлодипина, который может проявляться с отсроченным началом (24–48 часов после приема) и требует искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут рассматриваться как провоцирующие факторы. Лечение Если препарат был принят недавно, показано промывание желудка. У здоровых добровольцев назначение активированного угля немедленно или в течение 2 часов после приема амлодипина внутрь существенно снижает всасывание этого вещества. При возникновении клинически значимой гипотензии вследствие передозировки препаратом Севикар необходима активная поддержка сердечно-сосудистой системы, включая тщательный мониторинг функции сердца и легких, приподнятое положение нижних конечностей, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления может быть полезным применение сосудосуживающих средств при отсутствии противопоказаний. Для устранения блокады кальциевых каналов рекомендуется кальция глюконат внутривенно. Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками крови, его выведение с помощью диализа маловероятно. Информация о возможности выведения олмесартана с помощью диализа отсутствует.

Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими при применении препарата Севикар, были периферические отёки (11,3 %), головная боль (5,3 %) и головокружение (4,5 %). Побочные явления, наблюдавшиеся во время клинических исследований и в ходе пострегистрационных исследований безопасности, а также побочные реакции, о которых поступали спонтанные сообщения, представлены в приведённой ниже таблице. Кроме того, в таблице приведены побочные реакции, наблюдавшиеся на фоне применения каждого из действующих компонентов препарата по отдельности (олмесартана медоксомила и амлодипина) с учётом их установленного профиля безопасности. Для классификации частоты возникновения побочных реакций использовалась следующая терминология: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частоту установить невозможно по имеющимся данным).

MedDRA Органы и системы Побочное действие Частота Комбинация олмесартана и амлодипина Олмесартан Амлодипин Со стороны крови и лимфатической системы Лейкопения Очень редко Тромбоцитопения Нечасто Очень редко Со стороны иммунной системы Аллергическая реакция/гиперчувствительность к препарату Редко Очень редко Анафилактическая реакция Нечасто Нарушения со стороны питания и обмена веществ Гипергликемия Очень редко Гиперкалиемия Нечасто Редко Гипertriглицеридемия Часто Гиперурикемия Часто Со стороны психики Спутанность сознания Редко Депрессия Нечасто Бессонница Нечасто Раздражительность Нечасто Снижение либидо Нечасто Изменение настроения (в том числе тревога) Нечасто Со стороны нервной системы Головокружение Часто Часто Часто Дисгевзия Нечасто Головная боль Часто Часто Часто (особенно в начале лечения) Гипертонус Очень редко Гипестезия Нечасто Нечасто Сонливость Нечасто Парестезия Нечасто Нечасто Периферическая нейропатия Очень редко Постуральное головокружение Нечасто Нарушения сна Нечасто Сонливость Редко Часто Потеря сознания Редко Нечасто Тремор Нечасто Экстрапирамидные расстройства Частота неизвестна Со стороны органов зрения Нарушения зрения (в том числе диплопия) Часто Со стороны органов слуха и равновесия Шум в ушах Нечасто Вертиго Нечасто Нечасто Со стороны сердца Стенокардия Нечасто Нечасто (в том числе обострение стенокардии) Аритмии (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия) Нечасто Инфаркт миокарда Очень редко Усиленное сердцебиение Нечасто Часто Тахикардия Нечасто Со стороны сосудов Артериальная гипотензия Нечасто Редко Нечасто Ортостатическая гипотензия Нечасто Приливы Редко Часто Васкулит Очень редко Со стороны органов дыхания Бронхит Часто Кашель Нечасто Часто Нечасто Одышка Нечасто Часто Фарингит Часто Ринит Часто Нечасто Со стороны пищеварительной системы Абдоминальная боль Часто Часто Нарушения функции кишечника (в том числе запор и диарея) Часто Запор Нечасто Диарея Нечасто Часто Сухость во рту Нечасто Нечасто Диспепсия Нечасто Часто Часто Гастрит Очень редко Гастроэнтерит Часто Гиперплазия дёсен Очень редко Тошнота Нечасто Часто Часто Панкреатит Очень редко Боль в верхней части живота Нечасто Рвота Нечасто Нечасто Нечасто Спру-подобная энтеropatия (см. раздел «Особенности применения») Очень редко Ангионевротический отёк кишечника Редко Со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение уровня печёночных ферментов Часто Очень редко (в большинстве на фоне холестаза) Гепатит Очень редко Желтуха Очень редко Аутоиммунный гепатит* Неизвестно Со стороны кожи и её придатков Алопеция Нечасто Ангионевротический отёк Редко Очень редко Аллергический дерматит Нечасто Полиморфная эритема Очень редко Экзантема Нечасто Нечасто Эксфолиативный дерматит Очень редко Повышенное потоотделение Нечасто Фотосенсибилизация Очень редко Зуд Нечасто Нечасто Геморрагические высыпания Нечасто Отёк Квинке Очень редко Высыпания Нечасто Нечасто Нечасто Изменение цвета кожи Нечасто Синдром Стивенса – Джонсона Очень редко Токсический эпидермальный некролиз Частота неизвестна Крапивница Редко Нечасто Нечасто Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Отёк голеней Часто Артралгия Нечасто Артрит Часто Боль в спине Нечасто Часто Нечасто Спазм мышц Нечасто Редко Часто Миалгия Нечасто Нечасто Боль в конечностях Нечасто Боль в костях Часто Со стороны почек и мочевыводящих путей Острая почечная недостаточность Редко Гематурия Часто Увеличение частоты мочеиспускания Нечасто Нарушения мочеиспускания Нечасто Никтурия Нечасто Полакиурия Нечасто Почечная недостаточность Редко Инфекции мочевыводящих путей Часто Со стороны половой системы и молочных желёз Эректильная дисфункция/импотенция Нечасто Нечасто Гинекомастия Нечасто Общие нарушения Астения Нечасто Нечасто Часто Боль в области грудной клетки Часто Нечасто Отёк лица Редко Нечасто Утомляемость Часто Часто Часто Гриппоподобные состояния Часто Сонливость Редко Недомогание Нечасто Нечасто Отёк Часто Очень часто Боль Часто Нечасто Периферический отёк Часто Часто Отёк мягких тканей Часто Результаты дополнительных исследований Повышение уровня креатинина в крови Нечасто Редко Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови Часто Снижение уровня калия в крови Нечасто Повышение уровня мочевины в крови Часто Повышение уровня мочевой кислоты в крови Нечасто Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы в крови Нечасто Уменьшение массы тела Нечасто Увеличение массы тела Нечасто

*В пострегистрационный период сообщалось о случаях возникновения аутоиммунного гепатита с латентным периодом от нескольких месяцев до лет, которые были обратимы после отмены применения олмесартана. Сообщалось о нескольких случаях рабдомиолиза, который по времени развития был связан с приёмом блокаторов рецепторов ангиотензина II. У пациентов, принимавших амлодипин, сообщалось о нескольких случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Сообщения о побочных реакциях Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

Срок годности: 5 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 блистеров в картонной пачке.

Мне нужен текст для перевода. Вы написали только «За рецептом», поэтому вставьте, пожалуйста, нужную секцию инструкции на украинском языке, и я переведу её на русский, сохранив плейсхолдеры без изменений.

Daiichi Sankyo Europe GmbH. Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности. Луитпольдштрассе 1, Пфаффенхофен а.д.Илм, Бавария, 85276, Германия.