Селлсепт 250 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Селлсепт ® (Cellcept ® )

действующее вещество: микофеноловая кислота; 1 капсула содержит микофенолата мофетил 250 мг; вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный; натрия кроскармеллоза; повидон (К90); магния стеарат; оболочка капсулы: титана диоксид (E 171); железа оксид желтый (E 172); железа оксид красный (E 172); индигокармин FD и C синий 2 (E 132); желатин; печатная краска.

Капсулы. Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы, корпус – непрозрачный, коричневого цвета, колпачок – непрозрачный, синего цвета; маркировка чёрного цвета: "CellCept 250" – на колпачке и "Roche" – на корпусе; содержимое капсул – мелкий гранулированный порошок, частично слежавшийся, от белого до почти белого цвета.

Селективные иммуносупрессивные препараты. Микофенольная кислота. Код АТХ L04A A06.

Механизм действия Микофенолата мофетила – это 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты – селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo без включения в ДНК. 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма. В дополнение к ингибированию ИМФДГ и связанной с этим депривации лимфоцитов, МФК также влияет на клеточные контрольные точки, ответственные за метаболическое программирование лимфоцитов. Было продемонстрировано при использовании человеческих CD4+ Т-клеток, что МФК изменяет транскрипционную активность в лимфоцитах с процессов пролиферации на процессы катаболизма, значимые для метаболизма и выживаемости, что приводит к анергическому состоянию Т-клеток, в результате чего клетки перестают реагировать на свой специфический антиген.

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный предсистемный метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита микофенольной кислоты (МФК). На основе супрессии острого отторжения трансплантата почки иммуносупрессивная активность препарата Селлсепт ® коррелирует с концентрацией микофенольной кислоты. Средняя биодоступность микофенолата мофетила при пероральном приеме согласно величине AUC МФК (площадь под кривой «концентрация-время») составляет 94 % от такой же при его внутривенном введении. Прием пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила (AUC МФК) при его назначении по 1,5 г раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация микофенольной кислоты при применении препарата во время еды снижается на 40%. После перорального приема концентрации микофенолата мофетила в плазме крови не определяются.

Распределение

В результате печеночно-кишечной рециркуляции препарата, как правило, примерно через 6 – 12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации микофенольной кислоты в плазме крови. При одновременном применении с холестирамином (4 г 3 раза в день) AUC МФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о значительной степени печеночно-кишечной рециркуляции. В клинически значимых концентрациях микофенольная кислота на 97% связывается с альбумином плазмы крови. В ранний период после трансплантации (< 40 дней после трансплантации) у пациентов с трансплантацией почки, сердца или печени средний показатель AUC МФК был примерно на 30 % меньше и Cmax примерно на 40 % меньше по сравнению с соответствующими показателями в поздний период после трансплантации (3–6 месяцев после трансплантации).

Метаболизм

Микофенольная кислота метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа UGT1A9) с образованием неактивного фенольного глюкуронида микофенольной кислоты. In vivo фенольный глюкуронид микофенольной кислоты превращается обратно в свободную микофенольную кислоту путем печеночно-кишечной рециркуляции. Также образуется более низкий ацилглюкуронид (AcMPAG), который является фармакологически активным и, возможно, является причиной возникновения некоторых побочных эффектов микофенолата мофетила (диарея, лейкопения).

Выведение

Незначительные количества препарата (< 1% дозы) выводятся с мочой в виде микофенольной кислоты. После перорального приема радиоактивно меченного микофенолата мофетила 93 % полученной дозы выделяется с мочой, а 6% – с калом. Значительная часть (около 87 %) введенной дозы выводится с мочой в виде фенольного глюкуронида микофенольной кислоты. Микофенольная кислота и фенольный глюкуронид микофенольной кислоты в концентрациях, определяемых клинически, не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях фенольного глюкуронида микофенольной кислоты (> 100 мкг/мл) небольшое его количество может быть удалено. Нарушая печеночно-кишечную рециркуляцию препарата Селлсепт ®, секвестранты желчных кислот типа холестирамина снижают AUC МФК (см. раздел «Передозировка»).

Фармакокинетика (все этапы кроме всасывания) микофенольной кислоты зависит от нескольких переносчиков. Транспортный полипептид органических анионов и белок 2, ассоциированный с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, участвуют в фармакокинетике (все этапы кроме всасывания) микофенольной кислоты; изоформы транспортного полипептида органических анионов, белок 2, ассоциированный с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, и белок резистентности рака молочной железы являются переносчиками, связанными с билиарной экскрецией глюкуронидов. Белок 1 множественной устойчивости к лекарственным средствам также может транспортировать микофенольную кислоту, однако его вклад, по-видимому, сводится к процессу всасывания. В почках микофенольная кислота и ее метаболиты мощно взаимодействуют с почечными переносчиками органических анионов. Печеночно-кишечная рециркуляция препятствует точному определению фармакокинетических параметров (кроме абсорбции); могут быть указаны только наблюдаемые значения. У здоровых добровольцев и пациентов с аутоиммунным заболеванием приблизительные значения клиренса составляли 10,6 л/час и 8,27 л/час соответственно, а значения периода полувыведения – 17 часов. У пациентов с трансплантацией средние значения клиренса были большими (диапазон 11,9–34,9 л/час), а средние значения периода полувыведения – меньшими (5–11 часов) и незначительно отличались у пациентов с трансплантацией почки, печени или сердца. У отдельных пациентов эти параметры элиминации варьируют в зависимости от сопутствующего лечения другими иммуносупрессантами, времени после трансплантации, концентрации альбумина в плазме крови и функции почек. Эти факторы объясняют, почему снижается экспозиция при сопутствующем применении препарата Селлсепт ® с циклоспорином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и почему концентрация в плазме крови имеет тенденцию к увеличению со временем по сравнению с таковой сразу после трансплантации.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. В исследовании с разовым приемом препарата (6 пациентов в группе) средняя AUC МФК в плазме крови была на 28 – 75% больше у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин/1,73 м 2), чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженными поражениями почек. Однако после приема разовой дозы средняя AUC фенольного глюкуронида микофенольной кислоты была в 3 – 6 раза больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с легкой почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, что согласуется с известными данными о выведении фенольного глюкуронида микофенольной кислоты почками. Исследования многократного применения микофенолата мофетила при тяжелой почечной недостаточности не проводились. Нет данных о пациентах с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца и печени.

Задержка функции почечного трансплантата. У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC 0-12 для микофенольной кислоты было сопоставимо с таковым у больных, у которых трансплантат начал функционировать после пересадки без задержки. Среднее значение AUC 0-12 для фенольного глюкуронида микофенольной кислоты в плазме крови было в 2 – 3 раза больше, чем у больных, у которых трансплантат начал функционировать после пересадки без задержки. Возможно транзиторное повышение свободной фракции и концентрации микофенольной кислоты в плазме крови у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата. Коррекция дозы препарата Селлсепт ® в таких случаях не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У добровольцев с алкогольным циррозом печени было выявлено, что поражение паренхимы печени относительно не влияет на процесс глюкуронидации микофенольной кислоты. Влияние печеночной патологии на эти процессы зависит от конкретного заболевания. В случае заболевания печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть иным.

Дети. Фармакокинетические параметры изучались у 49 детей после трансплантации почки (в возрасте от 2 до 18 лет), получавших микофенолата мофетил в дозе 600 мг/м 2 перорально два раза в день. При применении этой дозы AUC МФК была сходной с таковой у взрослых пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Селлсепт ® в дозе 1 г 2 раза в день в раннем и позднем посттрансплантационном периодах. Величина AUC МФК в различных возрастных группах была сопоставимой в раннем и позднем посттрансплантационном периодах.

Пациенты пожилого возраста. Не выявлено, что фармакокинетика микофенолата мофетила и его метаболитов изменяется у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми пациентами после трансплантации.

Пациентки, принимающие пероральные контрацептивы. Микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При одновременном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) и левоноргестрел (0,05–0,20 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0,1 мг), препарат Селлсепт ® (1 г 2 раза в сутки) в исследовании с участием 18 женщин после трансплантации, не получавших другие иммуносупрессанты, не оказывал клинически значимого влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Уровень прогестерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона существенно не менялся. Сопутствующее применение препарата Селлсепт ® не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинические характеристики.

Профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной трансплантации почки, сердца, печени в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Препарат Селлсепт ® не следует применять пациентам с гиперчувствительностью к микофенолата мофетилу, микофенольной кислоте или к любому другому компоненту препарата. При применении препарата Селлсепт ® наблюдались случаи реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Селлсепт ® не следует применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективную контрацепцию (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лечение препаратом Селлсепт ® не следует начинать женщинам репродуктивного возраста без получения результатов теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Препарат Селлсепт ® не следует применять беременным, кроме случаев, когда нет соответствующего альтернативного лечения для предотвращения отторжения трансплантата (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Препарат Селлсепт ® не следует применять женщинам, которые кормят грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Особые меры безопасности. Поскольку микофенолата мофетил в ходе экспериментов на животных проявил тератогенное действие, капсулы препарата Селлсепт ® не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Селлсепт ®, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, необходимо тщательно промыть пораженный участок водой с мылом, а глаза — только водой. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Ацикловир. При назначении микофенолата мофетила вместе с ацикловиром наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме крови, чем при применении ацикловира отдельно. Изменения в фармакокинетике фенольного глюкуронида микофенольной кислоты (увеличение на 8% для фенольного глюкуронида микофенольной кислоты) были минимальными и не считались клинически значимыми. Поскольку плазменная концентрация фенольного глюкуронида микофенольной кислоты, как и ацикловира, повышается при почечной недостаточности, существует вероятность, что микофенолата мофетил и ацикловир или его пролекарства, такие как валацикловир, конкурируют за канальцевую секрецию и еще больше повышают концентрации обоих лекарственных средств. Антациды и ингибиторы протонной помпы. При совместном применении препарата Селлсепт ® вместе с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и ингибиторами протонной помпы, в том числе с лансопразолом и пантопразолом, наблюдалось снижение экспозиции микофенольной кислоты. Не наблюдалось значимой разницы в частоте отторжения трансплантата у пациентов, получавших препарат Селлсепт ® и ингибиторы протонной помпы, и у пациентов, получавших препарат Селлсепт ® и не получавших ингибиторы протонной помпы. Этот результат позволяет экстраполировать эти данные на все антациды, поскольку снижение экспозиции при одновременном применении препарата Селлсепт ® с гидроксидами магния и алюминия было существенно меньшим, чем при одновременном применении препарата Селлсепт ® с ингибиторами протонной помпы. Лекарственные средства, влияющие на печеночно-кишечную рециркуляцию (например, холестирамин, циклоспорин А, антибиотики). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме микофенолата мофетила с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию, поскольку они могут уменьшить эффективность препарата Селлсепт ®. Холестирамин. После применения разовой дозы 1,5 г микофенолата мофетила здоровым добровольцам, которые предварительно применяли по 4 г холестирамина 3 раз в сутки в течение 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC МФК на 40% (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Необходимо быть осторожным при одновременном назначении микофенолата мофетила и холестирамина в связи с возможностью снижения эффективности препарата Селлсепт ®. Циклоспорин А. Микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. Если одновременное применение циклоспорина прекращено, может ожидаться увеличение площади под кривой зависимости концентрации от времени примерно на 30%. Циклоспорин А влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию, что приводит к снижению экспозиции микофенольной кислоты на 30 – 50% у пациентов с трансплантацией почек, получавших лечение препаратом Селлсепт ® и циклоспорином А, по сравнению с пациентами, получавшими сиролимус или белатацепт и аналогичные дозы препарата Селлсепт ® (см. разделы «Особенности применения»). И наоборот, изменения экспозиции микофенольной кислоты следует ожидать при переводе пациентов с циклоспорина А на один из иммуносупрессантов, не влияющий на печеночно-кишечную циркуляцию. Антибиотики, уменьшающие количество бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу, в кишечнике (например, аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны и пенициллины), могут влиять на печеночно-кишечную циркуляцию МФКГ (глюкуронида микофенольной кислоты)/МФК, что может приводить к снижению системной экспозиции МФК. Имеющаяся информация относительно указанных ниже антибиотиков: Ципрофлоксацин или амоксициллин с клавулановой кислотой. В течение нескольких дней сразу после перорального применения ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулановой кислотой у пациентов с пересаженной почкой наблюдалось снижение предыдущей (минимальной) концентрации микофенольной кислоты примерно на 50%. При продолжении антибиотикотерапии данный эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал после прекращения лечения антибиотиками. Изменения предыдущего уровня микофенольной кислоты не могут точно отражать изменения общей экспозиции микофенольной кислоты. Поэтому изменение дозы препарата Селлсепт ® обычно не является необходимым ввиду отсутствия клинических данных о дисфункции трансплантата. Однако необходим тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и сразу после окончания антибиотикотерапии. Норфлоксацин и метронидазол. У здоровых добровольцев не наблюдалось значимого взаимодействия при одновременном назначении препарата Селлсепт ® с одним из указанных антибактериальных препаратов. Однако одновременное применение препарата Селлсепт ® в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает экспозицию микофенольной кислоты примерно на 30% после однократного применения препарата Селлсепт ®. Триметоприм/сульфаметоксазол. Не наблюдалось влияния на биодоступность микофенольной кислоты. Лекарственные средства, влияющие на глюкуронизацию (например, изавуконазол, телмисартан). Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на глюкуронизацию МФК, может изменить экспозицию МФК. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при применении этих лекарственных средств одновременно с препаратом Селлсепт ®. Изавуконазол. Увеличение экспозиции MФК (AUC 0-∞) на 35% наблюдалось при одновременном применении с изавуконазолом. Телмисартан. Одновременное применение телмисартана и препарата Селлсепт ® приводило к снижению концентрации микофенольной кислоты примерно на 30%. Телмисартан изменяет выведение микофенольной кислоты путем усиления экспрессии рецептора, активированного пролифератором пероксисом, гамма (PPAR gamma), что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии и активности изоформы 1А1 уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT1A9). При сравнении частоты отторжения трансплантата или профиля побочных реакций у пациентов, получавших препарат Селлсепт ® с или без одновременного применения телмисартана, не наблюдалось клинических последствий фармакокинетического взаимодействия между указанными лекарственными средствами. Ганцикловир. По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз микофенолата мофетила и внутривенным введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику препарата Селлсепт ® (см. раздел «Способ применения и дозы») и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих препаратов (конкурирующих за механизмы канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций фенольного глюкуронида микофенольной кислоты и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу препарата Селлсепт ® не требуется. Если Селлсепт ® и ганцикловир или его пролекарства, например валганцикловир, назначают одновременно больным с почечной недостаточностью, необходимо соблюдать рекомендованный для ганцикловира режим дозирования и тщательно наблюдать за больными. Пероральные контрацептивы. Селлсепт ® не имеет клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику пероральных контрацептивов при одновременном применении (см. раздел «Фармакокинетика»). Рифампицин. У пациентов, не принимающих циклоспорин, одновременное применение препарата Селлсепт ® и рифампицина сопровождалось снижением экспозиции микофенольной кислоты от 18% до 70% (AUC 0-12 часов). Рекомендуется контроль за экспозицией микофенольной кислоты и коррекция дозы препарата Селлсепт ® для поддержания клинического эффекта при совместном применении. Севеламер. Снижение Cмакс и AUC (0-12 г) микофенольной кислоты на 30% и 25% соответственно наблюдалось при одновременном применении препарата Селлсепт ® с севеламером без каких-либо клинических последствий (то есть без отторжения трансплантата). Однако с целью сведения к минимуму влияния севеламера на всасывание микофенольной кислоты рекомендуется принимать препарат Селлсепт ® не менее чем за 1 час до или через 3 часа после приема севеламера. Нет данных о применении препарата Селлсепт ® с другими фосфатсвязывающими веществами, кроме севеламера. Такролимус. При одновременном применении такролимуса и препарата Селлсепт ® не выявлено значимого влияния на AUC и Cмакс микофенольной кислоты, активного метаболита препарата Селлсепт ®, у пациентов после пересадки печени. У больных с трансплантатом печени AUC такролимуса после многократного применения препарата Селлсепт ® в дозе 1,5 г два раза в сутки возрастала примерно на 20%. Однако у пациентов после трансплантации почек прием препарата Селлсепт ® не влиял на концентрацию такролимуса (см. раздел «Особенности применения»). Живые вакцины. Живые вакцины не следует вводить пациентам с нарушенным иммунным ответом. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Потенциальные взаимодействия. Одновременное применение пробенецида и микофенолата мофетила у обезьян сопровождалось увеличением AUC фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме крови в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции в почках, могут конкурировать с фенольным глюкуронидом микофеноловой кислоты, что приводит к увеличению концентрации фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты или другого препарата в плазме крови, который также подвергается канальцевой секреции.

Новообразования

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе комбинированную, включая препарат Селлсепт®, наблюдается повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочные реакции»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии. Для минимизации риска рака кожи следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе препарат Селлсепт®, наблюдается повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса (см. раздел «Побочные реакции»). К таким инфекциям относятся реактивация латентных вирусных инфекций, таких как реактивация гепатита В или реактивация гепатита С, а также инфекции, вызванные полиомавирусами (вирусассоциированная нефропатия BK, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC). У пациентов-носителей, получавших иммуносупрессивную терапию, сообщалось о случаях реактивации гепатита В или гепатита С. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным или летальным последствиям, что врач должен учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммуносупрессией с нарушенной функцией почек или неврологическими симптомами. Микофенолевая кислота оказывает цитостатическое действие на B- и T-лимфоциты, и поэтому возможно утяжеление течения COVID-19, в связи с чем следует рассмотреть вопрос о соответствующих клинических мероприятиях.

Сообщалось о случаях гипогаммаглобулинемии в связи с рецидивирующими инфекциями у пациентов, получающих препарат Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевод пациентов с лечения препаратом Селлсепт® на терапию альтернативным иммуносупрессантом сопровождался возвращением уровня IgG в сыворотке крови к нормальному уровню. У пациентов, получающих терапию препаратом Селлсепт®, у которых развились рецидивирующие инфекции, следует определить уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. При стойкой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии следует рассмотреть вопрос о соответствующих клинических мероприятиях, учитывая потенциальные цитостатические эффекты микофенолевой кислоты на T- и B-лимфоциты.

Опубликованы сообщения о бронхоэктазах у взрослых и детей, получавших препарат Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевод пациентов с лечения препаратом Селлсепт® на терапию другим иммуносупрессантом приводил к положительной динамике респираторных симптомов. Риск бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с непосредственным воздействием на легкие. Также есть отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и фиброзе легких, некоторые из них были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развились стойкие легочные симптомы, такие как кашель и одышка, рекомендуется пройти обследование.

Кровь и лимфатическая система

Пациентов, получающих препарат Селлсепт®, следует контролировать на предмет нейтропении, которая может быть связана собственно с терапией препаратом Селлсепт®, сопутствующим применением других лекарственных средств, с вирусными инфекциями или с сочетанием этих факторов. При лечении препаратом Селлсепт® необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца – еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения – два раза в месяц, а далее в течение первого года – ежемесячно. При развитии нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов < 1300 в 1 мкл) необходимо прервать или прекратить лечение препаратом Селлсепт®.

Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами. Механизм возникновения истинной эритроцитарной аплазии при применении микофенолата мофетила неизвестен. Истинная эритроцитарная аплазия может быть обратимой при уменьшении дозы или прекращении лечения препаратом Селлсепт®. Изменения в лечении препаратом Селлсепт® следует проводить только при соответствующем наблюдении пациентов после трансплантации с целью минимизации риска отторжения трансплантата (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентов, принимающих препарат Селлсепт®, нужно проинформировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости (гематом), кровотечений или других признаках недостаточности костного мозга. Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения препаратом Селлсепт® вакцинация может быть менее эффективной и необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачам следует руководствоваться национальными рекомендациями по вакцинации против гриппа.

Желудочно-кишечный тракт

Так как применение препарата Селлсепт® ассоциировалось с повышенным риском побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая нечастые случаи язвообразования желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта, препарат Селлсепт® следует применять с осторожностью пациентам с активными серьезными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Препарат Селлсепт® является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы. Поэтому следует избегать применения препарата Селлсепт® пациентам с редким наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, таким как синдром Леша–Найхана и Келли–Зигмиллера.

Взаимодействия

Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациента с комбинированной терапии, содержащей иммуносупрессанты, которые влияют на печеночно-кишечную рециркуляцию микофенолевой кислоты, например циклоспорин, и другие препараты, которые не оказывают такого влияния, например такролимус, сиролимус, белатацепт, или наоборот, поскольку это может привести к изменениям экспозиции микофенолевой кислоты. Лекарственные средства, влияющие на печеночно-кишечную рециркуляцию микофенолевой кислоты (например, холестирамин, антибиотики), следует применять с осторожностью в связи с их потенциальной способностью уменьшать уровень в плазме крови и эффективность препарата Селлсепт® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапевтический мониторинг микофенолевой кислоты может быть целесообразным при изменении комбинированной терапии (например, с циклоспорина на такролимус или наоборот) или с целью обеспечения адекватной иммуносупрессии у пациентов с высоким иммунологическим риском (например, риск отторжения, лечение с применением антибиотиков, добавление или отмена взаимодействующего препарата).

Не рекомендуется назначать препарат Селлсепт® одновременно с азатиоприном, поскольку их одновременное применение не изучалось. Соотношение риск/польза при применении микофенолата мофетила в комбинации с сиролимусом не установлено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышение риска возникновения нежелательных явлений, в частности некоторых инфекций (включая инвазивную тканевую цитомегаловирусную инфекцию) и, вероятно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких, по сравнению с пациентами более молодого возраста (см. раздел «Побочные эффекты»).

Тератогенное действие

Микофенолат является сильным тератогеном для человека. Сообщалось о спонтанном аборте (с частотой 45 – 49%) и врожденных пороках развития (с частотой 23 – 27% по оценкам) после экспозиции микофенолата мофетила во время беременности. Поэтому препарат Селлсепт® противопоказан во время беременности, за исключением случаев, когда нет соответствующего альтернативного лечения для предотвращения отторжения трансплантата. Женщин и мужчин репродуктивного возраста следует проинформировать о рисках и необходимости соблюдать рекомендации, указанные в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью» (например, методы контрацепции, тесты на беременность), до, во время и после терапии препаратом Селлсепт®. Врачам следует убедиться, что женщины и мужчины, принимающие микофенолат, понимают риск причинения вреда ребенку, необходимость применения эффективной контрацепции и необходимость немедленной консультации с врачом, если есть вероятность наступления беременности.

Контрацепция (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Четкие клинические доказательства указывают на высокий риск выкидыша и врожденных пороков развития при применении микофенолата мофетила во время беременности, поэтому следует предпринять все меры, чтобы избежать беременности во время лечения препаратом Селлсепт®, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует применять по меньшей мере один надежный способ контрацепции или одновременно два надежных способа контрацепции до начала лечения препаратом Селлсепт®, во время лечения и в течение шести недель после прекращения лечения, если воздержание от половых контактов не является выбранным способом контрацепции. Для минимизации вероятности неэффективности контрацепции и наступления незапланированной беременности предпочтительно одновременное применение двух взаимодополняющих способов контрацепции.

Учебные материалы

Чтобы помочь пациентам избежать воздействия микофенолата на плод и предоставить дополнительную важную информацию о безопасности, владелец регистрационного удостоверения предоставит учебные материалы для медицинских работников. Учебные материалы подкрепят предупреждения о тератогенности микофенолата, предоставят советы по контрацепции перед началом терапии и указания о необходимости тестирования на беременность. Женщинам детородного возраста и, в соответствующих случаях, пациентам мужского пола врач должен предоставить полную информацию о тератогенном риске и мерах предотвращения беременности.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны сдавать кровь во время терапии и в течение как минимум 6 недель после прекращения приема микофенолата. Мужчины не должны быть донорами спермы во время терапии и в течение 90 дней после прекращения приема микофенолата.

Содержание натрия. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 капсулу, поэтому считается свободным от натрия.

Женщины детородного возраста Необходимо избегать беременности во время применения микофенолата мофетила. Поэтому женщины детородного возраста должны использовать как минимум один надежный метод контрацепции до начала лечения препаратом Селлсепт®, во время лечения и в течение шести недель после прекращения лечения, если воздержание от половых контактов не является выбранным методом контрацепции. Предпочтительно одновременное применение двух взаимодополняющих методов контрацепции. Беременность Применение препарата Селлсепт® противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда нет соответствующего альтернативного лечения для предотвращения отторжения трансплантата. Лечение не следует начинать женщинам детородного возраста без получения отрицательных результатов теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение во время беременности. Женщин и мужчин детородного возраста в начале лечения следует проинформировать о повышенном риске потери плода во время беременности и врожденных пороков развития, а также проконсультировать относительно предупреждения и планирования беременности. До начала лечения препаратом Селлсепт® у женщин детородного возраста должны быть два отрицательных теста мочи или сывороточных теста на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл для исключения непреднамеренного воздействия микофенолата мофетила на эмбрион. Рекомендуются два сывороточных теста или теста мочи на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест рекомендуется проводить через 8–10 дней после первого теста и непосредственно перед началом применения микофенолата мофетила. При трансплантациях от умерших доноров, если отсутствует возможность проведения двух тестов до начала лечения с интервалом 8–10 дней (из-за неопределенности временного промежутка, когда будет доступен орган для трансплантации), тест на беременность следует провести непосредственно перед началом лечения, а следующий — через 8–10 дней. Тесты на беременность следует повторить, если это необходимо с клинической точки зрения (например, после сообщения о перерыве в контрацепции). Результаты всех тестов на беременность следует обсудить с пациентом. Пациентов следует проинструктировать о необходимости консультации с врачом немедленно после наступления беременности. Микофенолат является сильным тератогеном для человека и характеризуется повышенным риском спонтанных абортов и врожденных пороков развития при воздействии во время беременности: · Спонтанные аборты наблюдались у 45 – 49% беременных женщин, получавших микофенолата мофетил, по сравнению с сообщаемой частотой 12 – 33% у пациентов после трансплантации солидного органа, получавших лечение иными иммуносупрессантами, чем микофенолата мофетил. · По данным научной литературы, врожденные пороки наблюдались у 23 – 27% детей, рожденных живыми, матери которых получали микофенолата мофетил во время беременности (по сравнению с 2 – 3% детей, рожденных живыми, в общей популяции и примерно 4 – 5% детей, рожденных живыми, матери которых после трансплантации солидного органа получали лечение иными иммуносупрессантами, чем микофенолата мофетил). Врожденные пороки развития, включая сообщения о множественных врожденных пороках, наблюдались в постмаркетинговом периоде у детей пациенток, получавших препарат Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности. Наиболее часто сообщалось о следующих врожденных пороках: · аномалии уха (например, аномально сформированное или отсутствующее наружное/среднее ухо), атрезия наружного слухового прохода; · врожденный порок сердца, например, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки; · врожденный порок лица, например, расщепление губы, расщепление неба, микрогнатия и гипертелоризм орбит; · аномалии глаза (например, колобома); · врожденные пороки пальцев (например, полидактилия, синдактилия); · трахеопищеводные врожденные пороки (например, атрезия пищевода); · врожденные пороки нервной системы, такие как незаращение дуг позвонков; · аномалии почек. Кроме того, были получены отдельные сообщения о следующих врожденных пороках: · микрофтальмия; · врожденная киста сосудистых сплетений; · агенезия прозрачной перегородки; · агенезия обонятельного нерва. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Грудное вскармливание Ограниченные данные свидетельствуют о том, что микофенольная кислота проникает в грудное молоко человека. Учитывая вероятность возникновения серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при воздействии микофенольной кислоты, препарат Селлсепт® противопоказан при грудном вскармливании (см. раздел «Противопоказания»). Мужчины Имеющиеся ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск врожденных пороков или выкидыша, если отец подвергался воздействию микофенолата мофетила. МФК является мощным тератогеном. Неизвестно, присутствует ли МФК в сперме. Расчеты на основе данных исследований на животных показывают, что максимальное количество МФК, которое потенциально может быть передано женщине, настолько мало, что эффект маловероятен. В исследованиях на животных продемонстрировано, что микофенолата мофетил является генотоксичным при концентрациях, незначительно превышающих терапевтические экспозиции у человека, поэтому невозможно полностью исключить риск генотоксического воздействия на клетки спермы. Таким образом, рекомендуются следующие меры предосторожности: сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется применение надежного метода контрацепции во время лечения пациента мужского пола и не менее 90 дней после прекращения применения микофенолата мофетила. Квалифицированный медицинский работник должен проинформировать и обсудить с пациентами мужского пола с репродуктивным потенциалом возможные риски при зачатии ребенка. Фертильность Микофенолата мофетил не влиял на фертильность самцов крыс при пероральных дозах до 20 мг/кг/день. Системная экспозиция при этой дозе в 2–3 раза превышает клиническую экспозицию при применении рекомендованной клинической дозы 2 г/день у пациентов с трансплантацией почки и в 1,3–2 раза превышает клиническую экспозицию при применении рекомендованной клинической дозы 3 г/день у пациентов с трансплантацией сердца. В исследовании фертильности и репродуктивной функции у самок крыс пероральные дозы 4,5 мг/кг/день вызвали врожденные пороки (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) у потомства первого поколения, при этом токсического воздействия на материнский организм не наблюдалось. Системная экспозиция при этой дозе составляла примерно половину клинической экспозиции при применении рекомендованной клинической дозы 2 г/день у пациентов с трансплантацией почки и примерно треть клинической экспозиции при применении рекомендованной клинической дозы 3 г/день у пациентов с трансплантацией сердца. У самок и потомства не наблюдалось влияния на фертильность или репродуктивную функцию.

Селлсепт ® оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Селлсепт ® может вызывать сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или артериальную гипотензию, и поэтому пациентам рекомендуется быть осторожными при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Лечение должен назначать и контролировать специалист по трансплантации с соответствующей квалификацией. Дозирование Применение при трансплантации почки Взрослые Приём необходимо начинать в течение 72 часов после проведения трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется приём по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Дети в возрасте от 2 до 18 лет Рекомендуемая доза микофенолата мофетила составляет 600 мг/м 2 перорально два раза в сутки (до максимальной суточной дозы 2 г). Капсулы следует назначать только пациентам с площадью поверхности тела не менее 1,25 м 2. Пациентам с площадью поверхности тела от 1,25 до 1,5 м 2 микофенолата мофетил, капсулы, можно назначать в дозе 750 мг два раза в сутки (суточная доза – 1,5 г). Пациентам с площадью поверхности тела более 1,5 м 2 микофенолата мофетил, капсулы, возможно назначать в дозе 1 г два раза в сутки (суточная доза – 2 г). Поскольку некоторые побочные реакции возникают чаще у детей и подростков, чем у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»), может возникнуть необходимость во временном снижении дозы или прекращении лечения. При этом следует учитывать важные клинические факторы, в том числе тяжесть реакции. Дети в возрасте до 2 лет Существуют ограниченные данные о безопасности и эффективности препарата для детей в возрасте до 2 лет. В связи с этим имеющихся данных недостаточно для рекомендаций по дозированию, и поэтому применение препарата Селлсепт® детям в возрасте до 2 лет не рекомендуется. Применение при трансплантации сердца Взрослые Приём перорально необходимо начинать в течение 5 дней после проведения трансплантации. Больным с трансплантатом сердца рекомендуется приём по 1,5 г два раза в сутки (суточная доза – 3 г). Дети Данных о безопасности и эффективности для детей после трансплантации сердца нет. Применение при трансплантации печени Взрослые Препарат Селлсепт® перорально следует назначать как можно скорее в зависимости от возможности пациента переносить препарат. Рекомендуемый режим дозирования – по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза – 3 г). Дети Данных о безопасности и эффективности для детей после трансплантации печени нет. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Для больных пожилого возраста (≥ 65 лет) после трансплантации почки рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза в сутки, а после трансплантации сердца и печени – 1,5 г 2 раза в сутки. Пациенты с почечной недостаточностью Больным с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м 2), находящимся за пределами непосредственного посттрансплантационного периода, следует избегать доз, превышающих 1 г 2 раза в сутки. За такими пациентами необходимо тщательно наблюдать. Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата после операции не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нет данных о пациентах с тяжёлой почечной недостаточностью, перенёсших пересадку сердца или печени. Пациенты с печёночной недостаточностью Больным после трансплантации почки, имеющим тяжёлое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данных о пациентах с тяжёлым поражением паренхимы печени, перенёсших трансплантацию сердца, нет. Лечение во время эпизодов отторжения Микофенольная кислота (МФК) является активным метаболитом микофенолата мофетила. Отторжение почечного трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики микофенольной кислоты. В таких случаях прекращение лечения препаратом Селлсепт® или уменьшение его дозы не требуется. Нет обоснования необходимости коррекции дозы при отторжении трансплантата сердца. Нет данных о фармакокинетике микофенольной кислоты при отторжении трансплантата печени. Дети Нет данных о лечении первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей. Способ применения Пероральное применение Меры предосторожности, которые следует принять до приёма данного лекарственного средства Поскольку микофенолата мофетил продемонстрировал тератогенное действие у крыс и кроликов, капсулы препарата Селлсепт® не следует открывать или разламывать во избежание вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Селлсепт®, и его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, необходимо тщательно промыть загрязнённый участок кожи водой с мылом, а глаза – только проточной водой. Любой неиспользованный лекарственный препарат или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Данные о передозировке микофенолата мофетила были получены в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения. Во многих из них о побочных реакциях не сообщалось. Побочные реакции, возникшие при передозировке, совпадали с известным профилем безопасности препарата. Ожидается, что передозировка микофенолата мофетила может привести к чрезмерному подавлению иммунной системы и повышенной чувствительности к инфекциям, а также к угнетению костного мозга (см. раздел «Особенности применения»). В случае развития нейтропении применение препаратаСеллсепт® следует прекратить или снизить дозу препарата (см. раздел «Особенности применения»). Не следует ожидать, что клинически значимое количество микофенольной кислоты или глюкуронида 2-морфолинового эфира микофенольной кислоты можно удалить из организма методом гемодиализа. Препараты, связывающие желчные кислоты, например холестирамин, могут выводить микофенольную кислоту из организма, уменьшая ее кишечно-печеночную рециркуляцию (см. раздел «Фармакокинетика»).

Резюме профиля безопасности Наиболее распространёнными и/или серьёзными побочными реакциями, связанными с применением препарата Селлсепт® в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, были диарея (до 52,6%), лейкопения (до 45,8%), бактериальные инфекции (до 39,9%) и рвота (до 39,1%). Также имеются данные о повышении частоты некоторых типов инфекций (см. раздел «Особые указания»). В таблице ниже указаны побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении, по классам систем органов в соответствии с MedDRA и частотой. Соответствующая категория частоты для каждой побочной реакции на препарат основана на следующих критериях: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) и очень редко (<1/10 000). Ввиду значительных различий, наблюдаемых в частоте некоторых побочных реакций для различных показаний трансплантации, частота приведена отдельно для пациентов с трансплантацией почки, печени и сердца. Побочные реакции (MedDRA) Класс систем органов Трансплантация почки Трансплантация печени Трансплантация сердца Частота Частота Частота Инфекции и инвазии Бактериальные инфекции Очень часто Очень часто Очень часто Грибковые инфекции Часто Очень часто Очень часто Протозойные инфекции Нечасто Нечасто Нечасто Вирусные инфекции Очень часто Очень часто Очень часто Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) Доброкачественное новообразование кожи Часто Часто Часто Лимфома Нечасто Нечасто Нечасто Лимфопролиферативное заболевание Нечасто Нечасто Нечасто Новообразования Часто Часто Часто Рак кожи Часто Нечасто Часто Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Анемия Очень часто Очень часто Очень часто Истинная эритроцитарная аплазия Нечасто Нечасто Нечасто Недостаточность костного мозга Нечасто Нечасто Нечасто Экхимозы Часто Часто Очень часто Лейкоцитоз Часто Очень часто Очень часто Лейкопения Очень часто Очень часто Очень часто Панцитопения Часто Часто Нечасто Псевдолимфома Нечасто Нечасто Часто Тромбоцитопения Часто Очень часто Очень часто Нарушения обмена веществ и питания Ацидоз Часто Часто Очень часто Гиперхолестеринемия Очень часто Часто Очень часто Гипергликемия Часто Очень часто Очень часто Гиперкалиемия Часто Очень часто Очень часто Гиперлипидемия Часто Часто Очень часто Гипокальциемия Часто Очень часто Часто Гипокалиемия Часто Очень часто Очень часто Гипомагниемия Часто Очень часто Очень часто Гипофосфатемия Очень часто Очень часто Часто Гиперурикемия Часто Часто Очень часто Подагра Часто Часто Очень часто Снижение массы тела Часто Часто Часто Нарушения со стороны психики Спутанность сознания Часто Очень часто Очень часто Депрессия Часто Очень часто Очень часто Бессонница Часто Очень часто Очень часто Возбуждение Нечасто Часто Очень часто Тревожность Часто Очень часто Очень часто Нарушения мышления Нечасто Часто Часто Нарушения со стороны нервной системы Головокружение Часто Очень часто Очень часто Головная боль Очень часто Очень часто Очень часто Гипертонус Часто Часто Очень часто Парестезия Часто Очень часто Очень часто Сонливость Часто Часто Очень часто Тремор Часто Очень часто Очень часто Судороги Часто Часто Часто Нарушения вкуса Нечасто Нечасто Часто Нарушения со стороны сердца Тахикардия Часто Очень часто Очень часто Нарушения со стороны сосудов Артериальная гипертензия Очень часто Очень часто Очень часто Артериальная гипотензия Часто Очень часто Очень часто Лимфоцеле Нечасто Нечасто Нечасто Венозный тромбоз Часто Часто Часто Вазодилатация Часто Часто Очень часто Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Бронхоэктазы Нечасто Нечасто Нечасто Кашель Очень часто Очень часто Очень часто Одышка Очень часто Очень часто Очень часто Интерстициальное заболевание лёгких Нечасто Очень редко Очень редко Плевральный выпот Часто Очень часто Очень часто Фиброз лёгких Очень редко Нечасто Нечасто Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Вздутие живота Часто Очень часто Часто Абдоминальная боль Очень часто Очень часто Очень часто Колит Часто Часто Часто Запор Очень часто Очень часто Очень часто Снижение аппетита Часто Очень часто Очень часто Диарея Очень часто Очень часто Очень часто Диспепсия Очень часто Очень часто Очень часто Эзофагит Часто Часто Часто Отрыжка Нечасто Нечасто Часто Метеоризм Часто Очень часто Очень часто Гастрит Часто Часто Часто Желудочно-кишечное кровотечение Часто Часто Часто Язва желудочно-кишечного тракта Часто Часто Часто Гиперплазия дёсен Часто Часто Часто Кишечная непроходимость Часто Часто Часто Язвы полости рта Часто Часто Часто Тошнота Очень часто Очень часто Очень часто Панкреатит Нечасто Часто Нечасто Стоматит Часто Часто Часто Рвота Очень часто Очень часто Очень часто Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Нечасто Часто Часто Гипогаммаглобулинемия Нечасто Очень редко Очень редко Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Часто Часто Часто Повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови Часто Нечасто Очень часто Повышение уровней печёночных ферментов Часто Очень часто Очень часто Гепатит Часто Очень часто Нечасто Гипербилирубинемия Часто Очень часто Очень часто Желтуха Нечасто Часто Часто Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Акне Часто Часто Очень часто Алопеция Часто Часто Часто Высыпания Часто Очень часто Очень часто Гипертрофия кожи Часто Часто Очень часто Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Артралгия Часто Часто Очень часто Мышечная слабость Часто Часто Очень часто Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Повышение уровня креатинина в крови Часто Очень часто Очень часто Повышение уровня мочевины в крови Нечасто Очень часто Очень часто Гематурия Очень часто Часто Часто Нарушения функции почек Часто Очень часто Очень часто Общие нарушения и реакции в месте введения Астения Очень часто Очень часто Очень часто Озноб Часто Очень часто Очень часто Отёк Очень часто Очень часто Очень часто Грыжа Часто Очень часто Очень часто Недомогание Часто Часто Часто Боли Часто Очень часто Очень часто Повышение температуры тела Очень часто Очень часто Очень часто Острый воспалительный синдром, ассоциированный с ингибиторами синтеза пурина de novo Нечасто Нечасто Нечасто Описание отдельных побочных реакций Злокачественные новообразования У пациентов, получающих режимы иммуносупрессивной терапии, в том числе комбинации лекарственных средств, включая Селлсепт®, повышен риск возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, в том числе кожи (см. раздел «Особые указания»). Трёхлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не содержат информации о каких-либо неожиданных изменениях частоты злокачественных новообразований по сравнению с показателями за год. После пересадки печени за больными наблюдали не менее 1 года, но менее 3 лет. Инфекции У всех пациентов, получавших иммуносупрессивное лечение, повышен риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (некоторые из которых могут привести к летальному исходу), в том числе вызванных возбудителями оппортунистических инфекций, а также реактивации латентной вирусной инфекции. Этот риск возрастает с увеличением общей иммуносупрессивной нагрузки (см. раздел «Особые указания»). Наиболее серьёзными инфекциями были сепсис, перитонит, менингит, эндокардит, туберкулёз и атипичная микобактериальная инфекция. Наиболее распространёнными оппортунистическими инфекциями у пациентов с трансплантатом почки, сердца и печени, получавших Селлсепт® (2 г или 3 г в сутки) с другими иммуносупрессантами в контролируемых клинических исследованиях и наблюдавшихся в течение не менее 1 года, были кандидоз кожи и слизистых оболочек, ЦМВ-виремия/синдром и простой герпес. Доля пациентов с ЦМВ-виремией/синдромом составила 13,5%. У пациентов, получавших иммуносупрессивное лечение, в том числе препаратом Селлсепт®, сообщалось о случаях ВК-вирусной нефропатии, а также о случаях JC-вирусной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Цитопении, в том числе лейкопения, анемия, тромбоцитопения и панцитопения, являются известными рисками, ассоциированными с применением микофенолата мофетила, и могут приводить или способствовать возникновению инфекций и кровотечений (см. раздел «Особые указания»). Сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении; поэтому рекомендуется регулярное наблюдение за пациентами, получающими Селлсепт® (см. раздел «Особые указания»). Поступали сообщения о случаях анемии и недостаточности костного мозга у пациентов, получавших Селлсепт®, некоторые случаи имели летальный исход. Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших Селлсепт® (см. раздел «Особые указания»). У пациентов, получавших Селлсепт®, сообщалось об отдельных случаях нарушения морфологии нейтрофилов, в том числе аномалия Пельгера – Хюэта (Pelger-Huet). Эти изменения не ассоциировались с нарушением функции нейтрофилов и могут свидетельствовать о сдвиге влево показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, что может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, в том числе вызванной применением препарата Селлсепт®. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Наиболее серьёзными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были образование язв и кровотечение, которые являются известными рисками, связанными с применением микофенолата мофетила. В ходе базовых клинических исследований обычно сообщалось о язвах слизистой оболочки полости рта, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника, часто осложнённых кровотечением, а также гематемезисом, меленой и геморрагическими формами гастрита и колита. Однако наиболее распространёнными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея, тошнота и рвота. При эндоскопическом обследовании пациентов с диареей, связанной с применением препарата Селлсепт®, были выявлены отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок (см. раздел «Особые указания»). Гиперчувствительность Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк и анафилактические реакции. Беременность, послеродовые и перинатальные состояния Случаи самопроизвольных абортов наблюдались у пациенток, получавших микофенолата мофетил, преимущественно в первом триместре, см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью». Врождённые заболевания. При пострегистрационном применении наблюдались врождённые пороки развития у детей, матери которых во время беременности получали Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами, см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью». Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось об отдельных случаях интерстициального заболевания лёгких и фиброза лёгких, некоторые с летальным исходом, у пациентов, получавших Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами. Также сообщалось о бронхоэктазах у детей и взрослых. Нарушения со стороны иммунной системы У пациентов, получавших Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами, сообщалось о гипогаммаглобулинемии. Общие нарушения и реакции в месте введения В базовых исследованиях очень часто сообщалось об отёках, в том числе периферических, лица и мошонки. Также очень часто сообщалось о мышечно-скелетной боли, такой как миалгия, а также боли в шее и спине. Острый воспалительный синдром, ассоциированный с ингибиторами синтеза пурина de novo, описанный по данным опыта пострегистрационного применения как парадоксальная провоспалительная реакция, связанная с применением микофенолата мофетила и микофеноловой кислоты, характеризуется лихорадкой, артралгией, артритом, болью в мышцах и повышением уровня маркеров воспаления. Опубликованные описания клинических случаев свидетельствуют о быстром улучшении состояния после прекращения применения лекарственного средства. Особые группы пациентов Дети Тип и частота побочных реакций в клиническом исследовании с участием 92 детей в возрасте от 2 до 18 лет, получавших микофенолата мофетил в дозе 600 мг/м 2 перорально два раза в день, в целом были сходными с наблюдавшимися у взрослых, получавших препарат Селлсепт® в дозе 1 г два раза в сутки. Однако при сравнении со взрослыми у детей чаще наблюдались следующие нежелательные явления, связанные с лечением, в частности у детей в возрасте до 6 лет: диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекции. Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста в целом может быть повышен риск побочных реакций в связи с иммуносупрессией. У пожилых больных при лечении препаратом Селлсепт® в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отёка лёгких может быть выше, чем у пациентов молодого возраста. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через национальную систему отчётности (https://aisf.dec.gov.ua).

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в защищенном от света и влаги месте при температуре не выше 25 °C.

По 10 капсул в блистере, 10 блистеров в картонной коробке.

Отпускается по рецепту.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Вурмисвег, 4303 Кайзераугст, Швейцария Грензахерштрассе 124, 4058 Базель, Швейцария