Сертикан 0,75 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СЕРТИКАН (CERTICAN ®)

действующее вещество: эверолимус; 1 таблетка содержит 0,75 мг эверолимуса; вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (E 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки от белого до желтоватого цвета, с вкраплениями, круглые, плоские, со скошенным краем; гравировка «CL» с одной стороны и «NVR» — с другой.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Селективные иммуносупрессанты. Код АТХ L04A A18.

Эверолимус, ингибитор сигнала пролиферации, оказывает иммуносупрессивное действие путём ингибирования пролиферации Т-клеток, активированных антигеном, и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами, специфических Т-клеток, например интерлейкина-2 и интерлейкина-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, которая обычно приводит к пролиферации клеток при связывании этих факторов роста Т-клеток с их рецепторами. Блокирование этого сигнала эверолимусом вызывает подавление клеток в стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирование р70 S6-киназы, стимулированное фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называемого mTOR), предполагается, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP — основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом, нарушение функции FRAP приводит к подавлению клеточного цикла, вызванному эверолимусом. Следовательно, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. В доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем каждое из соединений по отдельности. Действие эверолимуса не ограничивается Т-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных и некроветворных клеток, стимулированную фактором роста, таких как клетки гладких мышц сосудов. Вследствие пролиферации стимулированных фактором роста клеток гладких мышц сосудов повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы в модели аллотрансплантата аорты крысы.

Абсорбция. Пиковые концентрации эверолимуса достигались через 1–2 часа после приёма однократной пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови пациентов, перенёсших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25–15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению с биодоступностью обычной таблетки составляет 0,90 (90 % CI 0,76–1,07), с учётом соотношения AUC. Влияние пищи. C max и AUC эверолимуса снижались на 60 % и 16 % соответственно, когда таблетки принимали с очень жирной пищей. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать либо во время еды, либо между приёмами пищи. Распределение. Уровень концентраций эверолимуса в крови и плазме находится в диапазоне 5–5000 нг/мл и составляет от 17 % до 73 %. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 74 % у здоровых добровольцев и у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью. Объём распределения, связанный с терминальной фазой (Vz/F), у пациентов, перенёсших трансплантацию почки, составляет 342 ± 107 л. Метаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и P-гликопротеина. После приёма внутрь он является основным циркулирующим в крови компонентом. Шесть основных метаболитов эверолимуса были обнаружены в крови человека, в том числе три моногидроксильных метаболита, два метаболита с открытым гидролитическим кольцом и конъюгат эверолимуса с фосфатидилхолином. Эти метаболиты также были обнаружены у животных в исследованиях токсичности и имели примерно в 100 раза меньшую активность, чем сам эверолимус. Таким образом, считается, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена исходным веществом. Выведение. После однократного применения меченого радиоизотопом эверолимуса у пациентов, перенёсших трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80 %) была обнаружена в фекалиях, и лишь незначительная часть (5 %) выводилась с мочой. Остатки лекарственного средства не были обнаружены ни в моче, ни в фекалиях. Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры при применении эверолимуса 2 раза в день и циклоспорина в виде микроэмульсии были сравнимы у пациентов, перенёсших трансплантацию почки, и у пациентов, перенёсших трансплантацию сердца. Гомеостаз был достигнут на 4-й день с 2–3-кратным накоплением в крови по сравнению с воздействием после первой дозы. T max достигалось через 1–2 часа после приёма дозы. При приёме дозы 0,75 мг 2 раза в день C max составляло в среднем 11,1 + 4,6 нг/мл, а AUC составляло в среднем 75 + 31 нг·ч/мл. При применении дозы 0,75 мг 2 раза в день минимальные уровни в крови (C min) до приёма следующей дозы составляли в среднем 4,1 + 2,1 нг/мл. Действие эверолимуса оставалось стабильным на протяжении 1-го года после трансплантации. C min существенно коррелировало с AUC, коэффициент корреляции составлял 0,86–0,94. По результатам анализа фармакокинетических параметров у пациентов после перорального применения клиренс препарата (CL/F) составлял 8,8 л/ч (вариации между пациентами – 27 %), а центральный объём распределения (Vc/F) составлял 110 л (вариации между пациентами – 36 %). Остаточная вариабельность концентраций препарата в крови составляла 31 %. Период полувыведения – 28 ± 7 часов. Фармакокинетика у особых групп пациентов. Нарушение функции печени. У 6 пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC эверолимуса было в 1,6 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. В двух независимых исследованиях групп по 8 и 9 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC было в 2,1 и 3,3 раза выше. У 6 пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC было в 3,6 раза выше. Средние периоды полувыведения при незначительных, умеренных и тяжёлых нарушениях функции печени составляли 52, 59 и 78 часов соответственно. Нарушение функции почек. Нарушение функции почек у пациентов после трансплантации (диапазон Cl crea 11–107 мл/мин) не влияло на фармакокинетические параметры эверолимуса. Применение в педиатрии. CL/F эверолимуса линейно увеличивался в зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49–1,92 м 2) и массы тела (11– 77 кг). Гомеостатический CL/F составлял 10,2 ± 3,0 л/ч/м 2, а период полувыведения – 30 ± 11 часов. 19 пациентов детского возраста (от 1 до 16 лет) с почечным трансплантатом de novo применяли диспергированные таблетки Сертикана в дозе 0,8 мг/м 2 (максимум 1,5 мг) 2 раза в день одновременно с циклоспорином в виде микроэмульсии. У этой категории пациентов AUC эверолимуса достигало 87 ± 27 нг·ч/мл и было таким же, как у взрослых, применявших 0,75 мг препарата 2 раза в день. Стационарные минимальные уровни (С 0) составляли 4,4 ± 1,7 нг/мл. Пациенты пожилого возраста. Предельное снижение CL перорально применяемого эверолимуса до 0,33 % в год было оценено у взрослых (исследуемый возрастной диапазон составлял 16–70 лет). Коррекция дозы не требуется. Этническая принадлежность. Согласно анализу фармакокинетических параметров популяции, клиренс препарата после перорального применения (CL/F) был (в среднем) на 20 % выше у пациентов негроидной расы, перенёсших трансплантацию. Зависимость «действие–ответ». Средняя минимальная концентрация эверолимуса (С 0) в течение 6 месяцев после трансплантации зависела от частоты случаев подтверждённого биопсией острого отторжения и тромбоцитопении у пациентов, перенёсших трансплантацию почки и сердца (см. таблицу 1). У реципиентов печёночного трансплантата не наблюдалось очевидной связи между минимальными концентрациями эверолимуса и клиническими явлениями. Таблица 1 Трансплантация почек Мин. уровень (С 0) (нг/мл) £ 3,4 3,5–4,5 4,6–5,7 5,8–7,7 7,8–15,0 Отсутствие отторжения 68 % 81 % 86 % 81 % 91 % Тромбоцитопения (< 100 × 10 9 /л) 10 % 9 % 7 % 14 % 17 % Трансплантация сердца Мин. уровень (С 0) (нг/мл) £ 3,5 3,6–5,3 5,4–7,3 7,4–10,2 10,3–21,8 Отсутствие отторжения 65 % 69 % 80 % 85 % 85 % Тромбоцитопения (< 75 × 10 9 /л) 5 % 5 % 6 % 8 % 9 % Клинические характеристики.

Трансплантация почки и сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки или сердца. Сертикан следует применять в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами. Необходим постоянный мониторинг терапевтических концентраций с измерением уровней эверолимуса и циклоспорина в крови.

Сертикан противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к эверолимусу, сиролимусу или к любому из вспомогательных веществ. Индукция антитимоцитарным иммуноглобулином противопоказана, если препарат показан при трансплантации сердца.

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени — в стенке кишечника под действием изофермента CYP3A4. Он также является субстратом для системы выведения многих лекарственных препаратов, Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные препараты, которые влияют на CYP3A4 и/или PgР, могут влиять на абсорбцию эверолимуса и его дальнейшее выведение. Параллельное лечение выраженными CYP3A4-ингибиторами и/или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы PgР могут уменьшать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, что потенциально увеличивает концентрации лекарственных средств, которые метаболизируются этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4- и CYP2D6-субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина. Виды взаимодействия, которые наблюдались, ввиду которых сопутствующее применение не рекомендуется: Рифампицин (индуктор CYP3A4). Предварительное применение здоровым добровольцам многократных доз рифампицина приводило к увеличению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза и снижению C max на 58 % и AUC на 63 % после однократного применения Сертикана (см. «Особенности применения»). Кетоконазол (ингибитор CYP3A4). Предварительное применение здоровым добровольцам многократных доз кетоконазола приводило к увеличению C max эверолимуса в 3,9 раза и AUC в 15 раз после однократного применения Сертикана (см. «Особенности применения»). Ожидаемые виды взаимодействия, ввиду которых сопутствующее применение не рекомендуется: Мощные ингибиторы/индукторы CYP3A4. Совместное применение Сертикана с мощными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 (такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир и/или рифампицин, рифабутин) (см. «Особенности применения»). Виды взаимодействия, которые наблюдались и которые следует учитывать: Взаимодействия, влияющие на применение Сертикана: Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/PgР). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при совместном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, которую применяли здоровым добровольцам, циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандимун Неорал®) увеличивал AUC эверолимуса на 168 % (диапазон 46–365 %) и C max на 82 % (диапазон 25–158 %) по сравнению с таковыми при применении только эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса. Эритромицин (ингибитор CYP3A4). Предварительное применение здоровым добровольцам многократных доз эритромицина повышало C max эверолимуса в 2 раза и AUC — в 4,4 раза после однократного применения Сертикана. Верапамил (ингибитор CYP3A4). Предварительное применение здоровым добровольцам многократных доз верапамила повышало C max эверолимуса в 2,3 раза и AUC — в 3,5 раза. Взаимодействия, влияющие на применение других препаратов: Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/Pgp). Если циклоспорин в виде микроэмульсии применяют совместно с Сертиканом, может потребоваться незначительное снижение дозы циклоспорина (9–20 %) для достижения рекомендуемых минимальных уровней циклоспорина (C 0). Октреотид. Одновременное применение эверолимуса с депо октреотида повышало C min октреотида при 1,47-кратном среднем геометрическом соотношении эверолимус/плацебо. Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pgp). Однократное применение Сертикана здоровыми добровольцами одновременно с аторвастатином или правастатином клинически значимо не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, как и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Состояние пациентов, применяющих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, необходимо контролировать, поскольку возможно развитие рабдомиолиза и других побочных эффектов. Мидазолам (субстрат CYP3A4A). В перекрестном исследовании лекарственного взаимодействия, состоявшем из двух периодов, 25 здоровым добровольцам применяли пероральную разовую дозу 4 мг мидазолама в 1-м периоде. В 2-м периоде они применяли эверолимус 10 мг один раз в день в течение 5 дней и однократную дозу 4 мг мидазолама с последней дозой эверолимуса. C max мидазолама увеличилась в 1,25 раза (90 % ДИ, 1,14–1,37), а AUC∞ увеличилась в 1,30 раза (1,22–1,39). Период полувыведения мидазолама оставался неизменным. Это исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4. Другие возможные взаимодействия: Умеренные индукторы CYP3A4. Индукторы CYP3A4 (например, зверобой, антиконвульсанты, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты: эфавиренц, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его уровень в крови. Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Pgр (например, противогрибковые средства (флуконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем); ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, амprenавир)) могут повышать уровни эверолимуса в крови. Ингибиторы Pgp. Ингибиторы Pgp могут снижать высвобождение эверолимуса из клеток ЖКТ и повышать его уровень в крови. Субстраты CYP3A4 и CYP2D6. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4- и CYP2D6-субстратами, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина. Ингибиторы АПФ. Сопутствующее применение Сертикана и ингибиторов АПФ может увеличить риск ангионевротического отёка. Взаимодействие препарата с пищей/напитками. Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и Pgр, поэтому их употребления следует избегать. Вакцинация. Иммуносупрессанты могут влиять на соответствующую реакцию на прививку, поэтому вакцинация, проведённая во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.

Иммуносупрессия Существуют ограниченные данные о применении Сертикана без ингибитора кальциневрина (ИКН), в частности циклоспорина или такролимуса. Повышенный риск острого отторжения наблюдался у пациентов, которые прекратили приём ИКН, по сравнению с теми, которые продолжали принимать ИКН. В клинических исследованиях Сертикан применяли одновременно с микроэмульсией циклоспорина или с такролимусом, базиликсимабом и кортикостероидами. Адекватные исследования применения Сертикана в комбинации с другими иммуносупрессантами, кроме указанных, не проводились. Адекватные исследования применения Сертикана пациентам с высоким иммунологическим риском не проводились. Реципиенты почечных трансплантатов при холодовой ишемии > 40 часов, с положительным кросс-маркером Т-клеток со специфической донорской трансфузией были исключены из клинических исследований. В клинические испытания при сердечных трансплантатах не включались пациенты с панель-реактивным антителом (PRA) > 20 %. По обоим показаниям пациенты исключались, если они имели пересадку нескольких солидных органов (включая более чем одну почку), если у них была предшествующая трансплантация органа или если они были реципиентами АВО-несовместимых органов. Иммунологический риск у пациентов, которые не были исключены из испытаний согласно вышеуказанным критериям, считался небольшим. Трансплантация сердца: противопоказание индукции анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином Индукция анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином с сопутствующим применением Сертикана/циклоспорина/стероидов противопоказана. В клиническом исследовании с участием пациентов, которым проводилась трансплантация сердца (исследование A2310), существенно повышенный уровень смертности и заболеваемости серьёзными инфекциями наблюдался в течение первых трёх месяцев после трансплантации в подгруппе пациентов, получавших индукционную терапию с применением анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина и эверолимуса (ЭВР), по сравнению с активной контрольной группой, в которой вводился микофенолата мофетил (ММФ). Рост смертности был особенно заметным у пациентов, госпитализированных до трансплантации и которым требовалась вспомогательная желудочковая система (VAD) (смерть при применении ЭВР 5/9 (55,6 %) по сравнению с ММФ 1/14 (7,1 %)). Независимо от функции почек, смертность была значительно большей при применении эверолимуса по сравнению с микофенолатом в подгруппе анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина. Однако у пациентов с нарушенной функцией почек (СКФ < 40 мл/мин) доля смертей была особенно высокой, почти 30 % (смерть при применении ЭВР – 6/21 (28,6 %) по сравнению с ММФ 2/20 (10 %)). Серьёзные и оппортунистические инфекции Пациенты, применяющие иммунодепрессанты, в том числе Сертикан, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Сообщалось также о летальных инфекциях и сепсисе у пациентов, получавших Сертикан. Среди оппортунистических инфекций, к которым могут быть склонны пациенты, применяющие иммунодепрессанты, есть полиомавирусные инфекции, в том числе: BK-вирусассоциированная нефропатия, которая может привести к потере почечного трансплантата, и JC-вирусассоциированная прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML), которая может иметь летальный исход. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой, что должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. В клинических исследованиях Сертикана антимикробная профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii), и цитомегаловируса (ЦМВ) рекомендовалась после трансплантации, особенно для пациентов, склонных к повышенному риску оппортунистических инфекций. Нарушение функции печени У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать минимальные концентрации эверолимуса в крови (C 0), и рекомендуется коррекция дозы эверолимуса (см. «Способ применения и дозы»). Взаимодействие с мощными ингибиторами и индукторами CYP3A4 Совместное применение Сертикана с выраженными ингибиторами CYP3A4 (например, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином) не рекомендуется, если польза не превышает риск. Мониторинг минимальных концентраций эверолимуса в цельной крови (C 0) рекомендуется в период одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после прекращения их применения (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лимфомы и другие злокачественные новообразования У пациентов, применяющих иммуносупрессанты, включая Сертикан, возможен повышенный риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. «Побочные реакции»). Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определённого лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи; рекомендуется ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем. Гиперлипидемия Совместное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина пациентам, перенесшим трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, которым назначен Сертикан, необходимо контролировать уровень липидов и при необходимости проводить терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов, и назначать соответствующую диету (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для пациентов с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует взвесить потенциальную пользу от лечения препаратом и возможный риск. Так же необходимо ещё раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом для больных с тяжёлой стойкой гиперлипидемией. У пациентов, применяющих Сертикан в сочетании с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибратом, следует контролировать возможное развитие рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ангионевротический отёк Совместное применение Сертикана и ингибиторов АПФ часто приводило к возникновению ангионевротического отёка (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Нефротоксичность Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина, применяемого в комбинации с Сертиканом, для профилактики нарушений функции почек. Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Следует учитывать, что пациентам с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови потребуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, которые негативно влияют на функцию почек. Протеинурия Применение Сертикана с ингибитором кальциневрина (ИКН) у пациентов с почечным трансплантатом de novo может сопровождаться усилением протеинурии. Риск увеличивается при повышенных уровнях эверолимуса в крови. У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии во время проведения поддерживающей терапии иммунодепрессантами, включая ингибитор кальциневрина, были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали Сертикан. При прекращении применения Сертикана и возвращении к применению ИКН отмечалась обратная реакция. У пациентов, применяющих Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии. Тромбоз почечного трансплантата Были сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, приводившего к отторжению трансплантата. Это явление чаще всего наблюдалось в течение первых 30 дней после трансплантации. Осложнения при заживлении ран Сертикан, как и другие ингибиторы mTOR, может ослаблять процесс заживления ран и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как расхождение краёв раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может потребоваться дополнительное хирургическое вмешательство. Чаще всего сообщалось о лимфоцеле у реципиентов почечного трансплантата с тенденцией преобладания у пациентов с более высоким индексом массы тела. Перикардиальный и плевральный выпот Частота перикардиального и плеврального выпота повышена у реципиентов сердечного трансплантата; эти явления происходят в основном в течение 30 дней (более 75 % случаев). Мужское бесплодие В медицинской литературе сообщается об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, применявших ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может уменьшать сперматогенез. Мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии Сертиканом. Тромботические микроангиопатические расстройства При одновременном применении Сертикана и ингибитора кальциневрина (ИКН) может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома / тромботической тромбоцитопенической пурпуры / тромботической микроангиопатии. Нарушения обмена веществ / непереносимость вспомогательных веществ Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат. Этот лекарственный препарат содержит лактозу, поэтому если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат. Интерстициальные заболевания лёгких Случаи интерстициального заболевания лёгких, то есть интрапаренхиматозного воспаления лёгких (пневмонии) и/или фиброза неинфекционной этиологии, некоторые с летальным исходом, наблюдались у больных, получавших рапамицин или его производные, в том числе Сертикан. Диагноз интерстициального поликистоза лёгких (ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, не поддающейся лечению антибиотиками, но инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих обследований. Состояние пациентов, как правило, улучшалось после отмены Сертикана и/или при назначении глюкокортикоидной терапии. Однако также отмечались летальные случаи. Новые случаи сахарного диабета При применении Сертикана наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, применяющих Сертикан. Вакцинация Иммунодепрессанты могут влиять на соответствующую реакцию на прививки, поэтому вакцинация, проведённая во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.

Не существует адекватных данных о применении Серткана в период беременности. Исследования на животных продемонстрировали эффекты репродуктивной токсичности, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск не установлен. Сертикан нельзя назначать в период беременности, если потенциальная польза для беременной не превышает потенциальный риск для плода. Женщин детородного возраста необходимо проинформировать о том, что им следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии Сертиканом и в течение 8 недель после прекращения лечения. Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко, но в исследованиях на животных эверолимус и/или его метаболиты легко проникали в грудное молоко крыс. Поэтому на период лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились.

Лечение Сертиканом должен проводить в условиях стационара только врач, имеющий опыт иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов после трансплантации органов и имеющий доступ к контролю уровней эверолимуса в цельной крови. Взрослые. Суточную дозу Сертикана следует применять перорально, разделив на 2 приема (2 раз в сутки). Сертикан следует принимать или с пищей, или между приемами пищи, в одно и то же время, что и циклоспорин (в виде микроэмульсии) или такролимус. Сертикан предназначен только для перорального применения. Таблетки Сертикана следует глотать целиком, запивая 1 стаканом воды и не измельчая перед применением. Для пациентов, получающих Сертикан, может потребоваться корректировка дозы, зависящая от достигнутых уровней эверолимуса в крови, переносимости, индивидуальной соответствующей реакции, изменений в сопутствующем лечении и клинической картины. Корректировку дозы можно осуществлять с 4–5-дневными интервалами (см. «Мониторинг терапевтических концентраций»). Доза 3 мг противопоказана, поскольку различные исследования показали повышение смертности при ее применении. Трансплантация почки и сердца. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 0,75 мг два раза в день и должна применяться как можно скорее после трансплантации. Целевой минимальный уровень составляет 3–8 нг/мл. Пациенты негроидной расы. Частота подтвержденных биопсией случаев острого отторжения трансплантата была значительно выше у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. До настоящего времени данные об эффективности и безопасности препарата ограничены, чтобы дать определенные рекомендации по лечению эверолимусом пациентов негроидной расы.

Недостаточно данных о применении Сертикана у детей для подтверждения назначения пациентам этой возрастной группы. Однако имеется ограниченная информация о трансплантации почки у детей (см. «Фармакологические свойства»). Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Клинический опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет ограничен. Однако нет очевидных различий в фармакокинетике эверолимуса у пациентов 65–70 лет и старше по сравнению с фармакокинетикой у пациентов более молодого возраста (см. «Фармакологические свойства»). Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется (см. «Фармакологические свойства»). Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать уровни эверолимуса в цельной крови (С 0). Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить примерно до двух третей обычной дозы. Для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью) дозу необходимо уменьшить примерно до половины обычной дозы. Дальнейшее титрование дозы должно основываться на мониторинге терапевтических концентраций. Мониторинг терапевтических концентраций. Рекомендуется контроль терапевтического уровня эверолимуса в цельной крови. Согласно данным анализа «воздействие–эффективность» и «воздействие–безопасность», у пациентов, у которых минимальный уровень эверолимуса в цельной крови (С 0) достигал > 3 нг/мл, отмечалась меньшая частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата. Рекомендуемая верхняя граница терапевтического диапазона не должна превышать 8 нг/мл. Доза свыше 12 нг/мл не исследовалась. Описанные выше рекомендуемые диапазоны эверолимуса основаны на данных, полученных методами жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Особенно важно контролировать концентрацию эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью; при одновременном применении выраженных индукторов CYP3A4 и Р-гликопротеина или ингибиторов, а также после окончания их применения; при значительном снижении дозы циклоспорина или прекращении его применения (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Оптимально, чтобы коррекция дозы Сертикана осуществлялась на основании более чем одного измерения минимальной концентрации (С 0), проведенного не ранее чем через 4–5 дней после последнего изменения дозы. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы должна основываться на 2 последовательных измерениях минимального уровня с учетом длительного периода полувыведения эверолимуса. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, уровни эверолимуса могут снижаться при уменьшении дозы циклоспорина (то есть минимальная концентрация (С 0) < 50 нг/мл) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации почек. Сертикан не следует применять длительное время одновременно с высокими дозами циклоспорина. Вследствие снижения дозы циклоспорина у пациентов с почечным трансплантатом, которые применяют Сертикан, улучшается функция почек. Терапию Сертиканом и снижение дозы циклоспорина и стероидов необходимо начинать сразу после трансплантации почки. Сертикан не следует применять одновременно с высокими дозами циклоспорина. В ходе исследования A2309 средняя начальная доза циклоспорина составляла 5,21 ± 2,72 мг/кг/сутки. В дальнейшем дозу корректировали до достижения рекомендуемого целевого уровня циклоспорина в крови (см. таблицу 2) с постепенным снижением до средней дозы 1,49 ± 0,68 мг/кг/сутки и среднего минимального уровня циклоспорина в крови 55 ± 38 нг/мл к 12-му месяцу. Таблица 2 Рекомендуемый диапазон минимальных уровней циклоспорина в крови у пациентов, принимающих Сертикан Препарат 1-й месяц 2–3-й месяц 4–5-й месяц 6–12-й месяц Циклоспорин C 0 (нг/мл) 100–200 75–150 50–100 25–50 Если сокращение воздействия циклоспорина приводит к признакам отторжения трансплантата, следует пересмотреть целесообразность дальнейшего лечения Сертиканом. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо установить, что равновесная минимальная концентрация эверолимуса в цельной крови (С 0) ≥ 3 нг/мл. Для длительной терапии (более 12 месяцев) имеется ограниченная информация о дозах Сертикана при минимальном уровне циклоспорина (С 0) ниже 50 нг/мл или уровне С 2 ниже 350 нг/мл. Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации сердца. Пациенты, перенесшие трансплантацию сердца, на поддерживающей фазе лечения должны получать сниженную дозу циклоспорина как допустимую дозу с целью улучшения функции почек (см. таблицу 3). У пациентов, перенесших трансплантацию сердца, доза циклоспорина может основываться на минимальных уровнях циклоспорина в крови, указанных в таблице 3. Таблица 3 Трансплантация сердца: Рекомендуемые минимальные уровни циклоспорина у пациентов, принимающих Сертикан Препарат 1-й месяц 2-й месяц 3–4 месяца 5–6 месяца 7–12 месяцев Циклоспорин C 0 (нг/мл) 200–350 150–250 100–200 75–150 50–100 Рекомендуется продолжать придерживаться сниженных минимальных уровней циклоспорина (C 0) 50–100 нг/мл при его применении в комбинации с Сертиканом в течение 12-месячного периода лечения. Однако данные о пациентах с трансплантацией сердца, которые продолжали этот режим лечения более 12 месяцев, в настоящее время ограничены. Уровни циклоспорина следует тщательно контролировать для обеспечения их соответствия рекомендуемому диапазону для снижения риска нефротоксичности (см. «Особенности применения»). Пациенты, у которых постоянный риск отторжения трансплантата препятствует титрованию до сниженного уровня циклоспорина в крови, имеют повышенный риск нефротоксичности. В таких случаях следует пересмотреть целесообразность дальнейшего лечения Сертиканом с учетом других видов терапии. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо установить, что равновесный минимальный уровень эверолимуса в крови (C 0) составляет ≥ 3 нг/мл.

Данные о передозировке очень ограничены. Известно об одном случайном применении 1,5 мг эверолимуса 2-летним ребёнком, но никаких побочных действий не наблюдалось. Однократные дозы до 25 мг, которые применяли пациентам после трансплантации, хорошо переносились. Общие поддерживающие мероприятия необходимо проводить во всех случаях передозировки.

Сертикан в комбинации с циклоспорином изучался в пяти исследованиях у реципиентов почечного трансплантата, всего 2497 пациентов (включая два исследования без группы, контролируемой Сертиканом), и в трех исследованиях у реципиентов трансплантата сердца, всего 1531 пациент (выборка «все пациенты, начавшие получать лечение»). Кроме того, Сертикан в комбинации с такролимусом изучался в одном исследовании, включавшем 719 реципиентов трансплантата печени (выборка «все пациенты, начавшие получать лечение»). Частота нежелательных реакций, приведенных ниже, была определена на основании анализа случаев, наблюдавшихся в течение 12 месяцев в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях, изучавших применение Сертикана в комбинации с ингибиторами кальциневрина и кортикостероидами реципиентам трансплантата. Все исследования включали группу лечения без Сертикана на основе стандартной терапии ИКН. Далее приведены нежелательные реакции, которые возможно или вероятно связаны с Сертиканом и наблюдались в клинических исследованиях фазы III. Если не указано иное, эти расстройства были выявлены с повышенной частотой в исследованиях фазы III, в которых сравнивали Сертикан со стандартными схемами терапии без Сертикана, либо с такой же частотой, если эффект был известным нежелательным эффектом препарата сравнения (микофенольная кислота) в исследованиях с трансплантацией почки и сердца). Профиль нежелательных реакций относительно постоянен при всех показаниях после трансплантации. Он составлен в соответствии со стандартными классами органов по MedDRA. Нежелательные реакции на лекарственные средства, полученные в клинических исследованиях, перечислены в соответствии с классами систем органов MedDRA. В пределах каждого класса систем органов нежелательные реакции на лекарственное средство классифицируются в порядке уменьшения частоты. Кроме того, соответствующая категория частоты для каждой нежелательной реакции основана на следующей классификации (CIOMS III): очень часто > 1/10, часто > 1/100 и < 1/10, иногда > 1/1000 и < 1/100, редко > 1/10000 и < 1/1000, очень редко < 1/10000 и неизвестно. Инфекции и инвазии. Очень часто: вирусные, бактериальные и грибковые инфекции (63,1 %), инфекции верхних дыхательных путей (24,8 %), инфекции мочевыводящих путей (24,8 %; часто при трансплантации сердца), инфекции нижних дыхательных путей, в том числе пневмония (12,9 %; часто при трансплантации почки). Часто: сепсис, раневая инфекция. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы). Часто: злокачественные или неуточненные опухоли, опухоли кожи. Нечасто: лимфомы, лимфопролиферативные расстройства. Кровь и лимфатическая система. Очень часто: анемия/эритропения (41,9 %), лейкопения (15,8 %), тромбоцитопения (11,1 %). Часто: панцитопения, тромботически-микроангиопатические расстройства (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, тромботические микроангиопатии). Эндокринные нарушения. Нечасто: гипогонадизм у мужчин (сниженный уровень тестостерона, повышение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов). Нарушения обмена веществ и питания. Очень часто: гиперлипидемия (холестерин и триглицериды) (52,2 %), впервые диагностированный сахарный диабет (21,2 %), гипокалиемия (12,9 %). Психические расстройства. Очень часто: бессонница (26,9 %), тревожность (15,1 %). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль (28,0 %). Сердечные нарушения. Очень часто: перикардиальный выпот (при трансплантации сердца) (39,8 %). Часто: тахикардия. Сосудистые нарушения. Очень часто: артериальная гипертензия (46,2 %), венозная тромбоэмболия (12,2 %). Часто: лимфоцеле (при трансплантации почки и сердца), носовое кровотечение, тромбоз трансплантата почки. Редко: лейкоцитокластический васкулит*. Неизвестно: лимфедема. Нарушения со стороны дыхательной, торакальной и медиастинальной систем. Очень часто: плевральный выпот (25,4 %; часто при трансплантации почки), кашель (20,4 %; часто при трансплантации почки), одышка (16,8 %; часто при трансплантации почки). Часто: пневмония. Нечасто: интерстициальная болезнь легких. Редко: легочный альвеолярный протеиноз*. Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: запор, абдоминальная боль (18,4 %), диарея (19,2 %), тошнота (29,6 %), рвота (14,6 %). Часто: боль в orофарингеальной области, панкреатит, стоматит/язвы в полости рта. Нарушения функции печени и желчного пузыря. Нечасто: неинфекционный гепатит, желтуха. Кожа и подкожная клетчатка. Часто: акне, сыпь. Редко: эритродермия*. Нарушения со стороны иммунной системы: возможны реакции гиперчувствительности. Опорно-двигательная система и соединительная ткань. Часто: артралгия, миалгия. Мочевыделительная система. Часто: протеинурия, некроз почечных канальцев (при трансплантации почек), почечная недостаточность, в основном при применении с полной дозой ингибитора кальциневрина – циклоспорина. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: эректильная дисфункция, киста яичника*. Общие нарушения и нарушения в месте введения. Очень часто: периферический отек (44,9 %), нарушения заживления ран (32,5 %), лихорадка (18,6 %), боль (15,4 %). Часто: ангионевротический отек, преимущественно языка и глотки, главным образом при применении ингибиторов АПФ, грыжа послеоперационного рубца. Исследования. Часто: нарушения, выявленные при анализе функции печени (повышение уровней гамма-ГТ, АСТ, АЛТ). *Постмаркетинговые исследования. В контролируемых клинических испытаниях, где 3256 пациентов получали Сертикан в комбинации с другими иммуносупрессантами и проходили наблюдение в течение минимум 1 года, у 3,1 % пациентов развились злокачественные новообразования (1,0 % – злокачественные заболевания кожи; 0,6 % – лимфомы или лимфопролиферативные расстройства). Возникновение побочных эффектов может зависеть от степени и продолжительности режима иммуносупрессии. В основных исследованиях повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось чаще у пациентов, получавших Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в виде микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы. Общая частота возникновения побочных эффектов была ниже при снижении дозы циклоспорина (в виде микроэмульсии). В клинических исследованиях рекомендованный на сегодня режим применения циклоспорина вместе с Сертиканом в низкой дозе обусловил улучшение почечной функции по сравнению с предыдущими исследованиями, в которых Сертикан вводили одновременно с полными дозами циклоспорина. Профиль нежелательных явлений, указанный выше, в целом был примерно схожим независимо от применения режима дозирования с полной или сниженной дозой циклоспорина.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 º С в защищенном от света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной упаковочной коробке.

По рецепту

1. Новартис Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG. 2. Сандоз С.Р.Л. / Sandoz S.R.L. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 1. Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland. 2. ул. Ливезени, 7А, 540472, Тыргу-Муреш, уезд Муреш, Румыния / Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.