Семблікс 20 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СЕМБЛИКС (SCEMBLIX)

действующее вещество: асciminib (asciminib); 1 таблетка содержит 20 мг или 40 мг асciminiba (в виде асciminiba гидрохлорида); вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, лецитин, ксантановая камедь, железа оксид красный (E172); таблетки по 20 мг: железа оксид желтый (E172); таблетки по 40 мг: железа оксид черный (E172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: - таблетки по 20 мг: бледно-желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, диаметром приблизительно 6 мм, с тиснением логотипа компании на одной стороне и «20» на другой стороне; - таблетки по 40 мг: фиолетово-белого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, диаметром приблизительно 8 мм, с тиснением логотипа компании на одной стороне и «40» на другой стороне.

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы, ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Асцимииниб. Код АТХ L01E A06. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Асцимииниб — мощный ингибитор тирозинкиназы ABL/BCR::ABL1. Он подавляет активность киназы ABL1 гибридного белка BCR::ABL1, специфически нацеленного на миристоильный карман ABL. Фармакодинамические эффекты In vitro асцимииниб подавляет активность тирозинкиназы ABL1 со средними значениями IC 50 ниже 3 нмоль. В раковых клетках пациента асцимииниб специфически ингибировал пролиферацию клеток, содержащих BCR::ABL1, со значениями IC 50 от 1 до 25 нмоль. В клетках, сконструированных для экспрессии мутантного и дикого типа T315I в гене BCR::ABL1, асцимииниб подавлял рост клеток со средними значениями IC 50 0,61 ± 0,21 и 7,64 ± 3,22 нмоль. В моделях ксенотрансплантата хронической миелолейкемии у мышей асцимииниб в зависимости от дозы подавлял рост опухоли, в которой присутствовали мутантный и дикий тип T315I в гене BCR::ABL1, с регрессией опухоли, наблюдавшейся при дозах выше 7,5 мг/кг или 30 мг/кг дважды в сутки. Электрофизиология сердца Лечение асцимиинибом ассоциируется с удлинением интервала QT, связанным с экспозицией. Корреляцию между концентрацией асцимииниба и рассчитанным средним изменением интервала QT по сравнению с исходным уровнем, скорректированного с помощью формулы Фридерисия (ΔQTcF), изучали у 239 пациентов с хронической миелоидной лейкемией, положительной по филадельфийской хромосоме, или острой лимфобластной лейкемией (ОЛЛ), положительной по филадельфийской хромосоме, которые получали асцимииниб в дозах от 10 до 280 мг дважды в сутки и от 80 до 200 мг один раз в сутки. Расчетное среднее значение ΔQTcF составило 3,35 мс (верхняя граница 90 % ДИ [доверительный интервал]: 4,43 мс) при приеме асцимииниба в дозе 40 мг дважды в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Клиническая эффективность и безопасность Хроническая миелоидная лейкемия, положительная по филадельфийской хромосоме, в хронической фазе Клиническую эффективность и безопасность применения асцимииниба при лечении пациентов с миелоидной лейкемией, положительной по филадельфийской хромосоме, в хронической фазе, у которых наблюдалась неудача терапии или непереносимость двух или более ингибиторов тирозинкиназы (ИТК), изучали в многоцентровом, рандомизированном, с активным контролем, открытом исследовании фазы III (ASCEMBL). Резистентность к последнему ИТК определяли как отсутствие гематологического или цитогенетического ответа через 3 месяцев лечения; BCR::ABL1 (согласно Международной шкале — МШ) > 10 % через 6 месяцев или после этого; > 65 % Ph+ метафазы через 6 месяцев или > 35 % через 12 месяцев или после этого; потеря полного гематологического ответа, частичного цитогенетического ответа, полного цитогенетического ответа (ПЦгО) или большого молекулярного ответа (БМО) в любое время; новые мутации BCR::ABL1, которые потенциально могут вызвать резистентность к исследуемому лекарственному средству или клональной эволюции метафаз Ph+ в любое время. Непереносимость последнего ИТК определяли как негематологическую токсичность без ответа на оптимальное лечение или как гематологическую токсичность, повторяющуюся после снижения дозы до наименьшей рекомендованной дозы. В этом исследовании всего 233 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 и стратифицированы по статусу основного цитогенетического ответа на исходном уровне для получения асцимииниба в дозе 40 мг дважды в сутки (N = 157) или бозутиниба в дозе 500 мг один раз в сутки (N = 76). Пациенты с известными мутациями T315I и (или) V299L в любое время до включения в исследование были исключены из исследования ASCEMBL. Пациенты продолжали лечение до появления неприемлемой токсичности или терапевтического эффекта. Группа пациентов с хронической миелоидной лейкемией, положительной по филадельфийской хромосоме, в хронической фазе состояла из 51,5 % женщин и 48,5 % мужчин со средним возрастом 52 лет (диапазон от 19 до 83 лет). Из 233 пациентов 18,9 % были старше 65 лет, а 2,6 % были старше 75 лет. Пациентов европеоидной расы было 74,7 %, монголоидной расы — 14,2 %, негроидной расы — 4,3 %. Из этих 233 пациентов 80,7 % и 18 % имели функциональный статус 0 и 1 соответственно по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG). Пациенты, ранее получавшие 2, 3, 4 и 5 или более линий ИТК, составили 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % и 6 % соответственно. Медиана продолжительности рандомизированного лечения составила 103 недели (диапазон от 0,1 до 201 недели) у пациентов, получавших асцимииниб, и 31 неделю (диапазон от 1 до 188 недель) у пациентов, получавших бозутиниб. Результаты Первичной конечной точкой исследования была частота БМО через 24 недели, а ключевой вторичной конечной точкой — частота БМО через 96 недель. БМО определяли как индекс BCR::ABL1 ≤ 0,1 % по МШ. Другие вторичные конечные точки включали частоту ПЦгО через 24 и 96 недель, определенную как отсутствие Ph+ метафаз в костном мозге с минимум 20 изученными метафазами. Основные результаты исследования ASCEMBL подытожены в таблице ниже. Показатели эффективности у пациентов, получавших два или более ингибитора тирозинкиназы (ASCEMBL) — Асцимииниб 40 мг дважды в сутки Бозутиниб 500 мг один раз в сутки Разница (95 % ДИ) 1 p-значение Частота БМО, % (95 % ДИ) через 24 недели N = 157 25,48 (18,87, 33,04) N = 76 13,16 (6,49, 22,87) 12,24 (2,19, 22,30) 0,029 2 Частота БМО, % (95 % ДИ) через 96 недель 37,58 (29,99, 45,65) 15,79 (8.43, 25.96) 21,74 (10,53, 32,95) 0,001 2 Частота ПЦгО, % (95 % ДИ) через 24 недели N = 103 3 40,78 (31,20, 50,90) N = 62 3 24,19 (14,22, 36,74) 17,30 (3,62, 30,99) Официально не изучено Частота ПЦгО, % (95 % ДИ) через 96 недель 39,81 (30,29, 49,92) 16,13 (8,02, 27,67) 23,87 (10,3, 37,43) Официально не изучено 1 При корректировке статуса большого цитогенетического ответа на исходном уровне. 2 Критерий Кохрана — Мантеля — Генцеля, двусторонний, стратифицированный по статусу большого цитогенетического ответа на исходном уровне. 3 Анализ ПЦгО на основании данных пациентов, которые не имели ПЦгО на исходном уровне. Первичная и ключевые вторичные конечные точки были единственными, которые официально изучались на предмет статистической значимости в соответствии с протоколом. В исследовании ASCEMBL 12,7 % пациентов, получавших асцимииниб, и 13,2 % пациентов, получавших бозутиниб, имели одну или более мутаций BCR::ABL1, выявленных на исходном уровне. БМО через 24 недели наблюдался у 35,3 % и 24,8 % пациентов, получавших асцимииниб, с любой мутацией BCR::ABL1 на исходном уровне или без нее. БМО через 24 недели наблюдался у 25 % и 11,1 % пациентов, получавших бозутиниб, с любой мутацией на исходном уровне или без нее. Частота БМО через 24 недели у пациентов, рандомизированное лечение которых было третьей, четвертой, пятой или последующей линиями ИТК, составила 29,3 %, 25 % и 16,1 % у пациентов, получавших асцимииниб, и 20 %, 13,8 % и 0 % у пациентов, получавших бозутиниб. Рассчитанный по методу Каплана — Мейера процент пациентов, получавших асцимииниб и поддерживавших БМО в течение не менее 72 недель, составил 96,7 % (95 % ДИ: 87,4, 99,2). Фармакокинетика Абсорбция Асцимииниб быстро всасывается, медиана максимальной концентрации в плазме (T max) достигается в течение 2–3 часов после его перорального применения независимо от дозы. Среднее геометрическое (geoCV %) значений C max и AUC tau в равновесном состоянии составляет 793 нг/мл (49 %) и 5262 нг·ч/мл (48 %) после приема асцимииниба в дозе 40 мг дважды в сутки. Модели на основе физиологии предсказывают, что абсорбция асцимииниба составляет приблизительно 100 %, тогда как биодоступность составляет около 73 %. Биодоступность асцимииниба может быть снижена при одновременном применении пероральных лекарственных средств, содержащих вспомогательное вещество гидроксипропил-β-циклодекстрин. Одновременное применение нескольких доз перорального раствора итраконазола, содержащего гидроксипропил-β-циклодекстрин, в общей дозе 8 г на дозу и дозы 40 мг асцимииниба уменьшало AUC inf асцимииниба на 40,2 % у здоровых добровольцев. Влияние пищи Прием пищи снижает биодоступность асцимииниба, причем пища с высоким содержанием жира оказывает большее влияние на фармакокинетику асцимииниба, чем пища с низким содержанием жира. AUC асцимииниба снижалась на 62,3 % при приеме пищи с высоким содержанием жира и на 30 % при приеме пищи с низким содержанием жира по сравнению с приемом натощак (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение Кажущийся объем распределения асцимииниба в равновесном состоянии составляет 111 литров по результатам популяционного фармакокинетического анализа. Асцимииниб распределяется главным образом в плазме, среднее соотношение кровь/плазма составляет 0,58 независимо от дозы, по данным in vitro. Асцимииниб на 97,3 % связывается с белками плазмы человека независимо от дозы. Биотрансформация Асцимииниб метаболизируется преимущественно путем опосредованного CYP3A4 окисления, а также путем глюкуронизации, опосредованной UGT2B7 и UGT2B17. Асцимииниб является основным циркулирующим компонентом в плазме (92,7 % от введенной дозы). Выведение Асцимииниб в основном выводится с калом и в незначительной степени — почками. После однократного перорального применения дозы 80 мг [14 C]-меченого асцимииниба 80 % и 11 % дозы асцимииниба были обнаружены соответственно в кале и моче у здоровых добровольцев. Выведение неизмененного асцимииниба с калом составляет 56,7 % от введенной дозы. Асцимииниб экскретируется с желчью через белок резистентности рака молочной железы (БРРМЖ). Общий клиренс асцимииниба при пероральном приеме составляет 6,31 л/ч по результатам популяционного фармакокинетического анализа. Период полувыведения асцимииниба составляет 5,2 часов при применении дозы 40 мг дважды в сутки. Линейность/нелинейность Асцимииниб продемонстрировал незначительное дозопропорциональное увеличение экспозиции в равновесном состоянии (AUC и C max) в диапазоне доз от 10 до 200 мг один или дважды в сутки. Средний геометрический коэффициент кумуляции увеличивается примерно вдвое. Равновесное состояние достигается в течение 3 дней при применении дозы 40 мг дважды в сутки. Оценка потенциала взаимодействия лекарственных средств in vitro CYP450 и ферменты UGT In vitro асцимииниб обратимо ингибирует CYP3A4/5, CYP2C9 и UGT1A1 при концентрациях в плазме, достигаемых при применении дозы 40 мг дважды в сутки. Транспортеры Асцимииниб является субстратом БРРМЖ и P-gp. Асцимииниб ингибирует БРРМЖ и P-gp, при этом значения Ki составляют 24,3 и 21,7 мкмоль соответственно. Множественные пути Асцимииниб метаболизируется несколькими путями, включая ферменты CYP3A4, UGT2B7 и UGT2B17, и выделяется в желчь через транспортер БРРМЖ. Лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие пути CYP3A4, UGT и БРРМЖ, могут изменить экспозицию асцимииниба. Особые группы пациентов Пол, раса, масса тела Пол, раса или масса тела не оказывают клинически значимого влияния на системную экспозицию асцимииниба. Нарушение функции почек Было проведено специальное исследование нарушения функции почек с участием 6 пациентов с нормальной функцией почек (абсолютная скорость клубочковой фильтрации [аСКФ] ≥ 90 мл/мин) и 8 пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не требовавших диализа (аСКФ от 15 до < 30 мл/мин). AUC inf и C max асцимииниба повышались на 56 % и 8 % соответственно у пациентов с тяжелым нарушением функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек после перорального применения однократной дозы асцимииниба 40 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Популяционные фармакокинетические модели показали увеличение медианы AUC 0–24ч асцимииниба на 11,5 % в равновесном состоянии у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Нарушение функции печени Было проведено специальное исследование нарушения функции печени с участием 8 пациентов с нормальной функцией печени, легким нарушением функции печени (класс А по Чайлд—Пью, 5–6 баллов), умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд—Пью, 7–9 баллов) или тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд—Пью, 10–15 баллов). Показатель AUC inf асцимииниба повышался на 22 %, 3 % и 66 % у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени после перорального применения однократной дозы асцимииниба 40 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики Показания Для лечения взрослых пациентов с хронической миелоидной лейкемией, положительной по филадельфийской хромосоме, в хронической фазе (Ph+ CML CP), предварительно леченных двумя или более ингибиторами тирозинкиназы (см. раздел «Фармакодинамика»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Лекарственные средства, которые могут индуцировать возникновение пируэтной желудочковой тахикардии torsades de pointes Следует соблюдать осторожность при применении асciminiba одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать возникновение пируэтной желудочковой тахикардии torsades de pointes, включая бепридил, хлорохин, кларитромицин, галофантрин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин или пимозид (см. раздел «Фармакодинамика»). Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию асciminiba в плазме крови Мощные ингибиторы CYP3A4 Одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 (рифампицина) уменьшало AUC inf асciminiba на 15 % и повышало C max на 9 % у здоровых добровольцев, получавших однократную дозу асciminiba 40 мг. Следует соблюдать осторожность при применении асciminiba одновременно с мощными индукторами CYP3A4, включая карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или зверобой (Hypericum perforatum), которые могут снижать эффективность асciminiba. Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться под действием асciminiba Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном Одновременное применение асciminiba с субстратом CYP3A4 (мидазоламом) повышало AUC inf и C max мидазолама на 28 % и 11 % у здоровых добровольцев, получавших асciminib в дозе 40 мг два раза в сутки. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении асciminiba с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, включая такие субстраты CYP3A4, как фентанил, альфентанил, дигидроэрготамин или эрготамин (см. раздел «Фармакокинетика»). Коррекция дозы асciminiba не требуется. Субстраты CYP2C9 Одновременное применение асciminiba с субстратом CYP2C9 (варфарином) повышало AUC inf и C max S‑варфарина на 41 % и 8 % у здоровых добровольцев, получавших асciminib в дозе 40 мг два раза в сутки. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении асciminiba с субстратами CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, включая фенитоин или варфарин (см. раздел «Фармакокинетика»). Коррекция дозы асciminiba не требуется. Особенности применения Миелосупрессия У пациентов, принимавших асciminib, наблюдались случаи тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Во время лечения асciminibом сообщалось о случаях тяжелой (III–IV степени по NCI CTC [Общие критерии токсичности Национального института рака, США]) тромбоцитопении и нейтропении (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев миелосупрессия обратима и регулируется временным прекращением применения лекарственного средства. Развернутый анализ крови следует проводить каждые две недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно или по клиническим показаниям. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов миелосупрессии. В зависимости от степени тяжести тромбоцитопении и/или нейтропении дозу препарата необходимо уменьшить или временно либо окончательно прекратить его применение, как указано в таблице «Рекомендации по модификации дозы асciminiba для контроля побочных реакций» (см. раздел «Способ применения и дозы»). Токсическое воздействие на поджелудочную железу У пациентов, получавших асciminib, возникали панкреатит и бессимптомное повышение уровня липазы и амилазы в сыворотке крови, включая тяжелые реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Уровни липазы и амилазы в сыворотке крови следует оценивать ежемесячно во время лечения асciminibом или по клиническим показаниям. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов токсического воздействия на поджелудочную железу. Более частый мониторинг состояния пациентов следует проводить при наличии в анамнезе панкреатита. Если повышение уровня липазы и амилазы в сыворотке крови сопровождается абдоминальными симптомами, следует временно приостановить лечение и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита (см. раздел «Способ применения и дозы»). В зависимости от степени повышения уровня липазы и амилазы в сыворотке крови дозу препарата необходимо уменьшить или временно либо окончательно прекратить его применение, как указано в таблице «Рекомендации по модификации дозы асciminiba для контроля побочных реакций» (см. раздел «Способ применения и дозы»). Удлинение интервала QT У пациентов, получавших асciminib, наблюдалось удлинение интервала QT (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения асciminibом рекомендуется сделать электрокардиограмму и контролировать сердечную деятельность во время лечения по клиническим показаниям. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы перед назначением асciminiba и контролироваться во время лечения в соответствии с клиническими показаниями. Следует соблюдать осторожность при применении асciminiba одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать возникновение пируэтной желудочковой тахикардии (torsades de pointes) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Артериальная гипертензия Артериальная гипертензия, в т. ч. тяжелая артериальная гипертензия, наблюдалась у пациентов, получавших асciminib (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения асciminibом артериальную гипертензию и другие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний следует регулярно контролировать и регулировать с помощью стандартной терапии. Реактивация вируса гепатита B Реактивация вируса гепатита B (ВГВ) отмечалась у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, после применения других ингибиторов тирозинкиназы BCR::ABL1 (ИТК). Перед началом лечения асciminibом пациентов следует протестировать на наличие инфекции ВГВ. Носители ВГВ, нуждающиеся в лечении асciminibом, должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов активной инфекции ВГВ во время терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии. Лактоза Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять данное лекарственное средство. Натрий Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке, то есть считается не содержащим натрия. Применение в период беременности или грудного вскармливания Женщины детородного возраста / контрацепция Перед началом лечения асciminibом необходимо проверить женщин репродуктивного возраста на беременность. Сексуально активным женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные средства контрацепции (методы, для которых показатель нежелательных беременностей составляет менее 1 %) во время лечения асciminibом и не менее чем в течение 3 дней после прекращения терапии. Беременность Данных о применении асciminiba беременным женщинам нет или их количество ограничено. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Асciminib не рекомендуется применять во время беременности и не следует применять женщинам репродуктивного возраста, не использующим эффективные средства контрацепции. Пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода, если асciminib применяется во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема асciminiba. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли асciminib/метаболиты в грудное молоко человека. Нет данных о влиянии асciminiba на новорожденных/грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку молока. Ввиду возможности развития серьезных побочных реакций у новорожденных/грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, женщине не следует кормить грудью во время лечения и не менее чем в течение 3 дней после прекращения терапии асciminibом. Фертильность Данные о влиянии асciminiba на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях фертильности на крысах асciminib не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс. Однако неблагоприятное влияние на подвижность и количество сперматозоидов отмечалось у крыс, которым вводили дозы 200 мг/кг/сутки. Неизвестно, какое это имеет значение для человека.

Асциминиб не оказывает или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Однако пациентам, которые отмечают головокружение, утомляемость или другие нежелательные явления (см. раздел «Побочные реакции»), которые потенциально могут повлиять на способность безопасно управлять автомобилем и работать с механизмами, рекомендуется воздержаться от такой деятельности. Способ применения и дозы Терапию должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с лейкемией. Дозирование Рекомендуемая доза составляет 40 мг два раза в сутки с интервалом примерно 12 часов. Пропущенный прием дозы В случае пропуска приема дозы менее чем на 6 часов, её следует принять, а следующую дозу следует принять по расписанию. В случае пропуска приема дозы более чем примерно на 6 часов, её следует пропустить и принять следующую дозу по расписанию. Продолжительность лечения Лечение асциминибом должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности. Коррекция доз в связи с возникновением побочных реакций Начальная доза составляет 40 мг два раза в сутки, уменьшенная доза — 20 мг два раза в сутки. Дозу можно корректировать, исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата, в соответствии с таблицей ниже. Применение асциминиба следует полностью прекратить, если пациент не в состоянии переносить дозу 20 мг два раза в сутки. Рекомендации по модификации дозы асциминиба для контроля побочных реакций Побочные реакции Модификация дозы Тромбоцитопения и (или) нейтропения АНК < 1,0 × 10 9 /л и (или) КТ < 50 × 10 9 /л Прекратить прием асциминиба до возвращения АНК к уровню ≥ 1 × 10 9 /л и (или) КТ ≥ 50 × 10 9 /л. Если симптомы проходят: · В течение 2 недель: возобновить прием в начальной дозе. · После более чем 2 недель: возобновить прием в уменьшенной дозе. В случае рецидивирующей тяжелой тромбоцитопении и (или) нейтропении прекратить прием асциминиба до возвращения АНК к уровню ≥ 1 × 10 9 /л и КТ ≥ 50 × 10 9 /л, а затем возобновить прием в уменьшенной дозе. Бессимптомное повышение уровня амилазы и (или) липазы Повышение уровня > 2,0 × ВГН Прекратить прием асциминиба до возвращения к уровню < 1,5 × ВГН. · Если симптомы проходят: возобновить прием в уменьшенной дозе. Если явления повторяются при уменьшении дозы, полностью прекратить прием. · Если симптомы не проходят: полностью прекратить прием. Провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита. Негематологические побочные реакции Побочные реакции степени 3 или выше 1 Прекратить прием асциминиба до возвращения к 1-й степени или ниже. · Если симптомы проходят: возобновить прием в уменьшенной дозе. · Если симптомы не проходят: полностью прекратить прием. АНК — абсолютное количество нейтрофилов. КТ — количество тромбоцитов. ВГН — верхняя граница нормы 1 Согласно Общим критериям терминологии для классификации побочных реакций Национального института рака, США. Редакция 4.03 (NCI CTCAE). Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется для пациентов старше 65 лет. Нарушение функции почек. Пациенты с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени. Пациенты с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения Сембликс предназначен для перорального применения. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки нельзя разламывать, измельчать или жевать. Таблетки следует принимать перорально. Лекарственное средство не следует принимать во время еды. Нельзя есть по меньшей мере за 2 часа до приема и в течение как минимум одного часа после приема асциминиба (см. раздел «Фармакокинетика»). Дети Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Сембликс для детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют. Передозировка В клинических исследованиях асциминиб применяли в дозах до 280 мг два раза в сутки без признаков повышенной токсичности. Во всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия и провести симптоматическую терапию. Побочные реакции Краткое описание профиля безопасности Наиболее распространенными побочными реакциями любой степени (частота ≥ 20 %) у пациентов, получавших асциминиб, были боль в скелетно-мышечной системе (37,1 %), инфекции верхних дыхательных путей (28,1 %), тромбоцитопения (27,5 %), утомляемость (27,2 %), головная боль (24,2 %), артралгия (21,6 %), повышение активности ферментов поджелудочной железы (21,3 %), боль в животе (21,3 %), диарея (20,5 %) и тошнота (20,2 %). Наиболее распространенными побочными реакциями степени ≥ 3 (частота ≥ 5 %) у пациентов, получавших асциминиб, были тромбоцитопения (18,5 %), нейтропения (15,7 %), повышение активности ферментов поджелудочной железы (12,4 %), артериальная гипертензия (8,7 %) и анемия (5,3 %). Серьезные побочные реакции наблюдались у 12,4 % пациентов, получавших асциминиб. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (частота ≥ 1 %) были плевральный выпот (2,5 %), инфекции нижних дыхательных путей (2,2 %), тромбоцитопения (1,7 %), лихорадка (1,4 %), панкреатит (1,1 %), некардиальная боль в грудной клетке (1,1 %) и рвота (1,1 %). Перечень побочных реакций Общий профиль безопасности асциминиба изучали у 356 пациентов с хронической миелоидной лейкемией, положительной по филадельфийской хромосоме, в хронической и ускоренной фазах в базовом исследовании фазы III A2301 (ASCEMBL) и исследовании фазы I X2101. В исследовании ASCEMBL пациенты получали асциминиб в виде монотерапии в дозе 40 мг два раза в сутки. В исследовании X2101 пациенты получали асциминиб в виде монотерапии в дозах от 10 до 200 мг два раза в сутки и от 80 до 200 мг один раз в сутки. Согласно объединенным данным, медиана экспозиции асциминиба составила 116 недель (диапазон от 0,1 до 342 недель). Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований (таблица ниже), приведены по системам органов в соответствии с Медицинским словарем регуляторной деятельности (MedDRA) с указанием частоты возникновения, при этом наиболее частые указываются первыми. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Для определения частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000). Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении асциминиба во время клинических исследований Системы органов Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии Очень часто Инфекция верхних дыхательных путей 1 Часто Инфекция нижних дыхательных путей 2, грипп Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения 3, нейтропения 4, анемия 5 Нечасто Фебрильная нейтропения Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто Повышенная чувствительность Нарушения обмена веществ и питания Очень часто Дислипидемия 6 Часто Снижение аппетита, гипергликемия Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головная боль, головокружение Нарушения со стороны органов зрения Часто Сухость глаз, нечеткость зрения Нарушения со стороны сердца Часто Учащенное сердцебиение Нарушения со стороны сосудов Очень часто Артериальная гипертензия 7 Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Очень часто Кашель Часто Плевральный выпот, одышка, некардиальная боль в грудной клетке Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Повышение активности ферментов поджелудочной железы 8, рвота, диарея, тошнота, боль в животе 9 Часто Панкреатит 10 Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто Повышение уровня печеночных ферментов 11 Часто Повышение уровня билирубина в крови 12 Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Сыпь 13 Часто Крапивница Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Боль в скелетно-мышечной системе 14, артралгия Общие нарушения Очень часто Утомляемость 15, зуд Часто Лихорадка 16, отек 17 Лабораторные данные Часто Повышение уровня креатинфосфокиназы Нечасто Удлинение интервала QT на электрокардиограмме 1 Инфекция верхних дыхательных путей включает: инфекцию верхних дыхательных путей, назофарингит, фарингит и ринит. 2 Инфекции нижних дыхательных путей включают: пневмонию, бронхит и трахеобронхит. 3 Тромбоцитопения включает: тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов. 4 Нейтропения включает: нейтропению и снижение количества нейтрофилов. 5 Анемия включает: анемию, снижение уровня гемоглобина и нормоцитарную анемию. 6 Дислипидемия включает: гипертриглицеридемию, повышение уровня холестерина в крови, гиперхолестеринемию, повышение уровня триглицеридов в крови, гиперлипидемию и дислипидемию. 7 Артериальная гипертензия включает: артериальную гипертензию и повышение артериального давления. 8 Повышение активности ферментов поджелудочной железы включает: повышение уровня липазы, повышение уровня амилазы и гиперлипаземию. 9 Боль в животе включает: боль в животе и боль в верхних отделах живота. 10 Панкреатит включает: панкреатит и острый панкреатит. 11 Повышение уровня печеночных ферментов включает: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы и повышение уровня трансаминаз. 12 Повышение уровня билирубина в крови включает: повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня конъюгированного билирубина и гипербилирубинемию. 13 Сыпь включает: сыпь и макулопапулезную сыпь. 14 Боль в скелетно-мышечной системе включает: боль в конечностях, боль в спине, миалгию, боль в костях, боль в скелетно-мышечной системе, боль в шее, боль в груди скелетно-мышечного происхождения и скелетно-мышечный дискомфорт. 15 Утомляемость включает: утомляемость и астению. 16 Лихорадка включает: лихорадку и повышение температуры тела. 17 Отек включает: отек и периферический отек. Описание отдельных побочных реакций Миелосупрессия Тромбоцитопения отмечалась у 27,5 % пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й и 4-й степеней наблюдались у 6,7 % и 11,8 % пациентов. Среди пациентов с тромбоцитопенией степени ≥ 3 медиана времени до первого проявления реакций составила 6 недель (диапазон от 0,14 до 64 недель), медиана продолжительности любой реакции составила 1,71 недели (95 % ДИ: 1,43–2). 2 % пациентов, получавших асциминиб, окончательно прекратили лечение из-за тромбоцитопении, тогда как из-за побочной реакции у 12,6 % пациентов применение асциминиба было временно прекращено. Нейтропения отмечалась у 19,4 % пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й и 4-й степеней наблюдались у 7,3 % и 8,4 % пациентов. Среди пациентов с нейтропенией степени ≥ 3 медиана времени до первого проявления реакций составила 6 недель (диапазон от 0,14 до 180 недель), медиана продолжительности любой реакции составила 1,79 недели (95 % ДИ: 1,29–2). 1,1 % пациентов, получавших асциминиб, окончательно прекратили лечение из-за нейтропении, тогда как из-за побочной реакции у 9,6 % пациентов применение асциминиба было временно прекращено. Анемия отмечалась у 12,9 % пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й степени наблюдались у 5,3 % пациентов. Среди пациентов с анемией степени ≥ 3 медиана времени до первого проявления реакций составила 30 недель (диапазон от 0,4 до 207 недель), медиана продолжительности любой реакции составила 0,9 недели (95 % ДИ: 0,43–2,14). Из-за побочной реакции у 0,6 % пациентов применение асциминиба было временно прекращено. Токсическое воздействие на поджелудочную железу Панкреатит отмечался у 2,5 % пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й степени наблюдались у 1,1 % пациентов. Все эти реакции отмечались в исследовании фазы I (X2101). 0,6 % пациентов, получавших асциминиб, окончательно прекратили лечение из-за панкреатита, тогда как из-за побочной реакции у 1,1 % пациентов применение асциминиба было временно прекращено. Бессимптомное повышение уровня липазы и амилазы в сыворотке крови отмечалось у 21,3 % пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й и 4-й степеней наблюдались у 10,1 % и 2,2 % пациентов. Среди пациентов с повышением активности ферментов поджелудочной железы из-за побочной реакции у 2,2 % пациентов применение асциминиба было временно прекращено. Удлинение интервала QT Удлинение интервала QT на электрокардиограмме отмечалось у 0,8 % пациентов, получавших асциминиб. В клиническом исследовании ASCEMBL у одного пациента наблюдалось удлинение интервала QTcF более чем на 500 миллисекунд (мс), при этом увеличение интервала QTcF составило более чем 60 мс от исходного уровня. Также у одного пациента наблюдалось удлинение интервала QTcF, при этом увеличение интервала QTcF составило более чем 60 мс от исходного уровня. Артериальная гипертензия Артериальная гипертензия отмечалась у 18,5 % пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й и 4-й степеней отмечались у 8,4 % и 0,3 % пациентов. Среди пациентов с артериальной гипертензией степени ≥ 3 медиана времени до первого проявления реакций составила 14 недель (диапазон от 0,1 до 156 недель). Из-за побочной реакции у 0,8 % пациентов применение асциминиба было временно прекращено. Отклонения лабораторных показателей от нормы Снижение уровня фосфатов наблюдалось как отклонение лабораторных показателей от нормы у 17,9 % (все степени) и 6,4 % (3/4 степень) из 156 пациентов, получавших асциминиб в дозе 40 мг два раза в сутки. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 2 или 6 блистеров в коробке.

По рецепту

Novartis Pharma Stein AG.

Примечание: в тексте, который вы прислали, на самом деле был только один фрагмент — название компании «Новартис Фарма Штейн АГ», и это собственное название, которое не переводится, поэтому оно передано латиницей. Если вы пришлёте остальную секцию инструкции, я переведу её целиком на русский, сохранив все плейсхолдеры.

Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария.